CN114702512A - 一种头孢拉定的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢拉定的合成方法，以邓钠盐为原料，与特戊酰氯进行酰化反应，7‑ADCA和四甲基胍溶解于二氯甲烷形成盐溶解液，将酰化产物和盐溶解液进行缩合反应，得到产物在酸性条件下水解分层，结晶离心得产品；且酰化反应的温度为‑30℃。本发明解决了头孢拉定反应条件苛刻，难以控制的问题，利用固定化反应体系形成混合酸酐，有效控制了酰化温度，降低反应苛刻性。

Description

一种头孢拉定的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢拉定的合成方法。
背景技术
头孢拉定是第一代注射或口服的头孢烯类的β-内酰胺抗生素药物，主药对耐药性金葡萄球菌和肺类克雷伯氏菌有较强的杀菌作用，对溶血性链球菌、肺类球菌、大肠埃希菌、部分变形杆菌均有抗菌作用，具有抗菌谱广、杀菌力强，过敏反应小、对β-内酰胺酶具有较高稳定性等优点。临床上主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织等感染。
目前的工业化生产以化学合成法为主，以受保护的7-ADCA与双氢苯甘氨酸邓钠盐经特戊酰氯制成的混合酸酐缩合、水解、结晶而成。但是在该工艺中，双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯合成混合酸酐反应条件苛刻，难以控制。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供一种头孢拉定的合成方法，解决了头孢拉定反应条件苛刻，难以控制的问题，利用固定化反应体系形成混合酸酐，有效控制了酰化温度，降低反应苛刻性。
为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：
一种头孢拉定的合成方法，以邓钠盐为原料，与特戊酰氯进行酰化反应，7-ADCA和四甲基胍溶解于二氯甲烷形成盐溶解液，将酰化产物和盐溶解液进行缩合反应，得到产物在酸性条件下水解分层，结晶离心得产品；且酰化反应的温度为-30℃。
所述合成方法的具体步骤如下：
步骤1，酰化反应：在氮气保护下，将温度控制-30℃，向酰化釜内打入二氯甲烷，再投入催化剂和D-双氢苯甘氨酸邓钠盐，升温到-14℃的温度下快速加入特戊酰氯进行酰化反应，反应完毕后将温度控制在-25℃以下备用；所述D-双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1.0-1.04，所述催化剂采用氯化锌基固体催化剂，且催化剂的加入量是D-双氢苯甘氨酸邓钠盐质量的1-2％，氯化锌自身属于良好的酰化反应催化剂，具有良好的酰化催化效果，且其自身在二氯甲烷内具有不溶性，能够起到快速去除的效果，减少反应体系的杂质存在。所述氯化锌基固体催化剂的制备方法包括：a1，将氢氧化锌加入至乙醇中搅拌均匀，球磨处理20-30min，得到浆料，所述氢氧化锌与乙醇的质量比为10-15:7，搅拌速度为100-200r/min，球磨处理的压力为0.3-0.4MPa；该步骤利用氢氧化锌的不溶解特性，在无水乙醇中形成稳定的悬浊状态，并且在球磨过程中，利用无水乙醇形成稳定缓解，不仅保证氢氧化锌的稳定性，而且实现了氢氧化锌的碎化；a2，将氯化铁加入至浆料中充分搅拌均匀，并恒温造粒烘干，得到镀膜氢氧化锌颗粒；所述氯化铁在浆料中的浓度为100-300g/L，搅拌速度为1000-2000r/min，恒温造粒的温度为80-90