KR960008667B1 - 신규 15-데히드록시-16-옥소프로스타글란딘류 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 신규 프로스타글란딘 화합물 및 더욱 상세하게는 신규 15-데히드록시-16-옥소프로스타글란딘류에 관한 것이다.
프로스타글란딘류(이하에선, 프로스타글란딘은 PG라 함.)는 인간 및 대부분 다른 포유류 조직 또는 기관에 함유되어 있고 다양한 범위의 생리적 활성을 보이는 유리 카복실산의 일종이다.
천연적으로 생성된 PGs는 공통된 구조적 특성으로서 프로스타노인산 골격을 갖는다 :
일부 합성 유사체는 약간 변형된 골격을 갖는다. 5각형인 고리부분의 구조적 특징에 의하여, PGs는 PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs, 및 PGJs로 분류한다. 이들은 사슬 부분에 불포화기 및 산화기의 존재 유무에 의해 하기와 같이 세분된다.
밑수 1 … 13, 14-불포화-15-OH
밑수 2 … 5, 6- 및 13, 14-이불포화-15-OH
밑수 3 … 5, 6-13, 14- 및 17, 18-삼불포화-15-OH
상기식(A)에서, 예를들면, PGEs는 위치 9에 옥소기와 위치 11에 히드록시기를 갖는 화합물이다. PGFs는 위치 9 및 11에 히드록시기를 갖는 화합물이다. PGDs는 위치 9에 히드록시기와 위치 11에 옥소기를 갖는 화합물이다. PGAs는 위치 9에 옥소기, 위치 11에 수소원자 및 위치 10과 11간에 이중결합을 갖는 화합물이다. PGs는 항궤양, 자궁수축, 장 수축, 혈관 확장 및 설사와 같은 다양한 생리적 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 또한, 천연 PGs는 생체에서 화학적으로 불안정하고 매우 빨리 대사된다는 것이 알려져 있다.
프로스타노인산 골격의 위치 15에 히드록시기 대신에 옥소기를 갖는 화합물 및 이의 유도체 또한 기재되어져 있다(예를들면, JP-A-52753/1989, JP-A-104040/1989 및 JP-A-151552/1989).
하나의 화합물이 다양한 활성을 갖는다는 사실은 일견하여 유리한 반면에, 개별 경우에 유용하지 못한 활성의 존재는 부작용이므로 소망스럽지 못하다. 따라서, PGs의 다양한 활성중에서 단지 하나의 특별한 활성 또는 제한된 수의 활성을 갖는 화합물을 개발하는 것이 소망된다. 더우기, 천연 PGs와 비교하여 생체에서 화학적, 안정성을 개량시키고 대사분해속도를 감소시키는 이러한 종류의 화합물에 관한 계속적인 요구가 있다. 본 발명의 화합물들은 그러한 화합물을 찾는 많은 연구 결과로서 성공적으로 합성되어졌다.
본 발명은 하기 일반식의 화합물 또는 R1이 수소원자일 때 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 :
식중 L과 M중 적어도 하나가 수소원자가 아니고, 5각형 고리가 하나 또는 두개의 이중결합을 갖는다면, L 및 M은 수소원자, 히드록시, 저급알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, X1및 X2는 수소원자, 할로겐 원자 또는 저급알킬이고, Y는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -CO-CH2-이며, Z는 -CH2-CH2-CH2, -CH=CH-CH2또는 -CH2-CH=CH-이고 R1는 수소원자, 저급알킬, 저급시클로알킬, 모노시클릭아릴, 모노시클릭 아릴(저급)알킬 또는 모노시클릭 아로일(저급)알킬이며, R2는 단일 결합 또는 저급알킬렌이고, R3는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 저급알킬, 비치환 또는 저급알킬로 치환된 저급시클로알킬, 비치환 또는 할로겐 또는 할로(저급)알킬로 치환된 모노시클릭 아릴, 또는 비치환 또는 할로겐 또는 할로(저급)알킬로 치환된 모노시클릭 아릴옥시이다.
상기 식에서, 할로겐 또는 할로란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 나타낸다.
Y에서 -CH=CH-기는 시스배열이고 Z에서 -CH=CH-CH2- 및 -CH2-CH=CH-기는 트랜스 배열인 것이 바람직하다.
저급이라는 용어는 달리 설명이 없는 한, 1~6탄소원자를 갖는 기를 포함하는 것을 의미한다.
하나의 기 또는 히드록시(저급)아킬, 모노시클릭 아릴(저급)알킬, 모노시클릭 아로일(저급)알킬 또는 할로(저급)알킬의 한 부분으로서 저급알킬이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실과 같이, 1~6 바람직하게는 1~5 및 더욱 바람직하게는 1~4 탄소원자를 갖는 포화된 직쇄상 또는 분지된 사슬 탄화수소 라디칼을 포함한다.
저급알킬렌이란 용어는 상기에서 정의한 저급알킬기로부터 수소원자를 제거하여 수득할 수 있는 기를 말하고, 그 예로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함한다.
저급시클로알킬이란 용어는 3 또는 더 많은 탄소를 갖는 저급알킬기를 고리화하여 형성된 시클릭기를 말하고 그 예로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
할로(저급)알킬이란 용어는 상기 정의한 바와같은 최소 하나, 바람직하게는 1~3 할로겐원자로 치환된 상기 정의한 바와같은 저급알킬기를 말하며 그 예로, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-디클로로메틸, 1,2,2-트리클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 클로로펜틸, 클로로헥실 등을 포함한다.
히드록시(저급)알킬이란 용어는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸과 같이, 최소 하나의 히드록시기로 치환된 상기 정의한 저급알킬을 말한다.
모노시클릭 아릴이란 용어는 비치환 또는 저급알킬 치환체 예를들면 페닐, 토릴, 크실릴, 큐메닐 등으로 치환된 페닐을 포함한다.
모노시클릭 아릴옥시란 용어는 상기 정의한 모노시클릭 아릴 및 2가 산소 -O-가 함께 결합되어 구성된 기를 말하고, 예를들면, 페녹시 토릴옥시, 크실릴옥시, 쿠메닐옥시 등을 포함한다.
모노시클릭 아릴(저급)알킬은 상기 정의한 모노시클릭 아릴 및 저급알킬과 함께 결합되어 구성된 기를 말하고, 그 예로는 벤질, 펜틸, 토릴메틸 등이 있다.
모노시클릭 아로일(저급)알킬이란 비치환 또는 저급알킬 치환체로 치환된 벤조일과 같은 모노시클릭 아로일 및 상기 정의한 저급알킬이 함께 결합되어 구성된 기를 말하고, 펜아실(벤조일메틸), 톨루오일메틸, 크실로일메틸 등이 있다.
