JP2010535158A - Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグの使用およびそれらの医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
心筋障害を予防および／または治療するための医薬の製造におけるＳ−アリルシステインまたはそのアナローグの使用およびその調製方法、ならびに該化合物を含む医薬組成物が開示されている。
【選択図】図１
【選択図】図１
Description
本発明は医学および医薬技術の分野に属する。本発明は、心筋障害を予防および／または治療するための医薬の製造におけるＳ−アリルシステイン化合物またはそのアナローグの新規な医学および製薬学的使用、低酸素症および低血糖症により障害を受けた心筋細胞の細胞生存率を向上させ、内在性Ｈ2Ｓを産生し、ＬＤＨの漏出（ＬＤＨの放出）率を低減させ、ＳＯＤおよび／またはカタラーゼの活性ならびに組織がヒドロキシルフリーラジカルの産生を阻害する能力を増大させ、脂質の過酸化を阻害し、かつ／または心筋細胞のアポトーシスを阻害することができる医薬の調製におけるＳ−アリルシステインまたはそのアナローグの使用、心筋梗塞の大きさを減少させることにより、乳酸脱水素酵素およびクレアチンキナーゼの放出を低減させ、スーパーオキシドジスムターゼの活性を増大させ、マロンジアルデヒドの濃度を低下させ、内在的にＨ2Ｓを産生させ、かつ／またはアポトーシスを阻害することができる医薬の調製におけるＳ−プロパルギルシステイン、その医薬として許容される塩またはその溶媒和物の使用、ならびに心筋障害を予防および／または治療するための医薬組成物に関する。
Ｓ−アリルシステイン（ＳＡＣ）はニンニクに含まれる天然の有機硫黄化合物であり、熟成ニンニクエキス中の主要な活性成分である。ＳＡＣには、抗酸化活性、神経保護活性、過剰な酸素フリーラジカルに起因する脂質の過酸化の阻害活性等があることが文献で報告されている。
文献で報告されているように、ＳＡＣのアリル構造とその神経保護効果との間には、ある種の構造−活性相関が存在する。ＳＡＣの既知のアナローグに関しては、Ｓ−エチルシステイン（ＳＥＣ）、Ｓ−プロピルシステイン（ＳＰＣ）およびＳ−アリルメルカプトシステイン（ＳＡＭＣ）もニンニクに含まれる天然硫黄化合物であり、同様にある種の抗酸化活性を有することが文献で報告されており、Ｓ−ブチルシステイン（ＳＢＣ）およびＳ−ペンチルシステイン（ＳＰＣ）は、前記２つの化合物に対し炭素が、それぞれ１つおよび２つ延長されており、同様な抗酸化活性を有すると推定されており、化合物Ｓ−プロパルギルシステインは、その構造がプロパルギルグリシンのそれと同様であり、酵素ＣＳＥとの相互作用についてより高い選択性を有すると予想されている。
しかし、低酸素症または低血糖症により障害を受けた心筋細胞および心筋障害に対するＳＡＣの効果については、現在までのところ報告されていない。
発明の詳細な説明
本発明の理解を容易にするために、複数の用語を下記のとおり定義する。ここで定義された用語は、本発明と関連する技術分野における通常の能力を有する者に理解された通常の意味を有する。
本発明の理解を容易にするために、複数の用語を下記のとおり定義する。ここで定義された用語は、本発明と関連する技術分野における通常の能力を有する者に理解された通常の意味を有する。
特に断らない限り、本発明において「Ｓ−アリルシステイン」は、下記の構造を有しており、ＳＡＣと略称され、分子式はＣ6Ｈ11Ｏ2ＮＳであり、下記の構造式で表される。
特に断らない限り、本発明において「Ｓ−アリルシステインおよびそのアナローグ」とは、下記の式Ｉで表される化合物を意味する。
式中、ＲはＣ1〜Ｃ5の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5のアルケニルおよびアルキニル基、ならびに好ましくは末端オレフィンおよび末端アルキンからなる群より選択される基である。Ｓ−アリルシステインアナローグおよびＳ−アリルシステインが共通の中心構造を有しているため、Ｓ−アリルシステインアナローグは、Ｓ−アリルシステインと同様の性質を有する。ここで、好ましいＳ−アリルシステインアナローグとしては、Ｓ−エチルシステイン（ＳＥＣ）、Ｓ−プロピルシステイン（ＳＰＣ）、Ｓ−アリルメルカプトシステイン（ＳＡＭＣ）、Ｓ−ブチルシステイン（ＳＢＣ）、Ｓ−ペンチルシステイン（ＳＰＥＣ）およびＳ−プロパルギルシステイン（ＳＰＲＣ）が挙げられ、その分子式および構造は、それぞれ下記のとおりである。
ＳＥＣの分子式はＣ5Ｈ11Ｏ2ＮＳであり、下記の構造式で表される。
ＳＰＣの分子式はＣ6Ｈ13Ｏ2ＮＳであり、下記の構造式で表される。
ＳＢＣの分子式はＣ7Ｈ15Ｏ2ＮＳであり、下記の構造式で表される。
ＳＰＥＣの分子式はＣ8Ｈ17Ｏ2ＮＳであり、下記の構造式で表される。
ＳＡＭＣの分子式はＣ6Ｈ11Ｏ2ＮＳ2であり、下記の構造式で表される。
ＳＰＲＣの分子式はＣ6Ｈ9Ｏ2ＮＳであり、下記の構造式で表される。
特に断らない限り、本発明において「ＳＯＤ」という用語は、スーパーオキシドジスムターゼを意味する。
特に断らない限り、本発明において「カタラーゼ」という用語は、スカベンジャー酵素を意味する。
特に断らない限り、本発明において「ＬＤＨ」という用語は、乳酸脱水素酵素を意味する。
特に断らない限り、本発明において「ＣＫ」という用語は、クレアチンキナーゼを意味する。
特に断らない限り、本発明において「ＭＤＡ」という用語は、過酸化脂質マロンジアルデヒドを意味する。
特に断らない限り、「活性成分の量」とは、Ｓ−アリルシステインまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の重量を意味する。
特に断らない限り、本発明において「医薬として許容される塩」という用語は、生理学的に許容される塩、特に人間および／または哺乳動物に医薬として投与した場合に許容される塩であると理解される。
特に断らない限り、本発明において「医薬として許容される担体」という用語は、丸剤、錠剤、カプセル等において充填剤または担体として用いられている公知の物質を意味する。これらの物質は、このような目的について医療分野の専門家により認識されており、通常医薬の非活性成分として用いられている。医薬として許容される担体および賦形剤に関する資料としては、「Handbook of Pharmaceutical excipients」（第２版、A. Wade およびP.J. Weller編、米国薬剤師協会（ワシントン）、The Pharmaceutical Press（ロンドン）、１９９４年）および他の参考文献がある。
本発明の目的の一つは、心筋障害を予防および／または治療するための医薬の製造におけるＳ−アリルシステインまたはそのアナローグの新規な医学的および製薬学的用途を提供することである。本発明の他の目的は、低酸素症および低血糖症により障害を受けた心筋細胞の細胞生存率を向上させ、内在性Ｈ2Ｓを産生し、ＬＤＨの漏出を低減させ、ＳＯＤおよび／またはカタラーゼの活性ならびに組織がヒドロキシルフリーラジカルの産生を阻害する能力を増大させ、脂質の過酸化を阻害し、かつ／または心筋細胞のアポトーシスを阻害することができる医薬の調製におけるＳ−アリルシステインまたはそのアナローグの使用を提供することである。本発明のさらに別の目的は、心筋梗塞の大きさを減少させ、乳酸脱水素酵素およびクレアチンキナーゼの放出を低減させ、スーパーオキシドジスムターゼの活性を増大させ、マロンジアルデヒドの濃度を低下させ、内在的にＨ2Ｓを産生させ、かつ／またはアポトーシスを阻害することができる医薬の調製におけるＳ−プロパルギルシステイン、その医薬として許容される塩またはその溶媒和物の使用を提供することである。本発明のさらに別の目的は、心筋障害を予防および／または治療するための医薬組成物を提供することである。
