KR20040023707A

KR20040023707A - 안내압항진 및 녹내장의 치료

Info

Publication number: KR20040023707A
Application number: KR10-2004-7001587A
Authority: KR
Inventors: 우에노류지
Original assignee: 수캄포 아게
Priority date: 2001-07-31
Filing date: 2002-07-30
Publication date: 2004-03-18
Also published as: CA2454422A1; EP1411950A2; BR0211545A; WO2003011299A3; CN1646134A; WO2003011299A2; WO2003011178A2; JP2004538306A; MXPA04000980A

Abstract

본 발명은 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만으로 치료를 요하는 포유동물 피험체의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 안내압항진 및 녹내장의 치료 방법을 기재한다. 본 발명의 치료는 이러한 높은 투여량에서도 안 과민상태 부작용이 실질적으로 없거나 감소시킨다.

Description

안내압항진 및 녹내장의 치료 {TREATMENT OF OCULAR HYPERTENSION AND GLAUCOMA}

프로스타글란딘 (이하, PG 라 함) 은 사람 또는 다른 포유동물의 조직이나 기관내에 함유되는 유기 카르복실산류의 일원이며, 광범위한 생리학적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PG (1 차 PG) 는 일반적으로 하기 화학식 (A) 로 표시되는 프로스탄산 골격을 가진다:

한편, 1 차 PG 의 합성 유사체의 일부는 변형된 골격을 가진다. 1 차 PG 는 5-원 고리 부분의 구조에 따라서 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되며, 또한 탄소 사슬 부분에서 불포화 결합의 수 및 위치에 의해서 하기의 3 가지 유형으로 분류된다:

아래 첨자 1: 13,14-불포화-15-OH

아래 첨자 2: 5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH

아래 첨자 3: 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼불포화-15-OH.

또한, PGF 는 9-위치에서 히드록실기의 배치에 따라서 α유형 (히드록실기가 α-배치를 가짐) 과 β유형 (히드록실기가 β-배치를 가짐).

PGE₁, PGE₂및 PGE₃은 혈관확장, 저혈압, 위 분비 감소, 장관 운동 증대, 자궁 수축, 이뇨, 기관지확장 및 항암 작용을 가지는 것으로 알려져 있다. PGE_1α, PGE_2α및 PGE_3α는 고혈압, 혈관수축, 장관 운동 증대, 자궁 수축, 루테인체 위축 및 기관지수축 작용을 가지는 것으로 알려져 있다.

일부의 15-케토(즉, 히드록시 대신, 15-위치에서 옥소를 가짐)-PG 및 13,14-디히드로-15-케토-PG 는 1 차 PG 의 대사 동안에 효소의 작용에 의해서 자연 생성되는 물질로서 알려져 있다. 또한, 몇몇 15-케토-PG 화합물은 안내압 감소 효과를 가지며, 안내압항진 및 녹내장의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다 (미국 특허 제 5,001,153 호, 제 5,151,444 호, 제 5,166,178 호 및 제 5,212,200 호, 이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다).

한편, 안내압항진 및 녹내장용 점안액으로서 발매되는 "Xalatan^ⓡ" 은 활성 성분으로서 라타노프로스트 (latanoprost), 즉 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지고 15-위치에서 히드록시를 가지는 프로스타글란딘 유도체인 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 함유한다. "Xalatan^ⓡ" 점안액에서 라타노프로스트의 임상 농도는 0.005 % 이고, "Xalatan^ⓡ" 점안액 한방울 부피가 약 30∼35 ㎕ 라고 추정하면, 라타노프로스트의 임상 투여량은 투여당 눈당 약 1.5 ㎍ ∼ 1.75 ㎍ 이다. 결막 충혈 및 결막 부종과 같은 안 과민상태, 홍채 색소침착을 포함하는, 임상적으로 적용되는 투여량에서 상기 점안액의 문제의 부작용이 보고되어 있다 (American Journal of Ophthalmology 2001;131:631-635, Survey of Ophthalmology 1997; 41:S105-S110, 이 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다).

ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물은 안내압 감소 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 미국 특허 제 5,321,128 호는 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 건강한 사람의 눈과 원숭이의 눈에 각각 5 ㎍ 및 3 ㎍ 의 투여량으로 투여하였을 때, 안내압 감소 효과를 나타냈으며, 사람에서 결막 충혈, 안 과민상태 및 이물감과 같은 부작용을 나타내지 않았다고 기재하고 있다. 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 원숭이의 눈에 투여 (눈당 50 ㎍) 하였을 때, 안내압 감소 효과를 나타냈다는 것을 보고하는 다른 문헌이 있다 (Clinical Report Vol. 28, No. 11, pages 3505-3509, 1994).

그러나, 안내압항진 및 녹내장의 치료에서, ω사슬의 말단에서 고리 구조를가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 높은 투여량으로 포유동물의 눈에 투여하는 경우에 나타나는 결막 충혈과 같은 안 과민상태의 정도를 아무도 알지 못했다.

본 발명은 결막 충혈과 같은 안(眼) 과민상태를 감소시키거나 실질적으로 없애는 안내압항진 및 녹내장 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 치료에 유용한 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 생물학적 활성에 대해서 예의 연구를 하였으며, 상기 화합물을 심지어 높은 투여량으로 포유동물의 눈에 국소 투여하였을 때, 안내압이 효과적으로 감소된 반면, 결막 충혈과 같은 안 과민상태는 실질적으로 발생하지 않거나 감소되었다는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명은 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만으로 치료를 요하는 포유동물 피험체의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 안내압항진 및 녹내장의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 높은 투여량에도 불구하고, 피험체의 안내압이 효과적으로 감소되고, 동시에 결막 충혈과 같은 안 과민상태는 실질적으로 없거나 감소되는 것이 관찰된다.

본 발명은 또한 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만의 투여를 제공하기 위한 양으로 포함하는 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안(眼) 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안 조성물을 제조하기 위한, ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘화합물의 용도에 관한 것이며, 상기 조성물은 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만의 투여를 제공하기 위한 양으로 포함한다.

본 발명에서, "15-케토-프로스타글란딘 화합물" (이하, "15-케토-PG 화합물" 이라함) 은 5-원 고리의 배치, 이중 결합의 수, 치환기의 존재 또는 부재, 또는 α또는 ω사슬에서의 임의의 다른 변경에 상관없이, 프로스탄산 골격의 15-위치에서 히드록시기 대신 옥소기를 가지는 화합물의 임의의 유도체 또는 유사체 (치환된 유도체 포함) 를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 15-케토-PG 화합물의 명명은 상기 화학식 (A) 로 나타낸 프로스탄산의 번호매김 시스템에 기초한다.

본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은 하기 화학식 (I) 로 표시된다:

[식중, W₁, W₂및 W₃은 탄소 원자 또는 산소 원자이고;

L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이며 (L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다);

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;

R₁은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며;

Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다.]

상기 기재한 화합물중에서 특히 바람직한 화합물류는 하기 화학식 (II) 로 표시된다:

[식중, L 및 M 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고 (L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다);

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이고;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이며;

R₁은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고;

R₂는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이며;

R₃은 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기이다.]

상기 화학식에서, R₁및 Ra 에 대한 정의중 용어 "불포화" 는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자들 사이에 단리, 분리 또는 연속해서 존재하는 적어도 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 통상적인 명명법에 따르면, 2 개의 연속하는 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치중 낮은 수를 표시하여 나타내고, 2 개의 말단 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치 모두를 표시하여 나타낸다.

용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 R₁의 탄소수가 1∼14 (측쇄의 경우, 탄소수 1∼3 이 바람직하다), 바람직하게는 1∼10, 특히 6∼10 이고, Ra 의 탄소수가 1∼10, 특히 1∼8 인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.

용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.

명세서 도처의 용어 "저급" 은 특별한 언급이 없는 한, 탄소수 1∼6 의 기를 포함하는 것을 의미한다.

용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 나타내며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸,펜틸 및 헥실을 포함한다.

용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- 의 기를 나타내며, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.

용어 "히드록시(저급)알킬" 은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸과 같은 하나 이상의 히드록시기로 치환되는 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬을 나타낸다.

용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RCO-O- (식중, RCO- 는 아세틸과 같은, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해서 형성되는 아실기이다) 로 표시되는 기를 나타낸다.

용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬기의 고리화에 의해서 형성되는 시클릭기를 나타내며, 3 개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- 의 기를 나타내며, 상기 시클로(저급)알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.

