JPH03505221A - 新規ロイコトリエン―ｂ４―誘導体、その製造方法およびその医薬としての用途 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 新規ロイコトリエン−８４−誘導体、その製造方法およびその医薬としての用途 本発明は新規ロイコトリエン−Ｂ４−誘導体、その製造方法およびその医薬とし ての用途に関する。

ロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ、）は１９７９年にサムエルジン（Ｓａｍｕｅｌｓ ｓｏｎ　）および協力者によってアラキドン酸の代謝中間体として発見された。

生合成において、酵素５−リポキシゲナーゼによりまず中心の中間体としてロイ コトリエンＡ４が生成され、これは次に特異的加水分解酵素によりＬＴＢ、に変 換される。

アラキドン酸 ロイコトリエンの命名法は次の文献に記載されている。ａ　）　Ｓａｍｕｅｌｓ ｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　１９，６４５（１９８ ０）　；１７，７８５（１９７９）、　ｂ　）　Ｃ，Ｎ、５ｅｒｈａｎ　ｅｔ　 ａｌ、、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　３４，２０１（１９８７）ロイコトリ エンＢ、の生理学的、特に病態生理学的重要性は、若干の新規の文献にまとめら れている。　ａ）Ｔｈｅ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎ ｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｅｄｓ、Ｌ、Ｗ、ｃｈａｋｒｉｎ、Ｄ、Ｍ、Ｂａ１ｌｅｙ 、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１９８４．　ｂ　）　Ｊ、Ｗ、Ｇｉｌ］ａｒ ４　ｅｘ　ａｌ、、Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ　１２，４５３（ １９８７）、　ｃ　）Ｂ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、５ｃｉｅｎｃ ｅ　２３７．１１７１（１９８７）、　ｄ　）　Ｃ。

１１、Ｐａｒｋｅｒ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　 １０，２７７（１９８７）。

これらからはＬＴＢ４が炎症性疾患についての重要な炎症介在物であり、その際 白血球は疾患組織中に移動することが示された。ＬＴＢ、については、白血球の 血管壁への付着の原因となることが知られている。ＬＴＢ４は走化性効果がある 、つまり上昇する濃度勾配の方向への白血球の一方向の移動を引き起こす。さら に、その走化性活性に基づき、間接的に血管の透過性を変化させ、その際プロス タグランジンＥ２による相乗作用が観察される。ＬＴＢ、は炎症性、アレルギー 性および免疫的過程において明らかに重要な役割を演じている。

ロイコトリエン、特にＬＴＢ４は皮膚疾患に関与しており、これは炎症性過程（ 高い血管透過性および水腫形成、細胞浸潤）、皮膚細胞の増殖およびかゆみ刺激 、たとえば、湿疹、紅斑症、乾田、掻痒症および挫瘉を併発する。病理学的に高 められたロイコトリエン濃度は多様な皮膚炎群の発生に因果的に関与しているか または皮膚炎群の継続とロイコトリエンとのあいだの関係を持続させる。明らか に高いロイコトリエン濃度は、たとえば患者の皮膚において感染またはアトピー 性皮膚炎が観測される。

さらに、ロイコトリエンおよびＬＴＢ４は、特に関節炎、慢性肺疾患（たとえば 喘息）、鼻炎および炎症性腸疾患に関与している。

ＬＴＢ、自体に対するアンタゴニストまたはＬＴＢ。

の合成に関与する各酵素の阻害剤は、特別な治療剤として、特に炎症およびアレ ルギー反応を併発する疾患に効果的である。

ＬＴＢ、同族体を用いたＬＴＢ、の拮抗化から誘導することができる治療的可能 性のほかに、真菌による皮膚疾患の治療のために、短期的なロイコトリエンＢ４ の利用および潜在的な適用も示されている。（Ｈ，Ｋａｙａｍａ、Ｐｒｏｓｔａ ｇｌａｎｄｉｎ４３４，７９７（１９８８）　）　。

ＬＴＢ、の化学的および代謝的に、不安定のシスーΔ６゛７二重結合を、１．２ −置換フェニル環に置き換えて、安定な６．７−インターフェニレン−ロイコト リエンに変え、その際官能基の構造的変化に応じておよびアンタゴニスト、アゴ ニストおよび部分アゴニストの構造の種順に応じて得られる。さらに、５−ヒド ロキシ基を水素原子で置き換えることによりおよび官能基をさらに誘導化するこ とにより、天然のＬＴＢ４の作用を著しく拮抗するＬＴＢ、同族体が得られるこ とが見出された。この新規の化合物の作用時間および選択性は、５−ヒドロキシ 基が存在しないことに基づき、わずかな酸化感受性または少ないラクトン化傾向 によりさらに改善することができる。

本発明は、式１： ％式％（ ただしＲ４は水素原子、１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基、３〜１０個の Ｃ原子を有するシクロアルキル基、場合により１〜２個の塩素、臭素、フェニル 、１〜４個のＣ原子を有するアルキル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフ ルオロメチル、カルボニル、１〜４個のＣ原子を有するアルコキシまたはヒドロ キシにより置換した６〜１０個のＣ原子を有するアリール基、アルキルに対して ６〜１０個のＣ原子を有する一ＣＨ，−Ｇｏアリール基、１個以上のへテロ原子 を有する５〜６員の複素環式基を表す）、基：Ｃ０ＮＨＲ，（ただしＲ７は基Ｒ ４または１〜１０個のＣ原子を有するアルカノイル基またはアルカンスルホニル 基を表す）を表し、 Ａはトランス、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、トランス−ＣＨ，−ＣＨ ，−ＣＨ＝　ＣＨ−またはテトラメチレン基を表し、 Ｂは１０個までのＣｒＬ子を有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和アルキ レン基を表し、これは場合によりフッ素により置換されていてもよ（、または基 ：Ｄは直接結合、酸素、硫黄、−Ｃ＝Ｃ−基または−ＣＨ＝ＣＲ，−基（ただし Ｒ６は水素、ＣＩ””’　Ｃ−アルキル、塩素、臭素を表すを表し、） ＢとＤとは一緒に一つの直接結合を表し、Ｒ２は水素原子または１〜１５個のＣ ＩＮ子を有する有機酸の酸残基を表し、および Ｒｓは水素原子、１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基、塩素または３素によ り置換された１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基、３〜１０個のＣ原子を有 するシクロアルキル基、場合により１〜２個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ ４アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい６〜１０個のＣ原子 を有するアリール基、または１個以上のへテロ原子を有する５〜６員の複素環式 基を表すコで示される新規ロイコトリエン−Ｂ４同族体および、Ｒ４が水素原子 を表す場合に、その薬理学的に認容性の塩およびそのシクロデキストリンクラス レートに関する。

アルキル基Ｒ４として、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル 基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペ ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシルが挙げられる。アルキル基 Ｒ４は、場合によりハロゲン原子、アルコキシ基、場合により置換アルキル基も しくはアロイル基、ジアルキルアミノおよびトリアルキルアンモニウムにより１ 個所または数個所置換されていてもよく、その際１個の置換基が有利である。

置換基としてたとえばフッ素、塩素または臭素、フェニル、ジメチルアミノ、ジ エチルアミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。有利なアルキル基Ｒ４として １〜４個のＣＭ子を有するものが挙げられる。

