JPH04253911A - 眼科用組成物 - Google Patents
眼科用組成物Info
- Publication number
- JPH04253911A JPH04253911A JP3147793A JP14779391A JPH04253911A JP H04253911 A JPH04253911 A JP H04253911A JP 3147793 A JP3147793 A JP 3147793A JP 14779391 A JP14779391 A JP 14779391A JP H04253911 A JPH04253911 A JP H04253911A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- keto
- ethyl
- salts
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims abstract description 7
- -1 alkyl prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 claims description 6
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 4
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 2
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000000258 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin D2 derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N prostaglandin F2alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150020741 Hpgds gene Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- KJFGFPOYTVELEY-CQQPJZOMSA-N (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxononyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical group CCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O KJFGFPOYTVELEY-CQQPJZOMSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVMKPYXSQWWZFH-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylnonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC CVMKPYXSQWWZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CUJMXIQZWPZMNQ-XYYGWQPLSA-N 13,14-dihydro-15-oxo-prostaglandin E2 Chemical compound CCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CUJMXIQZWPZMNQ-XYYGWQPLSA-N 0.000 description 1
- CDUVSQMTLOYKTR-ZHALLVOQSA-N 13,14-dihydro-15-oxoprostaglandin E1 Chemical compound CCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O CDUVSQMTLOYKTR-ZHALLVOQSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N C[Cu]C Chemical compound C[Cu]C KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- FPABVZYYTCHNMK-YNRDDPJXSA-N PGF2alpha isopropyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C FPABVZYYTCHNMK-YNRDDPJXSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N [1,1-bis(hydroxymethylamino)ethylamino]methanol Chemical class OCNC(C)(NCO)NCO QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical class CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。
物である、13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロス
タグランジン類は、合成によって得られるプロスタグラ
ンジン類似体である。プロスタグランジン類(以後プロ
スタグランジンはPGとして示す)はひとおよび他の哺
乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活
性を示す有機カルボン酸の1群である。天然に存在する
PG類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を
有する。
。天然PG類は5員環の構造特性によって、PGA類、
PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、
PGG類、PGH類、PGI類およびPGJ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても 下付1...13,14−不飽和−15−OH下付2.
..5,6−および13,14−ジ不飽和−15−OH 下付3...5,6−、13,14−および17,18
−トリ不飽和−15−OH として、分類される。
よってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(
水酸基がベータ配置である)に分類される。上記成分(
イ)の化合物が眼圧降下作用を有することは、特開平2
−108号公報により公知である。特開昭63−313
728号公報の7頁左下欄下から第7行−8頁右下欄第
4行には、PGF2αイソプロピルエステルの眼圧降下
作用がチモロール(緑内障治療薬)のようなベーターア
ドレナリン遮断薬により阻害されないのでこれらの併用
が利点をもたらすことが記載されているが、PGF2α
は天然形のPGであり、13−14位の炭素がトランス