℃；a3，将镀膜氢氧化锌颗粒放入反应釜中，通入含氨气和水蒸气的混合气体并静置反应3-5h，得到复合氢氧化锌颗粒，所述反应釜经由氮气吹扫处理过，所述混合气体由氨气、水蒸气和氮气组成，且所述氨气、水蒸气和氮气的体积比为1:1-1.2:5-10，所述静置反应的温度为40-60℃；该步骤中氯化铁在造粒过程中贴附在氢氧化锌表面，在遇到水蒸气和氨气体系的混合气体时，氢氧化锌不具备吸水性，而氯化铁具有良好的吸水性，能够快速吸收水分子，同时水分子能够吸收氨气，并转化为氢氧化铵，故此，氢氧化铵能够与氯化锌形成稳定的氢氧化铁结构；a4，将复合氢氧化锌颗粒静置烘干1-2h，然后通入空气持续反应2-4h，得到磁性氧化锌颗粒，所述静置烘干的温度为200-300℃，所述持续反应的温度为200-300℃；a5，将磁性氧化锌颗粒进行氯化反应，得到磁性氯化锌颗粒；所述氯化反应采用氯化氢气体，且所述氯化氢气体中含有3-7％的水蒸气，氯化反应的温度为50-70℃。氯化锌基固体磁化剂中含有具备磁性的四氧化三铁材料，在整个催化剂中体现出磁性特点，因此，在分离过程中通过磁选就能够完全去除催化剂，实现催化剂的回收利用，同时几乎不存在金属离子的残留；该步骤以D-双氢苯甘氨酸邓钠盐为基准，摩尔收率为99.8％；
步骤2，成盐溶解反应：向溶解釜中通入氮气，赶出釜内空气后加入二氯甲烷，将反应釜密闭进行降温，在-20℃以下加入7-ADCA、TMG，在氮气的保护下升温至10℃发生成盐反应，反应结束后关闭搅拌，成盐溶解液备用；所述7-ADCA与TMG的摩尔比为1:1，搅拌速度为1000-2000r/min；
步骤3，缩合反应：将步骤2中的盐溶解液加入至步骤1中的酰化釜中，在在氮气保护下-20℃反应，再保温反应，取样检测终点，反应完成后得到缩合反应液；所述盐溶解液中的7-ADCA与酰化釜中加入的D-双氢苯甘氨酸邓钠盐的摩尔比为1:1-1.4；保温温度为-15～-20℃；
步骤4，水解反应：在搅拌作用下，将酰化釜中的缩合反应液转移至水解釜中，快速加入纯化水，控制温度在20℃左右，缓缓加入盐酸和加合物溶解液，保温反应，反应完毕后停止搅拌；所述纯化水的加入量是缩合反应液体积的50-80％，所述盐酸调节后的pH为0.6-0.8，所述加合物溶解液采用二甲基乙酰胺，且所述加合物溶解液的加入量是纯化水体积的10-12％，所述保温反应的温度为30-32℃；
步骤5，中和成盐：水解反应液静置后分层，下层有机相经二次洗涤后进入精馏塔釜中，精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷经氯化钙干燥器干燥后回用，剩余物料去回收车间回收特戊酸；上层水相中加入EDTA和活性炭脱色，将低沸物浓缩蒸出去回收车间回收二氯甲烷，剩余反应液过滤，滤渣收集后委托焚烧处理；滤液转至结晶釜，加入三乙胺调节pH值，调毕，将料液转移至冷冻釜，冷却结晶、离心分离，离心母液去回收制备加合物，湿固体经丙酮洗涤后二次离心，二次离心母液蒸馏回收丙酮，湿料移至双锥干燥机中干燥，经过筛、包装后入库，所述EDTA在水相中的质量占比为4-8％，活性炭的加入量占水相质量的5-10％；所述三乙胺加入后的pH为4.5-4.9，温度为40-45℃；所述冷却结晶的温度为15-20℃。
所述制备还包括步骤6，回收特戊酸：回收二氯甲烷剩余物料先蒸馏得到特戊酸粗品，前馏分去精馏回收二氯乙烷，高沸液做为固废委托处置，特戊酸粗品加入液碱成盐，减压浓缩，浓缩液加入盐酸，分层，水相排入厂区污水处理站，有机即回收特戊酸。
