TW201705952A - 包含脂肪酸衍生物的醫藥組成物 - Google Patents

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平田隆
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津田智子
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Abstract

提供一種口服醫藥組成物，其包含(a)一特別脂肪酸衍生物，(b)一特別甜化劑，及(c)一醫藥上可接受之油質載劑，及包含其之一油質液體調配物。

Description

包含脂肪酸衍生物的醫藥組成物 相關申請案之對照參考資料
本申請案主張於2015年6月19日申請之美國專利申請第62/182,084號案之優先權，該案在此處被併入以供參考。
技術領域
本發明係有關於一種口服醫藥組成物，包含(a)一特別脂肪酸衍生物，(b)一特別甜化劑，及(c)一醫藥上可接受之油質載劑，及包含此口服醫藥組成物之一種油質液體調配物。
背景
口服投用藥物係藥物遞送系統最普遍方法之一。一般口服藥劑型式包括液體調配物，如同溶液、懸浮液，及乳化液；固體藥劑型式，如同錠劑、膠囊，及以液體填充之膠囊等。但是，諸如兒童及老年人之患者於吞嚥固體口服藥劑型式通常遭遇困難，對於此等患者，藥物大部份係呈液體藥劑型式，諸如，溶液、懸浮液，及乳化液。此藥劑型式通常導致活性成份可察覺地曝露於味蕾，若活性 成份係苦的，此產生極不悅之苦味。再者，於液體調配物之油質載劑的情況，油質載劑本身會係此調配物之不悅味道的一因素。因此，遮蔽藥物之不怳味道特性係調配此等藥劑之一重要因素。
脂肪酸衍生物係有機羧酸類之成員，其等被包含於人類或其它哺乳動物之組織或器官中，且展現廣範圍之生理活性。自然中發現之某些脂肪酸衍生物一般具有如化學式(A)所示之一前列腺烷酸架構：
另一方面，某些合成前列腺素(PG)類似物具有經修飾之架構。主要PG依據五元環部份之結構被分類成PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs，及PGJs，且藉由於碳鏈部份之不飽和鍵之數量及位置進一步分類成下列三種型式：
附標1：13,14-不飽和-15-OH
附標2：5,6-及13,14-二不飽和-15-OH
附標3：5,6-、13,14-，及17,18-三不飽和-15-OH。
再者，依據於9-位置之羥基基團的組態，PGF被分類成α型(羥基基團係一α-組態)及β型(羥基基團係一β-組態)。
PGs已知具有各種藥理及生理活性，例如，血管擴張、誘發發炎、血小板凝集、刺激子宮肌肉、刺激腸肌肉、抗潰瘍作用等。
於前列腺烷酸架構之位置15具有一側氧基團(15-酮型)及於位置13及14之間具有一單價且於位置15具有一側氧基團(13,14-二氫-15-酮型)之前列酮係已知為於主要PGs代謝期間藉由酶作用自然產生之物質的脂肪酸衍生物，且具有某些治療功效。前列酮已揭露於美國專利第5,073,569、5,534,547、5,225,439、5,166,174、5,428,062、5,380,709、5,886,034、6,265,440、5,106,869、5,221,763、5,591,887、5,770,759，及5,739,161號案中，此等參考案之內容在此被併入以供參考。
作為用於前列酮之可購得醫藥產物之一，Amitiza®(魯比前列酮)膠囊係適用於治療具慢性非癌症疼痛之慢性特發性便祕(CIC)及鴉片類藥物誘發之便祕(OIC)。魯比前列酮亦適用於婦女之具便祕的大腸激躁症(IBS-C)。
甜化劑於固體及口服液體調配物可扮演數個重要角色，諸如，增加風味、遮蔽苦味，及增加黏度。對於完全甜化劑之研究係持續，但長期認為理想甜化劑未存在。
發明揭露內容
本發明係有關於一種口服醫藥組成物，包含：(a)以化學式(I)表示之一脂肪酸衍生物：
其中，L、M及N係氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷醯基氧基或側氧基，其中，L及M之至少一者係除了氫以外之一基團，且五員環可具有至少一雙鍵；A係-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH，或其等之一官能性衍生物；B係單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-，或-CH2-C≡C-； Z係、、，或單鍵， 其中，R4及R5係氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基，或羥基(低級)烷基，其中，R4及R5不同時為羥基及低級烷氧基；R1係一飽和或不飽和之二價低級或中級脂族烴殘基，其係未經取代或以鹵素、低級烷基、羥基、側氧基、芳基，或雜環基團取代，且脂族烴中之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代；且Ra係一飽和或不飽和之低級或中級脂族烴殘基，其係 