上述の発明の目的に照らし、本発明において提供される技術的解決手段は下記のとおりである。
一つの態様において、本発明は、心筋障害を予防および／または治療するための医薬組成物の調製における、下記の式Ｉで表される化合物の使用を提供する。
式中、ＲはＣ1〜Ｃ5の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5のアルケニルおよびアルキニル基、ならびに好ましくは末端オレフィンおよび末端アルキンからなる群より選択される基であり、前記式Ｉで表される化合物は、化合物それ自体の形態、その医薬として許容される塩または溶媒和物として存在する。
好ましくは、前記心筋障害に起因する心疾患は、低酸素症および低血糖症に起因するものである。
さらなる態様において、本発明は、低酸素症および低血糖症により障害を受けた心筋細胞の細胞生存率を向上させ、内在性Ｈ2Ｓを産生し、ＬＤＨの漏出を低減させ、ＳＯＤおよび／またはカタラーゼの活性ならびに組織がヒドロキシルフリーラジカルの産生を阻害する能力を増大させ、脂質の過酸化を阻害し、かつ／または心筋細胞のアポトーシスを阻害することができる医薬の調製における、下記の式Ｉで表される化合物の使用を提供する。
式中、ＲはＣ1〜Ｃ5の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5のアルケニルおよびアルキニル基、ならびに好ましくは末端オレフィンおよび末端アルキンからなる群より選択される基であり、前記式Ｉで表される化合物は、化合物それ自体の形態、その医薬として許容される塩または溶媒和物として存在する。
さらに別の態様において、本発明は、心筋梗塞の大きさを減少させ、乳酸脱水素酵素およびクレアチンキナーゼの放出を低減させ、スーパーオキシドジスムターゼの活性を増大させ、マロンジアルデヒドの濃度を低下させ、内在的にＨ2Ｓを産生させ、かつ／またはアポトーシスを阻害することができる医薬の調製における、下記の式Ｉで表される化合物、その医薬として許容される塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
式中、ＲはＣ1〜Ｃ5の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5のアルケニルおよびアルキニル基、ならびに好ましくは末端オレフィンおよび末端アルキンからなる群より選択される基である。
好ましくは、上述の本発明の使用において、前記式Ｉで表される化合物は、Ｓ−アリルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−プロピルシステイン、Ｓ−アリルメルカプトシステイン、Ｓ−ブチルシステイン、Ｓ−ペンチルシステインおよびＳ−プロパルギルシステイン、より好ましくはＳ−アリルシステインおよびＳ−プロパルギルシステイン、最も好ましくはＳ−アリルシステインからなる群より選択される。
好ましくは、上述の本発明の使用において、前記医薬の投与形態は、経口製剤、非経口投与製剤、および局所投与製剤、吸入投与製剤および経皮投与製剤からなる群より選択される。
さらに別の態様において、本発明は、下記の式Ｉで表される化合物、その医薬として許容される塩またはその溶媒和物を活性成分として含むと共に、医薬として許容される１または複数の担体を含む、心筋障害を予防および／または治療するための医薬組成物を提供する。
式中、ＲはＣ1〜Ｃ5の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5のアルケニルおよびアルキニル基、ならびに好ましくは末端オレフィンおよび末端アルキンからなる群より選択される基である。
好ましくは、本発明の医薬組成物において、前記式Ｉで表される化合物の溶媒和物は水和物である。
好ましくは、本発明の医薬組成物において、前記式Ｉで表される化合物は、Ｓ−アリルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−プロピルシステイン、Ｓ−アリルメルカプトシステイン、Ｓ−ブチルシステイン、Ｓ−ペンチルシステインおよびＳ−プロパルギルシステイン、より好ましくはＳ−アリルシステインおよびＳ−プロパルギルシステイン、最も好ましくはＳ−アリルシステインからなる群より選択される。
好ましくは、本発明の医薬組成物において、前記医薬組成物は、経口製剤、注射剤等の非経口投与製剤、および局所投与製剤、吸入投与製剤、および経皮投与製剤からなる群より選択される。
好ましくは、本発明の医薬組成物において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒剤、丸剤、滴剤、ジュースまたはシロップ剤の経口投与製剤からなる群より選択され、好ましくは、前記医薬として許容される担体は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、溶剤、香料、甘味料、抗酸化剤、界面活性剤、保存料、矯味剤、および色素からなる群より選択される。
さらに別の態様において、本発明は、下記の式Iで表される化合物の調製方法を提供する。
式中、ＲはＣ1〜Ｃ5の直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5のアルケニルおよびアルキニル基、ならびに好ましくは末端オレフィンおよび末端アルキンからなる群より選択される基であり、
該方法は、下記の工程を含んでいる。
予め冷却したＮＨ4ＯＨ溶液にＬ−システイン塩酸塩を溶解し、該溶液にＢｒ−Ｒ（式中、Ｒは上述のとおり定義される。）を添加し；混合溶液を０〜５℃で１〜５時間撹拌し、ろ過後、ろ液を減圧蒸留し、濃縮後、再度ろ過する。固体の分離物をエタノールで繰り返し洗浄し、減圧下乾燥後、体積比１：３〜３：１の水／エタノールで再結晶する。
該方法は、下記の工程を含んでいる。
予め冷却したＮＨ4ＯＨ溶液にＬ−システイン塩酸塩を溶解し、該溶液にＢｒ−Ｒ（式中、Ｒは上述のとおり定義される。）を添加し；混合溶液を０〜５℃で１〜５時間撹拌し、ろ過後、ろ液を減圧蒸留し、濃縮後、再度ろ過する。固体の分離物をエタノールで繰り返し洗浄し、減圧下乾燥後、体積比１：３〜３：１の水／エタノールで再結晶する。
以下、本発明に関連するいくつかの好ましい実施形態を参照しながら、本発明の技術的解決手段について詳細に説明する。
本発明の一つの好ましい実施形態によると、心筋障害を予防および／または治療するための医薬の製造におけるＳ−アリルシステインまたはそのアナローグの使用が提供され、Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグが化合物それ自体、その医薬として許容される塩または溶媒和物として存在する。