所述制备还包括步骤7，离心母液回收产品：一次离心母液中的头孢拉定与β-萘酚反应成加合物；具体步骤包括：往一次母液中投入β-萘酚，生成加合物(头孢拉定·β-萘酚)，反应完毕，将反应液放至离心机中，加入丙酮洗涤过滤，洗涤液蒸馏回收丙酮，湿固体收集后回用于加合物溶解工序中，一次离心母液进入蒸馏釜减压蒸馏去除大部分水，浓缩物转入萃取釜，再加入甲苯和液碱溶液，中和分层，上层有机相送至精馏塔，回收馏三乙胺，甲苯、四甲基胍馏分，剩余物做为固废委托处理；所述β-萘酚加入至一次母液中直至沉淀不再产生。
从以上描述可以看出，本发明具备以下优点：
1.本发明解决了头孢拉定反应条件苛刻，难以控制的问题，利用固定化反应体系形成混合酸酐，有效控制了酰化温度，降低反应苛刻性。
2.本发明利用固定催化剂实现快速催化酰化体系，同时固液体系的差异能够加快催化剂的回收利用，减少杂质摄入。
3.本发明利用EDTA和活性炭不仅能够与金属离子形成络合体系，达到去除金属杂质的效果，而且活性炭的脱色小狗，提升了反应液的纯度。
4.本发明提供的合成方法以7-ADCA为基准的话，产率达到92％以上，同时得到的产品稳定性好，色级将至2#，纯度提升至99.3％。
具体实施方式
结合实施例详细说明本发明，但不对本发明的权利要求做任何限定。
实施例1
一种头孢拉定的合成方法，以邓钠盐为原料，与特戊酰氯进行酰化反应，7-ADCA和四甲基胍溶解于二氯甲烷形成盐溶解液，将酰化产物和盐溶解液进行缩合反应，得到产物在酸性条件下水解分层，结晶离心得产品；且酰化反应的温度为-30℃。
所述合成方法的具体步骤如下：
步骤1，酰化反应：在氮气保护下，将温度控制-30℃，向酰化釜内打入二氯甲烷，再投入催化剂和D-双氢苯甘氨酸邓钠盐，升温到-14℃的温度下快速加入特戊酰氯进行酰化反应，反应完毕后将温度控制在-25℃以下备用；所述D-双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1.0，所述催化剂采用氯化锌基固体催化剂，且催化剂的加入量是D-双氢苯甘氨酸邓钠盐质量的1％，所述氯化锌基固体催化剂的制备方法包括：a1，将氢氧化锌加入至乙醇中搅拌均匀，球磨处理20min，得到浆料，所述氢氧化锌与乙醇的质量比为10:7，搅拌速度为100r/min，球磨处理的压力为0.3MPa；a2，将氯化铁加入至浆料中充分搅拌均匀，并恒温造粒烘干，得到镀膜氢氧化锌颗粒；所述氯化铁在浆料中的浓度为100g/L，搅拌速度为1000r/min，恒温造粒的温度为80℃；a3，将镀膜氢氧化锌颗粒放入反应釜中，通入含氨气和水蒸气的混合气体并静置反应3h，得到复合氢氧化锌颗粒，所述反应釜经由氮气吹扫处理过，所述混合气体由氨气、水蒸气和氮气组成，且所述氨气、水蒸气和氮气的体积比为1:1:5，所述静置反应的温度为40℃；a4，将复合氢氧化锌颗粒静置烘干1h，然后通入空气持续反应2h，得到磁性氧化锌颗粒，所述静置烘干的温度为200℃，所述持续反应的温度为200℃；a5，将磁性氧化锌颗粒进行氯化反应，得到磁性氯化锌颗粒；所述氯化反应采用氯化氢气体，且所述氯化氢气体中含有3％的水蒸气，氯化反应的温度为50℃。该步骤以D-双氢苯甘氨酸邓钠盐为基准，摩尔收率为99.8％；
步骤2，成盐溶解反应：向溶解釜中通入氮气，赶出釜内空气后加入二氯甲烷，将反应釜密闭进行降温，在-20℃以下加入7-ADCA、TMG，在氮气的保护下升温至10℃发生成盐反应，反应结束后关闭搅拌，成盐溶解液备用；所述7-ADCA与TMG的摩尔比为1:1，搅拌速度为1000r/min；该步骤以7-ADCA为基准，摩尔收率为100％；