アリール基Ｒ４として置換もしくは非置換のアリール基、たとえばフェニル、１ −ナフチルおよび２−ナフチルが挙げられ、これらはそれぞれ１〜３個のハロゲ ン原子（Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ）、フェニル基、それぞれ１〜４個のＣ原子を存する１ 〜３個のアルキル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル 基、カルボキシル基、ヒドロキシ基または１〜４個のＣＩＮ子を有するアルコキ シ基により置換されていてもよい。フェニル環中の３および４位の有利な置換基 は、たとえばフッ素、塩素、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、それ に対して４位ではヒドロキシまたはアルコキシ基である。

シクロアルキル基Ｒ４は、環中に３〜ｌＯ個、有利に５および６個の炭素原子を 存している。この環は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基により置換されて いてもよい、たとえば、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシ ルが挙げられる。

複素環式基Ｒ４として、５および６員環の複素環式化合物が挙げられ、これは１ 個以上のへテロ原子、有利に窒素、酸素または硫黄を含有する。たとえば２−フ リル、２−チェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オキサシリ ル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、３−フリル、３− チェニル、２−テトラゾリルなど挙げられる。

酸残基Ｒ５として生理学的に認容性の酸残基が挙げられる。有利な酸は１〜１０ 個の有機カルボン酸およびスルホン酸であり、これらは脂肪族、環式脂肪族、芳 誉族、芳誉族−脂肪族および複素環式系列に属する。

この酸は飽和、不飽和および／または多塩基性であるおよび／または通窩置換さ れている。置換基の例は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ基 、またはアミノ基またはハロゲン原子である。たとえば、次のカルボン酸が挙げ られる。ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カ ブロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、トリメチル酢 酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸 、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸 、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジー およびトリクロロ酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モ ルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフル オロメチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−またはカルボキシ基で置換された安 息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチ ルプロピオン酸。と（に有利なアシル基およびアルカンスルホニル基として、６ 個までの炭素原子を有するものが挙げられる。スルホン酸としてたとえばメタン スルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、β−クロロエタンス ルホン酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタノスルホン酸、シクロヘキサンスル ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ｈルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンス ルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホ ン酸、Ｎ。

Ｎ−ビス−（β−クロロエチル）アミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジイソブチルアミ ノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ピペリジノ −、ピペラジノ−１Ｎ−メチルピペラジノ−およびモルホリノスルホン酸が挙げ られる。

アルキル基Ｒ１として、直鎖および分枝鎖、飽和および不飽和の１〜１０個のＣ 原子を有するアルキル基、有利に飽和のアルキル基、とくに１〜６個のＣ原子を 有するものが挙げられ、これは、場合により置換アリールにより置換されていて もよい。たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、 を−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ブテニル基 、インブテニル基、プロペニル基、ペンテニル基、ベンジル基、ｍ−およびｐ− クロロベンジル基が挙げられる。アルキル基Ｒ８がハロゲンで置換されている場 合、ハロゲンとしてフッ素、塩素および臭素が挙げられる。。

シクロアルキル基Ｒ，は、環中に３〜１０個、有利に３〜６個の炭素原子を有し ている。この環は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよ い、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ キシル基、メチル−シクロヘキシル基が挙げられる。

置換または非置換のアリール基Ｒ３として、たとえばフェニル、１−ナフチルお よび２−ナフチルが挙げられ、これらはそれぞれ１〜３個のハロゲン原子、フェ ニル基、それぞれ１〜４個のＣ原子を有する１〜３個のアルキル基、クロロメチ ル−、フルオロメチル−、トリフルオロメチル−、カルボニル−１０１〜Ｃ４ア ルコキシ−またはヒドロキシ基で１換されていてもよい。

フェニル環の３位および４位の置換基はたとえばフッ素、塩素、アルコキシまた はトリフルオロメチルが有利であり、フェニル環の４位の置換基はヒドロキシま たはアルコキシ基が有利である。

複素環式基Ｒ１として、１個以上のへテロ原子、有利に窒素、酸素または硫黄を 含有する５および６員の複素環が挙げられる。たとえば２−フリル、２−チェニ ル、２−ピリジル１．３−ピリジル、４−ピリジル、オキサシリル、チアゾリル 、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、３−フリル、３−チェニルなどが 挙げられる。

アルキレン基Ｂとして、直鎖または分枝鎖、飽和および不飽和の１０個までの０ Ｍ子を有するアルキレン基、有利に１〜１０個の特に１〜５個のＣ原子を有する 飽和アルキレン基が挙げられ、これは場合によりフッ素原子で置換されていても よい。たとえば、メチレン、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、エチレン 、１．２−プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン タメチレン、１．１−ジフルオロエチレン、１−フルオロエチレン、ｌ−メチル テトラメチレン、１〜メチル−トリーメチレン、１−メチレン−エチレン、１− メチレン−テトラメチレンが挙げられる。

酸残基Ｒ２として、生理学的に認容性の酸残基が挙げられる。有利な酸は、１〜 １５個の炭素原子を有する有機カルボン酸およびスルホン酸であり、これらは脂 肪族、環式脂肪族、芳昔族、芳誉族−脂肪族または複素環式系列に属する。この 酸は、飽和、不飽和および／または多塩基性であるおよび／または通常置換され ていてもよい。この置換基の例として、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ 基、オキソ基またはアミノ基またはハロゲン原子が挙げられる。

たとえば次のカルボン酸が挙げられる。ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ 酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン 酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペ ンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロペンチ ル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェ ノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジーおよびトリクロロ酢酸 、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、 コ°ハク酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオロメチル−、ヒド ロキシ−、アルコキシ−またはカルボキシ基で置換した安息香酸、ニコチン酸、 イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。とく に有利な酸残基Ｒ２は１０個までの炭素原子を有するアシル基が挙げられる。

塩形成のために、たとえば当業者には生理学的に認容性の塩を形成するために公 知のような無機および有機塩基が適している。たとえばアルカリ金属水酸化物、 たとえば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、 たとえば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、たとえばエタノールアミン、 ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリ ン、トリス−（ヒドロキシメチル）、−メチルアミンなどが挙げられる。

式ｌのロイコトリエンＢ４誘導体はα−１β−１γ−シクロデキストリンと共に すでに前記したシクロデキストリンクラドレートを形成する。

さらに、本発明は、式１のロイコトリエンＢ４誘導体の製造方法において、式■ ： ［式中Ａは、前記したものを表し、Ｒ１は容易に分割可能なエーテル基、たとえ ばジメチル−℃−ブチルシリルー、トリメチルシリル−、トリベンジルシリル− 、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフ ラニル−およびα−エトキシエチル等を表すコで示されるアルデヒドを、式■・ Ｘ　　　Ｍｇ　　　Ｂ　　　Ｄ　　　Ｒｘ　　　　　　　　（ｍ）［式中、Ｘは 塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｂ、ＤおよびＲ８は前記したものを表すコで示 される有機マグネシウム化合物と反応させ、場合により引き続き任意の順序で鏡 像体を分離し、保護したヒドロキシ基を遊離させ、および／または遊離ヒドロキ シ基をエステル化し、および／または１−ヒドロキシ基を酸化してカルボン酸に し、および／または二重結合を水素化し、および／またはエステル化したカルボ キシル基（Ｒ１＝ＣＯＯＲ，）をけん化し、および／または還元し、および／ま たはカルボキシル基（Ｒａ＝Ｈ）をエステル化し、および／または遊離カルボキ シル基（Ｒ，＝Ｈ）をアミド（Ｒ，＝ＣＯＮＨＲｇ）に変え、またはカルボキシ 基を生理学的に認容性の塩基で塩に変えることを特徴とする方法を内容とする。