적당한 약학적 허용가능한 염은 통상의 무독성 염을 포함하고, 무기 염기, 그 예로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토궁속염(칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기염기 예를 들면 아민염(메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸모노에탄올아민염, 프로카인염, 카페인염 등), 염기성 아미노산염(아르기닌염, 리신염 등), 테트라알킬암모늄염을 가진 염일 수 있다. 이들 염은 상법, 예를들면 대응되는 산 및 염기의 사용 또는 염교환에 의해 제조될 수 있다.
상기 일반식(I)에서 고리 및 α- 및/또는 ω-고리의 원자배열은 천연 프로스타글란딘에서의 원자배열과는 동일하거나 다를 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 천연적 원자배열을 갖는 화합물과 비천연적 원자배열을 갖는 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, 13-, 14- 및 15-위치간의 결합이 포화된 때, 케토-헤미케탈 평형은 가끔 위치 11의 히드록시기와 위치 16의 케토기간의 헤미케탈의 형성에 의해 형성될 수 있다.
이들 호변이성 이성질체가 존재할 때, 현존하는 이성질체의 비율은 분자의 다른 부분의 구조 또는 가능한 치환체의 종류에 따라 변화하며 어떨 경우에는 이성질체중 하나가 우세하게 존재한다. 그러나, 본 발명은 두 이성질체를 포함하고, 본 발명의 어떤 화합물은 케토형의 구조 또는 명령에 의해 나타낼 수 있는 반면, 이들은 단순한 편리의 문제로 이해되어야 하고 헤미케탈형 이성질체에서 이 화합물을 배제하려는 의도로는 고려되어서는 안된다.
본 발명에서, 개별 호변이성 이성질체, 이들의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 및 입체이성질체와 같은 다른 이성질체가 동일한 목적을 위해 사용될 수 있다.
[명명법]
여기서 15-데히드록시-16-옥소-PG 화합물류의 명명법은 상기 (A)식에 나타낸 프로스타노인산의 넘버링 시스템을 사용한다.
상기식(A)가 20개의 탄소원자를 갖는 기본골격을 나타내는 반면, 본 발명에 사용된 화합물은 이와 동일한 수의 탄소원자를 갖는 것으로 제한되지 않는다. 식(A)에서 탄소원자는 1번인 카복실탄소에 인접한 α-탄소원자로부터 5각형 고리방향으로 α-사슬상은 2~7번, α-사슬에 붙어 있는 탄소원자로부터 식(A)에서 5각형 고리상은 8~12번, 및 고리에 인접한 탄소원자로부터 역시계방향으로 ω-사슬상은 13~20번으로 번호가 매겨진다. 탄소원자의 수가 α-사슬에서 감소할 때, 그 수는 위치 2로부터 순서대로 삭제되고 탄소원자의 수가 α-사슬에서 증가할 때 화합물은 위치 2에 카복실기(C-1) 대신에 각각의 치환체를 갖는 치환된 유도체로서 명명된다. 유사하게, 탄소원자의 수가 ω-사슬에서 감소될 때, 그 수는 위치 20부터 순서대로 삭제되고 탄소원자의 수가 ω-사슬에서 증가될 때, 화합물은 위치 20에 각각의 치환체를 갖는 치환된 유도체로서 명명된다. 화합물의 입체화학은 다른 설명이 없는 한 상기 식(A) 및 (B)의 것은 동일하다.
따라서, ω-사슬에서 10개의 탄소원자를 갖는 16-옥소-PGs는 16-옥소-20-에틸-PGs로 명명된다.
상기식은 가장 대표적인 특정한 원자배열을 나타내고, 본 명세서에서 그러한 원자배열을 갖는 화합물은 이에 관한 어떤 특별한 표시없이 나타낸다.
일반적으로 PGDs, PGEs 및 PGFs가 프로스타노인산핵의 위치 9 및/또는 11에 히드록시기를 갖는 화합물을 말할지라도, 본 발명의 16-옥소-프로스타글란딘 화합물의 정의는 위치 9 및/또는 11에 다른 기를 갖는 화합물을 포함하는 것으로 확장된다. 그런 화합물은 9-데히드록시-9-치환 또는 11-데히드록시-11-치환 화합물로 명명된다.
상기 언급한 바와같이, 15-케토-PG 화합물의 명명은 프로스타노인산을 기본으로 한다. 그러나, 이들 화합물은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다. 두 명명법의 일부예는 실시예에서 나타낸다.
본 발명의 화합물은 하기 도표에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있고, 이 도표에서 P1, P2, P3, P4, P5, P6및 P7는 각기 보호기이고, A는 이탈기, Y'는 -CH=CH-, L'은 저급알킬, R1'는 저급알킬 또는 모노시클릭 아릴(저급)알킬, 및 X1, X2, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
상기 도표에서, 화합물(1)에서 화합물(7)까지의 반응 단계들은 탄소 사슬 연장 반응이다. 첫 단계에서, 이탈기(예. 토실)는 화합물(2)를 만들기 위해 적당한 보호기(예, 4-페닐벤조일)(상업적으로 구입가능)를 갖는 코리락톤(1)에 도입되고 시아미드 이온을 만드는 화합물과 반응하여 니트릴(3)을 생성한다. 탈보호 반응에 의해 화합물(4)를 생성하고, 시아노기가 가수분해되어 화합물(5)를 만든다. 보호기(바람직하게는 아세틸과 같은 아실)를 도입하여 화합물(b)을 만든후, 카복시기를 환원시켜 사슬내의 탄소원자의 수가 하나 증가된 화합물(7)을 생성한다.
화합물(7)은 화합물(8)로 산화(예, 콜린 산화에 의해) 산화되고, 이는 목적한 X1, X2, R2및 R3를 갖는 (2-옥소알킬)포스포네이트와 반응하여 화합물(9)를 생성한다. 포스포네이트로는, (3,3-디플루오르-2-옥소알킬)포스포네이트(X1및 X2가 불소일 때), (3,3-디메틸-2-옥소알킬)포스포네이트(X1및 X2가 메틸일 때) 또는 (2-옥소-4-페닐부틸)포스포네이트(R2가 메틸렌이고 R3가 페닐일 때)가 사용될 수 있다. 14,15-디히드로 화합물을 원한다면, 화합물(9)의 이중결합을 환원시켜 화합물(10)을 만들고, 이의 옥소기를 환원시켜 화합물(11)을 생성하고, 이의 하드록시기를 보호하여 화합물(2)를 만든다. 위치 11의 히드록시기를 위한 아실보호기를 제거하여 화합물(13)을 만들고 다른 보호기(예, 테트라히드로피라닐)을 도입하여 화합물(14)을 생성하고, 그후 이의 락톤고리를 대응되는 락톨(15)로 환원시킨다. 이것에 위티그 반응에 의해 α-사슬을 도입하여 화합물(16)을 생성하고, 이를 에스테르화하여 화합물(17)을 만들고 위치 16에 히드록시기의 보호기를 제거하여 화합물(18)을 만든다. 위치 16 및 9의 히드록시기를 산화시켜 화합물(19)를 생성하고 위치11의 히드록시기를 탈보호하여 목적하는 화합물(20)을 생성한다.