好ましくは、本発明の使用において、心筋障害に起因する心疾患は、低酸素症および低血糖症に起因するものである。
本発明の一つの好ましい実施形態によると、Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグが化合物それ自体、その医薬として許容される塩または溶媒和物として存在し、低酸素症および低血糖症により障害を受けた心筋細胞の細胞生存率を向上させ、内在性Ｈ2Ｓを産生し、ＬＤＨの漏出を低減させ、ＳＯＤおよび／またはカタラーゼの活性ならびに組織がヒドロキシルフリーラジカルの産生を阻害する能力を増大させ、脂質の過酸化を阻害し、かつ／または心筋細胞のアポトーシスを阻害することができる医薬の調製におけるＳ−アリルシステインまたはそのアナローグの使用が提供される。
好ましくは、本発明の使用において、前記Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグは、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−プロピルシステイン、Ｓ−アリルメルカプトシステイン、Ｓ−ブチルシステイン、Ｓ−ペンチルシステインおよびＳ−プロパルギルシステインからなる群より選択される。
本発明の一つの好ましい実施形態によると、心筋梗塞の大きさを減少させ、乳酸脱水素酵素およびクレアチンキナーゼの放出を低減させ、スーパーオキシドジスムターゼの活性を増大させ、マロンジアルデヒドの濃度を低下させ、内在的にＨ2Ｓを産生させ、かつ／またはアポトーシスを阻害することができる医薬の調製におけるＳ−アリルシステインまたはその医薬として許容される塩または溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、本発明の使用において、前記医薬の投与形態は、経口製剤、非経口投与製剤、局所投与、吸入投与、または経皮投与のための製剤からなる群より選択される。
本発明の一つの好ましい実施形態によると、Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグを活性成分として含むと共に、医薬として許容される１または複数の担体を含む、心筋障害を予防および／または治療するための医薬組成物が提供され、Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグが化合物それ自体、その医薬として許容される塩または溶媒和物として存在する。
好ましくは、本発明の医薬組成物において、前記Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグの溶媒和物は水和物である。
好ましくは、本発明の医薬組成物において、前記Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグは、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−プロピルシステイン、Ｓ−アリルメルカプトシステイン、Ｓ−ブチルシステイン、Ｓ−ペンチルシステインおよびＳ−プロパルギルシステインからなる群より選択される。
さらに好ましくは、本発明の医薬組成物において、医薬組成物は、経口製剤、注射剤等の非経口投与製剤、局所投与、吸入投与、または経皮投与のための製剤からなる群より選択される。
好ましくは、本発明の医薬組成物において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒剤、丸剤、滴剤、ジュースまたはシロップ剤の経口投与製剤からなる群より選択され、好ましくは、前記医薬として許容される担体は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、溶剤、香料、甘味料、抗酸化剤、界面活性剤、保存料、矯味剤、および色素からなる群より選択される。
本発明の一つの好ましい実施形態によると、本発明は、下記の工程を含むことを特徴とするＳ−アリルシステインのアナローグの１つであるＳ−プロパルギルシステインの調製方法を提供する。
予め冷却したＮＨ4ＯＨ溶液にＬ−システイン塩酸塩を溶解し、該溶液に臭化３−プロパルギルを添加し；混合溶液を０℃で２時間撹拌し、ろ過後、ろ液を減圧蒸留し、濃縮後、再度ろ過する。固体の分離物をエタノールで繰り返し洗浄し、減圧下乾燥後、体積比２：３の水／エタノールで再結晶し、白色針状の結晶を得る。
予め冷却したＮＨ4ＯＨ溶液にＬ−システイン塩酸塩を溶解し、該溶液に臭化３−プロパルギルを添加し；混合溶液を０℃で２時間撹拌し、ろ過後、ろ液を減圧蒸留し、濃縮後、再度ろ過する。固体の分離物をエタノールで繰り返し洗浄し、減圧下乾燥後、体積比２：３の水／エタノールで再結晶し、白色針状の結晶を得る。
Ｓ−アリルシステインのアナローグのうち、前記Ｓ−プロパルギルシステイン（ＳＰＲＣ）は、下記の合成経路にしたがって合成される。
予め冷却したＮＨ4ＯＨ溶液（２Ｍ、２４０ｍｌ）にＬ−システイン塩酸塩を溶解し、該溶液に臭化３−プロパルギル（１４．５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を添加し；混合溶液を０℃で２時間撹拌し、ろ過後、ろ液を減圧蒸留（＜４０℃）し、濃縮後、再度ろ過する。固体の分離物をエタノールで繰り返し洗浄し、減圧下乾燥後、体積比２：３の水／エタノールで再結晶し、白色針状の結晶を得る。1Ｈ核磁気共鳴分光法を用いてＮＭＲ構造を検出することにより同定を行う。
予め冷却したＮＨ4ＯＨ溶液（２Ｍ、２４０ｍｌ）にＬ−システイン塩酸塩を溶解し、該溶液に臭化３−プロパルギル（１４．５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を添加し；混合溶液を０℃で２時間撹拌し、ろ過後、ろ液を減圧蒸留（＜４０℃）し、濃縮後、再度ろ過する。固体の分離物をエタノールで繰り返し洗浄し、減圧下乾燥後、体積比２：３の水／エタノールで再結晶し、白色針状の結晶を得る。1Ｈ核磁気共鳴分光法を用いてＮＭＲ構造を検出することにより同定を行う。
本発明者は、上述のＳ−アリルシステイン化合物について、in vivoおよびin vitroで以下の実験を行い、本発明の医学的および製薬学的用途の利用可能性について十分な検証を行った。
低酸素症および低血糖症の心筋細胞を用いた実験により、本発明者は、ＳＡＣおよびそのアナローグで処理した低酸素症および低血糖症の心筋細胞の上清を検出したところ、その結果はＨ2Ｓの濃度の顕著な増大を示していたが、このことは、ＳＡＣおよびそのアナローグが、in vivoにおいて内在性のＨ2Ｓを産生できることを示している。
心筋細胞のin vitroでの培養実験により、本発明者は、ＳＡＣおよびそのアナローグが、低酸素症および低血糖症により障害を受けた心筋細胞の細胞生存率を向上させ、内在性Ｈ2Ｓを産生し、ＬＤＨの漏出を低減させ、ＳＯＤおよび／またはカタラーゼの活性ならびに組織がヒドロキシルフリーラジカルの産生を阻害する能力を増大させ、脂質の過酸化を阻害し、かつ／または心筋細胞のアポトーシスを阻害することを検証したが、このことは、前記Ｓ−アリルシステインおよびそのアナローグが、心筋障害の治療、特に低酸素症および低酸素症により誘発される心筋障害に起因する心疾患の治療用の治療薬に用いることができることを示している。