步骤3，缩合反应：将步骤2中的盐溶解液加入至步骤1中的酰化釜中，在在氮气保护下-20℃反应，再保温反应，取样检测终点，反应完成后得到缩合反应液；所述盐溶解液中的7-ADCA与酰化釜中加入的D-双氢苯甘氨酸邓钠盐的摩尔比为1:1；保温温度为-15℃；该步骤以盐溶解液中的成盐物为基准，摩尔收率为99.0％；
步骤4，水解反应：在搅拌作用下，将酰化釜中的缩合反应液转移至水解釜中，快速加入纯化水，控制温度在20℃左右，缓缓加入盐酸和加合物溶解液，保温反应，反应完毕后停止搅拌；所述纯化水的加入量是缩合反应液体积的50-80％，所述盐酸调节后的pH为0.6，所述加合物溶解液采用二甲基乙酰胺，且所述加合物溶解液的加入量是纯化水体积的10％，所述保温反应的温度为30℃；该步骤以缩合物为基准，摩尔收率为97.0％；
步骤5，中和成盐：水解反应液静置后分层，下层有机相经二次洗涤后进入精馏塔釜中，精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷经氯化钙干燥器干燥后回用，剩余物料去回收车间回收特戊酸；上层水相中加入EDTA和活性炭脱色，将低沸物浓缩蒸出去回收车间回收二氯甲烷，剩余反应液过滤，滤渣收集后委托焚烧处理；滤液转至结晶釜，加入三乙胺调节pH值，调毕，将料液转移至冷冻釜，冷却结晶、离心分离，离心母液去回收制备加合物，湿固体经丙酮洗涤后二次离心，二次离心母液蒸馏回收丙酮，湿料移至双锥干燥机中干燥，经过筛、包装后入库，所述EDTA在水相中的质量占比为4％，活性炭的加入量占水相质量的5％；所述三乙胺加入后的pH为4.5，温度为40℃；所述冷却结晶的温度为15℃；该步骤以水解反应液中的水解物为基准，中和生成头孢拉定的摩尔收率为98.0％，精制收率为96.6％。
步骤6，回收特戊酸：回收二氯甲烷剩余物料先蒸馏得到特戊酸粗品，前馏分去精馏回收二氯乙烷，高沸液做为固废委托处置，特戊酸粗品加入液碱成盐，减压浓缩，浓缩液加入盐酸，分层，水相排入厂区污水处理站，有机即回收特戊酸。
步骤7，离心母液回收产品：一次离心母液中的头孢拉定与β-萘酚反应成加合物；具体步骤包括：往一次母液中投入β-萘酚，生成加合物(头孢拉定·β-萘酚)，反应完毕，将反应液放至离心机中，加入丙酮洗涤过滤，洗涤液蒸馏回收丙酮，湿固体收集后回用于加合物溶解工序中，一次离心母液进入蒸馏釜减压蒸馏去除大部分水，浓缩物转入萃取釜，再加入甲苯和液碱溶液，中和分层，上层有机相送至精馏塔，回收馏三乙胺，甲苯、四甲基胍馏分，剩余物做为固废委托处理；所述β-萘酚加入至一次母液中直至沉淀不再产生。
经检测，该实施例的头孢拉定以7-ADCA为基准的话，收率为92.76％，色级为2#，纯度为99.3％，且头孢拉定的晶型为规则棒状，36个月后依然合格，质量指标明显高于中国药典(2015版)的要求。
实施例2
一种头孢拉定的合成方法，以邓钠盐为原料，与特戊酰氯进行酰化反应，7-ADCA和四甲基胍溶解于二氯甲烷形成盐溶解液，将酰化产物和盐溶解液进行缩合反应，得到产物在酸性条件下水解分层，结晶离心得产品；且酰化反应的温度为-30℃。
所述合成方法的具体步骤如下：
步骤1，酰化反应：在氮气保护下，将温度控制-30℃，向酰化釜内打入二氯甲烷，再投入催化剂和D-双氢苯甘氨酸邓钠盐，升温到-14℃的温度下快速加入特戊酰氯进行酰化反应，反应完毕后将温度控制在-25℃以下备用；所述D-双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1.04，所述催化剂采用氯化锌基固体催化剂，且催化剂的加入量是D-双氢苯甘氨酸邓钠盐质量的2％，所述氯化锌基固体催化剂的制备方法包括：a1，将氢氧化锌加入至乙醇中搅拌均匀，球磨处理30min，得到浆料，所述氢氧化锌与乙醇的质量比为15:7，搅拌速度为200r/min，球磨处理的压力为0.4MPa；a2，将氯化铁加入至浆料中充分搅拌均匀，并恒温造粒烘干，得到镀膜氢氧化锌颗粒；所述氯化铁在浆料中的浓度为300g/L，搅拌速度为2000r/min，恒温造粒的温度为90℃；a3，将镀膜氢氧化锌颗粒放入反应釜中，通入含氨气和水蒸气的混合气体并静置反应5h，得到复合氢氧化锌颗粒，所述反应釜经由氮气吹扫处理过，所述混合气体由氨气、水蒸气和氮气组成，且所述氨气、水蒸气和氮气的体积比为1:1.2:10，所述静置反应的温度为60℃；a4，将复合氢氧化锌颗粒静置烘干2h，然后通入空气持续反应4h，得到磁性氧化锌颗粒，所述静置烘干的温度为300℃，所述持续反应的温度为300℃；a5，将磁性氧化锌颗粒进行氯化反应，得到磁性氯化锌颗粒；所述氯化反应采用氯化氢气体，且所述氯化氢气体中含有7％的水蒸气，氯化反应的温度为70℃。该步骤以D-双氢苯甘氨酸邓钠盐为基准，摩尔收率为99.9％；
步骤2，成盐溶解反应：向溶解釜中通入氮气，赶出釜内空气后加入二氯甲烷，将反应釜密闭进行降温，在-20℃以下加入7-ADCA、TMG，在氮气的保护下升温至10℃发生成盐反应，反应结束后关闭搅拌，成盐溶解液备用；所述7-ADCA与TMG的摩尔比为1:1，搅拌速度为2000r/min；该步骤以7-ADCA为基准，摩尔收率为100％；
步骤3，缩合反应：将步骤2中的盐溶解液加入至步骤1中的酰化釜中，在在氮气保护下-20℃反应，再保温反应，取样检测终点，反应完成后得到缩合反应液；所述盐溶解液中的7-ADCA与酰化釜中加入的D-双氢苯甘氨酸邓钠盐的摩尔比为1:1.4；保温温度为-20℃；该步骤以盐溶解液中的成盐物为基准，摩尔收率为99.2％；
步骤4，水解反应：在搅拌作用下，将酰化釜中的缩合反应液转移至水解釜中，快速加入纯化水，控制温度在20℃左右，缓缓加入盐酸和加合物溶解液，保温反应，反应完毕后停止搅拌；所述纯化水的加入量是缩合反应液体积的80％，所述盐酸调节后的pH为0.8，所述加合物溶解液采用二甲基乙酰胺，且所述加合物溶解液的加入量是纯化水体积的12％，所述保温反应的温度为32℃；该步骤以缩合物为基准，摩尔收率为97.3％；
步骤5，中和成盐：水解反应液静置后分层，下层有机相经二次洗涤后进入精馏塔釜中，精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷经氯化钙干燥器干燥后回用，剩余物料去回收车间回收特戊酸；上层水相中加入EDTA和活性炭脱色，将低沸物浓缩蒸出去回收车间回收二氯甲烷，剩余反应液过滤，滤渣收集后委托焚烧处理；滤液转至结晶釜，加入三乙胺调节pH值，调毕，将料液转移至冷冻釜，冷却结晶、离心分离，离心母液去回收制备加合物，湿固体经丙酮洗涤后二次离心，二次离心母液蒸馏回收丙酮，湿料移至双锥干燥机中干燥，经过筛、包装后入库，所述EDTA在水相中的质量占比为8％，活性炭的加入量占水相质量的10％；所述三乙胺加入后的pH为4.9，温度为45℃；所述冷却结晶的温度为20℃；该步骤以水解反应液中的水解物为基准，中和生成头孢拉定的摩尔收率为98.5％，精制收率为96.9％。
步骤6，回收特戊酸：回收二氯甲烷剩余物料先蒸馏得到特戊酸粗品，前馏分去精馏回收二氯乙烷，高沸液做为固废委托处置，特戊酸粗品加入液碱成盐，减压浓缩，浓缩液加入盐酸，分层，水相排入厂区污水处理站，有机即回收特戊酸。
步骤7，离心母液回收产品：一次离心母液中的头孢拉定与β-萘酚反应成加合物；具体步骤包括：往一次母液中投入β-萘酚，生成加合物(头孢拉定·β-萘酚)，反应完毕，将反应液放至离心机中，加入丙酮洗涤过滤，洗涤液蒸馏回收丙酮，湿固体收集后回用于加合物溶解工序中，一次离心母液进入蒸馏釜减压蒸馏去除大部分水，浓缩物转入萃取釜，再加入甲苯和液碱溶液，中和分层，上层有机相送至精馏塔，回收馏三乙胺，甲苯、四甲基胍馏分，剩余物做为固废委托处理；所述β-萘酚加入至一次母液中直至沉淀不再产生。
经检测，该实施例的头孢拉定以7-ADCA为基准的话，收率为93.53％，色级为2#，纯度为99.4％，且头孢拉定的晶型为规则棒状，36个月后依然合格，质量指标明显高于中国药典(2015版)的要求。
实施例3
一种头孢拉定的合成方法，以邓钠盐为原料，与特戊酰氯进行酰化反应，7-ADCA和四甲基胍溶解于二氯甲烷形成盐溶解液，将酰化产物和盐溶解液进行缩合反应，得到产物在酸性条件下水解分层，结晶离心得产品；且酰化反应的温度为-30℃。
所述合成方法的具体步骤如下：
步骤1，酰化反应：在氮气保护下，将温度控制-30℃，向酰化釜内打入二氯甲烷，再投入催化剂和D-双氢苯甘氨酸邓钠盐，升温到-14℃的温度下快速加入特戊酰氯进行酰化反应，反应完毕后将温度控制在-25℃以下备用；所述D-双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1.02，所述催化剂采用氯化锌基固体催化剂，且催化剂的加入量是D-双氢苯甘氨酸邓钠盐质量的2％，所述氯化锌基固体催化剂的制备方法包括：a1，将氢氧化锌加入至乙醇中搅拌均匀，球磨处理25min，得到浆料，所述氢氧化锌与乙醇的质量比为13:7，搅拌速度为150r/min，球磨处理的压力为0.4MPa；a2，将氯化铁加入至浆料中充分搅拌均匀，并恒温造粒烘干，得到镀膜氢氧化锌颗粒；所述氯化铁在浆料中的浓度为100-300g/L，搅拌速度为1500r/min，恒温造粒的温度为85℃；a3，将镀膜氢氧化锌颗粒放入反应釜中，通入含氨气和水蒸气的混合气体并静置反应4h，得到复合氢氧化锌颗粒，所述反应釜经由氮气吹扫处理过，所述混合气体由氨气、水蒸气和氮气组成，且所述氨气、水蒸气和氮气的体积比为1:1.1:8，所述静置反应的温度为50℃；a4，将复合氢氧化锌颗粒静置烘干2h，然后通入空气持续反应3h，得到磁性氧化锌颗粒，所述静置烘干的温度为250℃，所述持续反应的温度为250℃；a5，将磁性氧化锌颗粒进行氯化反应，得到磁性氯化锌颗粒；所述氯化反应采用氯化氢气体，且所述氯化氢气体中含有5％的水蒸气，氯化反应的温度为60℃。该步骤以D-双氢苯甘氨酸邓钠盐为基准，摩尔收率为99.8％；
步骤2，成盐溶解反应：向溶解釜中通入氮气，赶出釜内空气后加入二氯甲烷，将反应釜密闭进行降温，在-20℃以下加入7-ADCA、TMG，在氮气的保护下升温至10℃发生成盐反应，反应结束后关闭搅拌，成盐溶解液备用；所述7-ADCA与TMG的摩尔比为1:1，搅拌速度为1500r/min；该步骤以7-ADCA为基准，摩尔收率为100％；
步骤3，缩合反应：将步骤2中的盐溶解液加入至步骤1中的酰化釜中，在在氮气保护下-20℃反应，再保温反应，取样检测终点，反应完成后得到缩合反应液；所述盐溶解液中的7-ADCA与酰化釜中加入的D-双氢苯甘氨酸邓钠盐的摩尔比为1:1.3；保温温度为-18℃；该步骤以盐溶解液中的成盐物为基准，摩尔收率为99.1％；
步骤4，水解反应：在搅拌作用下，将酰化釜中的缩合反应液转移至水解釜中，快速加入纯化水，控制温度在20℃左右，缓缓加入盐酸和加合物溶解液，保温反应，反应完毕后停止搅拌；所述纯化水的加入量是缩合反应液体积的60％，所述盐酸调节后的pH为0.7，所述加合物溶解液采用二甲基乙酰胺，且所述加合物溶解液的加入量是纯化水体积的11％，所述保温反应的温度为31℃；该步骤以缩合物为基准，摩尔收率为97.1％；