式■の化合物と、弐ｍの有機金属化合物との反応は公知方法で不活性溶剤または 溶剤混合物、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ト ルエン、ジメトキシエタン、有利にジエチルエーテル、またはテトラヒドロフラ ン中で行われる。反応は一１００℃〜６０℃、を利に一７８℃から０℃の温度で 実施する。

この反応に必要な式■の化合物の製造は、相応するハロゲン化物をマグネシウム と反応させることにより行われる。

式Ｉ（ただしＲ，は−ＣＲ２０Ｈ−基を表す）の化合物への反応は、エステルま たはカルボン酸の還元に適した還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウム、 ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて実施する。溶剤としてジエチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる 。

この反応は一３０℃から使用した溶剤の沸点までの温度、有利に０℃〜３０℃の 温度で行われる。

式Ｉ　（Ｒ，＝Ｈ）のアルコールのエステル化は公知方法で行われる。たとえば このエステル化は、酸誘導体、有利に酸ハロゲン化物または酸水素化物を、塩基 、たとえば水素化Ｎａ、とリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたは ４−ジメチルアミノピリジンの存在で、式１のアルコールと反応させることによ り行う。この反応は、溶剤なしにまたは不活性溶剤中で、有利にアセトン、アセ トニトリル、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ中で、室温を上回るかまたは下回 る温度で、たとえば−８０℃〜１００℃、有利に室温で行うことができる。

ｌ−ヒドロキシ基の酸化は、当業者に公知の方法で行う。酸化剤として、たとえ ば次のものを用いることができる。ビリジニウムジクロメ−１−（Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ、　１９７９．３９９）ジョーンズ試薬（Ｊ、　Ｃｈｅ ｗ、　Ｓｏｃ、　１９５３゜２５５５　）または白金／酸素（Ａｄｖ、ｉｎ　Ｃ ａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　ＣｈｅＩＩ。

１．７．１６９　（］　９６２）　）またはコリンズ酸化（Ｇｏｉｌｉｎｓ−Ｏ ｘｉｄａｔｉｏｎ　）および引き続きジョーンズ酸化。ピリジニウムジクロメー トを用いた酸化は、０℃〜１００℃の温度で、有利に２０℃〜４０℃の温度で酸 化剤にたいして不活性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中で実施する。

ジョーンズ試薬を用いた酸化は一り０℃〜＋４０’Ｃの温度で、有利にＯ℃〜３ ０℃の温度で、溶剤としてアセトン中で実施した。

白金／酸素を用いた酸化は、ｏ℃〜６０℃の温度で、有利に２０℃〜４０℃の温 度で、酸化剤にたいして不活性の溶剤、たとえば酢酸エステル中で実施する。

式１のエステルのけん化は、当業者に公知の方法、たとえば塩基性触媒を用いて 実施する。式■の化合物は通常の分離法で光学的異性体に分離することができる 。

官能性に変えたヒドロキシ基の遊離は公知の方法で行う、たとえば、ヒドロキシ 保護基、たとえばテトラヒドロピラニル基の分割は、有機酸、たとえばシュウ酸 、酢酸、プロピオン酸などの水溶液中で、または無機酸、塩酸の水溶液中で実施 する。溶解性の改善のために、有利に水と混合可能な不潜性宥機溶剤を添加する 。適当な有機溶剤の例は、たとえばアルコール、たとえばメタノールおよびエタ ノール、およびエーテル、たとえばジメトキシエタン、ジオキサンおよびテトラ ヒドロフランである。テトラヒドロフランを使用するのが有利である。この分割 は有利に２０℃〜８０℃の温度で実施する。シリルエーテル保護基の分割は、た とえばテトラブチルアンモニウムフルオリドまたはフ。

ッ化カリウムを用いて、クラウンエーテルの存在で行う、′ａ刑としてたとえば テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチレンクロリドなどが 適当である。この分割は有利にＯ℃〜８０℃の温度で実施する。

アシル基のけん化は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩ま たは水酸化物を用いて、アルコールまたはアルコールの水溶液中で行われる。

アルコールとしては、脂肪族アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ブ タノールなどが挙げられ、メタノールが有利である。アルカリ金属炭酸塩および アルカリ金属水酸化物としてカリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。カリ ウム塩が有利である。

アルカリ土類金属の炭酸塩および水酸化物は炭酸カルシウム、水酸化カルシウム および炭酸バリウムが適している。この反応は一１０℃から＋７０℃までで、１ 〜１０個のＣ原子を有するアルキル基を表す）の導入は、当業者に公知の方法で 行われる。１−カルボキシ化合物を、たとえばジアゾ炭化水素と、公知方法で反 応させる。ジアゾ炭化水素を用いたエステル化は、たとえば不活性溶剤、たとえ ばジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を同じかまたは異なる有機溶剤、 たとえばメチレンクロリド中の１−カルボキシ化合物と混合することにより行う 。１から３０分の反応の終了後に、溶剤を除去し、かつエステルを通常の方法で 精製する。ジアゾアルカンは公知であるか、または公知方法で製造することがで きる［Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　Ｂｄ、８゜置換または非置換のアリール基 を表す）の導入は、当業者に公知の方法により行う。たとえば、１−カルボキシ 化合物を、ジシクロへキシルカルボジイミドを有するアリールヒドロキシ化合物 で、適当な塩基、たとえばピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミンの存在下に、 不活性溶剤中で反応させる。溶剤として、メチレンクロリド、エチレンクロリド 、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、有利にクロロホルムが挙 げられるやこの反応は一３０℃から＋５０℃で、有利に１０℃で実施する。

一次生成物中に含まれるＣ＝Ｃ二重結合を還元する場合、公知方法により水素化 を行う。

Δ８″。−ジエン系の水素化を、公知方法で、低温で、有利に約−２０℃から＋ ３０℃で、水素雰囲気下で、貴金属触媒の存在下で実施する。触媒として、たと えば炭素上の１０％パラジウム触媒が適当である。

Ｒ４が水素原子を表すロイコトリエンＢ４誘導体を、適当な量の相応する無機塩 基で中和させながら塩に変えることができる。たとえば、化学量論的量の塩基を 含有する水中に、相応する酸を溶かした場合、水の留去により、または水と混合 不可能な溶剤、たとえばアルコールまたはアセトンを添加視することにより固体 の無色塩が得られる。

アミン塩の製造のために、ＬＴＢ４酸を、たとえば適当な溶剤、たとえばエタノ ール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリルまたはベンゼン中に溶かし 、少なくとも化学量論的量のアミンをこの溶液に添加する。この場合、塩は通常 固体の形で生じるか、ま者に公知の方法で行なう０式Ｉ　（Ｒ，＝Ｈ）のカルボ ン酸を、先ず最初に第三級アミンたとえばトリエチルアミンの存在で、クロロギ 酸イソブチルエステルを用いて、混合無水物に変える。この混合無水物と、相応 するアルカリ金属塩またはアンモニア（Ｒ，＝Ｈ）との反応は、不活性溶剤また は溶剤混合物、たとえばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホル ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド中で、−３もう一つの方法は、遊離ヒ ドロキシ基が場合により中間で保護されている式Ｉ　（Ｒ，＝Ｈ）の１−カルボ ン酸と、弐■。

０＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ，（ＩＶ） 口式中Ｒ６は前記したものを表す。コで示される化合物と反応させることにある 。

式１　　（Ｒ４＝Ｈ）の化合物と、弐■のインシアネートとの反応は、場合によ り第三級アミン、たとえばトリエチルアミンまたはとリジンを添加しながら行わ れる。この反応は溶剤無しで、または不活性溶剤、有利にアセトニトリル、テト ラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、メチレンクロリド、ジエチ ルエーテル、トルエン中で、−８０℃〜１００℃で、有利にＯ℃〜３０’Ｃで行 うことができる。