용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는, 모노시클릭기), 예를 들면 페닐, 톨릴, 크실릴을 포함할 수 있다. 상기 치환기의 예는 할로겐 원자 및 할로 치환 (저급)알킬을 포함하며, 상기 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.

용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- (Ar 은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴이다) 로 표시되는 기를 나타낸다.

용어 "헤테로시클릭기" 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 한가지 또는 두가지 유형의 헤테로원자 1∼4 개, 바람직하게는 1∼3 개와 탄소 원자(들)이 임의 치환되는 5∼14, 바람직하게는 5∼10-원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 상기 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 상기 경우에서 치환기의 예는 할로겐, 및 할로겐 치환 저급 알킬기를 포함하며, 상기 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다.

용어 "헤테로시클릭-옥시기" 는 화학식 HcO- (식중, Hc 는 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기이다) 로 표시되는 기를 의미한다.

A 의 용어 "작용성 유도체" 는 염 (바람직하게는, 약학적 허용염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.

적합한 "약학적 허용염" 은 통상적으로 사용되는 비독성 염, 예를 들면 알칼리 금속염 (예, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염과 같은 무기 염기와의 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들면 아민염 (예, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염,에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸모노에탄올아민염, 리신염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예, 아르기닌염 및 리신염), 테트라알킬암모늄염 등을 포함한다. 이들 염은, 예를 들면 상응하는 산 및 염기로부터 통상적인 방법에 의하거나, 염 교환에 의해서 제조될 수 있다.

에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들면 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르와 같은 저급 알킬 에테르; 및 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르와 같은 중급 또는 고급 알킬 에테르; 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르와 같은 불포화 에테르; 비닐 에테르, 알릴 에테르와 같은 저급 알케닐 에테르; 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르와 같은 저급 알키닐 에테르; 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에테르; 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에테르; 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르와 같은 임의 치환된 아릴 에테르; 및 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르와 같은 아릴(저급)알킬 에테르를 포함한다.

에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들면 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르; 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르와 같은 저급 알케닐 에스테르; 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르와 같은 저급 알키닐 에스테르; 히드록시에틸 에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에스테르; 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르; 및 예를 들면, 페닐 에스테르, 토실 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르와 같은 임의 치환된 아릴 에스테르; 및 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르와 같은 아릴(저급)알킬 에스테르를 포함한다.

A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" (식중, R' 및 R" 는 각각 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이다) 로 표시되는 기를 의미하며, 예를 들면 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드와 같은 저급 알킬 아미드; 아닐리드 및 톨루이디드와 같은 아릴아미드; 및 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드 및 톨릴술포닐아미드와 같은 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드를 포함한다.

L 및 M 의 바람직한 예는 소위 PGF 형의 5-원 고리 구조를 제공하는 히드록시를 포함한다.

바람직한 A 는 -COOH, 이의 약학적 허용염, 이의 에스테르 또는 아미드이다.

바람직한 B 는 소위 13,14-디히드로 형의 구조를 제공하는 -CH₂-CH₂- 이다.

X₁및 X₂의 바람직한 예는 이들의 하나 이상이 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 이들 모두가 할로겐, 특히 소위 16,16-디플루오로 형의 구조를 제공하는 불소인 것이다.

바람직한 R₁은 탄소수 1∼10, 바람직하게는 6∼10 의 탄화수소이다.

R₁의 예는, 예를 들면 하기의 기를 포함한다:

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂(CH₃)-CH₂-.

바람직한 Ra 는 말단에서 아릴 또는 아릴옥시로 치환되는 탄소수 1∼10, 더욱 바람직하게는 1∼8 의 탄화수소이다.

상기 화학식 (I) 및 (II) 에서 α- 및/또는 ω사슬 및 고리의 배치는 1 차 PG 의 것과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 1 차 형 배치를 가지는 화합물과 비-1 차 형 배치의 화합물의 혼합물을 포함한다.

본 발명에서 사용되는 화합물의 전형적인 예는 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 F 화합물 및 이의 유도체 또는 유사체이다.

본 발명의 15-케토-PG 화합물은 11-위치에서의 히드록시와 15-위치에서의 옥소 사이에 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형에 있을 수 있다.