상기 제조에서, 화합물(9)의 화합물(10)으로의 환원이 생략될 때, Z가 -CH2-CH=CH=인 화합물이 수득된다. Z가 -CH=CH-CH2인 화합물은 코리락톤(1)로부터 수득될 수 있으며, 이는 탄소사슬의 연장없이 산화되어 알데히드(24)를 수득하고 이는 (3-히드록시알킬)트리아릴포스포늄 할리드(B)와 반응하여 화합물(25)를 만든다. 이 화합물은 화합물(12)의 제조방법과 유사한 방법으로 처리되어 목적화합물을 생성한다. 이는 위치 13 및 14의 이중결합에 대해 시스- 및 트랜스-화합물의 혼합물이고, 적당한 상법에 의해 분리될 수 있다. Y가 -CH2-CH2-인 화합물은 적절히 선택된 α-사슬 도입 시약을 사용하거나 화합물(18)을 환원시킨 뒤 산화 및 탈보호 반응에 의해 디히디로 화합물(23) 및 디케톤(34)를 거쳐 수득될 수 있다. R1이 수소원자인 화합물은 화합물(29)의 가수분해 후 수득된다.
다른 방법에서, 화합물(18)은 화합물(21)로 가수분해되고, 이는 산화제, 예를 들면 크롬산에 의해 화합물(22)로 산화되고 그후 위치 11의 히드록시기의 보호기는 제거되어 목적 화합물(23)이 생성된다.
그 이상의 방법에서, L이 히드록시기이외(예, L이 저급알킬인 경우)의 기인 화합물(I)을 원할 경우, 화합물(13)의 락톤 고리가 환원되어 화합물(26)을 만들고, 이는 위티그 반응에 의해 α-사슬이 도입되어 화합물(27)이 수득된다. 위치 11의 히드록시기가 예를 들면, 모노시클릭 아릴 술포닐기로 보호되어 화합물(28)이 수득되고, 이는 산화(예를 들면 존스 산화)되어 화합물(29)가 된다. 이는 G가 알킬인 하기식의 :
저급알킬 구리 착물과 반응하여 화합물(30) 생성되고, 위치 16의 히드록시기의 보호기는 제거된다. 수득된 알콜(31)은 산화되어 목적 화합물(32)가 생성된다.
PGD형 화합물은 화합물(13)을 락톨(36)로 환원시켜 수득할 수 있고, α-사슬을 도입하여 디올(37)을 만든다. 이는 11-보호된 화합물(38), 9,11-탈보호 화합물(39), 9-보호된 화합물(40), 16-탈보호된 화합물(41) 및 그 후 디케톤(42)로 전환되고, 위치 9의 보호기가 제거되어 화합물(43)이 생성된다.
PGA형 화합물은 화합물(29)로부터 수득된 16-탈보호된 화합물(44)를 화합물(45)로 산화시켜 수득될 수 있다.
PGF형 화합물은 화합물(27)에 보호기를 도입하여 화합물(46)이 되고, 이는 곁사슬이 탈보호되어 화합물(47)이 생성되고, 산화되어 화합물(48)이 된 후 탈보호되어 화합물(49)가 생성되어 수득될 수 있다. 6-케토 화합물은 5,6-에틸레닉 화합물(50)과 N-브로모숙신이미드 또는 요오드와 반응하여 화합물(51)을 만들고, 이를 DBU(1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운덱-7-엔)와 반응시켜 생성된다. 5,6-디히디로 화합물(즉, 아세틸레닉 화합물)은 화합물(53)과 구리착물로부터 생성된 에놀레이트산 구리와 6-알콕시카보닐-1-이오도-2-헥신이 반응하여 생성된다.
화합물(I)은 개량된 화학적 안정성 및 감소된 대사분해 속도를 가질 뿐만 아니라 인간 또는 다른 동물에 투약될 때 불리한 활성 또는 활성들이 적거나 거의 없이 다양한 범위의 PGs의 활성(참조. 예를 들면 Kirk-Othmer ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 3RD. Ed., Supplement Vol., P. 721) 중에서 목적하는 활성 또는 활성들이 갖기 때문에, 상기 화합물은 선택된 활성 또는 활성들을 갖는 신규 PG 유도체로서 유용하다. 그런 활성 또는 활성들은 천연 및 합성 PGs의 활성을 평가하기 위해 사용되어 온 통상적인 약학적 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 더우기, 본 발명의 화합물은 PGs의 활성들을 갖는 안정된 관련 시약으로 유용하고 비교 생화학실험에 유용하다.
[실시예]
본 발명의 생산을 위한 실제적인 구현을 하기 실시예들에서 설명적으로 나타낸다.
[실시예 1]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE2(20) 메틸 에스테르[IUPAC 명명 : 메틸(Z)-7[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트]
1-1) (1S,5R,6R,7R)-6-시아노메틸-7-히드록시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(4)의 제조
p-톨루엔술포닐 클로리드(30.3g)를 피리딘에 상법적으로 구입가능한 (-)-코리락톤(1)(15.0g)을 용해시킨 용액에 부가하여 생성된 혼합물을 15시간 교반한다.
상기 반응 혼합물은 상법으로 처리하여 조 토실레이트(2)를 수득한다.
토실레이트(2)를 디메틸 술폭시드에 용해시키고 여기에 소듐 시아니드(3.92g)을 부가하여 생성된 혼합물을 2시간동안 60~70℃에서 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 상법으로 처리하여 조 시아노 화합물(3)을 수득한다. 조 시아노 화합물(3)을 메탄올에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨(2.76g)을 부가하여 생성된 혼합물을 15시간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 획득된 잔사를 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 목적 화합물(4)을 수득한다.