本発明において、組成物、好ましくは剤形の調製には公知の方法を適用することができる。このような方法は、活性成分を、１または複数の補助成分からなる担体と混合する工程を含んでいる。このような補助成分としては、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香味料および保湿剤等の、当技術分野で通常用いられる１または複数の補助成分が挙げられる。
経口投与に適した製剤は、所定量の活性成分を含む丸剤、錠剤、またはカプセル等の調剤単位として製剤することができ、粉末剤または顆粒剤、液剤または懸濁液剤として製剤される。活性成分は、大丸剤またはペースト剤として製剤してもよく、あるいはリポソーム中に封入してもよい。
直腸投与用に、製剤を座剤または浣腸剤として調剤してもよい。
非経口投与に好適な製剤としては、水系および非水系の無菌注射剤（活性成分の純度９０％以上）が挙げられる。このような製剤は、単位投与形態、または密封バイアルおよびアンプル等の多数投与用容器として調製することができ、このような製剤は、使用前に水等の無菌液の添加のみが必要な凍結乾燥条件下で保存できる。
径鼻吸入による投与に好適な製剤としては、計量された用量の微粉末、または圧縮エアロゾル、噴霧器および吸入器により生成されるスプレーが挙げられる。
錠剤等の用量単位を調製するために考慮されるのは、充填剤、着色料、重合性の結合剤等の通常の添加剤の適用である。一般に、医薬として許容され、活性成分の機能を阻害しない任意の添加剤を用いることができる。
本発明に好適な添加剤および／または担体は、薬草製剤を得るために用いられ、先行技術より当業者に公知の任意の物質である。これらの担体の選択および量は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、筋肉投与、径鼻投与、口腔内投与、または局所投与のいずれで薬剤を投与するかに依存する。錠剤、チュアブル錠剤、コート錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、ジュースまたはシロップ剤が経口投与に好適であり、一方、液剤、懸濁液剤、再構成の容易な乾燥製剤およびスプレー剤が、非経口投与、局所投与、吸入投与に好適である。直腸投与用に座剤を用いてもよい。担体膜またはパッチを、必要に応じて皮膚への浸透を促進する他の薬剤とともに溶液状態で保存および投与してもよく、これは経皮製剤に好適な典型例である。
経口投与用製剤における担体および添加剤の例としては、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、充填剤が挙げられ、必要に応じて、溶剤、香料、香味料を含んでいてもよく、特に担体物質、希釈剤、色素、抗酸化剤が挙げられる。座剤用には、ロウおよび脂肪酸ロウを用いることができる。非経口投与の成分としては、担体物質、保存料、懸濁化剤等を用いることができる。患者に投与する活性成分の量は、患者の体重、投与パターンおよび疾患の程度によって定まる機能的関係に応じて変動する。経口投与、直腸投与または経皮投与において、本発明の化合物の製剤投与形態からの放出を遅延させることができる。連続放出製剤、特にそれぞれの日に１回のみ投与すればよい「一日一回」の投与形態が、本発明の適応に特に好適である。
本発明の経口投与用製剤の担体は、例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、プロパントリオール（グリセリン）、グリコール、プロパンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、シロップ、デンプン、化工デンプン、グルチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィンロウ、ロウ、天然ゴムおよび合成ゴム、アラビアゴム、アルギン酸、デキストラン、飽和脂肪酸および不飽和合成脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、脂肪酸ポリオキシエチレンエステルおよび脂肪酸ポリオキシプロピレンエステル、脂肪酸ソルビタンエステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、シリカ、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、白土、コロイド、クロスポビドン、寒天およびベントナイトであってよい。
本発明の医薬および薬用成分は、公知の高度な手段、装置、方法および手順等の医薬製剤手法を用いて調製することができる。例えば、錠剤等の固体製剤については、活性成分、すなわち、Ｓ−アリルシステイン、その医薬として許容される塩または溶媒和物を、例えば、コーンパウダー、ラクトース、スクロース、ソルビルアルコール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、または医薬として許容されるコロイド等の錠剤の通常の成分等の医薬用担体と共に粉砕し、均一に分布したＳ−アリルシステインまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む単一の固体成分を得ることができる。
本発明において「均一に分布した」とは、活性成分（Ｓ−アリルシステイン、その医薬として許容される塩または溶媒和物）が、全成分中に均一に分散しており、同一の活性を有する錠剤、丸剤、カプセル等の単位投与形態に容易に分割できることとして理解されうる。固体成分はその後分割され、単位投与形態とされる。本発明の医薬または医薬組成物の錠剤または丸剤は、他の成分によりコーティングされ、または他の成分と混合され、徐放製剤を形成していてもよい。好適なコーティング成分は、ポリ酸、およびポリ酸の混合物、およびポリ酸とシェラック、セチルアルコールおよび／または酢酸セルロース等の他の物質との混合物である。
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒剤、経口液剤、経皮投与製剤、座剤等の臨床上許容される投与形態に調製することができる。錠剤、顆粒剤またはカプセル等の経口製剤は、適量の担体を加えることにより調製できる。これらの投与形態は、当業者に周知の方法により調製することができる。錠剤、顆粒剤、カプセル等の成型工程用の担体は共通の助剤であり、例えば、デンプン、グルチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール等である。さらに、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、保存料、矯味剤および色素等も用いることができる。
後述する本発明の実施例について、図面を参照しながら詳細に説明する。
発明を実施するための最良の形態
具体的な実施例を参照しながら本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明の説明のためにのみ用いられ、本発明の範囲を限定するためのものではない。具体的な実験条件の記載のない実験方法は、通常、一般的な条件または製造業者により提案されている条件にしたがう。