2重結合を有し、15位の炭素に水酸基(α配置)を有
する、基本骨格をなす炭素数が20の化合物である。一
方、13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグラ
ンジン類は、13−14位が飽和し、従来天然形PGの
重要な活性基として知られている15位の水酸基の代り
にオキソ基を有する化合物である。それ故、この記載は
、ベーターアドレナリン遮断薬とこの発明の成分(イ)
との併用を示すものではなく、ましてやその併用により
効果の向上または副作用の低下がもたらされることを教
えるものでもない。
と種々の物質との併用によって効果が改善される可能性
について検討した結果、驚くべきことに、チモロールの
ようなベーターアドレナリン遮断薬によって、成分(イ
)の効果が向上し副作用が低下することを見出し、この
発明を完成したのである。すなわち、この発明は、(イ
)13,14−ジヒドロ−15−ケトPG類、またはそ
れらの塩類、またはそれらのエステル、および(ロ)ベ
ーターアドレナリン遮断薬 を含有してなる、眼科用組成物を提供するものである。 この発明の成分(イ)において、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−PG類(以下、この発明の成分(イ)の
酸と略記)は、天然のPG類において、13−14位の
2重結合の代りに単結合を有し、15位のヒドロキシ基
の代りにケト基を有した化合物およびその誘導体である
。この発明の成分(イ)の酸の命名に際しては式(A)
に示したプロスタン酸の番号を用いる。
である。この発明の成分(イ)の酸では炭素数がこれよ
りも増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を1とし5員環
に向って順に2〜7までをα鎖上の炭素に、8〜12ま
でを5員環の炭素に、13〜20までをω鎖上に付して
いるが、炭素数がα鎖上で減少する場合、2位から順次
番号を抹消し、α鎖上で増加する場合2位にカルボキシ
ル基(1位)に代わる置換基がついたものとして命名す
る。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、20位か
ら炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、21
番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立
体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基
本骨格の有する立体配置に従うものとする。従って、ω
鎖に10個の炭素原子を有する13,14−ジヒドロ−
15−ケト−PG化合物を13,14−ジヒドロ−15
−ケト−20−エチル−PG類と命名する。
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。PGD類、
PGE類またはPGF類とは、一般にプロスタン酸の9
位および/または11位に水酸基を持つ化合物を指すが
、この発明の13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロ
スタグランジン化合物は9位および/または11位に他
の基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記化合
物類は9−デヒドロキシ−9−置換あるいは11−デヒ
ドロキシ−11−置換化合物類と称する。前述のように
、この明細書では、この発明の成分(イ)の酸の命名は
プロスタン酸骨格に基づいて行う。これをIUPACに
基づいて命名すると、例えば13,14−ジヒドロ−1
5−ケト−20−エチルPGE2は(Z)−7−[(1
R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−(3−オキソ
−1−デシル)−5−オキソ−シクロペンチル]−ヘプ
タ−5−エン酸である。13,14−ジヒドロ−15−
ケト−20−エチル−PGF2αイソプロピルエステル
は(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5
−ジヒドロキシ−2−(3−オキソ−1−デシル)シク
ロペンチル]−ヘプタ−5−エン酸であり、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−PGF2αメ
チルエステルは(Z)−7−[(1R,2R,3R,5
S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソ−1−
ノニル)−シクロペンチル]−ヘプタ−5−エン酸であ
る。この発明の成分(イ)の酸は13−14位が飽和し
、15位に水酸基の代わりにオキソ基を有する限り、あ
らゆるPG類の誘導体であり得、これらは2重結合(P
Gタイプ1化合物類)をもたないか、5位と6位の間に
1つの2重結合(PGタイプ2化合物)、または5位と
6位および17位と18位の間に2つの2重結合(PG
タイプ3化合物)を有し得る。
、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGA1、13
,14−ジヒドロ−15−ケト−PGA2、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−PGA3、13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−PGB1、13,14−ジヒドロ−
15−ケト−PGB2、13,14−ジヒドロ−15−
ケト−PGB3、13,14−ジヒドロ−15−ケト−
PGC1、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGC
2、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGC3、1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−PGD1、13,1
4−ジヒドロ−15−ケト−PGD2、13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−PGD3、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−PGE1、13,14−ジヒドロ−15
−ケト−PGE2、13,14−ジヒドロ−15−ケト
−PGE3、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PG
F1、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGF2、
13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGF3等および
それらの置換体または誘導体である。
おいて、2−3位の炭素結合として2重結合または5−
6位の炭素結合として3重結合を有する化合物、3位、
5位、6位、16位、17位、19位および/または2
0位の炭素に置換基を有する化合物、9位および/また
は11位のヒドロキシ基の代りに低級アルキル基または
ヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である
。 この発明において3位、17位および/または19位の
炭素原子に結合し得る置換基としては、例えば炭素数1
〜4のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基
があげられる。16位の炭素原子に結合し得る置換基と
しては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、ヒドロキシ基、塩素、ふっ素などのハロゲン原子、
トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基が
あげられる。17位の炭素原子の置換基としては、塩素
、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。20位の炭素原子
の置換基としては、C1−6の低級アルキル基、C1−
4アルコキシのような低級アルコキシ基、C1−4アル
コキシ−C1−4アルキルのような低級アルコキシアル
キルを含む。5位の炭素原子の置換基としては、塩素、
ふっ素などのハロゲンを含む。6位の炭素原子の置換基
としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。9
位および/または11位の炭素原子にヒドロキシ基、低
級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換基を
有する場合のこれらの基の立体配置はα,βまたはそれ
らの混合物であってもかまわない。特に好ましい化合物
は、20位の炭素に低級アルキル基を有する化合物であ
り、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ヘキシル等を含むが、炭素数2−4のものが好
ましく、エチルが最も好ましい。
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ
(但し、XおよびYの基のうち少なくとも1つは、水素
以外の基であり、5員環は少なくとも1つの2重結合を
有していてもよい)、AはCOOH、その塩類またはエ
ステル、R1は非置換またはハロ、オキソまたはアリー
ルで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂
肪族炭化水素残基、R2は非置換またはオキソ、ヒドロ
キシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリールオ
キシで置換された、飽和または不飽和で直鎖部分の炭素
原子数が5以上の中級脂肪族炭化水素残基]を有する。 上式中、R1およびR2における「不飽和]の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも1
つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。 好ましい不飽和は、2位の2重結合および5位の2重結
合または3重結合である。
脂肪族炭化水素」の語は、炭素数1〜14または5〜1
4の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数1〜3の
ものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましく
はR1の場合炭素数2〜8の炭化水素であり、R2の場
合炭素数6〜9の炭化水素である。「ハロゲン」の語は
、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級
」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数1〜6を
有する基を包含するものである。「低級アルキル」の語
は、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水
素基を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル
およびヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低
級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−O−フ
ェニルを意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の
語は、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換された上記
のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、
1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルおよび1
−メチル−1−ヒドロキシエチルである。「低級アルカ
ノイルオキシ」の語は、式RCO−O−(ここで、RC
O−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるア
シル、例えばアセチル)で示される基を意味する。「シ
クロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アルキル
基が閉環して生ずる基を意味する。
い芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基
)を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよび
チエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン
置換低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級
アルキル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキ
シ」の語は、式ArO−(ここで、Arは上記のような
アリール基)で示される基を意味する。Aで示されるカ
ルボキシル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適
当である。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣
用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアル
カリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ
土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アン
モニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えば
メチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミ
ン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジア
ミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルア
ミノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩
、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性
アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラ
アルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類
は、例えば対応する酸および塩基から常套の中和反応に
よってまたは塩交換によって製造し得る。
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、1−シクロプロピルエチル
エステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、
アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(
低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、1
−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、3,4−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。これら
のエステルは、例えば対応する酸およびアルコールから
常套のエステル化反応によってまたはエステル交換によ
って製造し得る。好ましいA基の例は、−COOH、−
COOCH3、−COOCH2CH3、−COOCH(
CH3)である。上記式(I)中、環、αおよび/また
はω鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と
同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この
発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置
を有する化合物の混合物も包含する。
,14−ジヒドロ−15−ケト−PGA〜F類、20−
低級アルキル誘導体および△2−誘導体、3R,S−メ
チル誘導体、6−ケト誘導体、5R,S−フルオロ誘導
体、5,5−ジフルオロ誘導体、16R,S−メチル誘
導体、16,16−ジメチル誘導体、16R,S−フル
オロ誘導体、16,16−ジフルオロ誘導体、17S−
メチル誘導体、17R,S−フルオロ誘導体、17,1
7−ジフルオロ誘導体、および19−メチル誘導体であ
る。 この発明の成分(イ)の酸のうち、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−PG類において、11位のヒ
ドロキシと15位のケト間のヘミアセタール形成により
、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。この
ような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率
は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場
合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあ
るが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、
このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の
構造式または命名法によって化合物を表わすことがある
が、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化
合物を排除しようとするものではない。この発明におい
ては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体
、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性
体も、同じ目的に使用することが可能である。この発明
の成分(イ)のあるものは、特開平2−108号に記載
の方法によって製造し得る。また一般に、これらの化合
物は、上記と同様の方法または環部分に関する既知合成
法を加味した方法によって製造し得る。
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原
料とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これ
にジメチル(2−オキソアルキル)ホスホネートアニオ
ンを反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還
元してケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオール
と反応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フ
ェニルベンゾイル化によってアルコールを得、この新た
に生じた水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒド
ロピラニルエーテルとする。これによって、ω鎖が13
,14−ジヒドロ−15−ケトアルキル基であるPG類
の前駆体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料と
して
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに(4−カルボキシブチル
)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを
反応させ、次いでエステル化した後、5−6位の二重結
合と9位の水酸基とをNBSまたはヨウ素を用いて環化
して、ハロゲン化物を得、これをDBU等を用いて脱ハ
ロゲン化して、6−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保
護基を外すことによって得ることができる。
を還元してラクトールを得、これに(4−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。5、6および7位の炭化水素鎖
ようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
化8】 を4R−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−シクロ
ペンテン−1−オンに1,4−付加して生じる銅エノレ
ートを6−カルボアルコキシ−1−ヨード−2−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
PG類の製造法としては、11−トシレート体の9位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるPGAタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、11−
デヒドロキシ−11−メチル−PGEタイプが得られる
。あるいはp−フェニルベンゾイル基を脱離後に得られ
るアルコールをトシレートとし、これをDBU処理して
得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティヒ
反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール(9
位)を酸化してPGAタイプとし、これへジメチル銅錯
体を作用させることにより11−デヒドロキシ−11−
メチル−PGEタイプが得られる。これを例えば水素化
ホウ素ナトリウムで還元することにより11−デヒドロ
キシ−11−メチル−PGFタイプが合成しうる。 11位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
PG類は、上記で得られたPGAタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより11−デヒドロキシ−11−ヒドロキシメチ
ル−PGEタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより11−デヒドロキ
シ−11−ヒドロキシメチル−PGFタイプを合成しう
る。16−フルオロ−PG類は、α,β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル(3−フルオロ−2−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよく、19−メチ
ル−PG類はジメチル(6−メチル−2−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
ーアドレナリン遮断薬は、ベーターアドレナリン受容体
を遮断する薬剤である。主なものは、比較的非選択性の
ベーターアドレナリン遮断薬であり、下記一般式で示さ
れ得る。 A−OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)(R
)[式中、Aは芳香性の基、Rは水素またはメチル基を
示す]上記Aとしては、4−モルホリノ−1,2,5−
チアジアゾール−3−イル、2−アセチルベンゾフラン
−7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキ
ソキノリン−5−イル等が含まれる。好ましいものは、
チモロール、ベフノロール、ベタキソロール、レボプノ
ロール、カルテオロールおよびこれらの塩(例えば塩酸
塩のような無機酸塩およびマレイン酸塩のような有機酸
塩)である。この発明の成分(イ)は、眼圧低下作用を
有し、天然形のPG類が示す一過性の眼圧上昇作用を示
さないので、この発明の組成物は、眼圧の低下が望まれ
る種々の疾患および症状、例えば緑内障、高眼圧症およ
びその他の眼圧上昇による疾患の処置に使用される。こ
こにいう処置には、疾患の予防、治療、症状の軽減、悪
化防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含む。また、こ
の発明の組成物は、成分(ロ)を含むことにより相乗作
用が現われ、成分(イ)の目的とする効果が向上し、し
たがって用量を減少させることができ、または副作用が
低下するという利点を有する。この発明における成分(
イ)と(ロ)の配合割合は、特に限定されないが、通常
1:0.5〜1:200の範囲内にあり、1:1〜1:
100が好ましく、1:2〜1:50が特に好ましい。 この発明の組成物中の成分(イ)の配合量は、患者の状
態、病気の重さ、治療目的、医師の判断および組成物の
投与総量により異なるが、通常0.005〜2重量%の
範囲内にあり、0.01〜1重量%が好ましい。この発
明の組成物中の成分(ロ)の配合量は、例えば成分(イ
)の濃度により異なるが、通常0.005〜20重量%
の範囲内にあり、0.01〜10重量%が好ましい。
ロ)以外に、点眼剤に慣用される種々の成分、例えば担
体および補助剤を含むことができる。この発明の組成物
は、溶液、乳液または懸濁液のような液体、またはゲル
、眼軟膏のような半固体の形をとることができる。水性
の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水
が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては
、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコ
ール、p−オクチルドデカノール等がある。また涙液と
等張にすることを目的として塩化ナトリウム、ほう酸、
クエン酸ナトリウム等の等張化剤、pHを例えば5.0
〜8.0程度に一定に保持することを目的としてほう酸
緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝剤を加えることができる
。 さらに、亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール等の
安定剤、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、グリセリ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポ
リマー等の増粘剤、メチルパラベン、プロピルパラベン
等の防腐剤を含んでいてもよい。これらは例えば細菌保
留フィルターを通す濾過、加熱滅菌等によって無菌化さ
れる。眼軟膏は、ワセリン、ゼレン50、プラスチベー
ス、マクロゴール等を基剤とし、親水性を高めることを
目的として界面活性剤を加えることができる。また、カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボ
キシビニルポリマーなどのゼリー剤等を含んでいてもよ
い。さらに、この発明の組成物は、細菌感染の防止また
は治療のために、クロラムフェニコール、ペニシリン等
の抗生物質を含むことができる。
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。
GA2イソプロピルエステル、13,14−ジヒドロ−
15−ケト−20−エチル−PGE2イソプロピルエス
テルおよび13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−
エチル−PGF2αイソプロピルエステルの合成(合成
チャートI参照): (1) 1S−2−オキサ−3−オキソ−6R−(3
−オキソ−1−トランス−デセニル)−7R−(4−フ
ェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[3.3.
0]オクタン(3)の合成:市販の(−)−コーリーラ
クトン(1)(7g)をジクロルメタン中コリンズ酸化
し、アルデヒド(2)を得た。これをジメチル(2−オ
キソノニル)ホスホネート(4.97g)アニオンと反
応させ、1S−2−オキサ−3−オキソ−6R−(3,
3−エチレンジオキシ−1−トランス−デセニル)−7
R−(4−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシク
ロ[3.3.0]オクタン(3)を得た。 (2) 1S−2−オキサ−3−オキソ−6R−(3
−オキソデシル)−7R−(4−フェニルベンゾイルオ
キシ)−シス−ビシクロ[3.3.0]オクタン(4)
の合成:不飽和ケトン(3)(7.80g)を酢酸エチ
ル(170ml)中、5%Pd/炭素および水素を用い
て還元した。常法処理により得られた生成物(4)を次
の反応に用いた。
−6R−(3,3−エチレンジオキシ−デシル)−7R
−(4−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ
[3.3.0]オクタン(5)の合成:飽和ケトン(4
)を乾燥ベンゼン(150ml)中、エチレングリコー
ルおよびp−トルエンスルホン酸(触媒量)を用いてケ
タール(5)とした。 (4) 1S−2−オキサ−3−オキソ−6R−(3
,3−エチレンジオキシ−デシル)−7R−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ[3.3.0]オクタン(6)の合成
:ケタール(5)を無水メタノール(150ml)に溶
解し、炭酸カリウム(2.73g)を加え、室温で終夜
撹拌した。酢酸を加え中和した後、減圧濃縮した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水
で洗浄後、乾燥した。常法処理により得られた粗生成物
をクロマトグラフィーし、アルコール(6)を得た。収
量: 3.31g。 (5) ラクトール(7)の合成:アルコール(6)
(0.80g)を−78℃で乾燥トルエン(8ml)中
、DIBAL−Hで還元し、ラクトール(7)を得た。 (6) 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレ
ンジオキシ−20−エチル−PGF2α(8)の合成:
(4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミド(3.65g)から調整したイリドにラクトール
(7)のDMSO溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸
(8)を得た。 (7) 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレ
ンジオキシ−20−エチル−PGF2αイソプロピルエ
ステル(9)の合成:カルボン酸(8)をアセトニトリ
ル中、DBUおよびヨウ化イソプロピルを用いて、13
,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−2
0−エチル−PGF2αイソプロピルエステル(9)を
得た。収量: 0.71g。
ケト−20−エチル−PGF2αイソプロピルエステル
(10)の合成:13,14−ジヒドロ−15,15−
エチレンジオキシ−20−エチル−PGF2αイソプロ
ピルエステル(9)(0.71g)を酢酸/THF/水
(3/1/1)に40℃に3時間保った。減圧濃縮して
得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGF2αイ
ソプロピルエステル(10)を得た。収量: 0.55
4g。 (9) 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−
エチル−PGA2イソプロピルエステル(12)の合成
:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−
PGF2αイソプロピルエステル(10)(0.125
g)および塩化p−トルエンスルホニル(0.112g
)のピリジン溶液(5ml)を0℃に2日間保った。常
法処理によりトシレート(11)を得た。トシレート(
11)をアセトン(8ml)中、−25℃でジョーンズ
酸化した。常法処理後に得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィーし、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20
−エチル−PGA2 イソプロピルエステル(2)を得
た。収量:0.060g。 (10) 13,14−ジヒドロ−15,15−エチ
レンジオキシ−20−エチル−11−t−ブチルジメチ
ルシロキシ−PGF2αイソプロピルエステル(13)
の合成:13,14−ジヒドロ−15,15−エチレン
ジオキシ−20−エチル−PGF2αイソプロピルエス
テル(9)(3.051g)をN,N−ジメチルホルム
アミド(25ml)に溶解し、塩化t−ブチルジメチル
シリル(1.088g)、イミダゾール(0.49g)
を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得
られた粗生成物をクロマトグラフィーし、13,14−
ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−20−エチ
ル−11−t−ブチルジメチルシロキシ−PGF2αイ
ソプロピルエステル(13)を得た。収量: 2.64
1g。
,15−エチレンジオキシ−20−エチル−11−t−
ブチルジメチルシロキシ−PGE2 イソプロピルエス
テル(14)の合成:13,14−ジヒドロ−15,1
5−エチレンジオキシ−20−エチル−11−t−ブチ
ルジメチルシロキシ−PGF2α イソプロピルエステ
ル(13)(0.171g)を常法に従い、塩化メチレ
ン中、室温でコリンズ酸化(20当量)した。50分後
、反応液に硫酸水素ナトリウム(1.15g)を加え濾
過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィー(ヘキサン/酢酸エチル10:1)した。13
,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−2
0−エチル−11−t−ブチルジメチルシロキシ−PG
E2 イソプロピルエステル(14)が得られた。収量
: 0.153g(89%)。 (12) 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20
−エチル−PGE2 イソプロピルエステル(15)の
合成:13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジ
オキシ−20−エチル−11−t−ブチルジメチルシロ
キシ−PGE2 イソプロピルエステル(14)(0.
