CN109608477A - 一种头孢菌素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢菌素的合成方法，包括以下步骤：（a）7‑ADCA溶解液的制备：依次将溶剂、7‑ADCA超微粉投入到反应罐中，降温，在温度≤‑10℃条件下，加入助溶剂并保温反应，得到7‑ADCA溶解液；（b）预先将邓氏盐和特戊酰氯反应制备得到混合酸酐溶液；（c）将步骤（a）制得的7‑ADCA溶解液加入到混合酸酐溶液中，在温度为‑40~‑30℃条件下进行缩合反应，得到缩合液；（d）将步骤（c）所得的缩合液经水解、结晶后，即得头孢菌素。本发明合成方法中，通过使用7‑ADCA超微粉原料，并配合特定的溶解温度，使得最终头孢菌素产品的收率和纯度大大提高，适宜工业推广应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢菌素的合成方法。
背景技术
作为三大母核（7-ADCA、6-APA、7-ACA）之一的7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸）是头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄及头孢他美酯等头孢菌素类药物的前体活性物。由于7-ADCA特殊的理化性质：热敏性、遇酸碱不稳定导致破坏分解、在有机溶媒中难溶，因而以7-ADCA为前体活性物合成上述药物时，需要一定的溶解温度，且在有机强碱如DBU、TMG 、TEA等助溶剂作用下溶于二氯甲烷、丙酮等溶剂中，使其溶剂化进而与其它侧链进行缩合反应，获得不同目标产物。鉴于7-ADCA的热敏性、遇酸碱不稳定等性质，如何在更低的温度下，将其快速溶解是影响上述药物合成收率和质量的重要因素之一。
发明内容
本发明的目的就是提供一种头孢菌素的合成方法，以解决现有合成工艺中7-ADCA溶解困难，合成的头孢菌素产品收率和含量相对较低的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种头孢菌素的合成方法，包括以下步骤：
（a）7-ADCA溶解液的制备：依次将溶剂、7-ADCA超微粉投入到反应罐中，降温，在温度≤-10℃条件下，加入助溶剂并保温反应，得到7-ADCA溶解液；
（b）预先将邓氏盐和特戊酰氯反应制备得到混合酸酐溶液；
（c）将步骤（a）制得的7-ADCA溶解液加入到混合酸酐溶液中，在温度为-40~-30℃条件下进行缩合反应，得到缩合液；
（d）将步骤（c）所得的缩合液经水解、结晶后，即得头孢菌素。
步骤（a）中，所述7-ADCA超微粉的平均粒径≤ 10μm。
步骤（a）中，所述7-ADCA超微粉的平均粒径≤ 3μm。
步骤（a）中，溶解7-ADCA超微粉的温度为-20~-10℃。
步骤（a）中，溶解7-ADCA超微粉的温度为-20~-15℃。
步骤（a）中，加入助溶剂的用时为3~5分钟。
步骤（a）中，保温反应时间≤30分钟。
步骤（a）中，保温反应时间为10~20分钟。
步骤（a）中，所述助溶剂为有机碱DBU、TMG 或TEA；所述溶剂为二氯甲烷或丙酮。
步骤（a）中，所述7-ADCA超微粉是将7-ADCA晶体原料经气流超微粉碎机制成。
本发明所述的头孢菌素为头孢氨苄或头孢拉定。
7-ADCA超微粉的制备方法是经气流粉碎机、超微粉碎机或应用超重力分散法等方式制备得到。
本发明的头孢菌素合成方法具体包括以下步骤：
1）、依次将二氯甲烷、7-ADCA超微粉投入反应罐1中，降温；
2）、于温度≤-10℃条件下，加入助溶剂DBU或TMG，用时为3~5分钟；
3）、于温度≤-10℃条件下，保温反应≤30分钟，得到溶解液，然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷、双氢苯酐氨酸邓氏盐投入到反应罐2中，降温至-40±5℃；然后加入DMF、NMA或DMA中的一种，并加入4-甲基吡啶和特戊酰氯；或者
依次将二氯甲烷、苯酐氨酸邓氏盐投入到反应罐2中，降温至-40±5℃；然后加入4-甲基吡啶和特戊酰氯；
5）、于温度为-20±5℃条件下反应30分钟，降温至-50℃，得到混合酸酐溶液待用；
6）、将上述3）中的溶解液倒入混合酸酐溶液中；
7）、于温度为-35±5℃条件下搅拌反应0.5~2.5小时，然后向反应液中加入乙二胺，搅拌10分钟，得到缩合液；
8）、向缩合液中加入纯化水、浓盐酸，10~15℃水解30分钟，静置；
9）、分相；水洗二氯甲烷，分相；合并水相，得到待结晶液；
10）、于温度为45±2℃条件下，水相用三乙胺调pH=5.0，养晶30分钟；
11）、降温至8~10℃，保温1小时；
12）、过滤；然后用适量丙酮洗涤、抽干；40℃真空干燥；
13）、得到头孢拉定或头孢氨苄产品：收率为157%以上；KF≤4.0%；含量为99.5%以上。
本发明合成方法中，通过使用7-ADCA超微粉原料，并配合特定的溶解温度，使得7-ADCA的溶解时间缩短，且最终头孢菌素产品的收率和纯度大大提高，适宜工业推广应用。
具体实施方式
实施例1
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=1.36μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加TMG 6.2 mL，用时5分钟；
3）、于温度为-25±1℃条件下，保温溶解25分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、14.1g双氢苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入DMA 15mL、四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢拉定：15.75g；KF=3.8%；HPLC: 99.8%。
对比例1
1）、依次将50mL二氯甲烷、7-ADCA（正常结晶粉）10.0g投入到100mL反应瓶中，降温；
2）、于温度为0~5℃条件下滴加TMG 6.2 mL，用时10分钟；
3）、于温度为0~5℃条件下保温溶解50分钟，得到溶解液；降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、14.1g双氢苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入DMA 15mL、四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢拉定：15.15g；KF=3.9%；HPLC: 99.0%。
