DK142234B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkoxy-5-substituerede fenyleddikesyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkoxy-5-substituerede fenyleddikesyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK142234B DK142234B DK197173A DK197173A DK142234B DK 142234 B DK142234 B DK 142234B DK 197173 A DK197173 A DK 197173A DK 197173 A DK197173 A DK 197173A DK 142234 B DK142234 B DK 142234B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- preparation
- alcoxy
- analogy
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^223^+ (i \βι DANMARK ln, c|S c " S 3I3/16 §(21) Ansøgning nr. 1971/75 (22) Indleveret den 11. apr. 197 (24) Løbedag 1 1 . apr. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og
fremlæggeteesskriftet offentliggjort den 29· ββρ · 1 g§Q
DIREKTORATET FOR M . u .
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET Prtontet begawt fra den
12. apr. 1972# 3^774/72, JP
12. apr. 1972, 36775/72, JP
(71) NIPPON SHINYAKU CO. LTD., 14 Kisshoin Niehinosho Monguchicho, Mina= mi-ku, Kyoto, JP.
(72) Opfinder: Yasumitsu Tamura, 9-24, 2-chome, Sakasegawa, Takarazuka, JP: Mas ao Murayama, T6 Mibu Bamba-cho, Nakagyo-ku, Kyoto, JP:
Eisuke Seto, 7-7 Koaza Shimobamba, Ohaza Kotari, Nagaoka-cho, Otokunl-gun, Kyotot JP: Yoshihiko Yoshimoto, 580-19 Yagura-cho, Kusatsu,
Shiga, JP: Hlsayuki Wada, "66 Nishihichijo Minamikinuta-cho, Shimo* gyo-ku, Kyoto, JP.
(74) Fuldmagtig under sagens behandling: ' \
Kontor for Industriel Eneret v. Svend Sohønnlng._ . t , (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-alkoxy-5-substituerede fenyleddikesyrer.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-alkoxy-5-substituerede fen-yleddikesyrer med den almene formel OR2 Λ ll <r> ‘
R __CHjCOOH
12 hvor R og R har de i kravets indledning angivne betydninger.
Forbindelser med den almene formel I er hidtil ukendte forbindelser, der ikke tidligere er beskrevet i litteraturen og de har udmærkede antiinflammatoriske og analgetiske virkninger og er nyttige som lægemidler.
2 tma-4
Den brede biologiske virkning af de omhandlede forbindelser belyses nærmere ved hjælp af nogle forsøgsresultater, der demonstrerer egenskaber hos den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse, '3-metoxy-5-p-klorfenyl-fenyleddikesyre (forbindelse A), sammenlignet med egenskaberne hos de kendte forbindelser ibuprofen, dvs. (p-isobutylfenyl)-a-metyleddikesyre, og indometacin med formlerne CH3
(CH3) 2 CHCH2 —<^ ^>— CHCOOH
Ibuprofen CQ—— Cl
CH30__[_CH2COOH
Indometacin
Forsøgsresultater a) Randall-Selitto-metoden, L.O. Randall og J.J. Selitto, Arch, int. Pharmacodyn, 111, 409 (1957) ED50 (ltl^Ag (p.o.))
Forbindelse A 9
Ibuprofen 22
Indometacin 10 b) Fenylkinon-vridnings-metoden, L.C. Hendershot et al., J. Pharm. exptl. Therap. 125, 237 (1959).
ED50 (mg/kg (s.c.))
Forbindelse A 46
Ibuprofen 100
Indometacin 25 3 Ϊ42234 Ί c) Bradykinin-vridnlngs-metoden, R.B.P. Burns et al., Arch, int. Pharmacodyn. 175. 41 (1968).
ED50 (mg/kg (s.c.))
Forbindelse A 38
Ibuprofen 113
Indometacin -^50 d) Inhibering af komplementblndinq (hæmoklastisk reaktion), D.H. Campbell et al., Methods in Immunology, side 172 (1963), udgivet af W.A. Benjamin Inc.
Koncentration med 50% inhibering
Forbindelse A 8,5 x 10 ^ M
Ibuprofen ^10 M
-4
Indometacin 5,8 x 10 M
e) Carragenin-ødem-metoden, C.A. Winter et al., Proc.Soc. explt. Biol. Med. 111, 544 (1962).
ed50 (mg/kg (p.o.))
Forbindelse A 10,8
Ibuprofen 24 (22*) x S. Masumoto, K. Takase, Y. Maruyame og M. Okumura, Pharmacometrics, 6, 77-89 (1972) (på japansk).