未經取代或以鹵素、側氧基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基氧基、環(低級)烷基、環(低級)烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基團，或雜環基氧基基團取代；低級烷氧基；低級烷醯基氧基；環(低級)烷基；環(低級)烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環基團；雜環基氧基基團，且脂族烴之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代；(b)一甜化劑，其係選自由紐甜、糖精、蔗糖素，及其等之混合物所組成之群組，及(c)一醫藥上可接受之油質載劑。
本發明進一步係有關於一種油質液體調配物，包含(a)一脂肪酸衍生物，其係以上述化學式表示；(b)一甜化劑，其係選自由紐甜、糖精、蔗糖素，及其等之混合物所組成之群組；及(c)一醫藥上可接受之油質載劑。
發明之詳細說明 (a)脂肪酸衍生物
此處使用之脂肪酸衍生物的命名係以上述化學式(A)表示之前列腺烷酸之編號系統為基礎。
化學式(A)顯示C-20脂肪酸衍生物之基本架構，但本發明不限於具有相同碳原子數者。於化學式(A)，構成脂肪酸衍生物之基本架構的碳原子之編號係以羧酸處開始(編號1)，且於α-鏈之碳原子係以向著五員環編號2至7，且 於環中者係8至12，且於ω-鏈中者係13至20。當碳原子數量於α-鏈減少時，編號係以從位置2開始之順序刪減；且當碳原子之數量於α-鏈增加時，化合物係以於位置2具有個別取代基替代羧基基團(C-1)之取代化合物命名。相以地，當碳原子數於ω-鏈減少時，編號係以從位置20開始之順序刪減；且當碳原子數於ω-鏈增加時，位置21或更後之位置的碳原子係以位置20之取代基命名。除非其它特定外，化合物之立體化學係與上述化合物(A)者相同。
一般，PGD、PGE及PGF之每一者表示於位置9及/或11處具有羥基基團之一脂肪酸衍生物，但於本說明書中，其等亦包括於位置9及/或11具有除了羥基基團以外的取代基者。此等化合物係稱為9-去氧-9-取代-脂肪酸衍生物，或11-去氧-11-取代-脂肪酸衍生物。具有氫替代羥基基團之一脂肪酸衍生物係簡單地名命為9-或11-去氧-脂肪酸衍生物。
如上所述，脂肪酸衍生物之命名係以前列腺烷酸架構為基礎。於化合物具有與主要PG相似部份結構之情況，"PG"之縮寫可被使用。因此，其α-鏈以二個碳原子延伸，即，於α-鏈具有9個碳原子之一脂肪酸衍生物係命名為2-去羧基-2-(2-羧基乙基)-PG化合物。相似地，於α-鏈具有11個碳原子之一脂肪酸衍生物係命名為2-去羧基-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。再者，其ω-鏈係以二個碳原子延伸，即，於ω-鏈具有10個碳原子之一脂肪酸衍生物係命名為20-乙基-PG化合物。但是，此等化合物亦可依據IUPAC命名法命 名。
包括上述脂肪酸衍生物之取代化合物或衍生物之類似物的例子包括其於α鏈端部之羧基基團被酯化之脂肪酸衍生物；其α鏈被延伸之脂肪酸衍生物；其生理上可接受之鹽，於位置2與3之間具有一雙鍵或於位置5與6之間具有一三鍵之脂肪酸衍生物；於位置3、5、6、16、17、18、19及/或20之碳原子上具有取代基之脂肪酸衍生物；及於位置9及/或11具有一低級烷基或一羥基(低級)烷基替代羥基基團之脂肪酸衍生物。
依據本發明，位置3、17、18及/或19之碳原子上之較佳取代基包括具有1-4個碳原子之烷基，特別是甲基及乙基。位置16之碳原子上之較佳取代基包含低級烷基，諸如甲基及乙基；羥基；鹵素原子，諸如，氯及氟；及芳基氧基，諸如，三氟甲基苯氧基。位置17之碳原子上之較佳取代基包括低級烷基，諸如，甲基及乙基；羥基；鹵素原子，諸如，氯及氟；及芳基氧基，諸如，三氟甲基苯氧基。位置20之碳原子上之較佳取代基包括飽和或不飽和之低級烷基，諸如，C1-4烷基；低級烷氧基，諸如，C1-4烷氧基；及低級烷氧基烷基，諸如，C1-4烷氧基-C1-4烷基。位置5之碳原子上之較佳取代基包括鹵素原子，諸如，氯及氟。位置6之碳原子上之較佳取代基包括形成一羰基基團之一側氧基基團。於位置9及11之碳原子上具有羥基、低級烷基，或羥基(低級)烷基取代基之PG的立體化學可為α、β，或其等之混合物。
再者，上述類似物或衍生物可具有比主PG者更短之一ω鏈及於截短ω-鏈之端部處之一取代基，諸如，烷氧基、環烷基、環烷基氧基、苯氧基，及苯基。
用於本發明之一脂肪酸衍生物係以化學式(I)表示：