수율 : 3.93g(51%)
1-2) 2-{(6R)-(1S,5R,7R)-7-아세톡시-3-옥소-2-아자비시클로[3.3.0]옥틸}-아세트산(6)의 제조
(1S,5R,6R,7R)-6-시아노메틸-7-히드록시-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(4)(1.25g)을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시켜 생성된 혼합물을 100~110℃에서 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 염산으로 중화시켜 감압하에 농축시킨다. 획득된 잔사에 에틸아세테이트와 메탄올을 부가하고, 여과시켜 불용성 물질을 제거한다. 여과액을 감압하에 농축하여 조 카복실산(5)를 수득한다. 카복실산(5)에 아세트산 무수물(20ml) 및 피리딘(10ml)를 부가하여 생성된 혼합물을 15시간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 얻은 잔사를 1N 염산으로 처리하고, 그 생성된 혼합물을 1시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 상법으로 처리하여 조 목적 화합물(6)을 수득한다.
1-3) (1S,5R,6R,7R)-6-아세톡시-6-(2-히드록시-에틸)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(4)의 제조
1-2)에서 수득한 산물, 즉 2-{(6R)-(1S,5R,7R)-7-아세톡시-3-옥소-2-옥사비시클로[3.3.0]옥틸}아세트산(6)을 에틸 아세테이트에 용해시켜 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨다. 브론 디메틸 술피드 착물(0.65ml)을 부가하고 이 용액을 실온에서 3시간 교반한다. 메탄올(6ml)을 상기 반응 혼합물에서 부가하여 생성된 혼합물을 감압하에 농축하고, 획득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 목적 화합물(7)을 수득한다.
수율 : 0.803g(51%, 화합물(4)로부터 산출됨)
1-4) (1S,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-[(E)-5,5-디플루오로-4-옥소-2-옥텐일]2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(9)의 제조
염화에틸렌에 옥사릴 클로리드를 용해시킨 용액(0.90ml)을 -78℃로 냉각시키고 여기에 디메틸 술폭시드(DMSO)(1.64ml)을 부가한다.
상기 생성 혼합물 염화 메틸렌에 있는 (1S,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-(2-히드록시에틸)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(7)(1.77g)에 부가한다. 30분 후, 상기 생성 혼합물을 -30℃로 데운다. 트리메틸아민(3.28ml)를 부가하고, 이 혼합물을 30분간 더 교반한다. 상기 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 용액을 부가하여 생긴 혼합물을 상법으로 처리하여 조 알데히드 산물(8)을 수득한다.
테트라하이드로푸란(THF)에 탈륨(I)에톡시드(1.29g)을 용해시킨 용액에 THF에 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헥실)포스포네이트(1.39g)을 용해시킨 용액을 부가한다. 상기 생성용액을 0℃로 냉각한 후, THF에 알데히드(8)을 용해시킨 용액을 부가한다. 이 생성 혼합물을 15시간 교반하고, 아세트산으로 중화한다. 요오드화 칼륨 수용액을 부가하고, 여과시켜 불용성 물질을 제거한다. 여과액을 상법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 목적 화합물(9)을 수득한다.
수율 : 0.967g(54%)
1-5) (1S,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-{5,5-디플루오로-4-(RS)-히드록시옥틸}-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(11)의 제조
목탄 위의 팔라듐(0.200g)을 에틸 아세테이트에 (1S,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-[(E)-5,5-디플루오로-4-옥소-2-옥텐일]-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(9)(1.55g)을 용해시킨 용액에 부가한다. 이 생성 혼합물을 수소분위기하에 15시간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 이 여과액을 감압하에 농축하여 조 케톤(10)을 수득한다.
소듐 보로히드리드(0.169)을 메탄올에 조 케톤(10)을 용해시킨 용액에 부가한다. 30분후, 초산을 부가하여 생긴 혼합물을 상법으로 처리한다. 얻은 조 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 목적 화합물(11)을 수득한다.
수율 : 1.52g(97%)
1-6) (1S,5R,6R,7R)-6-{4(RS)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-7-히드록시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(13)의 제조
이미다졸(1.78g) 및 t-부틸디메틸시릴 클로리드(1.97g)을 N,N-디메틸 포름아미드에 (1S,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-{5,5-디플루오로-4-(RS)-히드록시옥틸}-2-옥사비시클로[3.3.0]-옥탄-3-온(11)(1.52g)을 용해시킨 용액에 부가하여 생성된 용액을 3일간 교반한다.
상기 반응 혼합물을 상법으로 처리하여 조 시릴 산물(12)를 수득하고, 이를 메탄올에 용해시킨 후, 탄산칼륨(0.60g)을 부가한다. 생성 혼합물을 2시간 교반한다. 상기 반응 혼합물을 상법으로 처리하여 수득한 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 목적 화합물(13)을 수득한다.
수율 : 1.63g(89%)
1-7) (1S,5R,6R,7R)-6-{4(RS)-t-부틸-디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(14)의 제조
염화메틸렌에 (1S,5R,6R,7R)-6-{4(RS)-t-부틸-디메틸-실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-7-히드록시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(13)(1.63g)을 용해시킨 용액에 디히드로피란(1.70ml) 및 p-톨루엔 설폰산 모노히드레이트(20mg)을 부가한다. 30분후, 상기 생성 혼합물을 상법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 목적 화합물(14)을 수득한다.
수율 : 1.93g(99%)
1-8) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(RS)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-5-히드록시-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(17)의 제조
디이소부틸알루미늄 히드리드(DIBAL-H)(1.0M, 11.5ml)을 톨루엔에 (1S,5R,6R,7R)-6-{4(RS)-t-부틸-디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(14)(1.93g)을 용해시킨 용액에 부가한다. 30분후, 메탄올 및 포화 로셸염 용액을 부가하여 생긴 혼합물을 상법으로 처리하여 조락톨(15)을 수득한다.
THF에 (4-카복시부틸)-트리페닐포스포늄 브로미드(6.80g)을 현탁시킨 현탁액에 포타슘 t-부톡시드용액(1.0M, 30.7ml)을 적하여 생긴 혼합물을 15분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하고 여기에 테트라히드로푸란에 상기 제조한 락톨(15) 용액을 부가한다. 15시간 교반하는 동안 반응온도를 25℃로 유지하고 상법으로 처리하여 조 카복실산(16)을 수득한다.
에테르에 조 카복실산(15)을 용해시킨 용액에 상법으로 제조한 에테르에 디아졸메탄을 용해시킨 용액을 부가한다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 목적 화합물(17)을 수득한다.
수율 : 1.90g(82%)
1-9) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-디플루오로-4-(R,S)-히드록시옥틸}-5-히드록시-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(18)의 제조
테트라히드로푸란에 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(RS)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-5-히드록시-3-테트라히드로피라닐옥시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(17)(1.90g)을 용해시킨 용액에 테트라히드로푸란(1.0M, 15.7ml) d에 테트라부틸암모늄 플루오리드를 용해시킨 용액을 부가하여 생성된 혼합물을 3일간 실온에서 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피시켜 목적 화합물(18)을 수득한다.