实施例2
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=1.36μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加DBU 7.2 mL，用时3分钟；
3）、于温度为-15±1℃条件下，保温溶解10分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、14.1g双氢苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入DMA 15mL、四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢拉定：15.8g；KF=3.9%；HPLC: 99.9%。
实施例3
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=8.91μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加TMG 6.2 mL，用时3分钟；
3）、于温度-10±1℃条件下，保温溶解28分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、14.1g双氢苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入DMA 15mL、四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢拉定：15.7g；KF=4.0%；HPLC: 99.7%。
实施例4
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=3.28μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴DBU 7.0mL，用时5分钟；
3）、于温度为-20±1℃条件下，保温溶解20分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、14.1g双氢苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入DMA 15mL、四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢拉定：15.78g；KF=3.8%；HPLC: 99.8%。
实施例5
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=5.83μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加TMG 6.2 mL，用时5分钟；
3）、于温度为-15±1℃条件下，保温溶解25分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、14.1g双氢苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入DMA 15mL、四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢拉定：15.73g；KF=3.9%；HPLC: 99.8%。
实施例6
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=1.36μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加DBU 7.0mL，用时3分钟；
3）、于温度为-10±1℃条件下，保温溶解8分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、14.1g双氢苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入DMA 15mL、四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢拉定：15.8g；KF=3.8%；HPLC: 99.9%。
实施例7
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=3.28μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加DBU 7.0mL，用时3分钟；
3）、于温度为-15±1℃条件下，保温溶解18分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、14.1g双氢苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入DMA 15mL、四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢拉定：15.78g；KF=4.0%；HPLC: 99.8%。
实施例8
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=1.36μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加TMG 6.2 mL，用时5分钟；
3）、于温度为-25±1℃条件下，保温溶解24分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、15.0g苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢氨苄：15.8g；KF=3.9%；HPLC: 99.8%。
实施例9
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=1.36μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加DBU 7.0mL，用时3分钟；