出発物質が、ロイコトリエン３４基中にＯＨ基を含まない場合に、このＯＨ基は 反応する。遊離ヒドロキシ基を含有する最終生成物が所望の場合に、目的に応じ て、有利に容易に分割可能なエーテル基またはアシル基により中間的に保護しで ある出発物質から出発する。

出発物質として用いる弐■の化合物はたとえば次のように製造することができる 。

４−クロロブタノールのヒドロキシ基を、公知の方法で、相応して置換されたシ リルクロリドを用いた塩基触媒下での反応により、またはたとえば相応して置換 された二ノールエーテルを用いた酸触媒下で、式Ｖ：ＣＩ　−ＣＨ，−ＣＨ，− ＣＨ，−ＣＨ，−ＯＲ，（Ｖ）［式中Ｒ１は前記したものを表す］のエーテルに 変える。

シリチール化された２−メチルベンジルアルコールを式Ｖの塩化物でアルキル化 することにより、式■：のアルコールが得られ、これをたとえば軟マンガン鉱で 酸化させることにより式■。

のアルデヒドに変える。式■のアルデヒドを式■のホスホネートでウイツチング ーホルナーーオレフイン化し、引き続きエステルを、例えばＤ　Ｔ　ＢＡＨを用 いて還元し、二重結合を水素化し、アルコールをコリンの試薬で酸化してアルデ ヒドにし、もう一度、式■のホスホネートを用いたウィッチングーホルナー反応 により、または式■のアルデヒドの式■のホスホネートおよび塩基を用いてウィ ッチングーホルナーーオレフィ式■のアルデヒドから式Ｘ： ［式中Ａは前記したものを表す］で示されるエステルを得ることができる。

前記したウィッチングーホルナーーオレフィン化のための塩基として、例えばに −ｔ−ブチレート、ジアザビシクロノナンもしくは−ウンデカン、または水素化 ナトリウムが挙げられる。

たとえばＤ　Ｉ　ＢＡＨを用いてエステル基を還元し、引き続き得られた第一級 アルコールを、軟マンガン鉱を用いて酸化することにより式■のアルデヒドに変 える。

式ｌの化合物は抗炎症性および抗アレルギー性に作用する。この他にこれは抗真 菌特性を有する。従って、式■の新規のロイコトリエンＢ４誘導体は重要な薬理 学的作用物質である；式１の化合物は特に局所適用に適している。それというの も所望の局所作用と、望ましくない全身的な副作用とを分離するためである。

式Ｉの新規のロイコトリエンＢ４誘導体は、薬学的調製剤において通常の助剤お よび担持剤と組み合わせて、接触性皮膚炎、多様な種類の湿疹、皮膚神経症、紅 皮症、火傷、頭部皮疹、外陰掻痒症群（Ｐｒｕｒｉｔｉｓｖｕｌａｅ　ｅｔ　ａ ｎｉ）、酒さ鼻、紅斑性狼瘉、（Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｄｅｓ　ｃｕｔａｎｅｕ ｓ）、乾田、扁平紅色苔鮮、床状苔癖および同様の皮膚疾患の局所的治療のため に適している。

特別な医薬調製剤の製造は、通常の方法で、作用物質を適当な添加剤と共に、所 望な適用形、たとえば溶液、ローション剤、軟膏、クリームまたは硬膏剤に変え ることにより行われる。このように調製された医薬において、作用物質濃度は適 用形に依存する。ローション剤および軟膏の場合には、０．０００１％〜１％の 作用物質濃度を使用するのが有利である。

さらに、新規化合物は、場合により、慣用の担持剤および助剤と組み合わせて、 吸入剤を製造するために適しており、この吸引剤は気道のアレルギー性疾患、た とえば気管支喘息または鼻炎の治療に使用することができる。

さらに、この新規ロイコトリエンＢ４誘導体は、有利に作用物質０．１〜１００ ｍｇを含有し、経口で適用されるカプセル剤、錠剤または糖衣錠剤の形でも、ま たは有利に投与単位あたり１〜２００ｍｇの作用物質を含有する！！濁液の形で 適用使用してもよく、および腸城でのアレルギー性疾患、たとえば潰瘍性結腸炎 および肉芽腫性結腸炎（ｃｏ！１ｔｉｓ　ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓａ）の治療 のために直腸に適用してもよい。

新規ロイコトリエンＢ４誘導体は、たとえばリポキシゲナーゼ阻害剤、プロスタ サイクリンアゴニスト、トロンボキサンアゴニスト、ロイコトリエンＤ４アンタ ゴニスト、ロイコトリエンＥ４アンタゴニスト、ロイコトリエンＥ４アンタゴニ スト、ホスホジェステラーゼ阻害剤またはＰＡＦ−アンタゴニストと組み合わせ て使用してもよい。

例１ ５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−トリデ カジエニルコーフェニルコーベンタン−１−オール マグネシウム５５９ｍｇに、２５℃でアルゴン下に、エーテル７　ｍ　ｌ中の１ −ブロモオクタン３．９７ｍ、１からの溶液を添加し、引き続き３０分に２５℃ で撹拌した。

エーテル１０　ｍ　ｌ中の（２Ｅ、４Ｅ）−５［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブ チルシリルオキシペンチル）−フェニルツー２，４−ペンタジエナール３０１ｍ ｇの′ａ液に、−２０℃でアルゴン下に、先に得られたグリニヤール試薬２ｍｇ を添加し、４０分間−２０℃で撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウ ム溶液５０ｍ１に注ぎ、エーテルで３回抽出し、ゾルを有する有機相を振盪し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。こうして得られた残分をシリ カゲルでクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／メチル−ｔ−ブチルエーテル （９＋　１．　）と共に、５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ５）−５−ヒ ドロキシ−１゜３−トリデカジェニル］−フェニル〕−ペンタン−１−オール− ジフェニル−１−ブチルシリルエーテル３２９　ｍ　ｇが無色の油状物として得 られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）＋　３６０３．３４４０　（広幅）、アセチル化のために、 ピリジン２ｍｌ中の前記したアルコール３１０ｍｇの溶液に、無水酢酸０．５を 添加し、２５℃で１６時間撹拌した。引き続き、トルエンを添加しながら真空中 で濃縮し、残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／１〜５ ％メチル−ｔ−ブチルエーテルと共に、５−［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３ ）−”５−アセトキシ−１゜３−トリデカジエニルコーフェニルコーベンタン− １−オール−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルエーテルが油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：２９３２．１７２８．１２４５．９９０ｃｍ’ シリルエーテル分割のため、テトラヒドロフラン４ｍｌ中のあらかじめ製造した アセテ−ｈ２００ｍｇの溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドトリヒド レート９８４　ｍ　ｇを添加し、２４℃で１．５時間撹拌した。引き続きエーテ ルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。こうして 得られた残分を、ヘキサン／酢酸エステル（１，＋　１　）を用いてシリカゲル で濾過し、溶液を真空中で濃縮した。