具体的な実施例を参照しながら本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明の説明のためにのみ用いられ、本発明の範囲を限定するためのものではない。具体的な実験条件の記載のない実験方法は、通常、一般的な条件または製造業者により提案されている条件にしたがう。
実施例１：細胞生存率および内在性のＨ2Ｓ産生量の増大に及ぼすＳＡＣおよびそのアナローグの効果を検証するための実験
生後３日のＳＤ系ラット新生児の心標本の初代培養を、常法を用いて無菌条件下で採取した。心標本をＰＢＳ中で洗浄し、処理後、０．０８％トリプシンを含む溶液を含むフラスコ中に入れ、３７℃の温度で１０分間消化した。消化工程を８回繰り返し、その間溶液を常にマグネチックスターラーで撹拌した。それぞれの消化物の上清を集め、血清を加えて消化を停止させた。上清を２０００ｒｐｍで５分間遠心し、細胞沈殿を回収した。細胞密度を１０-6に調節し、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地中で培養し、３日目に実験で使用した。
生後３日のＳＤ系ラット新生児の心標本の初代培養を、常法を用いて無菌条件下で採取した。心標本をＰＢＳ中で洗浄し、処理後、０．０８％トリプシンを含む溶液を含むフラスコ中に入れ、３７℃の温度で１０分間消化した。消化工程を８回繰り返し、その間溶液を常にマグネチックスターラーで撹拌した。それぞれの消化物の上清を集め、血清を加えて消化を停止させた。上清を２０００ｒｐｍで５分間遠心し、細胞沈殿を回収した。細胞密度を１０-6に調節し、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地中で培養し、３日目に実験で使用した。
上述の培養細胞を、以下の群にランダムに分割した。
正常対照群：薬剤の介在なし、グルコースおよび酸素の遮断なし、
モデル群：薬剤の介在なし、グルコースおよび酸素を６時間遮断／グルコースおよび酸素を再供給、
ＳＡＣおよびそのアナローグ被投与群：１０-5ｍｏｌ／Ｌの各薬剤被投与、グルコースおよび酸素を遮断／グルコースおよび酸素を再供給。
正常対照群：薬剤の介在なし、グルコースおよび酸素の遮断なし、
モデル群：薬剤の介在なし、グルコースおよび酸素を６時間遮断／グルコースおよび酸素を再供給、
ＳＡＣおよびそのアナローグ被投与群：１０-5ｍｏｌ／Ｌの各薬剤被投与、グルコースおよび酸素を遮断／グルコースおよび酸素を再供給。
細胞生存率は、ＭＴＴ法を用いて評価した。図１に示すように、結果は、モデル群における生存率は５４．３５％と、明らかに正常対照群におけるそれよりも低いが、ＳＡＣおよびそのアナローグは、一元配置分散分析（ｐ＜０．０５）の結果、明らかに細胞生存率を増大させることができることを示している。
それぞれの群より５００μｌの細胞上清液を採取し、２５０μｌの酢酸亜鉛、１３３μｌのＮ，Ｎ−ジメチルフェニレンジアミン塩酸塩２０ｍＭ溶液および１３３μｌのＦｅＣｌ3を加えた。系を激しく振とう後、室温で１０分間反応させた。反応後、１０％トリクロロ酢酸を加え、タンパク質を沈殿させた。系を１０，０００ｇで１０分間遠心し、各系の吸光度を６７０ｎｍで測定した。図２に示すように、結果は、モデル群におけるＨ2Ｓ濃度が、一元配置分散分析（ｐ＜０．０５）の結果、正常対照群におけるそれと比較して明らかに減少しており、ＳＡＣおよびそのアナローグは両者とも上清液中のＨ2Ｓ濃度を明らかに増大できることを示している（ｐ＜０．０５）。
実施例２：低酸素症および低血糖症により障害を受けた心筋細胞からのＬＤＨの漏出の低減に及ぼすＳＡＣおよびそのアナローグの効果を検証するための実験
本実施例については図３を参照。
ラット新生児の心筋細胞を初代培養した。グルコースおよび酸素を６時間遮断／グルコースおよび酸素を再供給することによりモデルを確立した。実施例１と同様に、細胞を、正常対照群、モデル群、およびＳＡＣおよびそのアナローグ被投与群に分割した。
各群の各試料（ｎ＝４）から１０6個の細胞を観察した。その後、細胞を完全に溶解させ、そのＬＤＨ含有量をピルビン酸法により分析した。正常対照群のＬＤＨ含有量を１００％とした。正常対照群と、各薬剤被投与群およびモデル群の細胞中のＬＤＨ量の差がＬＤＨ漏出率であり、反応系内で産生される１μｍｏｌのピルビン酸を１単位として、タンパク質１ｍｇあたりの単位数（Ｕ／ｍｇタンパク質）として計算した。Ｈ2Ｓの産生を阻止するために、各薬剤被投与群に、Ｈ2Ｓ産生抑制剤であるＰＡＧを併せて投与した。図３に示すように、結果は、各薬剤被投与群におけるＬＤＨ漏出率が、モデル群と比較して明らかに低減しており、ＰＡＧがＳＡＣおよびそのアナローグの保護を顕著に抑制できることを示しており、このことは、ＳＡＣおよびそのアナローグの心臓および血管に対する保護効果の一部が内在性のＨ2Ｓの産生と相関があることを示している。
実施例３：ＳＯＤおよびカタラーゼの活性の増大ならびに組織のヒドロキシルフリーラジカル産生抑止能の増大に及ぼすＳＡＣおよびそのアナローグの効果を検証するための実験
本実施例については図４〜８を参照。
ラット新生児の心筋細胞を初代培養した。グルコースおよび酸素を６時間遮断／グルコースおよび酸素を再供給することによりモデルを確立した。実施例１と同様に、細胞を、正常対照群、モデル群、およびＳＡＣおよびそのアナローグ被投与群に分割した。
ＳＯＤはヒドロキシルアミン法により測定し、ここでＳＯＤの活性の１単位（Ｕ）とは、１ミリリットルの反応溶液中に含まれる各組織タンパク質１マイクログラムによりＳＯＤの活性が元の活性の５０％まで阻害されるときに反応に使用されるＳＯＤの量である。結果（図４）は、全ＳＯＤ活性を全てのＳＡＣおよびそのアナローグによって明らかに増大させることができ、モデル群におけるそれと比較して有意に（ｐ＜０．０５）増加したことを示している。ＳＯＤのサブタイプの試験によって、飽和炭素鎖を有するＳＰＣ、ＳＢＣおよびＳＰＥＣは、主に細胞質中のＣｕ−ＺｎＳＯＤの活性を向上させ（図５）、ＰＡＧによって阻害されうるのに対し、新規化合物であるＳＰＲＣおよびＳＥＣは、主にミトコンドリア中のＭｎＳＯＤの活性を向上させ（図６）、同様にＰＡＧによって阻害されうることが明らかになったが、このことはＳＡＣおよびそのアナローグがＳＯＤの活性を明らかに増大させることができ、その効果の一部が内在性のＨ2Ｓの産生と相関があることを示している。
カタラーゼによる触媒反応を受けずに残った過剰な過酸化水素は、カタラーゼの触媒反応と共に発色物質を酸化し、５２０ｎｍに吸収極大を有する赤色の生成物（Ｎ−（４−アンチピリル）−３−クロロ−５−スルホナト−ｐ−ベンゾキノンモノイミン）を生成させることができる。１活性単位（Ｕ）の酵素は、１μｍｏｌの過酸化水素の分解反応を触媒し、２５℃、ｐＨ７．０の条件下１分以内で完結させることができる。結果（図７）は、モデル群におけるカタラーゼ活性が、正常対照群におけるそれと比較して有意に（ｐ＜０．０５）低下していることを示しており、このことは全てのＳＡＣおよびそのアナローグが、モデル群よりもカタラーゼ活性を向上させることができる（ｐ＜０．０５）ことを示している。