其中，L、M及N係氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷醯基氧基或側氧基，其中，L及M之至少一者係除了氫以外之一基團，且五員環可具有至少一雙鍵；A係-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH，或其等之官能性衍生物；B係單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-，或-CH2-C≡C-； Z係、、，或單鍵， 其中，R4及R5係氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基，或羥基(低級)烷基，其中，R4及R5不同時為羥基及低級烷氧基； R1係一飽和或不飽和之二價低級或中級脂族烴殘基，其係未經取代或以鹵素、低級烷基、羥基、側氧基、芳基，或雜環基團取代，且脂族烴中之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代；且Ra係一飽和或不飽和之低級或中級脂族烴殘基，其係未經取代或以鹵素、側氧基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基氧基、環(低級)烷基、環(低級)烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基團，或雜環基氧基基團取代；低級烷氧基；低級烷醯基氧基；環(低級)烷基；環(低級)烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環基團；雜環基氧基基團，且脂族烴之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代。
用於本發明之一較佳化合物係以化學式(II)表示：
其中，L及M係氫原子、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷醯基氧基或側氧基，其中，L及M之至少一者係除了氫以外之基團，且五員環可具有一或多個雙鍵；A係-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH，或其等 之一官能性衍生物；B係單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-，或-CH2-C≡C-； Z係、、，或單鍵， 其中，R4及R5係氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基，或羥基(低級)烷基，其中，R4及R5不同時為羥基及低級烷氧基；X1及X2係氫、低級烷基，或鹵素；R1係一飽和或不飽和之二價低級或中級脂族烴殘基，其係未經取代或以鹵素、低級烷基、羥基、側氧基、芳基，或雜環基團取代，且脂族烴中之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代；且R2係一單鍵，或低級伸烷基；且R3係低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基氧基、環(低級)烷基、環(低級)烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基團，或雜環基-氧基基團，且脂族烴之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代。
於上述化學式，用於R1及Ra之定義的術語"不飽和"係意圖包括至少一個或多個雙鍵及/或三鍵，此等係隔離地、分開地，或連續地存在於主鏈及/或側鏈之碳原子間。依據一般命名法，於二連續位置間之一不飽和鍵係藉由表示此二位置之低級數字而表示，且於二遠端位置間之一不 飽和鍵係藉由表示此二位置而表示。
術語"低級或中級脂族烴"係指具有1至14個碳原子(對於一側鏈，1至3個碳原子係較佳)且較佳係1至10個，特別是1至8個碳原子之一直鏈或分支鏈之烴基團。
術語"鹵素原子"涵蓋氟、氯、溴，及碘。
除非其它特定外，於說明書各處之術語"低級"係意圖包括具有1至6個碳原子之一基團。
術語"低級烷基"係指含有1至6個碳原子之一直鏈或分支鏈之飽和烴基團，且包括，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基，及己基。
術語"低級伸烷基"係指含有1至6個碳原子之一直鏈或分支鏈之二價飽和烴基團，且包括，例如，伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸戊基，及伸己基。
術語"低級烷氧基"係指其中低級烷基係如上定義之低級烷基-O-之一基團。
術語"羥基(低級)烷基"係以至少一羥基基團取代之如上定義之如上定義之一低級烷基，諸如，羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基，及1-甲基-1-羥基乙基。
術語"低級烷醯基氧基"係指以化學式RCO-O-表示之一基團，其中，RCO-係藉由氧化一低級烷基基團而形成之一醯基基團，諸如，乙醯基。