引き続き、この粗製生成物を、ヘキサン／１０〜５０％の酢酸エステルを用いて 、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。こうして目的化合物９２ｍｇが無 色の油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　３６２５．３４８０　（広幅）、２９３０、Ｊ７２８． １２４８．９９０ｃｍ’前記した目的化合物の出発物質は次のように製造した： ａ）４−クロロブタン−１−オール−ジフェニル−ｔ−プチルシリルエーテル ジメチルホルムアミド７００ｍ１中の４−クロロブタン−１−オール６０ｇおよ びイミダゾール９４ｇの溶液に、０℃でアルゴン下にジフェニル−ｔ−ブチルシ リルクロリド１６８ｇを添加し、２４℃で１６時間撹拌した。引き続き、この反 応混合物をヘキサン／エーテル（８＋２）で希釈し、有機相を水で１回、１０％ の硫酸で２回、手製塩酸で１回、順番に洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、真空中で濃縮した。こうして得られた 残分をヘキサン／メチル−ｔ−ブチルエーテル（９７＋３）を用いて、シリカゲ ルでクロマトグラフィーにかけた。こうして目的化合物１８１ｇが油状物として 得られた。

ｂ）２−　（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル）−ベンジルア ルコール ２−メチルベンジルアルコール１６．３ｇの溶液に、アルゴン下で、０℃で、ヘ キサン中の１．６モルのブチルリチウム溶液２００ｍ１を添加した。添加の終了 後に５時間加熱還流した。引き続き、２５℃に冷却し、４−クロロブタン−１− オール−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルエーテル５１．０ｇを添加した。２５℃ で１６時間撹拌した後に、エーテルで希釈し、水で１回洗浄した。硫酸マグネシ ウムで乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。こうして得られた残分をシリカゲルでク ロマトグラフィーにかけた。ヘキサン１５〜２０％の酢酸エステルと共に、目的 化合物３１．５ｇが無色の油状物として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１，）　　二３６１０．３４５０　（広幅）、２９３５ｃｍ’ ｃ）２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル）−ベンズアルデ ヒド メチレンクロリド６００　ｍ　ｌ中の２−（５−ジフェニル−も−ブチルシリル オキシペンチル）−ベンジルアルコール２１．４ｇの溶液に、軟マンガン鉱６０ ゜Ｏｇを添加し、２５℃で４時間撹拌した。引き続きこの反応混合物をセライト で濾過し、酢酸エステルで良く後洗浄し、真空で濃縮した。目的化合物１９．９ ｇが無色の油状物として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、）　　・２９３８．２７２２．１６９５．１６００ｃｍ−１ ｄ）（２Ｅ、４Ｂ＞−５−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペ ンチル）−フェニル］−２゜４−ペンタジェン酸エチルエステル テトラヒドロフラン１３０　ｍ　ｌ中のホスホンクロトン酸トリエチルエステル １４ｇの溶液に、−２０’Ｃで、アルゴン下で、合わせて５．９ｇのカリウム− ｔ−ブチレートを添加し、−２０℃で３０分間撹拌した。次いでテトラヒドロフ ラン６５ｍ１中の２−（５−ジフェニル−１−ブチルシリルオキシペンチル）− ベンズアルデヒド１４．３ｇを漬加し、−２０℃で４５分間撹拌した。引き続き 反応混合物を水に注ぎ、メチレンクロリドで３回抽出した。有機相を水で１回洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。こうして得られた残分を、 ヘキサン１０〜１０％のメチル−１−ブチルエーテルでシリカゲルでクロマトグ ラフィーにかけた。目的生成物１０．３ｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　２９３８．１７０２．１６２５．９９８ｃｍ’　　　　 ・ ｅ）（２Ｅ、４Ｅ）−５−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペ ンチル）−フェニル］−２゜４−ペンタジェン−１−オール トルエン１００ｍ１中の（２Ｅ、４Ｅ）−５−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブ チルシリルオキシペンチル）−フェニル］−２．４−ペンタジェン酸エチルエス テル４．Ｏｇの溶液に、−７０℃でアルゴン下で、トルエン中の１．２モルのＤ 　Ｉ　ＢＡＨ溶液２２ｍ１を添加した。−７０℃で１時間撹拌した後に、インプ ロパツール３ｍｌを、続いて、水１１ｍ１を反応混合物に注意深く滴加し、２４ ℃で１時間撹拌した。濾過し、沈殿物を酢酸エステルで良く洗浄し、真空で濃縮 した。

目的化合物３．６ｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：３６０５．３４４０　（広幅）、２９３７．９９０ｃｍ’ ｆ）（２Ｅ、４Ｅ）−５−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペ ンチル）−フェニルコー２゜４−ペンタジェナール メチレンクロリド１００ｍｇ中の（２Ｅ、４Ｅ）−５−Ｃ２−（５−ジフェニル −ｔ−ブチルシリルオキシペンチル）−フェニル］−２，４−ペンタジェン−１ −オールの溶液に軟マンガン鉱２５ｇを添加し、２５℃で２時間アルゴン下で撹 拌した。引き続き、セライトで濾別し、メチレンクロリドで良く後洗浄し、真空 中で濃縮した。目、的生成物３．５ｇが無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ）　　：　２９３８．２７４５．１６８０．１６２０．１６ ０２．９８８ｃｍ’ 例２ ５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−ウンデ カジエニルコーフェニル］−ペンタン−１−オール 例１と同様に、（２Ｅ、４Ｅ）−５［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリル オキシペンチル）−フェニル］−２，４−ペンタジェナール（例１で製造）４８ ６ｍｇから、ヘキシルマグネシウムプロミド溶液と反応させることにより、５− 　［２−［（ＩＢ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−ウンデカジ エニルコーフェニルコーベンタン−１−オール−ジフェニル−ｔ−ブチルシリル エーテル３９８ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　３５９５．３４４０　（広幅）、２９１ｏ、９８０ｃｍ ’ アセチル化により、前記したアルコール３９６　ｍ　ｇから、５−　［２−［（ Ｉ　Ｅ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−ウンデカジエニルコー フェニルコーベンタン−１−オール−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルエーテル４ ０７ｍｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　２９３８．１７３０．１２４５．９９０ｃｍ’ シリルエーテル分割により、あらかじめ製造したアセテート４０７　ｍ　ｇから 出発して、テトラブチルアン・　モニウムフルオリドトリヒドレート１．９７ｇ を用いて、目的化合物２０２ｍｇが無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１，）　・３６２０．３４５０　（幅広）、２９４０．１７２８ ．１２４５．９９０ｃｍ’例３ ５−口２−　（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−ペンタデ カジエニルコーフェニルコーペンタン−１−オール 例１と同様に、（２Ｅ、４Ｅ）−５［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリル オキシペンチル）−フェニル］−２，４−ペンタジェナール（例１で製造）４９ ７ｍｇから、デシルマグネシウムプロミド溶液と反応させることにより、５−　 ［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−１，３−ペンタデカジ ェニルツーフェニル］−ペンタン−１−オール−ジフェニル−１−ブチルシリル エーテル５９２　ｍ　ｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）＋　３６３０．３５０Ｃ１（広幅）、２９３０．９９６ごｍ −１ アセチル化により、前記したアルコール５９２ｍｇから、５−［２−口（ＩＥ、 ３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−ペンタデカジェニル］−フェニ ルコーベンタン−１−オール−ジフェニル−１−ブチルシリルエーテル５９２ｍ ｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）　　：　　２９３０、１７３０、１２４８．９９０ｃｍ’ シリルエーテル分割により、あらかじめ製造したアセテート５８０ｍｇから出発 して、テトラブチルアンモニウムフルオリドトリヒドレート２．８５ｇを用いて 、目的化合物１５３ｍｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩり＋３６２０，３４６０　＜ｅｌＡ広）、２９３０．１７２８． １２４５．９９０ｃｍ’例４ ５−　［２−（３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−３−トリデセニル〕−フ ェニルコーベンタン−】−オール 例１と同様に、（４Ｅ）−５−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキ シペンチル）−フェニル］＝２−ペンタナル７５０ｍｇから、オクチルマグネシ ウムプロミド溶液を用いて反応させることにより、５−　［２−［（３Ｅ’）− （５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−３−トリデセニルコーフェニル〕−ペンタン−１ −オール−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルエーテル８４５ｍｇが無色油状物とし て得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　３６２２．３４８０　（幅広）、２９３０ｃｍ−１ アセチル化により、前記したアルコールＥ３４２　ｍ　ｇから、５−　［２−［ （３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−３−トリデセニル］−フェニルコーベ ンタンー１−オール−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルエーテル８６７　ｍ　ｇが 無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：２９３０．１７２７．１２４３、。ｍ’ シリルエーテル分割により、あらかじめ製造したアセテート８６７　ｍ　ｇから 出発して、テトラブチルアンモニウムフルオリドトリヒドレー）４．２６ｇを用 いて、目的化合物２８７ｍｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　３６２０．３４６０　（幅広）、２９３８．１７２５． １２５０ｃｍ’ 例４における目的化合物に対する出発物質は次のように製造した。