상기와 같은 이러한 호변 이성질체가 존재하는 경우, 양자의 호변 이성질체의 일부는 분자의 나머지의 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 의해서 변화한다. 때때로, 하나의 이성질체가 다른 것보다 우선적으로 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 사용되는 15-케토-PG 화합물은 양자의 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 화합물은 상기 이성질체의 존재 또는 부재와 무관하게, 케토 형에 기초한 명칭 또는 구조식으로 나타낼 수 있으나, 이러한 구조 또는 명칭은 헤미아세탈 형 화합물을 배제하려는 의도가 아닌 것으로 이해해야 한다.

본 발명에서는, 개개의 호변 이성질체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이의 혼합물, 라세믹 혼합물, 및 기타 입체 이성질체와 같은 임의의 이성질체가 동일한 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물의 일부는 미국 특허 제 5,073,569 호, 제5,166,174 호, 제 5,221,763 호, 제 212,324 호, 제 5,739,161 호 및 제 6,242,485 호 (이들 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "치료 (treatment)", "치료하다 (treat)" 또는 "치료하는 (treating)" 은 예방, 주의, 상태의 경감, 상태의 감쇠, 상태의 진행의 정지와 같은 임의의 제어 수단을 포함한다.

용어 "치료를 요하는 피험체" 는 안내압 감소가 필요한 질병, 예컨대 녹내장 및 안내압항진을 앓고 있는 피험체, 또는 상기 논의한 바와 같은 이러한 질병을 앓는데 민감한 피험체를 의미한다. 피험체는 사람을 포함한 임의의 포유동물 피험체일 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기에서 기재한 바와 같은 15-케토-PG 화합물은 눈 조성물로서 제제화되어, 포유동물 피험체의 눈에 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 눈 조성물은 점안액 및 눈 연고와 같은 안과 분야에서 사용되는 국부적 눈 투여용의 임의의 형태일 수 있다. 눈 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 점안액은 활성 성분을 염수 및 완충 용액과 같은 멸균 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있거나, 또는 점안액 조성물은 사용전에 상기 수용액에 용해되는 활성 성분을 포함하는 배합된 분말 조성물로서 제공될 수 있다.

EP-A-0406791 호에 기재된 것과 같은 점안액이 본 발명에서 바람직하게 사용된다 (상기 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다). 원하는 경우, 통상적인 점안액에 통상 사용되는 첨가제가 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 등장제 (예, 염화나트륨), 완충제 (예, 붕산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨), 방부제 (예, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올), 증점제 (예, 락토오스, 만니톨, 말토오스와 같은 당류; 나트륨 히알루로네이트, 칼륨 히알루로네이트와 같은 히알루론산 또는 이의 염; 콘드로이틴 설페이트와 같은 무코다당류; 나트륨 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체, 가교 폴리아크릴레이트) 를 포함할 수 있다.

점안액은 방부제를 함유하지 않는 멸균 단위 투여형 점안액으로서 제제화될 수 있다.

눈 연고는 또한 당업계에 공지된 통상적으로 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 이것은 활성 성분을 멸균 조건하에서 공지의 눈 연고에 통상적으로 사용되는 기제 성분중에 혼합함으로써 제조될 수 있다. 눈 연고의 기제 성분의 예는 광유, 셀렌 (selen) 50, 플라스티베이스 (Plastibase) 및 매크로골 (macrogol) 을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 또한, 친수성을 증가시키기 위해서, 표면 활성제가 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 눈 연고는 또한 필요한 경우, 방부제 등과 같은 상기에서 언급한 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기에서 정의한 15-케토-화합물 5 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만이 투여당 피험체에 국소적으로 투여된다. 15-케토-화합물의 투여량은 투여당 눈당 바람직하게는 30 ㎍ 미만, 더욱 바람직하게는 20 ㎍ 미만, 더욱더 바람직하게는 15 ㎍ 미만, 더더욱 바람직하게는 12 ㎍ 미만이다. 상기 투여량의 하한값은 투여당 눈당 7 ㎍ 초과 또는 10 ㎍ 초과일 수 있다.

상기에서 정의한 15-케토-화합물의 투여량은 사용되는 화합물, 동물 또는 사람과 같은 피험체의 유형, 연령, 체중, 치료하고자 하는 증상, 원하는 치료 효과, 치료 기간 등에 의존하여, 상기에서 정의한 바와 같은 범위내에서 변화될 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기에서 정의한 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 투여 빈도수는 사용되는 화합물, 동물 또는 사람과 같은 피험체의 유형, 연령, 체중, 치료하고자 하는 증상, 원하는 치료 효과, 치료 기간 등에 의존하여 변화될 수 있다. 투여 빈도수는 일일 1 회 이상, 바람직하게는 일일 1∼6 회, 더욱 바람직하게는 일일 1∼4 회 일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 15-케토-프로스타글란딘 화합물은 높은 투여량에서도 안 과민상태를 실질적으로 없애거나 감소시키기 때문에, 본 발명의 치료는 장시간 동안 수행될 수 있다.