Andre væsentlige forskelle vedrørende de biologiske virkninger er at de omhandlede forbindelser giver en lavere grad af bivirkninger fremkaldt af toksicitet ved langtids-indgift, navnlig et mindre omfang af ulcerationer i fordøjelseskanalen. Det bemærkes at de omhandlede forbindelser har kraftigere erythrocyt-membran-stabiliserende og komplementbindings-inhiberende virkninger sammenlignet med de kendte, beslægtede forbindelser. Det har også vist sig at de omhandlede forbindelser har en nedsættende virkning på serum-kolesterolniveauet.
Foruden den ovennævnte kendte forbindelse, ibuprofen, kendes der også en gruppe beslægtede substituerede fenyleddikesyrer med analgetisk og antiinflammatorisk virkning fra dansk patentskrift 4 142234 nr 120.159. Som eksempel på de derfra kendte forbindelser kan nævnes forbindelsen 3-metyl-4-allyloxy-fenyleddikesyre, som ifølge patentskriftet har en antiinflammatorisk virkning der er halvt så stor som for fenylbutazon. Det fremgår imidlertid af følgende tabel 1, at de her Omhandlede forbindelser har en antiinflammatorisk virkning der er lige så stor eller lidt større end for fenylbutazon.
Eksempler på farmakologiske virkninger af et repræsentativt udvalg af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremgår af følgende tabel 1.
5 142234 "7 6 m Ή
o O CH O Ό VO O O
O' O o LO in VO cn ni o^i η ni in η Ό "tf ft in \ h D Di
^ S
to H tu 0) β β —' •h m an a X <d M !U ft •rj Sw” ^ ^ .
<U Φ ηΙοφν,ο o in ooin o o
h o O' o co σι O o 10 io O
Η -μ -H — g ft ft ft ft £ H H
φ Φ ft Φ Λ Λ Λ O'-Η Ό - ' cd ft τ3 ο ° Ε-ι cd Ο 4-ΐ m
fi β S Q
<iwew i cd Η !
μ dP
(ϋ * (j dp σι ιη m r~ in ro ο η ft m 'i1 2 «· mn ο in in ^ vo cn ft ό n ft g 0 cd Φ
Oft i O' O.
C
HdOi oo oo oo o oo o o ΰτΗΛ! oin on oin o oo ο o g s\ H rH H HrHtH ft n> 5 Φ O' . , ni o' e I—I ft ft ft ft ft >1 >i >? os ο) φ a g a $
oi g g g g g S
ft ft ft >i d 2 >, fi o— — g β φ N ft ft I Η φ ft Id 0 0
ft >, ft ft >, ft H OH
I I β ft >4 0 ft (d ft u βφ f? ·ί« q λ g g rt
rH 0ft 0 U-l φ 4-1 ft ft Ο Φ O
>( ft >ι h i ·η a a ΐΐ β «β m>, EHggd'-'^'-' ft <1) 10) ' K I L I ®>
(¾ Cl, ft ft go n ft O, ft H
6 T42234
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man hydrolyserer en forbindelse med den almene formel OR1 2 1 I li 3 (II> r_In. 1— ch2r 12 3 hvor R og R har de nævnte betydninger og hvor R er en alkoxykarb- onylgruppe eller en cyangruppe, eller at man til fremstilling af de forbindelser, hvor R1 er en alkoxyfenylgruppe eller en tienyl- gruppe, reducerer en forbindelse med den almene formel OR1 R3—^^jLcH2COO^ (III) 4 hvor R er en halogensubstitueret alkoxyfenylgruppe eller en halo- gensubstituteret tienylgruppe og hvor R har den nævnte betydning.
2
Ved den første fremgangsmåde foretrækkes det i praksis at hydrolysen af alkoxykarbonylgruppen gennemføres i nærværelse af metanol og natriumhydroxyd mens hydrolysen af cyangruppen gennemføres i nærværelse af eddikesyre og svovlsyre. Ved den anden fremgangsmåde kan reduktionen gennemføres ved forskellige reduktionsmetoder, og det foretrækkes at anvende katalytiske reduktionsmetoder, navnlig en katalytisk reduktion under anvendelse af palladium/ kul.
3
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler. Eksemplerne 1-6 omhandler hydrolyse af forbindelse med den almene formel II, mens eksemplerne 7 og 8 omhandler reduktion af forbindelser med den almene formel III.
7 142234
Eksempel 1 .....
Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåde til fremstilling af 3-metoxy-5-(fenyl)-fenyleddikesyre med formlen
X
JL CH0COOH -
XX
a) En opløsning af 9,2 g natriumhydroxyd opløst i 120 ml vand sattes til 56,4 g 3-metoxy-5-(fenyl)-fenyleddikesyremetylester og der tilsattes yderligere 120 ml metanol til blandingen. Derpå opvarmedes blandingen til dannelse af en homogen opløsning. Efter opvarmning i 30 minutter - 1 time destilleredes metanol af og den tilbageværende vandige opløsning vaskedes med æter og gjordes sur ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Udfældede krystaller opsam-ledes ved filtrering, vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra ætanol og vand, hvorved der vandtes 37 g 3-metoxy-5- (fenyl)-fenyleddikesyre med smeltepunkt 141-143°C. Yderligere omkrystallisation gav krystaller med smeltepunkt 143-144°C.
Beregnet for ci5Hi4°3: C 74,36 H 5,83 Fundet : C 74,65 H 5,69% b) 4,5 ml af en blanding indeholdende koncentreret svovlsyre, eddikesyre og vand i lige store mængder sattes til 1,4 g 3-metoxy- 5-(fenyl)-fenylacetonitril, og blandingen opvarmedes ved 90°C i 12 timer på et oliebad under omrøring. Udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra ætanol og vand, hvorved der vandtes 0,7 g 3-metoxy-S-(fenyl)-fenyleddikesyre med smeltepunkt 143-144°G.
Ved lignende fremgangsmåder vandtes følgende forbindelser med den almene formel I: δ 142234
Eks.nr R·*· Kogepunkt eller smeltepunkt, °C
2 o-klorfenyl metyl kp. 210-213/1 mm Hg 3 p-klorfenyl metyl smp. 149-152 4 2-tienyl metyl smp. 124-127 5 p-metoxyfenyl metyl smp. 142-144 6 p-tolyl metyl smp. 134-138
Eksempel 7 3-Metoxy-5-p-metoxyfenyl-fenyleddikesyre °CH3 IL CH0COOH 2 H3C0 3,8 g 3-metoxy-5-(p-metoxy-m- eller o-brom-fenyl)-fenyleddi-kesyre opløstes i 200 ml eddikesyre og 1,0 g natriumacetat sattes til opløsningen. Den katalytiske reduktion udførtes ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk og i nærværelse af palladium/kul-kata-lysator, hvorved vandtes 2,8 g 3-metoxy-5-p-metoxyfenyl-fenyleddi-kesyre med smeltepunkt 142-144°C.
Beregnet for C^gH-^O^: C 70,57 H 5,92 Pundet : C 70,50 H 5,87% Følgende forbindelse kunne syntetiseres på samme måde som beskrevet ovenfor:
Eksempel 8 R : 2-tienyl R : metyl Smp. 124-127°C
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3677572A JPS5218189B2 (da) | 1972-04-12 | 1972-04-12 | |
JP3677472A JPS5145584B2 (da) | 1972-04-12 | 1972-04-12 | |
JP3677472 | 1972-04-12 | ||
JP3677572 | 1972-04-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK142234B true DK142234B (da) | 1980-09-29 |
DK142234C DK142234C (da) | 1981-07-06 |
Family
ID=26375867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK197173A DK142234C (da) | 1972-04-12 | 1973-04-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkoxy-5-substituerede fenyleddikesyrer |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3860640A (da) |
AR (2) | AR200726A1 (da) |
CA (1) | CA976556A (da) |
CH (2) | CH593228A5 (da) |
DK (1) | DK142234C (da) |
ES (1) | ES413576A1 (da) |
FR (1) | FR2182958B1 (da) |
GB (1) | GB1361777A (da) |
NL (1) | NL156129B (da) |
SE (1) | SE413021B (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5023371A (en) * | 1986-03-07 | 1991-06-11 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Synthesis of thioglycolic acid |
FR2686877B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-24 | Hoechst France | Procede de preparation de l'acide orthohydroxyphenylacetique. |
US20110092554A1 (en) * | 2007-11-19 | 2011-04-21 | Richard Chesworth | 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders |
CN101945848A (zh) | 2007-12-20 | 2011-01-12 | 英维沃医药有限公司 | 四取代的苯 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2567873A (en) * | 1949-06-29 | 1951-09-11 | Searle & Co | Hydroxyl-and alkoxyl-substituted cycloalkylphenyl aliphatic acids and the productionthereof |