ａ）（２Ｅ）−３−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル ）−フェニルツー２−プロペン酸エチルエステル テトラヒドロフラン１００　ｍ　Ｉ中のホスホノ酢酸トリエチルエステル４．７ ８ｇの溶液に、０℃で、窒素下で、カリウム−ｔ−ブチレート１．９６ｇを少し ずつ添加した。２４℃で１０分間撹拌し、ついでトルエン７０ｍ１中の２−（５ −ジフェニル−で−ブチルシリルオキシペンチル）−ベンズアルデヒド（例１に おいて製造）５．０ｇを添加した。２４℃で５時間撹拌した後に、エーテル８０ ０　ｍ　ｌで希釈し、有機相を水で中性に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した 後に、真空で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をシリカゲルでクロマトグ ラフィーにかけた。ヘキサン１０〜２０％の酢酸エステルと共に目的生成物５． ８ｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩｇ）：　２９３８．１７１０．１６３３．１６０３．９８０ｃｍ −’ ｂ）（２Ｅ）−３−［：２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチ ル）−フェニルツー２−プロペン−１−オール トルエン１７０　ｍ　ｌ中の（２Ｅ）−３−口２−（５−ジフェニル−１−ブチ ルシリルオキシペンチル）−フェニルクー２−プロペン酸エチルエステル５．７ ８ｇからの溶液に、−７０℃で、アルゴン下で、トルエン９１．２モルのＤ　Ｉ 　ＢＡＨ溶液３３ｍ１を添加し、−７０℃で１時間撹拌した。引き続き、イソプ ロパツール１０　ｍ　１．　、続いて、水１５ｍ１を添加し、２４℃で１時間撹 拌した。濾過した後に沈殿物を酢酸エステルでよく洗浄し、真空で濃縮した。こ うして得られた粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。ヘキサ ン１０〜２５％の酢酸エステルと共に、目的化合物４．９６ｇが無色油状物とし て得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　３６０８．３４４０　（広幅）、２９３６．９７０ｃｍ ’ ｃ）３−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル）−フェニ ルツープロパン−１−オール 酢酸エステル１２０ｍ１中の（２Ｅ）−３−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチ ルシリルオキシペンチル）−フェニルツー２−プロペン−１−オール４．８６ｇ の溶液に、１０％パラジウム炭４９０ｍｇを添加し、水素雰囲気中で５時間２５ ℃で撹拌した。この触媒を濾別した後に、真空中で濃縮した。こうして得られた 粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン１０〜２０％ 酢酸エステルと共に、目的化合物４．６ｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）＋　３６２０．３４５０　（広幅）、２９３８ｃｍ’ ｄ）３−　［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル）−フェ ニル］−ブロバナルメチレンクＯＩＪ　’ｒ　２００　ｍ　ｌ中の３−　［：２ −　（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル）−フェニルコープロ バシー１−オール３．５ｇの溶液に、０℃で、アルゴン下で、コリン試薬３５ｇ を少しずつ添加し、２４℃で３０分間撹拌した。引き続きこの反応混合物にセラ イトを添加した。セライトで濾別し、メチレンクロリドで後洗浄し、真空で濃縮 した。こうして得られた粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エステル（９＋１）を用 いて、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。目的化合物２．５ｇが無色油 状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　２９３８．２７４２．１７２８ｃｍ’ ｅ）（２Ｅ）−５−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル ）−フェニルツー２−ペンテン酸エチルエステル テトラヒドロフラン５０ｍ１中のホスホノ酢酸トリエチルエステル２．７ｇの溶 液に、０℃で、窒素下で、カリウム−ｔ−ブチレート１．１ｇを少しずつ添加し た。２４℃で１０分間撹拌し、ついでトルエン４０ｍ１中の３−　Ｃ２−（５− ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル）−フェニルコープロバナル２． ５ｇを添加した。２４℃で４時間撹拌した後に、エーテル４００ｍ１で希釈し、 有機相を水で中性に洗浄した。

硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空で濃縮した。こうして得られた粗製生成物を シリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／酢酸エステル（９５＋５ ）と共に、目的化合物１．５ｇが無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　　・２９３９．１７１４．１６５５．９７５ｃｍ−１ ｆ）（２Ｅ）−５−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル ）−フェニルツー２−ペンテン−１−オール トルエン３３　ｍ　ｌ中の（２Ｅ）−５−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチル シリルオキシペンチル）−フェニルツー２−ペンテン酸エチルエステル１．０ｇ の溶液に、−７０℃でアルゴン下で、トルエン９１．２モルのＤ　Ｉ　ＲＡＨ溶 液５．５ｍｌを添加し、−７０’Ｃで１時間撹拌した。引き続き、インプロパツ ール１ｍｌ、続いて水３ｍｌを注意深く添加し、２５℃で１時間撹拌した。濾過 した後に、沈殿物を酢酸エステルでよく洗浄し、真空で濃縮した。こうして得ら れた粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。

ヘキサン１０〜２５％酢酸エステルと共に、目的化合物８７０ｍｇが無色油状物 として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　３６０８．３４３０（広幅）、２９３８．９７２ｃｍ’ ｇ）（２Ｅ）−５−［２−（５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシペンチル ）−フェニルクー２−ペンタナル メチレンクロリド３０ｍ１中の（２Ｅ）−５−［２−（５−ジフェニル−℃−ブ チルシリルオキシペンチル）−フェニルツー２−ペンテン−１−オール８７０ｍ ｇの溶液に、軟マンガン鉱６．０ｇを添加し、２５℃でアルゴン下で２時間撹拌 した。引き続き、セライトで濾別し、メチレンクロリドでよく後洗浄し、真空中 で濃縮した。こうして得られた粗製生成物を、ヘキサン１０〜ｌＯ％酢酸エステ ルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。目的化合物７５０　ｍ　 ｌが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　２９３７．２７４２．１６９０．１６３８．８７５ｃｍ ’ 例５ ５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−トリデ カジェニル］−フェニル］−ペンタン酸 メチレンクロリド１０　ｍ　ｌ中の５−　［２−［（ＩＥ。

３Ｅ）　−（５Ｒ８）−５−アセトキシ−１，３−トリデカジェニル］−フェニ ル］−ペンタン−１−オール（例１において製造）の溶液に、コリン試薬７５０ ｍｇを添加し、アルゴン下で０℃で４０分間撹拌した。