본 발명의 눈 조성물은 단일 활성 성분 또는 2 이상의 활성 성분의 배합물을 함유할 수 있다. 복수의 활성 성분의 배합물에서, 이들의 각각의 함량은 이들의 치료 효과 및 안전성을 고려해서 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.

본 발명의 눈 조성물에서 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 농도는 투여하고자 하는 화합물의 양이 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만, 바람직하게는 30 ㎍ 미만, 더욱 바람직하게는 20 ㎍ 미만, 더욱더 바람직하게는 15 ㎍ 미만, 더더욱 바람직하게는 12 ㎍ 미만의 범위내에 들도록 조정된다. 상기 양의 하한값은 투여당 눈당 7 ㎍ 초과 또는 10 ㎍ 초과일 수 있다.

또한, 본 발명의 눈 조성물은 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 임의의 다른 약학적 활성 성분을 함유할 수 있다.

15-케토-프로스타글란딘 화합물의 높은 투여량에도 불구하고, 본 발명에 따라서 안내압항진 및 녹내장의 안전하고 편한 치료가 장시간 동안 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 눈 조성물은 알레르기성 질병 및 건조한 눈과 같은 각막 또는 결막에 일부 질환을 가지는 안내압항진 및 녹내장이 있는 피험체에 안전하게 투여될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 설명하지만, 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

본 발명의 화합물 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르와 13,14-디히드로-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르간의 결막 충혈의 발병률을 비교하였다.

1) 방법

13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르 또는 13,14-디히드로-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 1.75 ㎍ 또는 50 ㎍ 의 투여량으로 백색 토끼 (각각 3 경우, 총 12 경우) 의 한쪽 눈에 1 회 투여하였다.

2) 평가 방법

투여 2 시간 후에 결막 충혈의 존재를 조사하였고, 결막 충혈을 보여주는 경우의 비율을 각 그룹에서 % 로 평가하였다.

3) 결과

표 1 은 그 결과를 보여준다.

그룹	결막 충혈의 발병률
그룹	1.75 ㎍ 점안액	50 ㎍ 점안액
13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르	0 %	33 %
13,14-디히드로-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르	67 %	100 %

13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르의 투여에서, 임상 투여량 1.75 ㎍ 을 수용한 피험체의 67 % 및 50 ㎍ 을 수용한 피험체의 100 % 가 결막 충혈을 나타냈다.

한편, 본 발명의 화합물 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르의 투여에서, 투여량 1.75 ㎍ 을 수용한 피험체는 결막 충혈을 나타내지 않았다. 심지어 50 ㎍ 의 높은 투여량에서도, 결막 충혈을 나타내는 피험체의 % 는 13,14-디히드로-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르 1.75 ㎍ 을 수용한 피험체의 % 의 단지 약 1/2 이었다.

실시예 2

13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 30 ㎍ 의 투여량으로 네덜란드 토끼 (수컷 4 마리 및 암컷 4 마리, 총 8 경우) 의 한쪽 눈에 투여하였다. 13 주 동안 2 시간 간격으로 일일 4 회 투여하였다. 투여 개시 전, 및 4, 8 및 13 주 후에 각막, 결막 및 홍채의 과민상태 반응의 발생에 대해서 관찰하였다. 상기 날의 마지막 투여후 0.5∼2 시간내에 관찰을 수행하였다. 각막내의 불투명한 반점 및 이 영역의 존재에 대해서 각막을 관찰하였다. 결막의 충혈, 조홍 및 팽윤에 대해서 관찰하였다. 홍채의 충혈, 울혈, 팽윤 및 출혈의 발생에 대해서 관찰하였다. 각막, 결막 또는 홍채에서의 과민상태 반응을 보여주는 경우의 비율을 그룹에서 % 로 평가하였다.