術語"環(低級)烷基"係指藉由使如上定義之一低級烷基基團環化而形成之一環狀基團，但含有三或更多個 碳原子，且包括，例如，環丙基、環丁基、環戊基，及環己基。
術語"環(低級)烷基氧基"係指其中環(低級)烷基係如上定義之環(低級)烷基-O-之基團。
術語"芳基"可包括未經取代或經取代之芳香族烴環(較佳係單環狀基團)，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基之例子係鹵素及鹵基(低級)烷基，其中，鹵素原子及低級烷基係如上定義。
術語"芳基氧基"係指以化學式ArO-表示之一基團，其中，Ar係如上定義之芳基。
術語"雜環基基團"可為單至三環狀，較佳係單環狀雜環基基團，其係具有選擇性經取代之碳原子及1至4，較佳係1至3個1或2種選自氮原子、氧原子，及硫原子之雜原子之5至14，較佳係5至10個成員之環。雜環基基團之例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咕基、吡喃基、吡啶基、噠基、嘧啶基、吡基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、菲噻基。於此情況之取代基的例子包括鹵素，及經鹵素取代之低級烷基基團，其中，鹵素及低級烷基基團係如上定義。
術語"雜環基-氧基基團"意指以化學式HcO-表示 之一基團，其中，Hc係如上所述之一雜環基基團。
A之術語"官能性衍生物"包括鹽類(較佳係醫藥上可接受之鹽類)、醚類、酯類，及醯胺類。
適合之"醫藥上可接受之鹽類"包括傳統上使用之無毒性鹽類，例如，具有無機鹼之鹽，諸如，鹼金屬鹽(諸如，鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如，鈣鹽及鎂鹽)、銨鹽；或具有機鹼之鹽，例如，胺鹽(諸如，甲胺鹽、二甲胺鹽、環己胺鹽、苯甲胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥基甲基胺基)乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、普羅卡因鹽，及咖啡因鹽)、鹼性胺基酸鹽(諸如，精胺酸鹽及賴胺酸鹽)、四烷基銨鹽等。此等鹽可藉由一傳統方法製備，例如，從相對應之酸及鹼或藉由鹽互換。
醚類之例子包括烷基醚類，例如，低級烷基醚類，諸如，甲醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、第三丁醚、戊醚，及1-環丙基乙醚；及中級或高級烷基醚類，諸如，辛醚、二乙基己醚、十二醚，及十六醚；不飽和醚類，諸如，油醚及次亞麻醚；低級烯基醚類，諸如，乙烯醚、烯丙醚；低級炔基醚類，諸如，乙炔醚及丙炔醚；羥基(低級)烷基醚類，諸如，羥基乙醚及羥基異丙醚；低級烷氧基(低級)烷基醚類，諸如，甲氧基甲醚及1-甲氧基乙醚；選擇性經取代之芳基醚類，諸如，苯醚、甲苯醚、第三丁基苯醚、柳醚、3,4-二甲氧基苯醚，及苯甲醯胺基苯醚；及芳基(低級)烷基醚類，諸如，苯甲醚、三苯甲醚，及二苯甲醚。
酯類之例子包括脂族酯類，例如，低級烷基酯類，諸如，甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第三丁酯、戊酯，及1-環丙基乙酯；低級烯基酯類，諸如，乙烯酯及烯丙酯；低級炔基酯類，諸如，乙炔酯及丙炔酯；羥基(低級)烷基酯，諸如，羥基乙酯；低級烷氧基(低級)烷基酯，諸如，甲氧基甲酯及1-甲氧基乙酯；及選擇性經取代之芳基酯，諸如，苯酯、甲苯酯、第三丁基苯酯、柳酯、3,4-二甲氧基苯酯，及苯甲醯胺基苯酯；及芳基(低級)烷基酯，諸如，苯甲酯、三苯甲酯，及二苯甲酯。
A之醯胺意指以化學式-CONR'R"表示之一基團，其中，R'及R"之每一者係氫、低級烷基、芳基、烷基-或芳基-磺醯基、低級烯基，及低級炔基，且包括，例如，低級烷基醯胺類，諸如，甲醯胺、乙醯胺、二甲醯胺，及二乙醯胺；芳基醯胺類，諸如，苯胺化物，及甲苯胺化物；及烷基-或芳基-磺醯基醯胺類，諸如，甲基磺醯基醯胺、乙基磺醯基醯胺，及甲苯基磺醯基醯胺。
L及M之較佳例子包括氫、羥基，及側氧基，且特別地，L及M二者係羥基，或L係側氧基且M係氫或羥基。
A之較佳例子係-COOH，其醫藥上可接受之鹽、酯或醯胺。
X1及X2之較佳例子係二者皆係鹵素原子，更佳地係氟原子，所謂16,16-二氟型式。
較佳之R1係含有1-10個碳原子，較佳係6-10個碳原子之一烴殘基。再者，脂族烴之至少一碳原子係選擇性 地以氧、氮，或硫取代。
R1之例子包括，例如，下列基團：-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，及-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
較佳Ra係含有1-10個碳原子，更佳係1-8個碳原子之一烴。Ra可具有一或二個具有一個碳原子之側鏈。再者，脂族烴之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代。
較佳化合物包括於化學式(I)中之Ra係以鹵素取代及/或Z係C=O，或於化學式(II)中之X1及X2之一者係以鹵素取代及/或Z係C=O。
較佳實施例之例子係(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟苯基)-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基]庚酸(魯比前列酮)或(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基}庚酸(可比前列酮)、(-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-側氧基辛基)-5-側氧基環戊基]庚酸、(E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-側氧基辛基)-5-側氧基環戊基]庚-2-烯酸、其異構物(包括互變異構性異構物)及其官能性衍生物。
上述化學式(I)及(II)中之環及α-及/或ω鏈之組態可與主要PG者相同或不同。但是，本發明亦包括具有一主要型式組態之一化合物與非主要型式組態之一化合物的混合物。
於本發明，於13與14間係二氫且於15位置係酮基(=O)之脂肪酸衍生物可藉由於位置11之羥基與位置15之酮基間形成一半縮醛而呈酮基-半縮醛平衡。
例如，已顯示當X1及X2二者係鹵素原子，特別是氟原子時，化合物含有一異變異構性異構物，二環狀化合物。
若如上所述之此等互變異構性異構物存在，二互變異構性異構物之比例係隨分子之剩餘者的結構或存在取 代基之種類而改變。有時，相較於另一者，一異構物可顯著地存在。但是，亦可瞭解本發明包括二異構物。
再者，用於本發明之脂肪酸衍生物包括此二環狀化合物及其類似物或衍生物。
此二環狀化合物係以化學式(III)表示
其中，A係-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH，或其等之官能性衍生物；X1'及X2'係氫、低級烷基，或鹵素； Y係、或， 其中，R4'及R5'係氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基，或羥基(低級)烷基，其中，R4'及R5'不同時為羥基及低級烷氧基。
R1係一飽和或不飽和之二價低級或中級脂族烴殘基，其係未經取代或以鹵素、烷基、羥基、側氧基、芳基，或雜環基基團取代，脂族烴之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代；且R2'係一飽和或不飽和之低級或中級脂族烴殘基，其係未經取代或以鹵素、側氧基、羥基、低級烷基、低級烷氧 基、低級烷醯基氧基、環(低級)烷基、環(低級)烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基基團，或雜環基氧基取代；低級烷醯基氧基；環(低級)烷基；環(低級)烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環基基團；雜環基氧基基團，脂族烴之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代。
R3'係氫、低級烷基、環(低級)烷基、芳基，或雜環基基團。
再者，雖然用於本發明之化合物可以酮基型式為基礎以一化學式或名稱表示，而無論異構物存在與否，但需注意此等結構或名稱並非意圖排除半縮醛型式之化合物。
於本發明，任何異構物，諸如，個別之互變異構型異構物、其等之混合物，或光學異構物、其等之混合物、外消旋混合物，及其它立體異構物，可用於相同目的。
一些用於本發明之化合物可藉由美國專利第5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161及6,242,485號案揭露之方法製備(此等引述之參考資料於此處被併入以供參考)。
(b)甜化劑
紐甜係一人工甜化劑，其具有IUPAC名稱為3S)-3-(3,3-二甲基丁基胺基)-4-[[(2S)-1-甲氧基-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基]-4-側氧基丁酸，其具有下列化學結構。
糖精係一人工甜化劑，其具有IUPAC名稱為2H-1λ6,2-苯并噻唑-1,1,3-三酮(其它名稱係苯甲醯磺醯亞胺)，其具有下列化學結構。
蔗糖素係一人工甜化劑，其具有IUPAC名稱為1,6-二氯-1,6-二去氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-去氧-α-D-乳糖吡喃糖苷(其它名稱係1’,4,6’-三氯半乳蔗糖)，其具有下列化學結構。
(c)醫藥上可接受之油質載劑
依據此實施例，一醫藥上可接受之油質載劑不受特別限制，只要載劑可使本發明之脂肪酸衍生物溶解或分 散於其內且不會使化合物安定性顯著惡化。
醫藥上可接受之載劑的例子可不受限地包括脂肪酸酯類，即，脂肪酸及醇或多元醇之酯。
用於本發明之脂肪酸酯的例子可包括自一脂肪酸與一醇獲得之脂肪酸酯，例如，飽和或不飽和甘油酯類，其等可具有一分支鏈。
較佳之脂肪酸酯可包括具有至少C6，較佳係C6-24個碳原子之一中級或高級鏈脂肪酸，例如，羊油酸(C6)、羊羶酸(C8)、羊脂酸(C10)、月桂酸(C12)、肉荳蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、棕櫚油酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18)、亞麻油酸(C18)、次亞麻油酸(C18)、蓖麻酸(C18)，及花生酸(C20)。組成脂肪酸酯之較佳醇類可包含C1-6一級醇及多元醇，諸如，丙三醇、聚乙二醇，及丙二醇。
較佳之脂肪酸酯可包括飽和或不飽和脂肪酸之甘油酯或丙二醇酯，其可具有一分支鏈。二或更多種甘油酯可以一混合物使用。
甘油酯混合物之例子係羊羶酸三甘油酯與羊脂酸三甘油酯之混合物，蔬菜油類，諸如，蓖麻油、玉米油、橄欖油、芝麻油、菜子油、沙拉油、棉籽油、山茶油、花生油、棕櫚油，及葵花油。
自脂肪酸及單價醇衍生之脂肪酸酯亦較佳地作為一醫藥上可接受之載劑。脂肪酸酯可較佳地係C8-20脂肪酸與C2-3單價醇之酯，諸如，肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞麻油酸乙酯，及油酸乙酯。
多元醇之例子可較佳地包括具有二或三個羥基基團之醇類，諸如，丙三醇、聚乙二醇，及丙二醇。
除了脂肪酸酯以外之其它油溶劑的例子不受限地包括礦物油、液體石蠟，及生育醇。
劑量可依動物系、年齡、體重、欲被治療之症狀、所欲治療功效、投藥路徑、治療期等而改變。令人滿意之功效可藉由每天全身投藥1-4次或每天以0.00001-500毫克/公斤，更佳係0.0001-100毫克/公斤之量連續投藥而獲得。
化合物可較佳地以適於以傳統方式投藥之一醫藥組成物調配。
本發明之組成物可進一步含有生理上可接受之添加劑。該等添加劑可包括與本發明化合物使用之成份，諸如，賦形劑、稀釋劑、填料、溶媒、潤滑劑、佐劑、結合劑、崩解劑、塗覆劑、霧化劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、張力劑、緩衝劑、無痛劑、防腐劑、抗氧化劑、調味劑、風味劑、著色劑、功能性材料，諸如，環糊精及生物可分解聚合物、安定劑。添加劑係此項技藝已知，且可自一般藥學參考書中所述者選擇。
依據本發明，組成物進一步包含(d)一風味劑，諸如，香草。
本發明組成物中之如上定義之化合物的量可依組成物之調配而改變，且一般可為0.000001-10.0%，更佳係0.00001-5.0%，最佳係0.0001-1%。
用於口服投藥之液體組成物的例子包括乳化液、 溶液、懸浮液、糖漿，及酏劑等。該組成物可進一步包含一傳統上使用之非活性稀釋劑，例如，經純化之水或乙醇。組成物可含有除了諸如佐劑之非活性稀釋劑以外之添加劑，例如，濕潤劑及懸浮劑、風味劑、香味劑及防腐劑。
本發明之組成物可呈噴灑組成物型式，其含有一或多種活性成份且可依據一已知方法製備。
用於溶液及懸浮液之非水性稀釋劑可包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油之蔬菜油、諸如乙醇之醇類，及聚山梨醇。組成物可進一步包含諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑等之添加劑。其等可藉由經由，例如，一細菌截留過濾器過濾，與一殺菌劑混合，或菄由氣體或同位素照射殺菌而殺菌。
依據本發明，口服醫藥組成物係可用於油質液體調配物，如溶液、懸浮液，及乳化液，其具有改良口味及/或維持組成物安定性。特別地，本發明之組成物係可用於兒童及老年人，其等於吞嚥固體口服藥劑型式通常遭受困難，對於此等患者，藥物大部份係液體型式，諸如，溶液、懸浮液，及乳化液。
本發明之醫藥組成物可含有單一活性成份，或二或更多種活性成份之一組合物，只要其等對於本發明目的並非對立。
於多種活性成份之一組合物，其等之個別含量可於考量其等之治療功效及安全性而適當地增加或減少。
術語“組合物"於此處使用時係意指二或更多種 活性成份係以單一個體或藥劑之型式同時投用至一患者，或無特別時間限制同時或依序地以個別個體投用至一患者，其中，此投藥於體內提供此二組份之治療有效程度，較佳係同時。
本發明將參考下列範例作詳細說明，但是，此等範例並不意圖限制本發明範圍。
範例1
18毫克之紐甜，20毫克之糖精、1毫克之糖精鈉，或5毫克之索馬甜與中級鏈三甘油酯(MCT；USP/NF)混合產生個別為180克、20克、100克，或500克之總重量。
紐甜、糖精、糖精鈉，或索馬甜之溶解度及感官測試係顯示於表1。
數據指示紐甜及糖精溶解於n MCT且顯示合意甜度(+)，而糖精鈉及索馬甜不溶於MCT，亦未顯示合意甜度(-)。
範例2