引き続きセライトを添加し、セライトで濾別し、その際ヘキサン／ＥＥ　（１＋ １）からの混合物で良（後洗浄した。真空中で濃縮した後に、５−　［２−口（ ＩＥ。

３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−トリデカジェニル〕−フェニル コーベンタナール９２ｍｇが得られ、これはさらに精製することなく次の工程に 使用することができた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　２９３０．２７３５．１７２７．１２４５．９９０ｃｍ ’ アセトン８ｍｌ中の前記したアルデヒド９２ｍｇの溶液に、撹拌しながら一３０ ℃で、ジョーンズ試薬（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９５３，２５５５）　０　、　２　ｍ　ｌを添加し、−３ ０’Ｃで１５分間撹拌した。引き続きイソプロパツール００１ｍ１を添加し、− ２０℃で５分間撹拌した０次いで、エーテルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液 で中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮した後に、残分をシ リカゲルのクロマトグラフィーにがけた。ヘキサン／３０〜５０％の酢酸エステ ルと共に、目的化合物５３．８ｍｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　３５２０．３３５０　（広幅）、２９３０．１７２４． １２４５．９８８ｃｒｎ−”例６ ５−　［２−Ｅ　（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−ウン デカジェニルコーフェニル］−ペンタン酸 例５と同様に、５−　［２−ｍ　（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）　−５−アセトキ シ−１，３−トリデカジェニルコーフェニル］−ペンタン−１−オール（例２に おいて製造）１８０ｍｇから、５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５ −アセトキシ−１，３−トリデカジェニル〕−フェニルコーペンタンナル１７９ ｍｇが得られた。

ＪＲ（ＣＨＣＩ、）＋２９３８．２７３０．１７２５．１２４５．９９０　ｃ　 ｍ’ 先に製造したアルデヒド１７９ｍｇから出発し、例５と同様に、目的生成物７１ ｍｇが無色油状物としてとして得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）＋　３５２０．３３５０　（幅広）、２９３８．１７２８． １２４５．９８８ｃｍ’例７ ５−　［２−［：　（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ８）−５−アセトキシ−１，３−ペ ンタデカジエニルコーフェニル］−ベンタン酸 例５と同様に、５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ− １，３−ペンタデカジエニルコーフェニル］−ペンタン−１−オール（例３にお いて製造）１４０ｍｇから、５−　Ｃ２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ８）−５− アセトキシ−１，３−ペンタデカジエニルコーフェニルコーペンタンナル１３９ ｍｇが得られた。

ＪＲ（ＣＨＣｌ３）：　２９３８．２７３２．１７２５．１２４５．９９０ｃｍ ’ 先に製造したアルデヒド１３９ｍｇから出発し、例５と同様に、目的生成物７５ ｍｇが無色油状物としてとして得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：３５２０．３３５０　（幅広）、２９３０．１７２３．１ ２４５．９８８ｃｍ’例８ ５−　［２−［（３Ｅ）−（５Ｒ３）−ｓ−アセトキシ−３−トリデセニル］− フェニルコーペンタン酸例５と同様に、５−　［２−［（３Ｅ）−（５Ｒ３）− ５−アセトキシ−３−トリデセニル］−フェニル］−ペンタン−１−オール（例 ４において製造）１４８ｍｇから、５−［２−口（３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−ア セトキシ−３−トリデセニル］−フェニル］−ペンタンナル１４８ｍｇが得られ た。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　２９３０．２７２８．１７２３．１２５０．９７０ｃｍ ’ 先に製造したアルデヒド１４８ｍｇから出発し、例５と同様に、目的生成物５５ ｍｇが無色油状物としてとして得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：３５２０−３３５０　（幅広）、２９３２．１７３６．１ ７０９．１２４０．９７０ｃニー１ 例９ ５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデ カジェニル］−フェニル］−ベンタン酸　　。

メタノール０．３ｍｌ中の５−　［２−Ｃ（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−ア セトキシ−１，３−トリデカジエニルコーフェニルコーベンタン酸（例５におい て製造）の溶液に、２５℃で、０．５モルの苛性ソーダ液０．３ｍｌを添加し、 ２４℃で４時間撹拌した。

引き続き、０℃に冷却し、０．５モルの硫酸でｐＨ＝６に酸性化した。酢酸エス テルで４回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で乾 燥し、残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。展開剤としてエーテル ／ヘキサン（７＋３）と共に、目的化合物３．８ｍｇが得られた。

ＪＲ（ＣＨＣｌ、）：　３６００．３５２０．３４００（幅広）、２９２８．１ ７１０．９８８ｃｍ−１例１０ ５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−１，３−ウンデ カジエニルコーフェニルコーベンタン酸 例９と同様に、５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ− １，３−ウンデカジェニル］−フェニルコーベンタン酸（例６において製造）６ ０ｍｇから、目的生成物２８　ｍ　ｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０　（広幅）、２９３０．１７５−口２−　［（ＩＥ、 ３Ｅ）−（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−１，３−ペンタデカジェニルツーフェニ ル〕−ペンタン酸 例９と同様に、５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ− １，３−ペンタデカジェニルツーフェニル］−ペンタン酸（例７において製造） ６２ｍｇから、目的生成物１５ｍｇが無色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　３６００．３５２０，３４００（広幅）、２９３０．１ ７１３．９９０ｃｍ−”例】２ ５−　［２−［（３Ｅ）　−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−３−トリデセニルコ ーフェニル］−ペンタン酸例９と同様に、５−　［２−［（３Ｅ）　−（５Ｒ８ ）−５−アセトキシ−３−トリデセニルコーフェニル］−ペンタン酸（例８にお いて製造）４５ｍｇから、目的生成物３２　ｍ　ｇが無色油状物として得られた 。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　３６０５．３５２０．３４００（広幅）、２９３２．１ ７１２．９７２ｃｍ−’例１３ ５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデ カジェニル］−フェニル］−ペンタン−１−オール メタノール１１．７ｍｌ中の５−　［２−Ｃ（ＩＥ。

３Ｅ）−（５Ｒ３・）−５−アセトキシ−１，３−トリデカジェニル］−フェニ ル］−ペンタン−１−オール（例１において製造）２７０ｍｇの溶液に０．５モ ルの苛性ソーダ液６．７ｍｌを添加し、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌 した。引き続き、０℃に冷却し、０．５モルの硫酸でｐ　Ｈ＝　６に酸性化した 。メチレンクロリドで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中 で濃縮し、残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。展開剤どしてヘキ サン７５０〜８０％の酢酸エステルと共に、目的化合物１８４ｍｇが無色油状物 として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：３３５０　（広ＩＩ）、２９３０．５−　［：２−　Ｃ（ ＩＥ、３Ｅ）　−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニル］− フェニルコーベンタン酸メチルエステル メチレンクロリド０．５ｍｌ中の５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ５）− ５−ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニル〕−フェニル］−ペンタン酸（例９ において製造）５ｍｇの溶液に、０℃で、黄色が消えなくなるまで、エーテル性 のジアゾメタン溶液を添加し、０℃で５分間撹拌した。引き続き、真空中で濃縮 し、残分をシリカゲルでクロマトグラ２イーにかけた。