步骤5，中和成盐：水解反应液静置后分层，下层有机相经二次洗涤后进入精馏塔釜中，精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷经氯化钙干燥器干燥后回用，剩余物料去回收车间回收特戊酸；上层水相中加入EDTA和活性炭脱色，将低沸物浓缩蒸出去回收车间回收二氯甲烷，剩余反应液过滤，滤渣收集后委托焚烧处理；滤液转至结晶釜，加入三乙胺调节pH值，调毕，将料液转移至冷冻釜，冷却结晶、离心分离，离心母液去回收制备加合物，湿固体经丙酮洗涤后二次离心，二次离心母液蒸馏回收丙酮，湿料移至双锥干燥机中干燥，经过筛、包装后入库，所述EDTA在水相中的质量占比为6％，活性炭的加入量占水相质量的7％；所述三乙胺加入后的pH为4.7，温度为43℃；所述冷却结晶的温度为18℃；该步骤以水解反应液中的水解物为基准，中和生成头孢拉定的摩尔收率为98.3％，精制收率为96.8％。
步骤6，回收特戊酸：回收二氯甲烷剩余物料先蒸馏得到特戊酸粗品，前馏分去精馏回收二氯乙烷，高沸液做为固废委托处置，特戊酸粗品加入液碱成盐，减压浓缩，浓缩液加入盐酸，分层，水相排入厂区污水处理站，有机即回收特戊酸。
步骤7，离心母液回收产品：一次离心母液中的头孢拉定与β-萘酚反应成加合物；具体步骤包括：往一次母液中投入β-萘酚，生成加合物(头孢拉定·β-萘酚)，反应完毕，将反应液放至离心机中，加入丙酮洗涤过滤，洗涤液蒸馏回收丙酮，湿固体收集后回用于加合物溶解工序中，一次离心母液进入蒸馏釜减压蒸馏去除大部分水，浓缩物转入萃取釜，再加入甲苯和液碱溶液，中和分层，上层有机相送至精馏塔，回收馏三乙胺，甲苯、四甲基胍馏分，剩余物做为固废委托处理；所述β-萘酚加入至一次母液中直至沉淀不再产生。
经检测，该实施例的头孢拉定以7-ADCA为基准的话，收率为93.15％，色级为2#，纯度为99.3％，且头孢拉定的晶型为规则棒状，36个月后依然合格，质量指标明显高于中国药典(2015版)的要求。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种头孢拉定的合成方法，其特征在于：以邓钠盐为原料，与特戊酰氯进行酰化反应，7-ADCA和四甲基胍溶解于二氯甲烷形成盐溶解液，将酰化产物和盐溶解液进行缩合反应，得到产物在酸性条件下水解分层，结晶离心得产品；且酰化反应的温度为-30℃。
2.根据权利要求1所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述合成方法的具体步骤如下：
步骤1，酰化反应：在氮气保护下，将温度控制-30℃，向酰化釜内打入二氯甲烷，再投入催化剂和D-双氢苯甘氨酸邓钠盐，升温到-14℃的温度下快速加入特戊酰氯进行酰化反应，反应完毕后将温度控制在-25℃以下备用；
步骤2，成盐溶解反应：向溶解釜中通入氮气，赶出釜内空气后加入二氯甲烷，将反应釜密闭进行降温，在-20℃以下加入7-ADCA、TMG，在氮气的保护下升温至10℃发生成盐反应，反应结束后关闭搅拌，成盐溶解液备用；
步骤3，缩合反应：将步骤2中的盐溶解液加入至步骤1中的酰化釜中，在在氮气保护下-20℃反应，再保温反应，取样检测终点，反应完成后得到缩合反应液；
步骤4，水解反应：在搅拌作用下，将酰化釜中的缩合反应液转移至水解釜中，快速加入纯化水，控制温度在20℃左右，缓缓加入盐酸和加合物溶解液，保温反应，反应完毕后停止搅拌；