ＯＨ・の量はフェントン反応により検出した。Ｈ2Ｏ2の量は、フェントン反応により生成されるＯＨ・の量に比例する。Ｈ2Ｏ2が電子受容体であることは既知であり、ｇｒｅｓｓ試薬と反応しで赤色の物質を生成し、波長５００ｎｍで検出された。結果（図８）は、ＳＡＣおよびそのアナローグ被投与群におけるヒドロキシルフリーラジカル阻害率は有意に（ｐ＜０．０５）増大しており、このことから、ＳＡＣおよびそのアナローグがＯＨ・の産生を有意に阻害しうることが検証された。ヒドロキシルフリーラジカルに対するＳＡＣおよびそのアナローグの阻害効果は、ＰＡＧによって阻害することができない。
実施例４：脂質の過酸化の阻害に及ぼすＳＡＣおよびそのアナローグの効果を検証するための実験
本実施例については図９を参照。
ラット新生児の心筋細胞を初代培養した。グルコースおよび酸素を６時間遮断／グルコースおよび酸素を再供給することによりモデルを確立した。実施例１と同様に、細胞を、正常対照群、モデル群、およびＳＡＣおよびそのアナローグ被投与群に分割した。
酸素フリーラジカルは、生体膜中の多価不飽和脂肪酸を攻撃し、脂質の過酸化を起こし、それにより過酸化脂質マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）を産生する。ＭＤＡはチオバルビツール酸（ＴＢＡ）と縮合し、５３２ｎｍに最大吸収ピークを有する赤色の生成物を形成することができる。結果（図９）は、モデル群におけるＭＤＡ含有量が正常対照群におけるそれと比較して有意に（ｐ＜０．０５）増大していたことを示している。ＳＥＣ、ＳＰＣおよびＳＰＲＣ被投与群の全てにおけるＭＤＡ含有量は、モデル群におけるそれと比較して有意に低下しており、このことより、ＳＥＣ、ＳＰＣおよびＳＰＲＣが活性酸素によって引き起こされる脂質の過酸化を阻害し、これらの効果はＰＡＧによって阻害することができ、脂質の過酸化の阻止に及ぼすＳＰＲＣの効果の方がより顕著であったことが検証された。
実施例５：心筋細胞のアポトーシスの阻害に及ぼすＳＡＣおよびそのアナローグの効果を検証するための実験
本実施例については図１０を参照。
ラット新生児の心筋細胞を初代培養した。グルコースおよび酸素を６時間遮断／グルコースおよび酸素を再供給することによりモデルを確立した。実施例１と同様に、細胞を、正常対照群、モデル群、およびＳＡＣおよびそのアナローグ被投与群に分割した。
ヘキスト染色により、アポトーシスの阻害に及ぼすＳＡＣおよびそのアナローグの効果が予備的に検証された（図１０）。アポトーシスは、心臓の構造および機能に重大なダメージを与え、心不全の主な原因の１つとなっている。実験結果は、心筋細胞のアポトーシスの阻害に及ぼすＳＡＣおよびそのアナローグの効果、ならびにＳＡＣおよびそのアナローグが心疾患の治療に大きな価値を有することを示している。
実施例６：ＳＰＲＣの合成
本実施例については図１１を参照。
予め冷却したＮＨ4ＯＨ溶液（２Ｍ、２４０ｍｌ）にＬ−システイン塩酸塩を溶解し、該溶液に臭化３−プロパルギル（１４．５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を添加した。混合溶液を０℃で２時間撹拌し、ろ過後、ろ液を減圧蒸留（＜４０℃）し、濃縮後、再度ろ過した。固体の分離物をエタノールで繰り返し洗浄し、減圧下乾燥後、体積比２：３の水／エタノールで再結晶し、白色針状の結晶を得た。1Ｈ核磁気共鳴分光法を用いてＮＭＲ構造を検出することにより同定を行った（図１１）。
実施例７：心筋梗塞の大きさに及ぼすＳＰＲＣの効果を検証するための実験
本実施例については図１２および図１３を参照。
ＳＰＲＣを生理食塩水に溶解した。体重が２００〜２５０ｇの範囲内のＳＤ雄性ラットを、下記の群にランダムに割り当てた。
疑似手術群（疑似手術、生理食塩水、腹腔内投与、ｎ＝４）、
疑似手術＋ＳＰＲＣ被投与群（疑似手術＋ＳＰＲＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝４）、
疑似手術＋ＳＡＣ被投与群（疑似手術＋ＳＡＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝４）、モデル群（ＭＩ、生理食塩水、腹腔内投与、ｎ＝８）、
モデル＋ＳＰＲＣ被投与群（ＭＩ＋ＳＰＲＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝８）、
モデル＋ＳＡＣ被投与群（ＭＩ＋ＳＡＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝８）。
疑似手術群（疑似手術、生理食塩水、腹腔内投与、ｎ＝４）、
疑似手術＋ＳＰＲＣ被投与群（疑似手術＋ＳＰＲＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝４）、
疑似手術＋ＳＡＣ被投与群（疑似手術＋ＳＡＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝４）、モデル群（ＭＩ、生理食塩水、腹腔内投与、ｎ＝８）、
モデル＋ＳＰＲＣ被投与群（ＭＩ＋ＳＰＲＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝８）、
モデル＋ＳＡＣ被投与群（ＭＩ＋ＳＡＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝８）。
ラットに薬剤の予備投与（腹腔内投与）を７日間行った。８日目に７％抱水クロラール（５ｍｇ／Ｋｇ）を腹腔内注射することによりラットを麻酔し、仰臥位にし、胸部を剃毛することにより術前処置を行った。左開胸を行い、第三肋間間隙を露出させた。左心耳と肺動脈円錐との間の、起始部から約２〜３ｍｍの位置で６−０シルク製縫合糸を用いて左冠動脈前下行枝を永久結紮した。血液が供給された心筋が蒼白になり、標準肢誘導第２誘導の心電図においてＳＴ部分が上昇した場合に、モデルが無事に確立されたものとした。速やかに閉胸し、皮膚を縫合した。ラットを保温し、麻酔から覚醒後は水と普通の食餌を与え、別々のケージで飼育した。疑似手術群のラットに対しては、左冠動脈前下行枝を結紮しない以外は同様に処置した。ラットには、さらに２日間薬剤を連続投与した。手術後４８時間、心電図の変化を記録した。腹部大動脈より血液サンプルを採取後、ラットを屠殺し、心臓を速やかに摘出し、ｐＨ７．４の０．１％ＴＴＣ溶液に浸漬後、３７℃で１５分間インキュベートした。染色後、心筋梗塞の大きさを測定した。
モデル群と比較して、ＳＰＲＣおよびＳＡＣは、明らかに心筋梗塞の大きさを減少させることができる（ｐ＜０．０１）（図１２）。４８時間後、ＳＴ部分の上昇は若干回復する（図１３）。ＳＡＣおよびＳＰＲＣは同様の効果を有している（ｐ＜０．０５）。
心筋梗塞の大きさに及ぼすＳＰＲＣの効果を表１に示す。
実施例８：ＬＤＨ漏出率および血漿中のＣＫ濃度、ＭＤＡおよびＳＯＤに及ぼすＳＰＲＣおよびそのアナローグの効果を検証するための実験
本実施例については図１４を参照。
左冠動脈結紮モデルラットを、実施例７と同様に、疑似手術群、疑似手術＋ＳＰＲＣ被投与群、疑似手術＋ＳＡＣ被投与群、モデル群、モデル＋ＳＰＲＣ被投与群、モデル＋ＳＡＣ被投与群（ＭＩ＋ＳＡＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝８）にランダムに割り当てた。
上述の実験から、モデル群の血漿中のＬＤＨ、ＣＫ活性およびＭＤＡ含有量は明らかに増大しているが、ＳＯＤ活性は低下していることが観測された。心臓組織が梗塞により障害を受けると、酸素フリーラジカルが大量に産生され、ＬＤＨは、その後ＬＤＨおよびＣＫの漏出を招く心筋膜の完全性の損傷を示し、ＭＤＡは、その後過酸化物の血液中への侵入を招く心筋膜中の脂質の過酸化を示している。そのため、ＳＯＤの測定は、身体が酸素フリーラジカルを除去する能力を間接的に示すことができる。結果は、ＳＰＲＣおよびＳＡＣの両者は、共に心筋梗塞後のＬＤＨおよびＣＫの漏出を明らかに減少させ、ＭＤＡの増大を阻害し、ＳＯＤ活性を効果的に保護できることを示しており、このことは、これらの化合物が虚血により引き起こされる脂質の過酸化を抑止する能力および酸素フリーラジカルを除去する比較的高い能力を示している（図１４）。
ＳＰＲＣおよびＳＡＣは、ＬＤＨ漏出率を低減することができ、ＣＫ濃度を減少させることができ、血漿中のＭＤＡの産生を阻害することができると共に、血漿中のＳＯＤ濃度を増大させることができる。
血漿中のＬＤＨ、ＣＫ活性、ＭＤＡ含有量およびＳＯＤ活性に及ぼすＳＰＲＣの効果を表２に示す。
実施例９：血漿中のＨ2Ｓおよび心臓組織中の酵素ＣＳＥに及ぼすＳＰＲＣの効果を検証するための実験
本実施例については図１５を参照。
左冠動脈結紮モデルラットを、実施例７と同様に、疑似手術群、疑似手術＋ＳＰＲＣ被投与群、疑似手術＋ＳＡＣ被投与群、モデル群、モデル＋ＳＰＲＣ被投与群、モデル＋ＳＡＣ被投与群（ＭＩ＋ＳＡＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝８）にランダムに割り当てた。
ＳＰＲＣ被投与群におけるＨ2Ｓ濃度は、モデル群におけるそれと比較して有意に増大しており（図１５Ａ）、このことは、内在性のＨ2Ｓの産生を示している。心臓組織におけるＣＳＥ活性の変化は、血漿中のＨ2Ｓ濃度の変化と同様の傾向を示しており、ＳＰＲＣ被投与群におけるＣＳＥ活性は、モデル群におけるそれと比較して有意に（ｐ＜０．０１）増大していると共に、ＳＡＣ被投与群におけるそれよりも有意差を伴って高い（ｐ＜０．０５）（図１５Ｂを参照されたい。）。
文献報告によると、Ｈ2Ｓは活性酸素を除去する効果を有しており、ＳＰＲＣおよびＳＡＣによる心筋梗塞後の心臓組織の保護は、内在的に産生されたＨ2Ｓによるものであると推定される。
血漿中のＨ2Ｓおよび心臓組織中の酵素ＣＳＥに及ぼすＳＰＲＣの効果について表３に示す。
実施例１０：タンパク質レベルでのＢｃｌ−２およびＣＳＥの発現の増大およびタンパク質レベルでのＢａｘの発現の低下に及ぼすＳＰＲＣの効果を検証するための実験
本実施例については図１６を参照。
左冠動脈結紮モデルラットを、実施例７と同様に、疑似手術群、疑似手術＋ＳＰＲＣ被投与群、疑似手術＋ＳＡＣ被投与群、モデル群、モデル＋ＳＰＲＣ被投与群、モデル＋ＳＡＣ被投与群（ＭＩ＋ＳＡＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝８）にランダムに割り当てた。
疑似手術群におけるＢａｘのタンパク質の発現レベルは比較的低く、ＢａｘおよびＢｃｌ−２については疑似手術群と疑似手術＋ＳＰＲＣ被投与群と疑似手術＋ＳＡＣ被投与群との間には有意差が存在せず、左冠動脈を結紮することにより、ＭＩ群と比較して、有意差（ｐ＜０．０５）を伴って、左心室におけるＢａｘタンパク質が増大すると共にＢｃｌ−２の発現が減少し、ＳＰＲＣ被投与群およびＳＡＣ被投与群において、Ｂｃｌ−２タンパク質の発現は有意に増大し、Ｂａｘタンパク質の発現は有意に減少する（ｐ＜０．０５）。ＭＩ群と比較すると、ＳＰＲＣ被投与群およびＳＡＣ被投与群においてＣＳＥタンパク質の発現は有意に増大し、ＳＰＲＣはＣＳＥに対し顕著な効果を有していた（ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０５）。ＳＰＲＣは、アポトーシス関連因子であるＢａｘの発現をタンパク質レベルで低減させ、抗アポトーシス関連因子であるＢｃｌ−２およびＣＳＥの発現をタンパク質レベルで増大させた（図１６を参照されたい。）。
実施例１１：ＳＰＲＣが、Ｂａｘの発現を遺伝子レベルで低減させ、ＣＳＥの発現を遺伝子レベルで増大させることができるが、Ｂｃｌ−２の遺伝子発現には明らかな効果を有しないことを検証するための実験
本実施例については図１７を参照。
左冠動脈結紮モデルラットを、実施例７と同様に、疑似手術群、疑似手術＋ＳＰＲＣ被投与群、疑似手術＋ＳＡＣ被投与群、モデル群、モデル＋ＳＰＲＣ被投与群、モデル＋ＳＡＣ被投与群（ＭＩ＋ＳＡＣ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝８）にランダムに割り当てた。
ＳＰＲＣ被投与群およびＳＡＣ被投与群を疑似手術群およびＭＩ群と比較した場合、Ｂｃｌ−２の遺伝子発現については有意差（ｐ＜０．０１）が存在せず、ＭＩ群におけるＢａｘの遺伝子発現は、疑似手術群におけるそれと比較して有意に増大しており（ｐ＜０．０１）、ＳＰＲＣ被投与群およびＳＡＣ被投与群におけるＢａｘの遺伝子発現は、ＭＩ群におけるそれと比較して明らかに低下しており（ｐ＜０．０５）、ＭＩ群と比較すると、ＳＰＲＣ被投与群におけるＣＳＥ遺伝子発現は有意に増大しており（ｐ＜０．０１）、ＳＡＣ被投与群において、ＣＳＥの遺伝子発現も明らかな増大を示していたが、ＣＳＥに対するＳＰＲＣの効果（ｐ＜０．０５）ほど顕著ではなく、このことは、ＳＰＲＣはアポトーシス関連遺伝子であるＢａｘの発現を分子レベルで下方制御し、ＣＳＥの発現を遺伝子レベルで上方制御していることを示している（図１７）。
実施例１２：ＳＰＲＣが、Ｈ2Ｏ2により障害を受けた心筋細胞系列Ｈ９ｃ２の細胞生存率を増大させ、Ｈ2Ｏ2により障害を受けた心筋細胞系列Ｈ９ｃ２のＬＤＨ漏出率を低減できることを検証するための実験
本実施例については図１８を参照。
１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地中、３７℃の５％ＣＯ2インキュベータ中でＨ９ｃ２を培養した。単層上のコンフルエンスが９０％に達したときに、細胞を継代した。細胞の密度を５×１０-4／ウェルに調節し、９６ウェルプレート上に細胞を接種した。細胞を下記の群に分割した。
正常対照群（対照）：薬剤の介在なし、グルコースおよび酸素の遮断なし、
モデル群（モデル）：薬剤の介在なし、２００μｍｏｌ／Ｌ Ｈ2Ｏ2中で２時間、
ＰＡＧ被投与群（ＰＡＧ）：ＰＡＧ １０-4ｍｏｌ／Ｌ、
種々の用量のＳＰＲＣ被投与群：「ＳＰＲＣ １Ｅ−７」、「ＳＰＲＣ １Ｅ−６」、「ＳＰＲＣ １Ｅ−５」は、それぞれ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌ、１０-5ｍｏｌ／ＬのＳＰＲＣの投与を受けた。「ＳＰＲＣ＋ＰＡＧ」はＳＰＲＣ１０-5ｍｏｌ／Ｌ＋ＰＡＧ１０-4ｍｏｌ／Ｌの投与を受けた。
正常対照群（対照）：薬剤の介在なし、グルコースおよび酸素の遮断なし、
モデル群（モデル）：薬剤の介在なし、２００μｍｏｌ／Ｌ Ｈ2Ｏ2中で２時間、
ＰＡＧ被投与群（ＰＡＧ）：ＰＡＧ １０-4ｍｏｌ／Ｌ、
種々の用量のＳＰＲＣ被投与群：「ＳＰＲＣ １Ｅ−７」、「ＳＰＲＣ １Ｅ−６」、「ＳＰＲＣ １Ｅ−５」は、それぞれ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌ、１０-5ｍｏｌ／ＬのＳＰＲＣの投与を受けた。「ＳＰＲＣ＋ＰＡＧ」はＳＰＲＣ１０-5ｍｏｌ／Ｌ＋ＰＡＧ１０-4ｍｏｌ／Ｌの投与を受けた。
細胞生存率は、ＭＴＴ法を用いて評価した。結果（図１８Ａ）は、モデル群における生存率は、正常対照群におけるそれよりも有意に低いが、中用量ＳＰＲＣ被投与群および高用量被投与群は、生存率を有意に（ｐ＜０．０５）増大させることができる。ＰＡＧは、ＳＰＲＣの効果を阻害することが可能であった。
各群の各試料（ｎ＝４）から１０6個の細胞を観察した。その後、細胞を完全に溶解させ、そのＬＤＨ含有量をピルビン酸法により分析した。図１８Ｂに示すように、結果は、種々の用量のＳＰＲＣ被投与群におけるＬＤＨ漏出率が、モデル群と比較して明らかに低減しており、ＰＡＧがＳＰＲＣの保護効果を顕著に阻害できることを示しており、このことは、ＳＰＲＣの心臓および血管に対する保護効果の少なくとも一部が内在性のＨ2Ｓの産生と相関があることを示している。
ＳＰＲＣが、Ｈ2Ｏ2により障害を受けた心筋細胞系列Ｈ９ｃ２の細胞生存率を増大させ、Ｈ2Ｏ2により障害を受けた心筋細胞系列Ｈ９ｃ２のＬＤＨ漏出率を低減できるという結果を表４に示す。
実施例１３：ＳＰＲＣがＳＯＤの活性を増大させることができると共に脂質過酸化生成物ＭＤＡの産生を阻害できることを検証するための実験
本実施例については図１９を参照。
実施例１２と同様に、Ｈ2Ｏ2により障害を受けた心筋細胞系列Ｈ９ｃ２を、正常対照群（対照群）、モデル群（モデル）、ＰＡＧ被投与群（ＰＡＧ）、ＳＰＲＣ低用量、中用量および高用量被投与群にランダムに分割した。
結果（図１９Ａ）は、ＳＰＲＣ中用量および高用量被投与群が、共にＭｎＳＯＤの活性を明らかに向上させ、モデル群におけるそれと比較して有意に（ｐ＜０．０５）増大していることを示している。この効果はＰＡＧによって阻害することが可能であったが、このことはＳＰＲＣがＭｎＳＯＤの活性を明らかに増大させることができる効果の少なくとも一部がＨ2Ｓの産生と相関があることを示している。
モデル群におけるＭＤＡ含有量は、正常対照群のそれと比較して有意に増大しており（図１９Ｂ）（ｐ＜０．０５）、ＳＰＲＣ低用量、中用量および高用量被投与群において、モデル群におけるそれと比較して明らかに減少していたが、このことは、ＳＰＲＣが活性酸素に起因する脂質過酸化を阻害でき、その効果はＰＡＧによって阻害されうることを示している。
ＳＯＤ活性の増大および脂質過酸化生成物ＭＤＡの産生の阻害に関するＳＰＲＣの結果を表５に示す。
実施例１４：心筋細胞のアポトーシスの阻害に及ぼすＳＰＲＣの効果を検証するための実験
本実施例については図２０を参照。
実施例１２と同様に、Ｈ2Ｏ2により障害を受けた心筋細胞系列Ｈ９ｃ２を、正常対照群（対照群）、モデル群（モデル）、ＰＡＧ被投与群（ＰＡＧ）、ＳＰＲＣ低用量、中用量および高用量被投与群にランダムに分割した。
ヘキスト染色およびＰＩ染色の二重染色により、アポトーシスに対するＳＰＲＣの阻害効果が検証された（図２０）。アポトーシスは、心臓の構造および機能に重大なダメージを与え、心不全の主な原因の１つとなっている。本実験により、全動物モデルにおける、遺伝子およびタンパク質レベルの両者に由来するＳＰＲＣの抗アポトーシス効果が検証され、ヘキスト染色およびＰＩ染色の二重染色により、Ｈ2Ｏ2に起因するＨ９ｃ２心筋細胞のアポトーシスに対する、他の因子による介在のないＳＰＲＣの効果が細胞レベルで実証されたが、このことにより、心疾患の治療への使用におけるＳＰＲＣの大きな価値が実証された。
Claims (12)
- 心筋障害を予防および／または治療するための医薬組成物の調製における、下記の式Ｉで表される化合物の使用。
- 前記心筋障害に起因する心疾患が、低酸素症および低血糖症に起因するものである請求項１記載の使用。
- 低酸素症および低血糖症により障害を受けた心筋細胞の細胞生存率を向上させ、内在性Ｈ2Ｓを産生し、ＬＤＨの漏出を低減させ、ＳＯＤおよび／またはカタラーゼの活性ならびに組織がヒドロキシルフリーラジカルの産生を阻害する能力を増大させ、脂質の過酸化を阻害し、かつ／または心筋細胞のアポトーシスを阻害することができる医薬の調製における、下記の式Ｉで表される化合物の使用。
- 心筋梗塞の大きさを減少させ、乳酸脱水素酵素およびクレアチンキナーゼの放出を低減させ、スーパーオキシドジスムターゼの活性を増大させ、マロンジアルデヒドの濃度を低下させ、内在的にＨ2Ｓを産生させ、かつ／またはアポトーシスを阻害する効果を有する医薬の調製における、下記の式Ｉで表される化合物、その医薬として許容される塩またはその溶媒和物の使用。
- 前記式Ｉで表される化合物が、Ｓ−アリルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−プロピルシステイン、Ｓ−アリルメルカプトシステイン、Ｓ−ブチルシステイン、Ｓ−ペンチルシステインおよびＳ−プロパルギルシステイン、より好ましくはＳ−アリルシステインおよびＳ−プロパルギルシステイン、最も好ましくはＳ−アリルシステインからなる群より選択される請求項１から４のいずれか１項記載の使用。
- 前記医薬の投与形態が、経口製剤、非経口投与製剤、局所投与製剤、吸入投与製剤および経皮投与製剤からなる群より選択される請求項１から５のいずれか１項記載の使用。
- 活性成分としての下記の式Ｉで表される化合物、その医薬として許容される塩またはその溶媒和物と、医薬として許容される１または複数の担体とを含む、心筋障害を予防および／または治療するための医薬組成物。
- 前記式Ｉで表される化合物の溶媒和物が水和物である請求項７記載の医薬組成物。
- 前記式Ｉで表される化合物が、Ｓ−アリルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−プロピルシステイン、Ｓ−アリルメルカプトシステイン、Ｓ−ブチルシステイン、Ｓ−ペンチルシステインおよびＳ−プロパルギルシステイン、好ましくはＳ−アリルシステインおよびＳ−プロパルギルシステイン、最も好ましくはＳ−アリルシステインからなる群より選択される請求項７または８記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経口製剤、注射剤等の非経口投与製剤、局所投与製剤、吸入投与製剤、および経皮投与製剤からなる群より選択される請求項７から９のいずれか１項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒剤、丸剤、滴剤、ジュースまたはシロップ剤の経口投与製剤からなる群より選択され、好ましくは、前記医薬として許容される担体は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、溶剤、香料、甘味料、抗酸化剤、界面活性剤、保存料、矯味剤、および色素からなる群より選択される請求項１０記載の医薬組成物。
- 予め冷却したＮＨ4ＯＨ溶液にＬ−システイン塩酸塩を溶解し、該溶液にＢｒ−Ｒ（式中、置換基Ｒは下記のとおり定義される。）を添加し；混合溶液を０〜５℃で１〜５時間撹拌し、ろ過後、ろ液を減圧蒸留し、濃縮後、再度ろ過し；固体の分離物をエタノールで繰り返し洗浄し、減圧下乾燥後、体積比１：３〜３：１の水／エタノールで再結晶する工程を含む下記の式Ｉで表される化合物の調製方法。
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