3）、于温度为-15±1℃条件下，保温溶解10分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、15.0g苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢氨苄：15.77g；KF=4.0%；HPLC: 99.9%。
实施例10
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=8.91μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加TMG 6.2 mL，用时5分钟；
3）、于温度为-10±1℃条件下，保温溶解27分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、15.0g苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢氨苄：15.68g；KF=3.9%；HPLC: 99.8%。
实施例11
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=3.28μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加DBU 7.0mL，用时5分钟；
3）、于温度为-20±1℃条件下，保温溶解21分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、15.0g苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢氨苄：15.92g；KF=4.0%；HPLC: 99.9%。
实施例12
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=5.83μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加TMG 6.2 mL，用时3分钟；
3）、于温度为-15±1℃条件下，保温溶解26分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、15.0g苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢氨苄：15.8g；KF=3.8%；HPLC: 99.8%。
实施例13
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=1.36μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加TMG 6.2 mL，用时3分钟；
3）、于温度为-10±1℃条件下，保温溶解10分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、15.0g苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢氨苄：15.9g；KF=3.8%；HPLC: 99.9%。
实施例14
1）、依次将50mL二氯甲烷、d(0.5)=3.28μm的7-ADCA超微粉10.0g投入100mL反应瓶中，降温至-25℃；
2）、于温度为-25±1℃条件下，滴加TMG 6.2 mL，用时4分钟；
3）、于温度为-15±1℃条件下，保温溶解15分钟，得到溶解液；然后降温至-40℃待用；
4）、依次将二氯甲烷50mL、15.0g苯甘氨酸邓氏盐投入到250mL三口瓶中，降温至-40℃，然后加入四甲基吡啶0.1mL、特戊酰氯6.5mL；
5）、在温度为-15~-20℃条件下反应30分钟，得混合酸酐溶液；降温至-50℃待用；
6）、将步骤3）所得的溶解液倒入混合酸酐溶液中，于-35±5℃条件下搅拌保温反应0.5~2.5小时；
7）、加入1.2mL乙二胺，搅拌反应10分钟；
8）向上述反应液中加入纯化水50mL、浓盐酸10mL；10~15℃下水解反应30分钟，静置30分钟；
9）、分相；二氯甲烷相回收；得水相；
10）、向水相中滴加三乙胺，于45±2℃下调节pH=5.0±0.1；养晶30分钟；
11）、降温至10℃以下，保温1小时；
12）、过滤、丙酮15mL×2洗涤、抽干；40℃下真空干燥4小时；
13）、得到头孢氨苄：15.69g；KF=3.8%；HPLC: 99.8%。
Claims (10)
1.一种头孢菌素的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
（a）7-ADCA溶解液的制备：依次将溶剂、7-ADCA超微粉投入到反应罐中，降温，在温度≤-10℃条件下，加入助溶剂并保温反应，得到7-ADCA溶解液；
（b）预先将邓氏盐和特戊酰氯反应制备得到混合酸酐溶液；
（c）将步骤（a）制得的7-ADCA溶解液加入到混合酸酐溶液中，在温度为-40~-30℃条件下进行缩合反应，得到缩合液；
（d）将步骤（c）所得的缩合液经水解、结晶后，即得头孢菌素。
2.根据权利要求1所述的头孢菌素的合成方法，其特征是，步骤（a）中，所述7-ADCA超微粉的平均粒径≤ 10μm。
3.根据权利要求1所述的头孢菌素的合成方法，其特征是，步骤（a）中，所述7-ADCA超微粉的平均粒径≤ 3μm。
4.根据权利要求1所述的头孢菌素的合成方法，其特征是，步骤（a）中，溶解7-ADCA超微粉的温度为-20~-10℃。
5.根据权利要求1所述的头孢菌素的合成方法，其特征是，步骤（a）中，溶解7-ADCA超微粉的温度为-20~-15℃。
6.根据权利要求1所述的头孢菌素的合成方法，其特征是，步骤（a）中，加入助溶剂的用时为3~5分钟。
7.根据权利要求1所述的头孢菌素的合成方法，其特征是，步骤（a）中，保温反应时间≤30分钟。
8.根据权利要求1所述的头孢菌素的合成方法，其特征是，步骤（a）中，保温反应时间为10~20分钟。
9.根据权利要求1所述的头孢菌素的合成方法，其特征是，步骤（a）中，所述助溶剂为有机碱DBU、TMG 或TEA；所述溶剂为二氯甲烷或丙酮。
10.根据权利要求1所述的头孢菌素的合成方法，其特征是，步骤（a）中，所述7-ADCA超微粉是将7-ADCA晶体原料经气流超微粉碎机制成。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190412 |
|
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