步骤5，中和成盐：水解反应液静置后分层，下层有机相经二次洗涤后进入精馏塔釜中，精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷经氯化钙干燥器干燥后回用，剩余物料去回收车间回收特戊酸；上层水相中加入EDTA和活性炭脱色，将低沸物浓缩蒸出去回收车间回收二氯甲烷，剩余反应液过滤，滤渣收集后委托焚烧处理；滤液转至结晶釜，加入三乙胺调节pH值，调毕，将料液转移至冷冻釜，冷却结晶、离心分离，离心母液去回收制备加合物，湿固体经丙酮洗涤后二次离心，二次离心母液蒸馏回收丙酮，湿料移至双锥干燥机中干燥，经过筛、包装后入库。
3.根据权利要求2所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述步骤1中的D-双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1.0-1.04，所述催化剂采用氯化锌基固体催化剂，且催化剂的加入量是D-双氢苯甘氨酸邓钠盐质量的1-2％。
4.根据权利要求2所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述步骤2中的7-ADCA与TMG的摩尔比为1:1，搅拌速度为1000-2000r/min。
5.根据权利要求2所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述步骤3中的盐溶解液中的7-ADCA与酰化釜中加入的D-双氢苯甘氨酸邓钠盐的摩尔比为1:1-1.4；保温温度为-15～-20℃。
6.根据权利要求2所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述步骤4中的纯化水的加入量是缩合反应液体积的50-80％，所述盐酸调节后的pH为0.6-0.8，所述加合物溶解液采用二甲基乙酰胺，且所述加合物溶解液的加入量是纯化水体积的10-12％，所述保温反应的温度为30-32℃。
7.根据权利要求2所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述步骤5中的EDTA在水相中的质量占比为4-8％，活性炭的加入量占水相质量的5-10％；所述三乙胺加入后的pH为4.5-4.9，温度为40-45℃；所述冷却结晶的温度为15-20℃。
8.根据权利要求2所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述制备还包括步骤6，回收特戊酸：回收二氯甲烷剩余物料先蒸馏得到特戊酸粗品，前馏分去精馏回收二氯乙烷，高沸液做为固废委托处置，特戊酸粗品加入液碱成盐，减压浓缩，浓缩液加入盐酸，分层，水相排入厂区污水处理站，有机即回收特戊酸。
9.根据权利要求2所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述制备还包括步骤7，离心母液回收产品：一次离心母液中的头孢拉定与β-萘酚反应成加合物；具体步骤包括：往一次母液中投入β-萘酚，生成加合物(头孢拉定·β-萘酚)，反应完毕，将反应液放至离心机中，加入丙酮洗涤过滤，洗涤液蒸馏回收丙酮，湿固体收集后回用于加合物溶解工序中，一次离心母液进入蒸馏釜减压蒸馏去除大部分水，浓缩物转入萃取釜，再加入甲苯和液碱溶液，中和分层，上层有机相送至精馏塔，回收馏三乙胺，甲苯、四甲基胍馏分，剩余物做为固废委托处理；所述β-萘酚加入至一次母液中直至沉淀不再产生。
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