089g)をアセトニトリルに溶解し、0℃でフッ化水
素酸の46%水溶液(1ml)を加え、室温で40分撹
拌した。反応液を常法に従い処理して、得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、13,14−ジヒドロ−1
5−ケト−20−エチル−PGE2 イソプロピルエス
テルを得た。収量: 0.063g(97%)。1HN
MR: δ0.86(3H,t,J=5Hz)、2.2
0(6H,d,J=6.5Hz)、1.05〜2.96
(29H,m)、4.01(1H,m)、4.95(1
H,hept,J=6.5Hz)、5.34(2H,m
)。Mass(EI): m/z 422(M+)、4
04(M+−H2O)、345(M+−H2O−i−C
3H7O)。
6匹)を固定し、0.4%塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから0.5−1時間後の
眼圧を0時間の値とし、下記の処方例を各々50μl点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各処方
例における5時間後の眼圧下降値(平均)を以下に示す
。
0.1g滅菌精製水
適量全量を100mlと
する。 処方例2 (Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−
ジヒドロキシ−2−{3−オキソデシル}シクロペンチ
ル]−ヘプタ−5−エン酸イソプロピル(13,14−
ジヒドロ−15−ケト−20−エチルPGF2αイソプ
ロピルエステル、以下化合物Aと略記)
0.01g滅菌精製水
適量全量を100mlとする
。 処方例3 マレイン酸チモロール
0.1g化合物A
0.01g滅菌精製水
適量全量を100ml
とする。
併用により相乗作用が得られることがわかった。
Claims (7)
- 【請求項1】 (イ)13,14−ジヒドロ−15−
ケト−プロスタグランジン類またはそれらの塩類、また
はそれらのエステル、および(ロ)ベーターアドレナリ
ン遮断薬を含有してなる、眼科用組成物。 - 【請求項2】 成分(イ)が、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−プロスタグランジンA、B、C、D、E
もしくはF類、またはそれらの塩類、またはそれらのエ
ステルである、請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 成分(イ)が、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−20−低級アルキルプロスタグランジン
類またはそれらの塩類、またはそれらのエステルである
、請求項1記載の組成物。 - 【請求項4】 成分(イ)が、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−20−エチルプロスタグランジン類、ま
たはその塩類、またはその低級アルキルエステルである
、請求項1記載の組成物。 - 【請求項5】 成分(イ)が、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−20−低級アルキルプロスタグランジン
F2α類、またはその塩類、またはその低級アルキルエ
ステルである、請求項1記載の組成物。 - 【請求項6】 成分(イ)が、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−20−エチルプロスタグランジンF2α
類、またはその塩類、またはその低級アルキルエステル
である、請求項1記載の組成物。 - 【請求項7】 成分(ロ)が、チモロール、ベフノロ
ール、ベタキソノール、レボプノロールおよびカルテオ
ロールから選ばれたものである、請求項1記載の組成物
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2-132910 | 1990-05-22 | ||
JP13291090 | 1990-05-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04253911A true JPH04253911A (ja) | 1992-09-09 |
JP2511585B2 JP2511585B2 (ja) | 1996-06-26 |
Family
ID=15092386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3147793A Expired - Lifetime JP2511585B2 (ja) | 1990-05-22 | 1991-05-22 | 眼科用組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5166175A (ja) |
EP (1) | EP0458590B1 (ja) |
JP (1) | JP2511585B2 (ja) |
KR (1) | KR960010435B1 (ja) |
AT (1) | ATE132750T1 (ja) |
CA (1) | CA2042937C (ja) |
DE (1) | DE69116224T2 (ja) |
DK (1) | DK0458590T3 (ja) |
ES (1) | ES2084771T3 (ja) |
GR (1) | GR3018651T3 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6420422B1 (en) | 1987-09-18 | 2002-07-16 | Sucampo Pharmaceuticals, Inc. | Ocular hypotensive agents |
EP0561073B1 (en) * | 1992-03-19 | 2001-10-24 | R-Tech Ueno Ltd. | Treatment of ocular hypertension with beta-blockers and derivatives of prostanoic acid |
EP0668076B1 (en) * | 1992-08-26 | 2002-09-04 | Sucampo AG | Stabilization of a prostanoic acid compound |
JPH06107547A (ja) * | 1992-10-01 | 1994-04-19 | Aarutetsuku Ueno:Kk | 眼科用組成物 |
US20020133009A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Lambrou George N. | Method for opening potassium channels |
TWI298257B (en) | 2001-05-31 | 2008-07-01 | Allergan Inc | Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same |
AU2003215820A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Sucampo Ag | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
TWI348386B (en) * | 2003-08-12 | 2011-09-11 | R Tech Ueno Ltd | Composition and method for promoting hair growth |
US9061034B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-06-23 | Allergan, Inc. | Preservative free bimatoprost and timolol solutions |
CA2807081C (en) | 2010-07-29 | 2018-09-18 | Allergan, Inc. | Preservative free bimatoprost and timolol solutions |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS591418A (ja) * | 1982-05-03 | 1984-01-06 | ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク | 眼圧亢進及び緑内障の治療用エイコサノイド及びその誘導体 |
JPS6366122A (ja) * | 1986-03-13 | 1988-03-24 | ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク | 緑内障の局所治療用組成物 |
JPS63107927A (ja) * | 1986-05-16 | 1988-05-12 | Res Dev Corp Of Japan | 高眼圧改善・緑内障処置剤 |
JPS63313728A (ja) * | 1987-04-03 | 1988-12-21 | ザ・トラステイーズ・オブ・コロンビア・ユニヴアーシテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユー・ヨーク | プロスタグランジンとアドレナリン性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物 |
JPH02108A (ja) * | 1987-09-18 | 1990-01-05 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk | 眼圧降下剤 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4952581A (en) * | 1987-04-03 | 1990-08-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure |
EP0580268B1 (en) * | 1988-10-01 | 1998-01-14 | R-Tech Ueno Ltd. | Ocular hypotensive agents |
-
1991
- 1991-05-21 DK DK91304576.1T patent/DK0458590T3/da active
- 1991-05-21 CA CA002042937A patent/CA2042937C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 EP EP91304576A patent/EP0458590B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 ES ES91304576T patent/ES2084771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 AT AT91304576T patent/ATE132750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 DE DE69116224T patent/DE69116224T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 US US07/704,570 patent/US5166175A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 JP JP3147793A patent/JP2511585B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 KR KR1019910008273A patent/KR960010435B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-11 GR GR960400014T patent/GR3018651T3/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS591418A (ja) * | 1982-05-03 | 1984-01-06 | ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク | 眼圧亢進及び緑内障の治療用エイコサノイド及びその誘導体 |
JPS6366122A (ja) * | 1986-03-13 | 1988-03-24 | ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク | 緑内障の局所治療用組成物 |
JPS63107927A (ja) * | 1986-05-16 | 1988-05-12 | Res Dev Corp Of Japan | 高眼圧改善・緑内障処置剤 |
JPS63313728A (ja) * | 1987-04-03 | 1988-12-21 | ザ・トラステイーズ・オブ・コロンビア・ユニヴアーシテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユー・ヨーク | プロスタグランジンとアドレナリン性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物 |
JPH02108A (ja) * | 1987-09-18 | 1990-01-05 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk | 眼圧降下剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2511585B2 (ja) | 1996-06-26 |
ATE132750T1 (de) | 1996-01-15 |
KR960010435B1 (ko) | 1996-08-01 |
CA2042937C (en) | 2002-04-30 |
EP0458590A1 (en) | 1991-11-27 |
DE69116224D1 (de) | 1996-02-22 |
CA2042937A1 (en) | 1991-11-23 |
DE69116224T2 (de) | 1996-05-23 |
US5166175A (en) | 1992-11-24 |
EP0458590B1 (en) | 1996-01-10 |
ES2084771T3 (es) | 1996-05-16 |
GR3018651T3 (en) | 1996-04-30 |
DK0458590T3 (da) | 1996-02-05 |
KR910019621A (ko) | 1991-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5432174A (en) | Treatment of ocular hypertension | |
US5212324A (en) | Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds | |
US5194429A (en) | Ocular hypotensive agents | |
JPH0571567B2 (ja) | ||
JPH04253910A (ja) | 点眼用組成物 | |
JP2511587B2 (ja) | 眼科用医薬組成物 | |
JP2511585B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
JP2511586B2 (ja) | 眼科用医薬組成物 | |
JP2511611B2 (ja) | 眼圧降下用医薬組成物 | |
US5236907A (en) | Ocular hypotensive agents | |
US5162370A (en) | Treatment of cataract with prostacyclin compounds | |
US5175189A (en) | Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination for ophthalmic use | |
JPH0739344B2 (ja) | 眼圧降下剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080416 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416 Year of fee payment: 13 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100416 Year of fee payment: 14 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100416 Year of fee payment: 14 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110416 Year of fee payment: 15 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120416 Year of fee payment: 16 |