결과

표 2 에서 보는 바와 같이, 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 13 주 동안 일일 4 회 매회 30 ㎍/눈의 투여량으로 눈에 투여하였을 때, 각막, 결막 및 홍채에 아무런 영향이 없었다.

시험 화합물	투여량	n	안 과민상태의 발병률
			안 투여 개시후 시간
			투여전	4 주	8 주	13 주
13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르	13 주 동안 4 회/일 30 ㎍/눈	8	0 %	0 %	0 %	0 %

상기 결과는 본 발명의 화합물이 높은 투여량에서도 안 과민상태가 실질적으로 없거나 감소시키는 것을 입증한다.

실시예 3

방법

13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 12 ㎍ 의 투여량으로 6 명의 건강한 지원자의 한쪽 눈(시험 눈)에 투여하였다. 부형제 용액을 반대쪽 눈 (대조 눈) 에 투여하였다. 안내압 (IOP) 을 투여 전, 및 4, 6 및 12 시간후에 압평안압계를 이용하여 측정하였다. 시험 화합물의 IOP 감소 효과는 IOP 의 매 측정때마다 시험 눈과 대조 눈 간의 IOP 차이에 기초하여 평가하였다.

결과

표 3 에서 보는 바와 같이, 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 12 ㎍ 의 투여량으로 눈에 투여하였을 때, 대조 눈과 비교해서, 각각 투여 4, 6 및 12 시간후에 1.0, 0.8 및 1.1 ㎜Hg 씩 IOP 를 감소시켰다.

시험 화합물	투여량	n	안내압 감소 효과
			투여후 시간 (시)
			4	6	12
13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르	12 ㎍/눈	6	-1.0 ㎜Hg	-0.8 ㎜Hg	-1.1 ㎜Hg

실시예 4

방법

눈의 전안부에 비정상이 없는 9 마리의 수컷 시노몰거스 (cynomolgus) 원숭이 (동물의 체중은 3.2 내지 5.4 ㎏ 이다) 를 사용하였다.

15 ㎍/눈의 투여량의 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 30μL/눈의 투여 부피로 동물의 우측 눈에 국소적으로 투여하였다. 좌측 눈에는 동일 부피의 부형제를 투여하였다.

투여 직전 (0-시간), 및 2, 4, 8, 12, 24, 28 및 32 시간후에 압평 뉴마토노미터 (pneumatonometer) (Model 30 Classic^TM, Mentor O & O, Inc., USA) 를 이용하여 안내압 (IOP) 을 측정하였다.

안 과민상태를 IOP 측정 시점과 동시에 표 4 에 제시된 기준에 따라 스코어를 기록하였다. 상기 기준은 Draize 시험의 기준에 기초한다.

안 병소의 스코어 기록을 위한 스케일

1. 각막

A. 불투명도-밀도의 정도 (판독을 위해 주어지는 가장 밀도가 높은 영역)

비불투명성 0

산란 또는 확산 영역-홍채의 세부가 선명히 보임 1

용이하게 식별할 수 있는 반투명 영역, 홍채의 세부가 약간 흐림 2

유백광 영역,홍채의 세부가 보이지 않음, 동공의 크기를 거의 식별할 수 없음 3

불투명, 홍채가 보이지 않음 4

B. 포함된 각막의 면적

1/4 (또는 이하) 그러나 0 이 아님 1

1/4 초과 - 1/2 미만 2

1/2 초과 - 3/4 미만 3

3/4 초과 전면적 이하 4

스코어 = A ×B ×5 총 최대값 = 80

2. 홍채

A. 값

정상 0

정상을 넘어선 중첩, 울혈, 팽윤,각막 주위 충혈(이들중 임의의 하나 또는 모두, 또는 이의 임의의 조합) 1

출혈; 총체적 파괴 (이들중 임의의 하나 또는 둘) 2

스코어 = A ×5 총 최대값 = 80

3. 결막

A. 충혈 (안검결막만을 의미)

정상 0

정상을 넘어서 명확히 충혈된 혈관 1

좀더 확산되고 깊어진 크림슨 (crimson) 적색,각 혈관이 용이하게 식별되지 않음 2

확산되고 옹골찬 적색 3

B. 부종

비팽윤 0

정상을 넘어선 임의의 팽윤 (눈꺼풀 포함) 1

눈꺼풀이 부분적으로 외번될 정도의 분명한 팽윤 2

눈꺼풀이 약 반정도 닫혀진 팽윤 3

눈꺼풀이 약 반정도 내지 완전히 닫혀진 팽윤 4

C. 분비물

비분비물 0

정상과는 상이한 임의의 양 (정상의 동물의 내안각에서관찰되는 소량은 포함하지 않음) 1

눈꺼풀 및 눈꺼풀에 바로 인접한 모발을 적시는 정도의 분비물 2

눈꺼풀 및 안구 주변의 상당한 면적을 적시는 정도의 분비물 3

스코어 (A + B + C) ×2 총 최대값 = 20

최대 총 스코어는 각막, 홍채 및 결막에서 수득한 모든 스코어의 총합이다.