수율 : 1.16g(75%)
1-10) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(19)의 제조
염화메틸렌에 염화 옥사릴을 용해시킨 용액(0.165ml)을 -78℃로 냉각시키고 여기에 디메틸술폭시드(DMSO)(0.30ml)을 부가한다. 상기 용액에 염화메틸렌에 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-디플루오로-4-(R,S)-히드록시옥틸}-5-히드록시-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(18)(0.244g)을 용해시킨 용액을 부가하여 생성된 혼합물을 -25℃로 데우고 1시간 교반한다. 여기에 트리에틸아민(0.60ml)을 부가하고, 이 반응 혼합물을 30분간 더 교반하고, 1N 염산에 붓고, 그 후에 상법으로 처리한다. 획득한 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 목적 화합물(19)를 수득한다.
수율 : 0.20g(83%)
1-11) 15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PEG2메틸에스테르[메틸(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-히드록시시클로펜틸}헵트-5-에노에이트(20)]의 제조
메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(19)(0.20g)을 아세트산, 물과 테트라히드로푸란(4 : 2 : 1)의 혼합 용매에 용해시켜 생긴 용액을 3시간동안 45~50℃에서 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 획득한 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 더우기 로버 컬럼(Merck Co., Inc, ODS, type E)상에서 매개 압착 크로마토그래피시켜 목적 화합물(20)을 수득한다.
수율 : 0.124g(75%)
화합물(20)(X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=메틸)
1HNMR(CDCl3) 0.98(t,3H,j=7Hz), 1.1-2.80(m,22H), 3.11(m,1H), 3.68(s,3H), 4.12-4.27(m,0.73H), 4.32-4.47(m,0.27H), 5.25-5.54(m,2H).
MS(DI-EI)m/z 402(M+), 384(M+-H2O), 368(M+-HF-H2O), 353(M+-OCH3-H2O), 309(M+-C4H7F2).
[실시예 2]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE2(23)[IUPAC 명명 : (Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-히드록시시클로펜틸}헵트-5-에노인산]의 제조
2-1) (Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-테트라히드록피라닐옥시시클로펜틸}헵트-5-에노인산(22)의 제조
1N 수산화나트륨 용액(4.8ml)을 메탄올에 메틸(Z)-7-{(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-디플루오로-4(RS)-히드록시옥틸}-5-히드록시-3-테트라히드로-피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(18)(0.457g)을 용해시킨 용액에 부가하여 생긴 혼합물을 4시간 교반하고 상법으로 처리하여 디알콜(21)을 수득한다.
크롬산(3.67g)을 염화 메틸렌내의 피리딘(5.93ml)에 부가하여 생성된 혼합물을 1시간 교반하고 여기에 셀리트를 부가한다. 염화메틸렌에 디올(21)을 용해시킨 용액을 부가하여 생성된 혼합물을 30분간 교반한다. 그후, 여기에 이황산나트륨(30g)을 부가한다. 이 반응 혼합물을 상법으로 처리하여 조 산물을 수득하고, 이를 실리카겔(Mallincklodt, CC-4) 컬럼 크로마토그래피시켜 목적 화합물(22)를 수득한다.
수율 : 0.231g(53%)
2-2) 15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE2(23)[IUPAC 명명 : (Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-히드록시시클로펜틸}헵트-5-에노인산]의 제조
아세트산, 물과 테트라히드로푸란(4 : 2 : 1)의 혼합 용매에 (Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노인산(22)(0.231g)에 용해시킨 용액을 3.5시간 45℃에서 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 획득한 잔사를 로버 컬럼(Merck Co., Inc, ODS, type B)상에 매개압착 크로마토그래피시켜 목적 화합물(23)을 수득한다.
수율 : 0.110g(58%)
화합물(23)(X1=X2=F, R2-R3=프로필)
1HNMR(CDCl3) 1.00(t,3H,J=7Hz), 1.10-2.80(m,22H), 4.12-4.27(m,0.71H), 4.32-4.46(m,0.29H), 5.27-5.55(m,2H), 4.0-6.5(br,s,2H).
MS(DI-EI)m/z 388(M+), 370(M+-H2O).
[실시예 3]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE2이소프로필 에스테르(20)[IUPAC 명명 : 이소프로필(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸}헵트-5-에노에이트]의 제조
3-1) 이소프로필(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-5-히드록시-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(17)의 제조
조 카르복실산(16)의 아세토니트릴중 용액에 이소프로필 요오다이드(0.85ml) 및 1,8-디아자비시클로[3.4.0]운데스-7-엔(DBU)(1.29ml)를 가한다. 수득된 화합물을 60~65℃에서 2시간 동안 유지시킨다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(17)을 수득한다.
수율 : 1.1g(87%)
3-2) 이소프로필(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-히드록시-5,5-디플루오로옥틸}-5-히드록시-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(18)의 제조
화합물(17)(1.1g)의 THF중 용액에 테트라부틸암모늄 플루오리드(1M THF, 5.5ml)를 가한다. 수득된 혼합물을 1시간 20분 동안 교반한다. 통상의 처리후 수득된 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(18)을 수득한다.
수율 : 0.906g(100%)
3-3) 이소프로필(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(19)의 제조
옥사릴 클로리드의 메틸렌 클로리드중 용액(2M,3.5ml)을 -78℃로 냉각시킨 다음, DMSO(1.1ml)를 가한다. 화합물(18)(0.906g)의 메틸렌 클로리드(11ml)중 용액을 적가한다. 수득된 혼합물을 -35~-25℃ 범위의 온도에서 1.5시간동안 교반하고, 트리에틸아민(2.1ml)을 적가한다. 20분 후 1N 염산을 가한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(19)을 수득한다.
수율 : 0.785g(87.7%)
3-4) 이소프로필(Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-히드록시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(20)의 제조
아세트산, THF 및 물의 혼합 용매(3 : 1 : 1, 70ml)에 용해시킨 화합물(19)(0.785g)의 용액을 50℃에서 4.5시간 동안 유지시킨다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(20)을 수득한다.
수율 : 0.335g
화합물(20)(X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=메틸)
1HNMR(CDCl3) 0.94(t,3H,J=7.4Hz), 1.20(d,6H,J=6.2Hz), 1.3-2.9(m,22H), 4.17(m,1H), 4.98(hept,1H,J=62Hz), 5.22-5.52(m,2H).
MS(DI-ZI)m/z 430(M+), 412(M+-H2O), 371(M+-C3H7O), 353(M+-C3H7O-H2O).
[실시예 4]
11,15-디데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-11-메틸-16-옥소-PGE2메틸 에스테르(32)[IUPAC 명명법 : 메틸(Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-메틸-5-옥소시클로펜틸}헵트-5-에노에이트]의 제조
4-1) {1S,2(R,S),5R,6R,7R}-6-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시옥틸-5,5-디플루오로옥틸}-3,7-데히드록시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄(26)의 제조
(1S,5R,6R,7R}-6-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-7-히드록시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(13)(1.06g)의 톨루엔중 용액을 -78℃로 냉각시키고, 거기서 DIBAL-H(1.5몰,7.56ml)을 적가한다. 30분 후 메탄올(8ml)을 가한다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 락톨(26)을 수득한다.
4-2) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-3,5-디히드록시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(27)의 제조
(4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로미드(6.7g)의 THF(5ml)중 현탁액에 포타슘 t-부톡시드(1.0M, THF용액)(30.2ml)를 적가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, -40℃로 냉각시킨다. 락톨(26)의 THF(15ml) 용액을 거기에 가한다. 수득된 혼합물을 -20℃에서 밤새 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 카르복실산을 디아조메탄으로 에스테르화 한다. 수득된 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 디올(27)을 수득한다.
수율 : 1.12g(85%)
4-3) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-5-히드록시-3-(p-톨루엔설폭시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(28)의 제조
디올(27)(0.574g)의 피리딘 용액을 -20℃로 냉각시킨 다음, p-톨루엔술포닐 클로리드(2.1g)를 가한다. 수득된 혼합물을 -20℃에서 1시간동안 교반하고, 0℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 모노토실레이트(28)를 수득한다.
수율 : 0.465g(63%)
4-4) 메틸(Z)-7-[(1R,2R)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-5-옥소시클로펜트-3-엔일]헵트-5-에노에이트(31)의 제조
모노토실레이트(15)(0.465g)의 아세톤(20ml) 용액을 -30℃로 냉각시키고, 존스 시약(0.9ml)을 거기에 적가한다. 수득된 혼합물을 -20~10℃ 범위의 온도에서 50분간 교반한 다음, 이소프로판올(0.9ml)을 가한다. 20분간 교반한 후, 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리한다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 α,β-불포화 케톤(29)을 수득한다.
수율 : 0.201g(71%)
4-5) 메틸(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-3-메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(30)의 제조
무수 에테르(15ml)에 요오드화 구리(II)(0.313g)를 가한다. 수득된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 거기에 메틸 리튬(1.4몰, 2.35ml)을 가한다. 수득된 혼합물이 무색 투명해진 후,α,β-불포화 케톤(29)의 에테르(15ml) 용액을 거기에 가한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물(30)을 수득한다.
수율 : 0.201g(71%)
4-6) 메틸(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-{4(R,S)-히드록시-5,5-디플루오로옥틸}-3-메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(31)의 제조
화합물(30)(0.201g)에 아세토니트릴(20ml)중 용액에 플루오르화 수소산(1ml)을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 알코올(31)을 수득한다.
수율 : 0.138g(88%)
4-7) 메틸(Z)-[(1R,2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(32)의 제조
크롬산 무수물(1.2g) 및 피리딘의 메틸렌 클로리드(20ml) 용액으로부터 제조한 콜린스 시약에 셀라이트(5g)을 가한 다음, 알코올(31)(0.138g)의 메틸렌 클로리드(10ml) 용액을 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 통상적으로 처리한다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물(32)을 수득한다.
수율 : 81%
화합물(32)(L'=메틸, X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=메틸)
1HNMR(CDCl3)δ 0.97(t,3H,J=7.5Hz), 1.13(d,3H,J=6Hz), 1.35~2.80(m,23H), 3.67(s,3H), 5.23~5.50(m,2H).
MS(DI-ZI)m/z 400(M+), 369(M+-CH3O).
[실시예 5]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE1메틸 에스테르(32)[IUPAC 명명법 : 메틸 7-{(1R)-(2R,3S)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸}헵트-5-에노에이트]의 제조 5-1) 7-[(1R)-(2R,3S,5S)-2-{5,5-디플루오로-4(R,S)-히드록시옥틸}-5-히드록시-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}헵타노에이트(33)의 제조
디올(18)(0.465g)의 에틸 아세테이트(30ml)중 용액에 팔라듐-탄소(Pd-C)(100mg)를 가한다. 수득된 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반하다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 디히드로 화합물(33)을 수득한다.
수율 : 0.450g(98%)
5-2) 메틸 7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소-3-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}헵타노에이트(34)의 제조
크롬산 무수물(3.67g)의 메틸렌 클로리드(20ml) 용액으로부터 제조한 콜린스 시약에 셀라이트(10g)을 가한 다음, 산화될 디히드로 화합물(33)(0.450g)을 가한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 디케톤(34)을 수득한다.
수율 : 0.371g(83%)
5-3) 메틸 7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸}헵타노에이트(35)의 제조
아세트산, THF 및 물의 혼합용매(1 : 3 : 1, 35ml)에 디케톤(34)(0.371g)을 용해시키고, 수득된 용액을 밤새 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 로버(Rober) 컬럼(ODS)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(35)을 수득한다.
화합물(35)(X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=메틸)
1HNMR(CDCl3)δ 0.98(t,3H,J=7.5Hz), 1.11~2.9(m,26H), 3.67(s,3H), 4.1~4.25(m,1H).
MS(DI-ZI)m/z 404(M+), 386(M+-H2O), 355(M+-H2O-CH3O).
[실시예 6]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGD1메틸 에스테르(43)[IUPAC 명명법 : 메틸(Z)-7-{(1R)-(2R,5S)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-히드록시-3-옥소시클로펜틸}헵트-5-에노에이트]의 제조
6-1) 메틸(Z)-[7-(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-3,5-디히드록시시클로펜틸}헵타노에이트(37)의 제조
-78℃로 냉각시킨 락톤(13)(1.06g)의 톨루엔 용액을 DIBAL-H(1.5M 톨루엔 용액, 7.56ml)로 환원시킨다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 락톨(36)을 수득한다. (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로미드(6.7g)의 THF 현탁액에 포타슘 부톡사이드(1.0M THF 용액, 30.2ml)를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, -40℃로 냉각시킨다. 락톨(36)의 THF(15ml) 용액을 거기에 가하고, 혼합물을 -20℃에서 밤새 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 카르복실산을 디아조메탄으로 에스테르화하고, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 디올(37)을 수득한다.
수율 : 1.12g(85%)
6-2) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-3-벤조일옥시-5-히드록시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(38)의 제조
디올(37)(0.564g) 및 피리딘(0.85ml)의 메틸렌 클로리드 용액을 -30℃로 냉각시킨다. 벤조일 클로리드(0.147g)을 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 벤조일 클로라이드 부가량(0.440g)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 -20℃에서 2시간동안 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 화합물(38)을 수득한다.
수율 : 0.567g(77%)
6-3) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-3-벤조일옥시-5-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(39)의 제조
모노벤조에이트 화합물(38)(0.567g)의 메틸렌 클로리드 용액에 디히드로피란(0.6ml)를 가하고, 수득된 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 거기에 촉매량의 p-톨루엔 술폰산을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(39)을 수득한다.
수율 : 0.689g
6-4) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-3-히드록시-5-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(40)의 제조
화합물(39)(0.689g)의 메탄올 용액에 탄산칼륨(0.125g)을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 탄산칼륨 부가량(1.75g)을 거기에 가하고, 혼합물을 밤새 방치해 둔다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 모노알코올(40)을 수득한다.
수율 : 0.479g(87%, 화합물(38)에서 출발한 수율)
6-5) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-히드록시-5,5-디플루오로옥틸}-3-히드록시-5-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(41)의 제조
모노알코올(40)(0.479g)의 THF 용액에 테트라부틸암모늄 플루오리드(1.0M THF 용액 3.95ml)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 디올(41)을 수득한다.
수율 : 72%
6-6) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,5S)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-옥소-5-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(42)의 합성
옥사릴 클로리드(0.24ml)의 메틸렌 클로리드 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, DMSO(0.44ml)를 가한다. 15분 후, 디올(41)(0.358g)의 메틸렌 클로라이드 용액을 상기 혼합물에 적가한다. 30분 후, 혼합물을 -50℃ 가온한 다음 1.5시간동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 방치하여 -35℃까지 가온하고, 거기에 트리에틸아민(0.88ml)을 가한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 디케톤(42)을 수득한다.
수율 : 0.188g(53%)
6-7) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,5S)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-히드록시-3-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(43)의 제조
아세트산, THF 및 물의 혼합용매(3 : 1 : 1, 25ml)에 디케톤(42)(0.188g)을 용해시키고, 수득된 혼합물을 40℃에서 3.5시간동안 유지시킨다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(43)을 수득한다.
수율 : 0.112g(72%)
화합물(43)(X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=메틸)
1HNMR(CDCl3)δ 0.98(t,3H,J=7.5Hz), 1.4~2.8(m,22H), 3.69(s,3H), 4.1~4.5(m,1H), 5.4~5.6(m,2H).
MS(DI-ZI)m/z 402(M+), 384(M+-H2O), 353(M+-H2O-CH3O), 333(M+-H2O-CH2O-HF).
[실시예 7]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGA1메틸 에스테르(45)[IUPAC 명명법 : 메틸(Z)-7-{(1R,2R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜트-5-엔일}헵트-5-에노에이트]의 제조
7-1) 메틸(Z)-7-[(1R,2R)-2-{5,5-디플루오로-4-(R,S)-히드록시옥틸}-5-옥소시클로펜트-3-엔일]헵트-5-에노에이트(44)의 제조
플루오로화 수소산의 아세토니트릴 용액(46% 플루오르화 수소산 : 아세토니트릴=95 : 5)(20ml)에 α,β-불포화 케톤(29)(0.276g)을 용해시키고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 알코올(44)을 수득한다.
수율 : 0.180g
7-2) 메틸(Z)-7-[(1R,2R)-2-{5,5-디플루오로-4-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜트-3-엔일]헵트-5-에노에이트(45)의 제조
옥사릴 클로리드(2M CH2Cl2용액)(0.47ml)를 메틸렌 클로리드(12ml)에 용해시킨 다음, DMSO(0.12ml)를 가한다. 수득된 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 알코올(44)(0.180g)의 메틸렌 클로리드(10ml) 용액을 가한다. 혼합물을 -50℃에서 1시간동안 교반한다. 다음, 트리에틸아민(0.23ml)을 거기에 가하고, 수득된 혼합물을 -30℃에서 30분간 교바한다.
통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(45)를 수득한다.
수율 : 0.126g(71%)
화합물(45)(X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=메틸)
1HNMR(CDCl3)δ 1.00(t,3H,J=7.5Hz), 1.40~2.80(m,20H), 3.70(s,3H), 5.28~5.55(m,2H), 6.17(dd,1H,J=7.5,J=2.5), 7.63(dd,1H,J=7.5,J=2.5).
[실시예 8]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGF2메틸 에스테르(49)[IUPAC 명명법 : 메틸(Z)-7-{(1R)-(2R,3R,5S)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3,5-디히드록시시클로펜틸}헵트-5-에노에이트]의 제조
8-1) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-부틸디메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-3,5-디테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(46)의 제조
메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-부틸메틸실옥시-5,5-디플루오로옥틸}-3,5-디히드록시시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(27)(0.647g)의 디클로로메탄(10ml) 용액을 -5℃로 냉각시킨 다음, 디히드로피란(0.91ml) 및 촉매량의 p-톨루엔 술폰산을 가한다. 반응 혼합물을 실온까지 점차적으로 가온하고, 그 온도에서 16시간동안 유지시킨다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(46)을 수득한다.
수율 : 0.893g(100%)
8-2) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-디플루오로-4(R,S)-히드록시옥틸}-3,5-디(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(47)의 제조
화합물(46)(0.89g)의 THF(12ml) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오리드(1M THF 용액, 3.72ml)를 가하고, 수득된 혼합물을 1시간동안 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
수율 : 0.676g(95%)
8-3) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-디플루오로-4-옥소옥틸}-3,5-디(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(48)의 제조
화합물(47)(0.43ml)을, 2M 옥사릴 클로리드(0.76ml), DMSO(0.22ml) 및 트리에틸아민(0.43ml)의 디클로로메탄(9ml) 용액을 이용하는 스와안(Swarn) 산화법에 의해 산화시킨다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(48)을 수득한다.
수율 : 0.588g(82%)
8-4) 메틸(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-디플루오로-4-옥소옥틸}-3,5-디(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(49)의 제조
아세트산, 물 및 THF의 혼합용액(4 : 2 : 1, 49ml)에 화합물(48)(0.588g)을 용해시키고, 수득된 용액을 45~50℃에서 2.5시간동안 유지시킨다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(49)을 수득한다.
수율 : 0.367g(94%)
화합물(49)(X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=메틸)
1HNMR(CDCl3)δ 0.95(t,3H), 1.1~3.0(m,24H), 3.66(s,1H), 3.95(s,1H) 4.14(s,1H), 5.28~5.52(m,2H).
MS(DI-ZI)m/z 404(M+), 386(M+-H2O), 368(M+-2H2O).
[실시예 9]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-20-메틸-16-옥소-PGE2메틸 에스테르(20)[IUPAC 명명법 : 메틸(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소노닐)-5-옥소-3-히드록시시클로펜틸}헵트-5-에노에이트]의 제조
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-20-메틸-16-옥소-PGE2메틸 에스테르의 제조에서 기재된 방법에 준하여, 화합물(8) 및 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트로부터 표제 화합물(20)을 제조한다.
화합물(20)(X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=메틸)
1HNMR(CDCl3)δ 0.94(t,3H), 1.1~2.9(m,27H), 3.68(s,3H), 4.2(br,s,1/2H), 4.4(q,1/2H), 5.4(m,2H).
MS(DI-ZI)m/z 384(M+-H2O), 353(M+-H2O-CH3O).
[실시예 10]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE1이소프로필 에스테르(35)[IUPAC 명명법 : 이소프로필 7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸}헵트-5-에노에이트]의 제조
실시예 3에서 수득한 15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE2이소프로필 에스테르(20)(0.303g)의 에틸 아세테이트(20ml) 용액을 촉매량의 5% Pd-C 및 수소 기체로 수소화한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 이를 로버 컬럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(35)을 수득한다.
수율 : 0.223g(73%)
화합물(35)(X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=이소프로필)
1HNMR(CDCl3)δ 0.98(t,3H,J=7.5Hz), 1.21(d,6H,J=5.5Hz), 1.24~2.82(m,27H), 4.1~4.5(m,1H), 4.99(Hept,1H,J=7.5Hz).
[실시예 11]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE2벤질 에스테르(20)[IUPAC 명명법 : 벤질(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸}헵트-5-에노에이트]의 제조
조 카르복실산(16)의 아세토니트릴중 용액을 벤질 브로미드와 DBU를 사용하여 벤질 에스테르로 변환시킨 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 것과 같이 표제 화합물(20)을 제조한다.
화합물(20)(X1=X2=F, R2-R3=프로필, R1'=벤질)
1HNMR(CDCl3)δ 0.96(d,t,3H,J=7.5Hz, J=7.5Hz), 1.1~2.8(m,23H), 4.18(m,0.7H), 4.36(m,0.3H), 5.11(s,2H), 5.38(s,5H).
[실시예 12]
15-데히드록시-17,17-디플루오로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE1[IUPAC 명명법 : 7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-디플루오로-4-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸}헵탄산]의 제조
5% Pd-C(촉매량) 및 수소 기체를 이용하여, 실시예 11에서 수득한 벤질 에스테르(20)(0.580g)를 에탄올(20ml)에서 촉매 수소화한다. 수득된 조 생성물 HPLC(OD 컬럼)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수율 : 0.426g(90%)
1HNMR(CDCl3)δ 0.98(t,3H,J=7.5Hz), 1.1~2.82(m,28H), 4.07~4.45(m,1H).
Y가 -CO-CH2-이거나 Y가 -C=C-인 식(I)의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
[실시예 13]
15-데히드록시-13,17-디히드로-6,16-디옥소-PGF1α 이소프로필 에스테르(52)의 제조
테트라히드로푸란과 메틸렌 클로리드의 혼합 용매에 용해시킨 15-데히드록시-13,14-디히드로-16,16-에틸렌디옥시-11-테트라히드로피라닐옥시-PGF2α(50)의 용액에 화합물(50)과 동몰량의 N-브로모숙신이미드를 가한다. 수득된 혼합물을 5분동안 교반한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 화합물(51)(X1=X2=H, R2-R3=프로필, R4=테트라히드로피라닐, P7=에틸렌, R1'=이소프로필)을 수득한다. 화합물(50)의 톨루엔 용액에 DBU를 가하고, 수득된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한다. 얼음으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화한다. 10분간 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(52)(기호는 상기 의미와 동일)을 수득한다.
[실시예 14]
15-데히드록시-5,6-데히드로-13,14-디히드로-16-옥소-PGE2메틸 에스테르의 제조
4,4-에틸렌디옥시옥탄 요오다이드의 에테르 용액에 t-부틸리튬을 -78℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 수득된 혼합물을 3시간동안 교반한다. -78℃로 미리 냉각시킨 요오드화 구리(I)과 트리부틸포스핀의 에테르 용액을 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 20분간 교반하여 착물(a)를 수득한다. 이어서, 거기에 4R-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온(53)의 테트라히드로푸란 용액을 95분에 걸쳐 적가하고, 15분간 교반을 계속한다. 수득된 혼합물을 -30℃의 냉각욕으로 옮긴다. 거기에 8-메톡시카르보닐-2-헥센일-1-요오다이드(b)의 HMPA 용액을 가하고, 수득된 혼합물을 같은 온도에서 4.5시간동안 교반한 다음, 실온에서 12시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 유기층을 분리한다. 통상의 처리후 수득된 조 생성물을 크로마토그래피하여 화합물(54)(X1=X2=H, R2-R3=프로필, R6=t-부틸디메틸실릴, P7=에틸렌, R1'=이소프로필)를 수득하고, 이를 통상의 처리에 의해 보호기를 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
Claims (7)
- 하기 일반식(I)의 화합물 또는 R1이 수소원자인 경우에는 약학적으로 허용가능한 염.
[식중 L과 M은, L과 M중 최소 하나가 수소원자가 아니고, 5각형 고리가 1 또는 2개의 이중결합을 가진다면, 수소원자, 히드록시, 저급알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, X1및 X2는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬이고, Y는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -CO-CH2-이며, Z는 -CH2-CH2-CH2, -CH=CH-CH|2또는 -CH2-CH=CH-이고, R1는 수소원자, 저급알킬, 저급시클로알킬, 모노시클릭아릴, 모노시클릭아릴(저급)알킬 또는 모노시클릭아로일(저급)알킬이며, R2는 단일결합 또는 저급알킬렌이고, R3는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 저급알킬, 비치환 또는 저급알킬로 치환된 저급시클로알킬, 비치환 또는 할로겐 또는 할로(저급)알킬로 치환된 모노시클릭아릴, 또는 비치환 또는 할로겐 또는 할로(저급)알킬로 치환된 모노시클릭아릴옥시이다.] - 제1항에 있어서, X1이 불소원자인 화합물.
- 제2항에 있어서, X2이 불소원자인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 -CH=CH-인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가 -CH2-CH2-CH2-인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 단일결합이고, R3는 저급알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, L 및 M은 수소원자, 히드록시 또는 옥소이고, 5각형 고리는 하나의 이중결합을 가질 수 있고, X1및 X2는 수소원자, 불소원자 또는 메틸이고, Y는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -CO-CH2-이며, Z는 -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH2-이고, R1은 수소원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질 또는 펜아실이며, R2-R3는 부틸 또는 헥실인 화합물.
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