化合物1((-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基]庚酸)溶於中級 鏈三甘油酯(USP/NF)產生240μg/mL溶液。顯示於表2中之甜化劑/風味劑添加至此溶液。溶液中之化合物1的精確量係藉由HPLC判定(第0天)。然後，此溶液被置於一高密度聚乙烯容器內，且於55℃維持1個月，然後，化合物1之精確量藉由HPLC判定(1個月)。
一溶液中之化合物1的量之判定係如下實行。約0.5毫升之樣品與精確地為2毫升之內部標準溶液混合，然後，與乙腈混合產生25毫升之樣品溶液。約24毫克之化合物1之參考標準物被精確地稱重，且與乙腈混合產生精確地為為100毫升之溶液。精確地為2毫升之溶液被吸取且與乙腈混合產生20毫升。精確地為5毫千之溶液被吸取且與精確地為2毫升之內部標準溶液混合，然後，與乙腈混合產生25毫升之標準溶液。
螢光標示劑添加至個別溶液，攪拌，且於室溫靜置。然後，理論上產生3.6ng之化合物1的量之個別溶液裝填於管柱上，且於如下之條件下分析：
HPLC分析條件：
管柱：5mm X 25cm不銹鋼管柱，其係填充用於HPLC 之十八烷基矽烷化之二氧化矽凝膠(5μm)
移動相：乙酸乙酯HPLC等級：甲醇HPLC等級：乙醇HPLC等級：乙酸鈉之混合物(0.05mol/L)
溫度：35℃
檢測器：光譜光度螢光計
結果顯示於表2。
1)以理論量(240μg/mL)為基準之百分率
範例3
七位有經驗的醫藥感官檢查員於此研究作篩選及登記。
卡喉，口服液體調配物之主要挑戰，對具有載劑(MCT)之未經調味的化合物，與範例2之調配物3相同之具有載劑(MCT)之香草風味的化合物1，及僅具載劑(MCT)作研究。
卡喉強度係以如下般評分。
強度等級：0=無
1=輕微
2=中等
3=強烈
投藥後3分鐘之卡喉強度結果係顯示於表3。
數據指示化合物1係比載劑具更高卡喉強度，且香草並未改善化合物1造成之卡喉。
範例4
六位有經驗的醫藥感官檢查員於此研究作登記。
起始風味及後味二者之品質係對範例2中所述之調配物1(0.008%之紐甜，0.15%之香草)、調配物2(0.04%之糖精，及0.2%之香草)，及調配物3(0.2%之香草)作評估。
起始風味及後味之品質係如下般計算。
起始風味品質-藉由振幅*直接測量。口服醫藥之目標振幅係1.5； *振幅：一具風味之產物的平衡及豐厚度之起始整體知覺；考量存在之香味及風味韵調之適當性，其等之摻合及強度與異常特性之存在。
振幅等級：0=無
1=低
2=中等
3=高
後味風味品質-以於後味，即，1、3、5、10、15、20、25及30分鐘，測量之異常特性及口感的強度總和計算。短的後味係所欲的，對於每一特質係會以總和表示。
結果顯示於表4中。
數據指示與未經甜化之調配物(僅有風味劑)相比，包含特別甜化劑之調配物於風味品質係更高。特別地，未經甜化之調配物相比，經甜化之調配物於起始風味晶質、後味風味品質係較高，且對於苦味、卡喉及舌刺痛係具較低總分。
調配物範例
依據與範例2所述般相同方式，一油質液體調配物係藉由與化合物2((-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基}庚酸)、中級鏈三甘油酯(USP/NF)，及紐甜混合而製備。
範例5 材料及方法
進行甜化劑之溶解度及感官測試。明確地，7.2毫克之紐甜，20毫克之糖精，或5毫克之蔗糖素與中級鏈之 三甘油酯(MCT；USP/NF)混合個別產生40克、20克，或100克之總重量。另外，1毫克之一甜化劑與中級鏈之三甘油酯(MCT；USP/NF)混合產生100克之其混合物總重量。甜化劑係糖精鈉、索馬甜、阿斯巴甜、醋磺內酯鉀、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、D-山梨醇，或木糖醇。
結果
表5顯示上述甜化劑之溶解度及感官測試之結果。表5顯示紐甜、糖精，及蔗糖素溶解於MCT中，且目有合意甜度(+)，而剩餘甜味劑不溶於MCT中，亦未顯示合意甜度(-)。

Claims (16)

  1. 一種口服醫藥組成物，包含：(a)一脂肪酸衍生物，其係以化學式(I)表示： 其中，L、M及N係氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷醯基氧基或側氧基，其中，L及M之至少一者係除了氫以外之一基團，且該五員環可具有至少一雙鍵；A係-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH，或其等之一官能性衍生物；B係單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-，或-CH2-C≡C-； Z係、、，或單鍵， 其中，R4及R5係氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基，或羥基(低級)烷基，其中，R4及R5不同時為羥基及低級烷氧基； R1係一飽和或不飽和之二價低級或中級脂族烴殘基，其係未經取代或以鹵素、低級烷基、羥基、側氧基、芳基，或雜環基團取代，且該脂族烴中之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代；且Ra係一飽和或不飽和之低級或中級脂族烴殘基，其係未經取代或以鹵素、側氧基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基氧基、環(低級)烷基、環(低級)烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基團，或雜環基氧基基團取代；低級烷氧基；低級烷醯基氧基；環(低級)烷基；環(低級)烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環基團；雜環基氧基基團，且該脂族烴之至少一碳原子係選擇性地以氧、氮，或硫取代；(b)一甜化劑，其係選自由紐甜、糖精、蔗糖素，及其等之混合物所組成之群組，及(c)一醫藥上可接受之油質載劑。
  2. 如請求項1所述之組成物，其中，Z係C=O。
  3. 如請求項1所述之組成物，其中，B係-CH2-CH2-。
  4. 如請求項1所述之組成物，其中，B係-CH2-CH2-且Z係C=O。
  5. 如請求項1所述之組成物，其中，L係羥基或側氧基，M係氫或羥基，N係氫，B係-CH2-CH2-，且Z係C=O。
  6. 如請求項1所述之組成物，其中，該脂肪酸衍生物係(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基]庚酸或 (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基}庚酸、其等之互變異構性異構物，或其等之官能性衍生物。
  7. 如請求項6所述之組成物，其中，該脂肪酸衍生物係(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基]庚酸或(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基}庚酸。
  8. 如請求項1所述之組成物，其中，該甜化劑係紐甜。
  9. 如請求項1所述之組成物，其中，該油質載劑係一甘油酯。
  10. 如請求項9所述之組成物，其中，該甘油酯係具有6-24個碳原子之一脂肪酸之一甘油酯。
  11. 如請求項10所述之組成物，其中，該甘油酯係具有6-20個碳原子之一脂肪酸之一甘油酯。
  12. 如請求項9所述之組成物，其中，該甘油酯係一中級鏈之脂肪酸三甘油酯。
  13. 如請求項1所述之組成物，進一步包含(d)一風味劑。
  14. 如請求項13所述之組成物，其中，該風味劑係一香草。
  15. 如請求項1所述之組成物，其中，其係貯存於一容器內。
  16. 如請求項14所述之組成物，其中，該容器係一壓頭(push-pump)型容器。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1322749C (en) 1987-01-28 1993-10-05 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same
US5380709A (en) 1987-01-28 1995-01-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5225439A (en) 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
CA1324129C (en) 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
US5221763A (en) 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US5591887A (en) 1987-04-30 1997-01-07 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
TW224942B (zh) 1990-04-04 1994-06-11 Adka Ueno Kk
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
EP0857718B1 (en) 1996-06-10 2002-08-14 Sucampo AG Endothelin antagonist
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
JP2015514681A (ja) * 2012-04-23 2015-05-21 スキャンポ・アーゲーＳｕｃａｍｐｏ ＡＧ 下痢を伴う過敏性腸症候群の処置方法

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