결과

표 5 에 나타낸 바와 같이, 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르를 15 ㎍/눈의 투여량으로 국소적으로 투여하였을 때, IOP 가 상당히 감소하였다.

표 6 에 나타낸 바와 같이, 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르의 국소 투여후에 안 과민상태의 징조 또는 징후가 전혀 관찰되지 않았다.

상기 결과는 본 발명에서 사용되는 화합물이 IOP 감소 효과를 나타내면서, 동시에 높은 투여량에서도 안 과민상태가 실질적으로 없거나 감소시킨다는 것을 증명한다.

원숭이 눈에서의 IOP 에 대한 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르의 효과
처리	IOP (㎜Hg)
	투여후 시간 (시)
	0	2	4	8	12	24	28	32
좌측 눈:부형제	19.3±0.4	19.8±0.3	20.1±0.3	20.1±0.4	18.2±0.5	19.4±0.6	19.4±0.4	18.7±0.4
우측 눈:13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르(15 ㎍/눈)	19.7±0.6	17.7^**±0.5	7.0^**±0.5	16.6^**±0.6	14.4^**±0.8	16.6^##±0.6	16.7^**±0.5	17.2^*±0.4
부형제 처리 대측성 눈 (한쌍의 학생 t-시험) 과 비교해서, n = 9, 평균 ±SE,^*p < 0.01,^p < 0.05부형제 처리 대측성 눈 (한쌍의 윌콕슨 시험) 과 비교해서,^##p < 0.01,^#p < 0.05

안 과민상태의 평가
처리	투여후시간	안 과민상태 (스코어)
		각막	홍채	결막
		불투명도	값	조홍	결막부종	분비물
13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF_2α이소프로필 에스테르(15 ㎍/눈)	투여전	0	0	0	0	0
	2 시간	0	0	0	0	0
	4 시간	0	0	0	0	0
	8 시간	0	0	0	0	0
	12 시간	0	0	0	0	0
	24 시간	0	0	0	0	0
	28 시간	0	0	0	0	0
	32 시간	0	0	0	0	0
안 과민상태는 표 4 에 나타낸 기준에 따라 스코어를 기록하였다.

Claims

ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만으로 치료를 요하는 포유동물 피험체의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 안내압항진 및 녹내장의 치료 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물인 방법:

[식중, W₁, W₂및 W₃은 탄소 원자 또는 산소 원자이고;

L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이며, 단, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;

R₁은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며;

Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 방법.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 30 ㎍ 미만으로 투여하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 15 ㎍ 미만으로 투여하는 방법.
ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만의 투여량을 제공하기 위한 양으로 포함하는 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안(眼) 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물인 조성물:

[식중, W₁, W₂및 W₃은 탄소 원자 또는 산소 원자이고;

L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이며, 단, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;

R₁은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며;

Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
제 7 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 7 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 30 ㎍ 미만인 조성물.
제 11 항에 있어서, 투여량이 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 15 ㎍ 미만인 조성물.
제 7 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 안 조성물이 점안액 조성물인 조성물.
포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안 조성물을 제조하기 위한, ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도에 있어서, 상기 조성물이 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 50 ㎍ 미만의 투여량을 제공하기 위한 양으로 포함하는 용도.
제 14 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물인 용도:

[식중, W₁, W₂및 W₃은 탄소 원자 또는 산소 원자이고;

L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이며, 단, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;

R₁은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며;

Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
제 14 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 용도.
제 14 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 용도.
제 14 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 30 ㎍ 미만인 용도.
제 18 항에 있어서, 투여량이 투여당 눈당 5 ㎍ 초과 15 ㎍ 미만인 용도.
제 14 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서, 안 조성물이 점안액 조성물인 용도.