ヘキサン１０〜８０％のエーテルと共に目的化合物２゜６ｍｇが無色油状物とし て得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　３６２０．３４８０　（広幅）、２９３０．１７３０． ９８８　ｃ　ｍ”例１５ ５−　［２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデ カジエニルコーフェニル’］−ペンタン酸エチルエステル 例１４と同様に、例９で製造した酸３．７ｍｇからジアゾエタンを用いて、目的 化合物１．８ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　３６２０．３４８０　（広幅）、２９３０．１７３２． ９９０ｃｍ” 例１６ ５−　Ｃ２−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデ カジェニル］−フェニル］−ペンタン酸−トリス−（ヒドロキシメチル）−アミ ノメタン−塩 アセトニトリル２ｍｌ中の、例９により製造した酸１３ｍｇの溶液に、水０．０ ２ｍ１中のトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン５ｍｇの溶液を添加し た。撹拌しながら冷却し、１６時間後に溶剤をデカンとし、残分を真空中で乾燥 した。目的化合物９ｍｇがワックス状の物質として単離した。

例１７ ５−　ｒ２−　［（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−トリデカニル］−フェニルコー ペンタン酸 酢酸エステル４ｍｌ中の例９により製造した酸６０ｍｇの溶液に、炭素上１０％ のパラジウム１２ｍｇを添加し、この！ｌ！濁液を水素雰囲気下で２４℃で３時 間撹拌した。引き続き、触媒を濾別し、真空で濃縮した。

こうして得られた残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。展開剤とし てエステル／ヘキサン（７＋３）と共に、目的生成物３８　ｍ　ｇが無色油状物 として得られた。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｇ）　：　３６００．３４４０　（広幅）、２９２５．１７１ ０ｃｍ−１ 例１８ ５−　［２−［（５ＲＳ）−５−アセトキシートリデカニルコーフェニルコーベ ンタン酸 例１７と同様に、例５で製造した酸４６　ｍ　ｇから、目的化合物２９ｍｇが無 色油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　３６００．３５２０．３３５０２９３０．１７２２．１ ７１２．１２５５　ｃ　ｍ’国際調査報告 国際調査報告

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は基ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＣＯＯＲ４（ただしＲ４は水素原子 、１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基、３〜１０個のＣ原子を有するシクロ アルキル基、場合により１〜２個の塩素、臭素、フェニル、１〜４個のＣ原子を 有するアルキル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボ ニル、１〜４個のＣ原子を有するアルコキシまたはヒドロキシにより置換した６ 〜１０個のＣ原子を有するアリール基、アルキルに対して６〜１０個のＣ原子を 有する−ＣＨ２−ＣＯアリール基、１個以上のヘテロ原子を有する５〜６員の複 素環式基を表す）、基：ＣＯＮＨＲ５（ただしＲ６は基Ｒ４または１〜１０個の Ｃ原子を有するアルカノイル基またはアルカンスルホニル基を表す）を表し、Ａ はトランス，トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、トランス−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ＝ＣＨ−またはテトラメチレン基を表し、 Ｂは１０個までのＣ原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和アルキレ ン基を表し、これは場合によりフッ素により置換されていてもよく、または基： ▲数式、化学式、表等があります▼（ただし、ｎ＝１，２または３）Ｄは直接結 合、酸素、硫黄、−Ｃ≡Ｃ−基または−ＣＨ＝ＣＲ６−基（ただしＲ４は水素、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル、塩素、臭素を表すを表し、） ＢとＤとは一緒に一つの直接結合を表し、Ｒ２は水素原子または１〜１５個のＣ 原子を有する有機酸の酸残基を表し、および Ｒ３は水素原子、１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基、塩素または臭素によ り置換された１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基、３〜１０個のＣ原子を有 するシクロアルキル基、場合により１〜２個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ ４アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい６〜１０個のＣ原子 を有するアリール基、または１個以上のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式 基を表す］で示されるロイコトリエン−Ｂ４同族体およびＲ４が水素原子を表す 場合にその薬理学的に認容性の塩およびそのシクロデキストリンクラスレート。
2. ２．式ＩのロイコトリエンＢ４誘導体の製造方法において、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ａは、前記したものを表し、 Ｒ７は容易に分割可能なエーテル基、たとえばジメチル−ｔ−ブチルシリル−、 トリメチルシリル−、トリベンジルシリル−、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル− 、テトラヒドロビラニル−、テトラヒドロフラニル−およびα−エトキシエチル 等を表す］で示されるアルデヒドを、式ＩＩＩ： Ｘ−Ｍｇ−Ｂ−Ｄ−Ｒ２（ＩＩＩ） ［式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｂ、ＤおよびＲ３は前記したもの を表す〕で示される有機マグネシウム化合物と反応させ、場合により引き続き任 意の順序で鏡像体を分離し、保護したヒドロキシ基を遊離させ、および／または 遊離ヒドロキシ基をエステル化し、および／または１−ヒドロキシ基を酸化して カルボン酸にし、および／または二重結合を水素化し、および／またはエステル 化したカルボキシル基（Ｒ１＝ＣＯＯＲ５）をけん化し、および／または還元し 、および／またはカルボキシル基（Ｒ５＝Ｈ）をエステル化し、および／または 遊離カルボキシル基（Ｒ５＝Ｈ）をアミド（Ｒ１＝ＣＯＮＨＲ６）に変え、また はカルボキシ基を生理学的に認容性の塩基で塩に変えることを特徴とする方法。
3. ３．５−［２−〔（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−アセトキシ−１，３−トリ デカジエニル］−フェニル〕−ベンタン−１−オール。
4. ４．５−〔２−〔（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ〕−５−アセトキシ−１，３−ウン デカジエニル］−フェニル］−ベンタン−１−オール。
5. ５．５−［２−［（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−アセトキシ−１，３−ベン タデカジエニル〕−フェニル］−ベンタン−１−オール。
6. ６．５−［２−［（３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−アセトキシ−３−トリデセエニル ］−フェニル］−ベンタン−１−オール。
7. ７．５−［２−〔（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−アセトキシ−１，３−トリ デカジエニル］−フェニル］−ベンタン酸。
8. ８．５−［２−［（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−アセトキシ−１，３−ウン デカジエニル］−フェニル］−ベンタン酸。
9. ９．５−［２−［（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−アセトキシ−１，３−ベン タデカジエニル］ーフェニル］−ベンタン酸。
10. １０．５−〔２−［（３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−アセトキシ−３−トリデセエニ ル］−フェニル〕−ベンタン酸。
11. １１．５−［２−［（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１，３−ト リデカジエニル］−フェニル］−ベンタン酸。
12. １２．５−［２−〔（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１，３−ウ ンデカジエニル］−フェニル］−ベンタン酸。
13. １３．５−［２−［（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１，３−ベ ンタデカジエニル］−フェニル］−ベンタン酸。
14. １４．５−［２−［（３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−３−トリデセエニ ル］−フェニル］−ベンタン酸。
15. １５．５−［２−［（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１，３−ト リデカジエニル］−フェニル］−ベンタン−１−オール。
16. １６．５−［２−［（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１，３−ト リデカジエニル〕−フェニル］−ベンタン酸メチルエステル。
17. １７．５−［２−［（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１，３−ト リデカジエニル］−フェニル］−ベンタン酸エチルエステル。
18. １８．５−［２−［（１Ｅ，３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１，３−ト リデカジエニル］−フェニル］−ベンタン酸−トリス−（ヒドロキシメチル）− アミノメタン−塩。
19. １９．５−［２−［（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−トリデカニル］−フェニル］ −ベンタン酸。
20. ２０．５−［２−［（５ＲＳ）−５−アセトキシ−トリデカニル］−フェニル〕 −ベンタン酸。
21. ２１．常用の助剤、担持物質、請求項１記載の１種以上の化合物からなる医薬品 。