US2921939A (en) * | 1955-11-28 | 1960-01-19 | Metal & Thermit Corp | Process for preparing alpha-substituted acetic acids |
US3452079A (en) * | 1964-06-15 | 1969-06-24 | Merck & Co Inc | Acetic acid type compounds |
US3558641A (en) * | 1967-10-06 | 1971-01-26 | Merck & Co Inc | Certain pyridyl salicylic acid derivatives |
US3678104A (en) * | 1969-09-29 | 1972-07-18 | Universal Oil Prod Co | Hydroxylation of aromatic acids |
US3671580A (en) * | 1969-12-22 | 1972-06-20 | Merck & Co Inc | Substituted biphenyl acetic acids and ester derivatives thereof |
US3692821A (en) * | 1970-09-09 | 1972-09-19 | Lewis H Sarett | Derivatives of 2-alkanoyloxy and 2-hydroxy-3-phenylbenzoic acid |
-
1973
- 1973-03-23 US US344098A patent/US3860640A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-26 GB GB1434073A patent/GB1361777A/en not_active Expired
- 1973-04-06 CH CH497876A patent/CH593228A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-06 CH CH498973A patent/CH579525A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-10 NL NL7304952.A patent/NL156129B/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-10 SE SE7305051A patent/SE413021B/xx unknown
- 1973-04-11 DK DK197173A patent/DK142234C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 FR FR7313124A patent/FR2182958B1/fr not_active Expired
- 1973-04-11 CA CA168,446A patent/CA976556A/en not_active Expired
- 1973-04-11 ES ES413576A patent/ES413576A1/es not_active Expired
- 1973-04-12 AR AR247515A patent/AR200726A1/es active
- 1973-09-17 AR AR250116A patent/AR200145A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH579525A5 (da) | 1976-09-15 |
CA976556A (en) | 1975-10-21 |
CH593228A5 (da) | 1977-11-30 |
NL7304952A (da) | 1973-10-16 |
NL156129B (nl) | 1978-03-15 |
GB1361777A (en) | 1974-07-30 |
DE2318566A1 (de) | 1973-10-31 |
DK142234C (da) | 1981-07-06 |
ES413576A1 (es) | 1976-01-16 |
FR2182958B1 (da) | 1976-12-31 |
US3860640A (en) | 1975-01-14 |
AR200145A1 (es) | 1974-10-24 |
SE413021B (sv) | 1980-03-31 |
DE2318566B2 (de) | 1976-02-26 |
FR2182958A1 (da) | 1973-12-14 |
AR200726A1 (es) | 1974-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1127177A (en) | Phenylacetic acid derivatives | |
Dale et al. | Enantiomeric purity of phenylethylene glycol and reliability of phenylglyoxylate asymmetric reductions in configurational assignments | |
Gosselin et al. | Application of dithioester reactions with Grignard reagents to carbon-carbon bond formation; synthesis of egomaketone and ar-turmerone | |
DK156642B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater | |
DK142234B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkoxy-5-substituerede fenyleddikesyrer | |
JPH0432063B2 (da) | ||
EP1809592A1 (en) | A process for the preparation of 1,4-dialkyl-2,3-diol-1,4-butanedione | |
JPH032134B2 (da) | ||
SU927109A3 (ru) | Способ получени замещенных фенилалканкарбоновых кислот | |
US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
CN107793330B (zh) | 一种安塞曲匹手性中间体的合成方法 | |
CN106380441B (zh) | 一种非索非那定中间体的合成方法 | |
JPH03161458A (ja) | α,β―不飽和ケトン類の製法 | |
EP2152656A2 (en) | A process for the preparation of 1,4-dialkyl-2,3-diol-1,4-butanedione | |
JP3773064B2 (ja) | フェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造法 | |
US4927945A (en) | Process for preparing diphenyl ethers | |
WO2016019579A1 (zh) | 化合物的合成方法 | |
JPS5911572B2 (ja) | 新規なイソプレニルカルコン類の合成法 | |
CA2348412C (en) | A process for the preparation of alpha-arylalkanoic acids | |
RU2592281C1 (ru) | Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата | |
JPH078827B2 (ja) | α,β‐不飽和アルデヒドの製造方法 | |
SU1576524A1 (ru) | Способ получени производных тетралона-2 | |
JPH0678262B2 (ja) | α−ヒドロキシケトン類の製法 | |
SU793379A3 (ru) | Способ получени производных -нафтилпропионовой кислоты | |
JP3159767B2 (ja) | 新規な含硫黄化合物及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |