CN101180298A - 新型抗生素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及分子式(I)所示抗生素衍生物，其中A为－O－、S、－C(＝O)－、－C(NOR6)－，Z－B为NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)、CHN(R8)CH2或CHN(R8)CO，D为双核杂环芳香基，Y1为－CR1－或－N－，Y2为－CR2－或－N－，Y3为－CR3－或－N－，Y4为－CR4－或－N－，U为－NH－、－O－或－S－，V为－N－或－CH－，R1为H、甲基、乙基或卤素，R2、R3及R4各自独立为H、C1－C4烷基、卤素或C1－C4烷氧基，R5为H、C1－C4烷基或氟，R6为H、C1－C4烷基或Eityl－C1－C4烷基，R7为H、C1－C4烷基、芳香基－Q－Q烷基或－CH2－COOH，R8为H、C1－C4烷基或－CH2－COOH；同时如果Z－B为NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO或NCH2CH(OH)则W为－CH2－，如果A为O或S则W为－CH2－，同时Y1、Y2、Y3及Y4中只有其中一个或两个同时为N。
Description
本发明涉及新型抗生素、含有该新型抗生素的药学抗生素组合物，及其在制备治疗感染(如细菌感染)药物中的用途。这些化合物是对各种人兽病原体有效的抗微生物药剂，这些微生物包括革兰氏阳性、革兰氏阴性的需氧菌和厌氧菌以及分枝杆菌。
抗生素的大量使用对微生物产进化压力，从而产生了遗传性耐受机制。现代的药物及社会经济行为创造了病原微生物缓慢生长的环境以及支持长期宿主蓄积如免疫功能缺损的患者体内，从而加剧了耐受性的发展。
在医院里，主要感染源金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株数不断上升，开始产生多药耐受性，即使可以治疗也特别困难：
金黄色葡萄球菌(S.aureus)对β-内酰胺、喹诺酮耐受，现在甚至对万古霉素也耐受；
肺炎链球菌(S.pneumoniae)已经开始对青霉素、喹诺酮耐受，甚至对新的大环内酯类也耐受；
肠球菌(Enterococci)对喹诺酮和万古霉素耐受，β-内酰胺对这些菌株无效；
肠杆菌(Enterobacteriacea)对头孢菌素和喹诺酮耐受；
绿脓杆菌(P.aeruginosa)对β-内酰胺和喹诺酮耐受。
医院里治疗时目前选择使用的抗生素甚至对新出现的生物如不动杆菌也成为真正的问题。
另外，导致耐受性感染的微生物正在变成严重慢性疾病如消化性溃疡或心脏疾病的致病因子或辅助因子。
本发明提供了分子式I所示化合物
其中：
A为-O-、S、-C(＝O)-、-C(NOR6)-，
Z-B为NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)、CHN(R8)CH2或CHN(R8)CO，
D为双核杂环芳香基，
U为-NH-、-O-或-S-，
V为-N-或-CH-，
W为-CH2-、-O-或-NR7-，
Y1为-CR1-或-N-，
Y2为-CR2-或-N-，
Y3为-CR3-或-N-，
Y4为-CR4-或-N-，
R1为H、甲基、乙基或卤素，
R2、R3及R4各自独立为H、C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基，
R5为H、C1-C4烷基或氟，
R6为H、C1-C4烷基或芳香基-C1-C4烷基，
R7为H、C1-C4烷基、芳香基-C1-C4烷基或-CH2-COOH，
R8为H、C1-C4烷基或-CH2-COOH；
同时
◆如果Z-B为NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO或NCH2CH(OH)则W为-CH2-，
◆如果A为O或S则W为-CH2-，
◆Y1、Y2、Y3及Y4中只有其中一个或两个同时为N。
分子式I所示化合物具有抗菌活性，适于在人兽药物中用作化学治疗的活性化合物。
上述分子式I双环衍生物的进一步实施方案包括其前体，互变异构体，光学纯旋光对映体、旋光对映体混合物及消旋体，光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体消旋体及非对映异构体消旋体混合物，内消旋体，药学可接受的盐，溶剂复合物及其形态种型。特别优选的是光学纯旋光对映体、光学纯非对映异构体、内消旋体、药学可接受的盐，溶剂复合物及其形态种型。
在适当和必要的时侯任何对分子式I所示化合物的引用均理解为同时也引用了其构型异构体、旋光对映体如消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体消旋体、非对映异构体消旋体混合物，以及这些化合物的盐、溶剂复合物及其形态种型。
本发明也涉及分子式I所示化合物的前体，其可在体内转化为分子式I所示的这些合物。在适当和必要的时侯任何对分子式I所示化合物的引用均理解为同时也引用了其相应的前体。
下文对本发明化合物各种化学组成部分加以定义，除非另有更广或更窄的明确定义，这些定义适用于本说明书全文及权利要求。
术语“C1-C4烷基”指含1～4个碳原子的饱和直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样术语“C1-C3烷基”指含1～3个碳原子的饱和直链或支链烷基(如甲基、乙基或异丙基)
术语“C1-C4烷氧基”指含1～4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。同样术语“C1-C3烷氧基”指含1～3个碳原子的饱和直链或支链烷氧基(如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“双核杂环芳香基”指五元或六元芳香环，其环上的碳原子可以有一个、两个或更多个碳原子被氧、氮或硫原子取代，该环与另一芳香或非芳香五元或六元环相并，相并的环上也可有两个或多个碳原子被氧、氮或硫原子取代，只要形成的双核芳香基团含有至少一个杂环原子即可。最先叙及可形成所述“双核杂环芳香基”的芳香环实例包括苯基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。形成的“双核杂环芳香基”实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[1，3]二噁唑-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、4H-苯并[1，4]二噁唑-3-酮-6-基，4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2-酮-7-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢-[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-7-基、4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮-6-基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基、3-氢-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基、3，4-二氢-1H-奎林-2-酮-7-基、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮-7-基、2-氧-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶(naphtyridnn)-6-基、6，7-二氢-[1，4]二噁英[2，3-d]吡啶-2-基、2-氧-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、2-氧-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基、苯并[1，2，5]噻唑-5-基、苯并呋喃-3-基以及7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基.此处所定义的杂环芳香基均可独立地发生选自卤素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基和三氟甲氧基的一个、两个或多个取代。此外双核杂环芳香基的非芳香环可发生一次氧取代。
术语“芳香基”指含一个、两个或三个环的芳香性环基，环上含有5～14个碳原子，优选环上有5个或6个至10个原子，如苯基或萘基。此处定义的芳香基可独立地发生选自卤素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基和三氟甲氧基的一个、两个或更多个取代。芳香基的具体实例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、2-三氟甲苯基、3-三氟甲苯基、4-三氟甲苯基、4-三氟甲氧苯基、2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二甲氧苯基和2，4-二甲苯基。
上述基团“C1-C4烷基”和“芳香基”组合形成芳香基-C1-C4烷基时，其含义与上述定义相同。简单的例子如芳香基-C1-C4烷基可以是苯甲基、苯乙基、萘甲基、4-氟苯甲基、2，4-二甲氧苯甲基或是2，4-二-三氟甲苯乙基。
分子式I所示化合物优选为分子式ICE所示化合物：
其中：
A为-O-、S、-C(＝O)-、-C(NOR6)-，
Z-B为NCH2CH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)或CHN(R8)CH2，
D选自下列基团
Q为-O-或-S-，Q’为-CH-或-N-，
U为-NH-、-O-或-S-，
V为-N-or-CH-，
W为-CH2-或-O-，
Y1为-CR1-或-N-，
Y2为-CR2-，
Y3为-CR3-，
Y4为-CR4-，
R1为H、甲基或乙基，
R2为H或C1-C4烷氧基，
R3为H或C1-C4烷氧基，
R4为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
R5为H，
R6为H，
R8为H，
同时
◆如果Z-B为NCH2CH2、NCH2CO或NCH2CH(OH)则W为CH2，
◆如果A为O则W为-CH2-。
优选的分子式I所示化合物为具有至少下列特征之一的化合物：
◆A为-C(＝O)-，
◆Z-B为CH-NH-CH2，
◆U为-S-，
◆W为-CH2-或-O-尤其是-CH2-，
◆Y4为-CR4-，Y1、Y2及Y3之一为-N-而其余分别为-CR1-、-CR2-或-CR3-，或者是Y1、Y2、Y3及Y4分别为-CR1-、-CR2-、-CR3-和-CR4-，
◆R1为H，
◆R2和R3同时为H，
◆R4为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，
◆R5为H，
◆R8为H。
另一类特别优先的分子式I所示化合物包括W为-O-的分子式I所示化合物。
D的优选实施方案为选自下列分子式的“双核杂环芳香基”：
基中P环选自
其中
Q为-O-或-S-，Q’为-O-或-S-，
K、L及M各自独立地为-N-或-CR9，R9为氢或氟。
D的优选实施方案为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、苯并[1，3]二氧-5-基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、2，3-二氢[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基、4H-吡啶[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮-6-基、2-氧-1H-吡啶[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基及苯并噻唑-2-基。
更优选的D基实施方案为选自下列基团的“双核杂环芳香基”：
其中Q为-O-或-S-，Q’为-CH-或-N-。
另外优选的化合物可具有下列特征：W为-CH2-，R5为H，Z-B为CHN(R8)CH2或CHN(R8)CO，取代基A和B为反式构。
更优选的分子式I所示化合物其W为-O-，而且基团
具有下列部分结构
最优选的化合物为
◆6-{[4-(苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆苯并噻唑-2-基-{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-甲酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(5-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆{反式-4-[(苯并噻唑-2-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
◆6-{[反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
◆苯并[b]噻吩-2-基-{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-甲酮，
◆6-{[反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-({反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧氨基-甲基]-环己氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并恶唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己基]-胺，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆(3R，6S)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氢-吡喃-3-氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，
◆(3R，6S)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氢-吡喃-3-氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆(3R，6S)-6-({6-[肟基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-甲基]-四氢-吡喃-3-氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，
◆{1-[2-(2，3-二氢-苯[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酮，
◆6-{2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]二噁英-3-酮，
◆6-{2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-羟基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
及其药学可接受盐。
本发明另一方面涉及分子式I(或ICE)所示化合物或其药学可接受盐作为药物的用途。
本发明的化合物对细菌及细菌样微生物特别有效，因而特别适于人、兽由这些病原体所致局部及全身感染及细菌感染相关疾病的预防及化学治疗中用作治疗药物，包括与肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.Faecium)、E.Casselflavus、表皮葡萄球菌(S.Epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.Haemolyticus)或链球菌属(Peptostreptococcus spp.)这些细菌感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃体炎及乳突炎，与酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、C型及G型链球菌、短小棒状杆菌(Corynebaterium diphtheriae)或人放线杆菌(Actinobacillus haemolyticu)感染相关的咽炎、风湿热及肾小球性肾炎，与肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染，由金黄色葡萄球菌(S.Aureus)、溶血葡萄球菌(S.Haemolyticus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(E.Faecium)、耐久肠球菌(E.Durans)包括对已知抗生素例如但不限于β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素类及大环内酯类耐受的菌株所致的血液组织感染包括心内膜炎及骨髓炎，与金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌[S.Epidermidi]、溶血葡萄球菌[S.Haemolyticus]等)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F型链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、微小棒状杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、Closfridium菌属或汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)感染相关的无并发症皮肤及软组织感染和脓肿、产褥热，与金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌属感染相关的无并发症急性泌尿道感染，与沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、杜克雷氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)感染相关的尿道炎、子宫颈炎和性传播疾病，与金黄色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒或中毒性休克综合征)或A、B及C型链球菌感染相关的毒素病，与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡，与回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)感染相关的系统性发热综合征，与博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病，与沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)或李司忒氏菌属(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎，与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的弥散性鸟分枝杆菌复合群疾病，由结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分支杆菌(M.leprae)、副结核分支杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟分支杆菌(M.chelone)导致的感染，与空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)感染相关的胃肠炎，与隐孢子虫(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原生动物疾病，与草绿色链球菌感染相关的牙源性感染，与百日咳杆菌感染相关的经常性咳嗽，与产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridiumperfringens)或类杆菌属(Bacteroides spp.)感染相关的气性坏疽，以及与幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。
本发明分子式I(或ICE)所示化合物还可进一步用于制备治疗感染的药物，所述感染由细菌如大肠杆菌(E.coli)、肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)及其他肠杆菌、不动杆菌(Acinetobacter)、Stenothrophomonas maltophilia、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、棒状杆菌(Corynebacterium spp.)、短小棒状杆菌(Propionibacterium acnes)和类杆菌属介导。
本发明分子式I(或ICE)所示化合物还可进一步用于制备治疗原虫感染的药物，原虫感染可由三日疟原虫、镰状疟原虫、鼠弓形体、卡氏肺囊虫、布氏锥虫及热带利什曼原虫所致。
这些病原体清单仅仅是用作示例性说明，而本发明不受限于此。
与人类一样，也可治疗其他种属动物的细菌性感染，如猪、反刍动物、马、狗、猫和家禽。
本发明还涉及分子式I所示化合物的药学可接受盐、溶剂化物、水合物以及组合物和制剂。
短语“药学可接受盐”包括无机酸盐也包括有机酸盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、马来酸、乳酸、酒石酸、富马酸、苯甲酸、杏仁酸、肉桂酸、双羟萘酸、硬脂酸、谷氨酸、天门冬氨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、三氟醋酸等对生物体无毒的酸式盐，或是分子式I所示化合物天然为酸时与无机碱象强碱、碱土金属碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等形成的盐。药学可接受盐的其他实例可参照《Salt selection forbasic drugs》(Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217)明确指出的盐。
分子式I(或ICE)所示化合物可以是溶剂化物，特别是水合物。水合作用可以在生产过程中发生，或是分子式I(或ICE)所示无水化合物吸湿性的结果。
本发明的药学组合物含有至少一种分子式I(ICE)作为活性成分，可选地包含载体及/或稀释剂及/或佐剂，也可含有其他已知的抗生素。
如前所述，用于治疗的药剂只要其含有分子式I(或ICE)所示化合物、其溶剂化物、盐或制剂均属于本发明的范围。分子式I(或ICE)所示化合物通常可以口服如片剂、包衣片剂、糖衣锭、软胶囊及硬胶囊剂、丸剂、水性或油性溶液、乳剂、悬剂或糖浆，可经直肠施用如栓剂，也可经非肠道途径施用如注射剂或输液，或局部使用如软膏、乳膏或油这些剂型。
本发明另一方面涉及治疗感染的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的分子式I(或ICE)所示化合物。
药学组合物可以用本领域内技术人员公知的方法(例如可参见MarkGibson，Editor，Pharmaceutical Preformulation and Formulation，IHS HealthGroup，Englewood，CO，USA，2001；Remington，The Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，Philadelphia College of Pharmacy and Science)制备，即将所述分子式I所示化合物及其药学可接受盐与合适的无毒惰性治疗兼容的固体或液体载体一起制成一定剂型，必要时可加入常规药学佐剂，也可任选地将其他有效治疗的物质一起制备。
另外，分子式I(或ICE)所示化合物也可用于清洁用途，如除去手术器械的病原微生物和细菌，或对某一房间或区域灭菌。分子式I(或ICE)所示化合物在此类用途中可包含于溶液或喷雾剂内。
本发明也涉及含有分子式I(或ICE)所示化合物的前药，其含有游离的羧酸和至少一个药理学可接受保护基团可在生理条件下切割下来。Kevin；Webster，Robert；Gardner，Iain；Dack，Kevin等已在《Current Drug Metabolism(2003)，4(6)，461-485》一文中对此类前药加以综述。此类保护基(promoities)的实例有烷氧基、芳香烷氧基、OCH(Ra)OCORb(如新戊酰氧甲氧基、醋氧乙基、醋酰氧甲基或喷替基)、OCH(Ra)OCOORb(如普塞基，己酰氧乙基(hexetil))、OCH(Ra)ORb、2-烷氧羰基-2-亚烷基-乙氧基团(如bopentil)、5-烷基[1，3]二氧-2-酮-4-基-甲氧基(如达罗塞特(daloxate))、二甲胺乙氧基，其中Ra和Rb为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯甲基，苯基可任选地被C1-C4烷基或吡啶基取代。另外如果分子式I所示化合物上有游离羟基，其可由硫酸盐(OSO3H)、磷酸盐(OPO3H2)、磷酸甲酯(OCH2OPO3H2)、琥珀酸酯(OCOCH2CH2COOH)或天然氨基酸及其衍生物(如二甲基甘氨酸)的酯这些类型的前药加以保护。
本发明的另一目的是含分子式I(或ICE)所示化合物或其药学可接受盐作为活性成分并含有至少一种无治疗作用惰性赋形剂的药学组合物。
本发明还涉及分子式I(或ICE)所示化合物或其药学可接受盐用于制备预防或治疗感染药物的用途，尤其是用于预防或治疗细菌及茵茵样微生物引起的局部及全身感染以及与细菌感染相关的疾病。
经适当变动后，分子式I所示化合物的首选项当然适用于分子式ICE所示化合物，也适用于分子式I或ICE所示化合物的光学纯旋光对映体、旋光对映体混合物及消旋体、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体消旋体及非对映异构体消旋体混合物，内消旋体，几何异构体、溶剂化物、形态种型及药学可接受盐。同样也适用于含有这些化合物作为活性成分的药物、药学组合物，或是这些化合物用于制备治疗本发明所述疾病的药物的用途。
分子式I所示化合物可根据本发明下文所述方法制备。
分子式I所示化合物的制备
本发明的化合物可按本发明下述方法之一制备：
a)制备A为-C(＝O)的分子式I所示化合物时，由分子式II所示化合物与分子式III所示化合物反应：
分子式II中，LG1为碱多属(如锂、钠或钾)或MgX基团，X为卤素(如氯)，U、V、Y1，Y2、Y3及Y4含义同前文。分子式III中，LG2氢或N(C1-C3烷氧基)(C1-C3烷基)，Z-B、D、W及定义R5同前文。
b)使分子式IV所示化合物与通式V所示化合物反应：
分子式IV中，Z1为CH-N(R8)H或NH，A、R5、R8、U、V、W、Y1，Y2、Y3及Y4含义同前文。分子式V中，D含义同前文，L3含义如下：
当分子式IV中Z1为CH-N(R8)H时L3为COOH、CHO或CH2X，X为卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；
当分子式IV中Z1为NH时L3为CH2CH2X、COCH2X、CH2COOH或环氧乙烯，X为卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
c)当所制备分子式I所示化合物中A为-O-或-S-而W为CH2-时，使分子式VI所示化合物与分子式VII所示化合物反应：
分子式VI中，X为卤素，U、V、Y1、Y2、Y3及Y4的含义同前文。分子式VII中，G为-O-碱金属或-O-碱金属基团(如-O-锂、-O-钠、-S-钠)，W为-CH2-，Z-B、D及R5的含义同前文。
d)当所制备分子式I所示化合物中A为-C(＝O)-时，使分子式VIII所示化合物氧化，
分子式VIII中Z-B、D、U、V、W、Y1、Y2、Y3、Y4及R5同前文，当Z-B为CHNHCH2基时，其NH官能团可用选自苄氧羰基、羰基叔丁氧羰基及烯丙氧羰基的基团保护，之后再去除这些选自苄氧羰基、羰基叔丁氧羰基及烯丙氧羰基的基团保护。
e)所制备分子式I所示化合物中A为-C(＝NOR6)-时，将A为-C(＝O)-的分子式I所示化合物与分子式IX的羟胺反应。分子式IX中R6含义同前文。
R6ONH2
IX
f)所制备分子式I所示化合物中A为-C(＝NOR6)-而R6为C1-C4烷基或芳香基-C1-C4烷基时，将A为-C(＝NOH)-的分子式I所示化合物与分子式X所示化合物反应。分子工X中X为卤素，R6含义同前文。
R6X
X
g)将分子式I所示化合物转化为其前药或药学可接受盐。
所需分子式II(LG1＝H)及VI的取代苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯基呋喃可按文献方法(可参照实施例)获得。例如，苯并噻唑衍生物可以如《Bioorg.Med.Chem.(2003)，4769》所述从2-氨基苯并噻唑经还原脱氨制得(示意图1)。2-环苯并噻唑可经一步式桑德迈尔(Sandmeier)反应制得(J.Org.Chem.(1977)，42，2426)。起始物2-氨基苯并噻唑可从苯胺制得(如参见J.Org.Chem.(1980)，45，2243；也可参照实施例)。分子式II(Y1＝N)所示噻唑吡啶可根据文献方法(Synthesis(1974)，120)制得。
从化合物II和III获得A为CO或CHOH的分子式I所示化合物的反应优选按下列方式实施：如文献(J.Med.Chem.(2003)，46，3865)所述，将为LG1H的化合物在-100～20℃、优选-78～20℃的温度下用碱金属如正丁锂、二异丙酰胺锂(LDA)或烷基镁化卤如异丙基氯化镁进行处理，然后在相同温度下合中间体阴离子与分子式III所示化合物反应(见示意图2)。当Z-B为CH-NH-CH2-(即R8为H)时，氮原子临时用苄氧羰基、叔丁氧基及烯丙氧羰基加以保护(见示意图2)。
从化合物II和III获得A为O或S的分子式I所示化合物的反应优选按下列方式实施：如文献(J.Het.Chem.(1978)，15，337-42)所述，化合物VII在在-100～20℃、优选-78～20℃的温度下用无机强碱如碱金属(如钠或钾)、碱金属氢化物(如氢化钠)、烷基金属(如丁基锂)或LDA处理，然后使中间体醇化物或硫醇盐与X为碘的分子式VI所示化合物在溶剂如四氢呋喃(THF)内于-10～80℃温度下反应。反应也可如文献(J.Am.Chem.Soc.(1997)，119，6066-6071)所述在有CuI存在的条件下进行。
分子式VII所示化合氧化成分子式I化合物优选用二氧化锰氧化，或按其他公知的方法氧化，如《Comprehensive Organic Transformations》(R.C.Larock Ed.，Wiley-VCH New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Toronto(1999)，pp.1234-1249)所述的戴斯-马丁(Dess-Martin)或斯文(Swern)反应。当Z-B为CH-NH-CH2-(即R8为H)时，最好在氮原子官能团临时用保护基团如《Protecting groups》(P.J.，Thieme(1994))中所述苄氧羰基、叔丁氧基及烯丙氧羰基保护后再进行反应。氧化后再用上述文献所述方法去除保护基团。
分子式IV所示化合物与分子式V所示化合物之间的反应优选在下列条件下进行：
当Z1＝CH-N(R8)H，L3＝CHO时：
在一种溶剂如THF、二氯甲烷内于-10～80℃温度下在《ComprehensiveOrganic Transformations》(R.C.Larock Ed.，Wiley-VCH New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Toronto(1999)，pp.835-839)所述还原剂如硼氢化钠或硼氢化氰(cyanoborohydride)存在的条件下进行还原性脱胺。可得Z-B为CHN(R8)CH2的分子式I所示化合物。此反应中R8为H或C1-C4烷基。
当Z1＝CH-N(R8)H，L3＝COOH时：
在活化剂如G.Benz等在《Comprehensive Organic Synthesis》(B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon Press：New York 1991，vol.6，p.381)所述1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-yl)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)存在的条件下，于-20～60℃温度下在干燥非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈或二甲基酰胺(DMF)中进行肽偶合。可得Z-B为N-CH2-CH(OH)的分子式I所示化合物。
当Z1＝NH，L3＝环氧乙烯时：
在高氯酸锂(1当量)及碳酸钾(1当量)存在的条件下于干燥非质子剂如DMF、DMSO或DMA中于0～120℃优选40～80℃温度下使环氧化物开环。可得Z-B为N-CH2-CH(OH)的分子式I所示化合物。
当Z1＝NH，L3＝CH2CH2X、COCH2X或CH2COOH时
在有机碱如三乙胺或无机碱如碳酸钠存在的条件下于干燥非质子剂如二氯甲烷、乙腈或DMF中于-10～80℃温度下进行取代反应。可得Z-B为N-CH2CO或N-CH2CH2的分子式I所示化合物。
下列实施例举例说明本发明药理学活性化合物的制备，但不对本发明的范围构成任何限制。
实施例
下列实施例中所有温度均以摄氏度(℃)表示。所有非性相的分析型及制备型HPLC研究均使用基于RP-C18的分析柱。分析型HPLC研究在循环时间分别为～2.5分钟和～3.5分钟的不同仪器上进行。
◆缩略语：
AcOH 醋酸
aq. 含水
atm 气压
BOC 四丁氧羰基
d 天
DCE 1，2-二氯甲烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
ESI 电子喷雾电离
Ether 二乙醚
h 小时
Hex 己烷
LDA 二异丙酰胺锂
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱
quant. 定量
RT 室温
TEA 三乙胺
TFA 三氟醋酸
TLC 薄层色谱法
THF 四氢呋喃
实施例1：6-{[4-(苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
1.a)[反式-4-(苯并噻唑-2-羰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯：
苯并噻唑(675mg，0.55ml，5mmol)的-78℃ THF溶液(20ml)中逐滴加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，2ml)，使温度不超过-70℃。将棕色溶液于此温度下搅拌15分钟，然后逐滴加入[反式-4-(甲氧基-甲基-羰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(716mg，2.5mmol，按WO 03/053933制备)THF溶液(2ml)。温度保持在低于-70℃。然后使棕色溶液逐步上升到室温(3h以上)。将混合物倒入水中，用EtOAc提取。结合的有机提取物用盐水洗涤并用MgSO4干燥，然后减压浓缩。残留物用层析法经SiO2柱(Hex/EtOAc 4∶1然后DCM)纯化。将相关组分汇合，减压蒸发，用正己烷吸收然后过滤，得740mg(85％)[4-(苯并噻唑-2-羰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯。
1H NMR(DMSO d6)：8.15-8.08(m，1H)；7.93-7.88(m，1H)；7.53-7.43(m，2H)；4.4(br，1H)；3.62(tt，J＝12Hz，J＝3.2Hz，1H)，3.42(br，1H)；2.15-2.0(m，4H)；1.6-1.5(m，2H)；1.39(s，9H)；1.32-1.18(m，2H).
1.b)(反式-4-氨基-环己基)-苯并噻唑-2-基-甲酮：
将中间体1.a(740mg，2mmol)的DCM溶液(20ml)用TFA(2ml)处理。混合物于室温搅拌2小时，真空浓缩，然后使之在DCM和NH4OH分配。分离有机层，经MgSO4干燥，减压浓缩得到淡黄色泡沫状游离胺(520mg，90％)。
MS(ESI，m/z)：261.3[M+H+].
1.c)6-{[4-(苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
中间体1.b(0.3mmol)与3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(carbaldehyde)(0.3mmol)在甲醇(4ml)和二氯甲烷(4ml)中搅拌2小时。加入NaBH(OAc)3(0.5mmol)，继续搅拌过夜。加NaBH(OAc)3 (0.5mmol)，过2小时后去减压除溶剂，残留物用层析法经SiO2柱(EtOAc，EtOAc/MeOH 9∶1，EtOAc/MeOH 9∶1+1％NH4OH，MeOH)，得标题所示化合物(64mg，49％)。
MS(ESI，m/z)：438.4[M+H+].
1H NMR(DMSO d6)：10.58(s，1H)；8.30-8.20(m，2H)；7.70-7.60(m，2H)；7.31-7.27(m，1H)；7.1(br，2H)；3.81(br，2H)；3.7-3.6(m，1H)；3.45(s，2H)；2.2-2.0(m，4H)；1.6-1.2(m，4H).
实施例2：6-{[反式-4-(苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
标题所示化合物按实施例1相同的方案制备，但在1.c步骤中使用(4-氨基-环己基)-苯并噻唑-2-基-甲酮(0.3mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.3mmol)。得40mg(28％)标题所示化合物(淡黄色固体)。
MS(ESI，m/z)：422.5[M+H+].
实施例3：苯并噻唑-2-基-{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-甲酮：
标题所示化合物按实施例1相同的方案制备，但在1.c步骤中使用(反式-4-氨-环己基)-苯并噻唑-2-基-甲酮(0.3mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmol)。得93mg(68％)淡棕色固体。
MS(ESI，m/z)：409.1[M+H+]
实施例4：6-{[反式-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-甲基-苯并噻唑(5mmol，经2-氨基-4-甲基苯并噻唑还原脱胺而得)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为淡黄色固体(55mg)。
MS(ESI，m/z)：452.1[M+H+]
1H NMR(CDCl3)：10.53(s，1H)；8.06-8.03(m，1H)；7.56-7.44(m，2H)；7.27-7.24(m，1H)；7.0-6.95(m，2H)；3.73(br，2H)；3.7-3.6(m，1H)；3.44(s，2H)；2.76(s，3H)；2.2-2.0(m，4H)；1.6-1.1(m，4H).
实施例5：{反式-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-甲基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为无色固体(58mg)。
MS(ESI，m/z)：423.6[M+H+].
实施例6：{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(5-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用5-甲氧基-苯并噻唑(5mmol，Tetrahedron(1997)，53，17029)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为淡黄色固体(92mg)。
MS(ESI，m/z)：439.5[M+H+].
实施例7：6-{[反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用6-甲氧基-苯并噻唑(5mmol，经2-氨基-6-甲氧基-苯并噻唑还原脱胺而得，J.Org.Chem.(1980)，45，2243)、反式-[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为淡黄色固体(64mg)。
MS(ESI，m/z)：468.3[M+H+].
实施例8：6-{[反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用6-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为淡黄色固体(43mg)。
MS(ESI，m/z)：452.4[M+H+].
实施例9：{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用6-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为淡黄色固体(92mg)。
MS(ESI，m/z)：439.5[M+H+]
实施例10：6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为淡黄色固体(45mg)。
MS(ESI，m/z)：468.4[M+H+]
实施例11：6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为橙色固体(74mg)。
MS(ESI，m/z)：452.4[M+H+].
实施例12：{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2，3-二氧-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为灰白色固体(41mg)。
MS(ESI，m/z)：439.6[M+H+].
实施例13：{反式-4-[(苯并噻唑-2-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和苯并噻唑-2-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为黄色固体(66mg)。
MS(ESI，m/z)：438.4[M+H+].
实施例14：6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-乙氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为黄色固体(15mg)。
MS(ESI，m/z)：482.2[M+H+].
实施例15：6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-乙氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4二氢-2H苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为黄色固体(9mg)。
MS(ESI，m/z)：466.1[M+H+].
实施例16：{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-乙氧-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-乙氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为灰白色固体(6mg)。
MS(ESI，m/z)：435.1[M+H+].
实施例17：6-{[反式-4-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-甲氧基-70甲基-苯并噻唑(5mmol，J.Org.Chem.(1984)，49，997)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为淡黄色固体(20mg)。
MS(ESI，m/z)：482.3[M+H+].
实施例18：{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用4-甲氧基-苯并噻唑(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.3mmol)制备，得到标题所示化合物，为黄色固体(20mg)。
MS(ESI，m/z)：453.1[M+H+].
实施例19：6-{[反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用硫茚(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.4mmol)制备，得到标题所示化合物，为淡黄色固体(35mg)。
MS(ESI，m/z)：437.1[M+H+].
实施例20：6-{[反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用硫茚(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.4mmol)制备，得到标题所示化合物，为无色固体(44mg)。
MS(ESI，m/z)：421.1[M+H+].
实施例21：苯[b]噻吩-2-基-{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-甲酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用硫茚(5mmol)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲醛(0.4mmol)制备，得到标题所示化合物，为无色油液(50mg)，静置后固化。
MS(ESI，m/z)：408.2[M+H+].
实施例22：6-{[反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例1所述实施方案在1.a到1.c步骤中用噻唑并[5，4-b]吡啶(10mmol；Synthesis(1974)，120)、[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯(2.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.38mmol)制备，得到标题所示化合物的盐酸盐(20mg)。
MS(ESI，m/z)：439.6[M+H+].
实施例23：6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
23.a){反式-4-[羟基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸四丁酯：
4-甲氧基-苯并噻唑(1.65g，10mmol)的THF溶液(50ml)中逐滴加下正丁基锂(2.5M正己烷溶液，4ml)，使其温度不超过-70℃。将棕色溶液于此温度下搅拌15分钟，然后逐滴加入(4-甲酰基-环己烷基)-氨基甲酸四丁酯(1.14g，5mmol)的THF溶液(10ml)。温度保持在低于-70℃。然后使棕色溶液逐步上升到室温(3h以上)。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬火，然后用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，然后减压浓缩。产物从醚结晶出来得到1.04g(53％)固体。
MS(ESI，m/z)：393.4[M+H+].
23.b)(反式-4-氨基-环己基)-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲醇：
中间体23.a(1.04g，2.67mmol)的DCM溶液(40ml)用TFA(6ml)处理。混合物于室温搅拌2小时，真空浓缩后在DCM和NH4OH分配。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，得到650mg(83％)无色固体。
MS(ESI，m/z)：293.3[M+H+].
23.c)6-({反式-4-[羟基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲基]-环己氨基}-甲基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
中间体23b(292.4mg，1mmol)与3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(194mg，1mmol)在甲醇(4ml)和二氯甲烷(4ml)中室温搅拌过夜。加入NaBH4(74mg，2mmol)，继续搅拌2小时。在DCM和NH4OH分配。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，从醚中结晶得到350mg(74％)无色固体。
MS(ESI，m/z)：471.5[M+H+].
23.d){反式-4-[羟基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲基]-环己基}-(3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲基)-氨基甲酸四丁酯：
向中间体23.c(350mg，0.744mmol)的THF溶液(50ml)中(BOC)2O(2当量)。混合物于室温搅拌，TLC监控至反应完成。减压去除挥发剂，残留物用层析法经SiO2柱(EtOAc)纯化，得到432mg(quant.)淡黄色油液。
23.e)[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己基]-(3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲基)-氨基甲酸四丁酯：
向中间体23.d(432mg，0.757mmol)的DCM溶液(10ml)加入戴斯-马丁过碘烷(Dess Martin periodinane)溶液(15％w/w的DCM溶液，1.2当量)。混合物室温搅拌过夜，用DCM稀释，然后用饱和碳酸氢盐溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩。残留物用层析法经SiO2柱(Hex/EtOAc1∶1)纯化，得到406mg(94％)淡黄色固体。
MS(ESI，m/z)：569.4[M+H+].
23.f)6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-不环己氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
中间体23.e(100mg，0.18mmol)的DCM溶液(4ml)用TFA(1ml)处理。混合物室温搅拌4小时，真空浓缩，然后在DCM和NH4OH之间分配。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，从MeOH/ether结晶得到40mg(49％)淡黄色固体。
MS(ESI，m/z)：469.1[M+H+].
实施例24：6-({反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧亚胺基-甲基]-环己氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
24.a){反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧亚胺基-甲基]-环己基}-(3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲基)-氨基甲酸四丁酯：
向中间体23.e(100mg，0.18mmol)的吡啶溶液(2ml)加入O-甲基羟胺盐酸盐(29mg，2当量)，所得澄清液室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，所得残留物在EtOAc和0.1M HCl之间分配。有机层经MgSO4干燥、浓缩，得到105mg(99％)无色固体。
MS(ESI，m/z)：598.4[M+H+].
24.b)6-({反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧亚胺基-甲基]-环己氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
中间体24.a(100mg，0.17mmol)的DCM溶液(4ml)用TFA(2ml)处理。混合物室温搅拌4小时，真空浓缩后在DCM和NH4OH分配。有机层经MgSO4干燥、浓缩后经MeOH/ether结晶得到40mg(48％)的无色固体，为顺式及反式肟的混合物(7∶1)。
MS(ESI，m/z)：498.2[M+H+].
主要异构体：
1H NMR(DMSO d6)：10.88(s，1H)；7.76-7.66(m，2H)；7.59-7.55(m，1H)；7.14-7.06(m，2H)；4.07(s，3H)；3.99(s，23H)；3.77(s，2H)；3.53(s，2H)；3.5-3.3(m，1H)；2.5-2.4(m，1H)；2.0-1.9(m，4H)；1.5-1.4(m，2H)；1.3-1.0(m，2H).
实施例25：6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噁唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
25.a)[反式-4-(苯并噁唑-2-基-羟基-甲基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯：向4-甲氧基-苯并噁唑(1490mg，10mmol，由4-羟苯并噁唑甲基化而得(J.Med.Chem.(1987)，30，62))的THF溶液(60ml)逐滴加入i-PrMgCl溶液(5ml，2M THF溶液)。所得红色混合物于0℃搅拌1小时，然后逐滴加入(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸四丁酯(1360mg，6mmol)的THF溶液(10ml)。搅拌下于0℃反应30分钟后于室温反应1小时。反应混合物用氯化铵溶液淬火，然后用EtOAc提取。结合的有机层经MgSO4干燥，然后减压浓缩。残留物用层析法经SiO2柱(hex/EtOAc 2∶1，1∶1)纯化，得到1300mg(59％)的黄色油状产物。
MS(ESI，m/z)：377.5[M+H+].
25.b)[反式-4-(4-甲氧基-苯并噁唑-2-羰基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯：
向中间体25.a(1300mg，3.46mmol)的DCM溶液(30ml)加入MnO2(3g，34.6mmol)。混合物于室温搅拌2小时，经硅藻土过滤。滤饼用DCM洗涤，滤液减压浓缩，层析法经SiO2柱(hex/EtOAc 2∶1)纯化，得到900mg(70％)淡棕色固体。
MS(ESI，m/z)：375.6[M+H+].
25.c)反式-(4-氨基-环己基)-(4-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-甲酮：
中间体25.b(890mg，2.4mmol)的DCM溶液(10ml)用TFA(4ml)处理。混合物于室温搅拌2小时，真空浓缩后在DCM和NH4OH之间分配。有机层经MgSO4干燥、浓缩，用层析法经SiO2柱(EtOAc/MeOH 9∶1+1％NH4OH)纯后得到化，得到350mg(52％)的淡棕色固体。
25.d)6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噁唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁唑-3-酮：
按实施例1相同的实施方案制备标题所示化合物。在1.c步骤中，作用中间体25.c(0.6mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.6mmol)。可得20mg(7％)淡棕色固体。
MS(ESI，m/z)：452.2[M+H+].
实施例26：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己基]-胺：
26.a)[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己基]-氨基甲酸四丁酯：
将反式-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸四丁酯(2.15g，10mmol)和2-氯-4-甲氧苯并噻唑(1.99g，10mmol)溶于THF(50ml)，冷却到0℃。在此温度下分批加入NaH分散液(960mg，2.2eq)，将混合物60℃加热两小时。加入DMF(20ml)，继续加热1小时。混合物倒入水中并用EtOAc提取。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩。用层析法经SiO2柱(hex/EtOAc 4∶1，2∶1)纯化后得1g(26％)淡棕色固体。
MS(ESI，m/z)：379.5[M+H+].
26.b)反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己胺：
将中间体26.a(1g，2.64mmol)溶于DCM(25ml)，加入TFA(4ml)。混合物室温搅拌3小时，真空浓缩后在DCM和NH4OH之间分配。用机层经MgSO4干燥、浓缩，得到570mg(79％)红色固体。
MS(ESI，m/z)：279.5[M+H+].
26.c)(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己基基]-胺：
将中间体26.b(0.5mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁唑-6-甲醛(0.3mmol)溶于DCE(4ml)和MeOH(4ml)。混合物于室温搅拌过夜，加入NaBH4(1当量)，继续搅拌1小时。混合物在DCM和NH4OH之间分配。有机层经MgSO4干燥后，减压浓缩。用层析法(EtOAc/MeOH 9∶1+1％NH4OH)纯化，得到155mg(73％)标题所示化合物，为灰白色固体。
MS(ESI，m/z)：427.2[M+H+].
实施例27：6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁唑-3-酮：
将反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己胺(0.5mmo，中间体25.b)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁唑-6-甲醛(0.5mmol)溶于DCE(4ml)和MeOH(4ml)。混合物于室温搅拌过夜，加入NaBH4(1当量)，继续搅拌1小时。反应混合物在DCM和NH4OH之间分配。有机层经MgSO4干燥后，减压浓缩。用层析法(EtOAc/MeOH 9∶1+1％NH4OH)纯化，经醚结晶得到36mg(16％)标题所示化合物，为无色色固体。
MS(ESI，m/z)：440.6[M+H+].
实施例28：6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例27所述方法制备，但用0.3mmol的3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛替代0.5mmol的3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁唑-6-甲醛。层析法(EtOAc/MeOH 9∶1+1％NH4OH)纯化后得到134mg(59％)标题所示化合物，为淡黄色泡沫。
MS(ESI，m/z)：456.4[M+H+].
1H NMR(DMSO d6)：10.62(s，1H)；7.43(d，J＝7.95，1H)；7.35-7.21(m，2H)；7.1-7.0(m，3H)；3.93(s，3H)；3.80(br，2H)；3.47(br，2H)；2.75-2.6(m，1H)；2.3-2.0(m，4H)；16-1.3(m，5H).
实施例29：(3R，6S)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氢-吡喃-3-氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
29.a)(3R，6S)-(6-甲酰基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸四丁酯：
向冷却到-78℃的乙二酰氯(3.5ml)DCM溶液(25ml)逐滴加入DMSO(3.5ml)的DCM(25ml)溶液。搅拌15后，逐滴加入(3R，6S)-(6-羟甲基-甲氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸四丁酯(按Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427制备；3g)的DCM溶液(25ml)。搅拌反应1小时，逐滴加入三乙胺(15ml)的DCM溶液(15ml)。反应持续1小时，温度上升到0℃。加入饱和碳酸氢钠(50ml)。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用层析法Hex/EtOAc 1∶2纯化，得到标题所示醛(2.5g)，为无色固体。29.b)(3R，6S)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-甲氢-吡喃-3-氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例23步骤23.a～23.f所述方法从4-甲氧基苯并噻唑、(3R，6S)-(6-甲酰基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸四丁酯和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛合成标题所示化合物。用层析法经SiO2柱(EtOAc/MeOH 9∶1+1％NH4OH))纯化、ether/MeOH结晶得到淡黄色固体(30mg)。
1H NMR(DMSO d6)：10.91(s，1H)；7.8-7.7(m，2H)；7.60(t，J＝8.1，1H)；7.17(d，J＝8.1，1H)；7.12(d，J＝8.1，1H)；5.10-5.05(m，1H)；4.15-4.05(m，1H)；4.02(s，3H)；3.83(s，2H)；3.61(s，2H)；3.21(t，J＝10.6，1H)；3.7-3.5(m，1H)；2.28-2.10(m，2H)；1.6-1.4(m，2H)
MS(ESI，m/z)：471.4[M+H+].
实施例30：(3R，6S)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氢-吡喃-3-氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
按实施例23步骤23.a)～23.f所述方法从4-甲氧基苯并噻唑(8.7mmol)、(3R，6S)-(6-甲酰基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸四丁酯(4.6mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(0.7mmol)合成标题所示化合物。用层析法经SiO2柱(EtOAc/MeOH 9∶1+1％NH4OH))纯化、ether/MeOH结晶得到淡黄色固体(35mg)。
MS(ESI，m/z)：470.2[M+H+].
实施例31：(3R，6S)-6-({6-[肟基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲基]-四氢-吡喃-3-氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
将(3R，6S)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氢-吡喃-3-氨基]-甲基}-4H-吡啶[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮(实施例29，47mg，0.1mmol)和盐酸羟胺(5当量)的溶液在吡啶(1ml)中室温搅拌过夜。混合物真空浓缩后在NH4OH和DCM之间分配。有机层经MgSO4干燥、浓缩。用层析法经SiO2柱(EtOAc/MeOH 9∶1+1％NH4OH)纯化后得到标题所示化合物(10mg，20％)，为黄色固体。
MS(ESI，m/z)：486.3[M+H+].
实施例32：{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
32.a)4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-氨基甲酸四丁酯：
于-75℃温度下向4-甲氧苯并噻唑(413mg，2.5mmol)的THF溶液(10ml)中逐滴加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，1.1ml)，使其温度不超过-70℃。将棕色溶液于此温度下搅拌15分钟，然后逐滴加入4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸四丁酯(680mg，2.5mmol)的THF溶液(2ml)。温度也须保持低于-70℃。然后使棕色溶液逐步上升到室温(3h以上)。将混合物倒入水中，用EtOAc提取。有机提取物用盐水洗涤，并用MgSO4干燥、浓缩。用层析法经SiO2柱(hex/EtOAc 2∶1)纯化得到65mg(60％)淡黄色固体。
MS(ESI，m/z)：377.5[M+H+].
32.b)(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮：
中间体32.a(565mg，1.5mmol)的DCM溶液(20ml)用TFA(2ml)处理。混合物室温搅拌3小时，真空浓缩后在DCM和NH4OH之间分配。有机层经MgSO4干燥、浓缩后得到435mg(100％)淡黄色泡沫。
MS(ESI，m/z)：277.1[M+H+].
{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
中间体32.b(102mg，0.37mmol)和甲苯-4-磺酸2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酯(115mg，0.344mmol)的DMF溶液(1ml)用DIPEA(61μl，0.37mmol)处理，混合物室温搅拌过夜。将混合物倒在水上，用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥、浓缩。用层析法经SiO2柱(EtOAc，EtOAc/MeOH)纯化得到75mg(46％)标题所示化合物，为淡棕色固体。
MS(ESI，m/z)：439.7[M+H+].
实施例33：1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酮：
将(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮(333mg，1.2mmol)和2-氯-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮(256mg，1.2mmol)的DMF混合液(4ml)用DIPEA(199μl，1.2mmol)，混合物室温搅拌过夜。将混合物倒在水上，用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥、浓缩。用层析法经SiO2柱(hex/EtOAc 1∶1，EtOAc)纯化、从醚结晶得到350mg(65％)标题所示化合物，为淡黄色固体。
MS(ESI，m/z)：453.3[M+H+].
实施例34：6-{2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噁唑-3-酮：
将(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮(83mg，0.3mmol)和6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁唑-3-酮(68mg，0.3mmol)的DMF混合液(1ml)用DIPEA(50μl，0.3mmol)，混合物室温搅拌过夜。将混合物倒在水上，用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥、浓缩。从醚结晶得到113mg(81％)标题所示化合物，为淡棕色固体。
MS(ESI，m/z)：466.0[M+H+].
1H NMR(CDCl3)：10.92(s，1H)；7.75(d，J＝8.1，1H)；7.69(dd，J＝8.1，J＝2.1，1H)；7.65-7.55(m，2H)；7.16(d，J＝8.2，1H)；7.05(d，J＝8.2，1H)；4.69(s，2H)；4.02(s，3H)；3.78-3.6(m，3H)；3.05-2.90(m，2H)；2.40-2.20(m，2H)；2.0-1.9(m，2H)；1.8-1.6(m，2H).
实施例35：6-{2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮(83mg，0.3mmol)和6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(72.5mg，0.3mmol，按WO 02/096907所述制备)的DMF混合液(1ml)用DIPEA(50μl，0.3mmol)，混合物室温搅拌过夜。将混合物倒在水上，用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥、浓缩。从醚和MeOH结晶得到65mg(45％)标题所示化合物，为淡棕色固体。
MS(ESI，m/z)：482.3[M+H+].
实施例36：{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-羟基-乙]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
36.a)6-环氧乙烯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英：
向6-甲氧基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(1g，6.1mmol)的乙腈溶液(15ml)加入三甲基磺酰碘(1.28g，6.27mmol)和KOH(2.39g，42.6mmol)。混合物于60℃搅拌90分钟，然后倒在水上用EtOAc提取。有机提取物用盐水洗涤，并用MgSO4干燥、浓缩。用层析法经SiO2柱(hex/EtOAc2∶1)纯化得到(1g，92％)环氧化物，为无色固体。
1H NMR(CDCl3)：6.8-6.6(m，3H)；4.17(s，4H)；3.70-3.66(m，1H)；3.05-3.00(m，1H)；2.70-2.66(m，1H).
36.b){1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-yl)-2-羟基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮：
将(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-甲酮(83mg，0.3mmol)、6-环氧乙烯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(53.5mg，0.3mmol)、高氯酸锂(32mg，0.3mmol)和碳钾(42mg，0.3mmol)的DMF混合液80℃加热过夜。将混合物倒在水上，用EtOAc提取。有机提取物用盐水洗涤，并用MgSO4干燥、浓缩。用层析法经SiO2柱(EtOAc/MeOH 9∶1)纯化得到标题所示化合物(100mg，73％，区域异构体(regioisomer)比例为4∶1的混合物)，为淡棕色固体。
MS(ESI，m/z)：455.6[M+H+].
生物鉴定
体外鉴定
试验方法：
鉴定依据《Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically》(第4版)及已批准的标准《NCCLS DocumentM7-A4》(美国国家临床试验室标准化委员会：Villanova，PA，USA，1997)所述进行。最小抑菌浓度(MICs，mg/l)根据NCCLS(美国国家临床试验室标准化委员会：抗微生物易感性稀释方法)指南用微稀释法在阳离子调节后的M-H培养基(Mueller-Hinton Broth，BBL)中进行。受试培养基的pH值为7.2～7.3。
结果：
所有实施例均用数种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌进行检测。典型抗菌谱如下表所示(MIC为mg/l)。
| 实施例编号 | S.aureus 29213 | S.aureus A798 | E.faecalis 29212 | E.faeciumA949 | S.pneumoniae 49619 | Hinfluenzae A921 | M.catarrhalis A894 | E.coli25922 | P.aeruginosa27853 |
| 1 | 0.25 | 0.125 | 0.5 | 1 | 2 | 0.063 | ＜＝0.031 | 0.5 | 16 |
| 4 | 0.125 | 0.063 | 0.5 | 0.25 | 1 | 0.25 | ＜＝0.031 | 1 | 4 |
| 23 | 1 | 0.5 | 8 | 8 | 4 | 8 | 0.25 | 16 | ＞16 |
| 28 | 8 | 1 | 16 | 16 | 16 | 16 | 0.125 | 16 | ＞16 |
| 29 | 1 | 2 | 2 | 1 | 4 | 2 | 0.125 | 16 | ＞16 |
| 34 | 1 | 2 | 16 | 4 | 16 | 2 | 0.25 | 16 | ＞16 |
大部分分子式I所示化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)29213、流感嗜血杆菌(H.influenzae)A921和粘膜炎莫拉菌(M.catarrhalis)A894的MIC低于4mg/l。
Claims (20)
1.一种化合物，其选自分子式I所示化合物：
其中：
A为-O-、S、-C(＝O)-、-C(＝NOR6)-，
Z-B为NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)、CHN(R8)CH2或CHN(R8)CO，
D为双核杂环芳香基，
U为-NH-、-O-或-S-，
V为-N-或-CH-，
W为-CH2-、-O-或-NR7-，
Y1为-CR1-或-N-，
Y2为-CR2-或-N-；
Y3为-CR3-或-N-；
Y4为-CR4-或-N-；
R1为H、甲基、乙基或卤素，
R2、R3及R4各自独立为H、C1-C4烷基、乙基、卤素或C1-C4烷氧基，R5为H、C1-C4烷基或氟，
R6为H、C1-C4烷基或芳香基-C1-C4烷基，
R7为H、C1-C4烷基、芳香基-C1-C4烷基或-CH2-COOH，
R8为H、C1-C4烷基或-CH2-COOH；
同时
◆如果Z-B为NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO或NCH2CH(OH)则W为-CH2-，
◆如果A为O或S则W为-CH2-，
◆Y1、Y2、Y3及Y4中只有其中一个或两个同时为N；
及其分子式I所示化合物的前体，互变异构体，光学纯旋光对映体、旋光对映体混合物及消旋体，光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体消旋体及非对映异构体消旋体混合物，内消旋体，药学可接受的盐，溶剂复合物及其形态种型。
2.如权利要求1所述化合物，其中A为-C(＝O)-。
3.如权利要求1或2所述化合物，其中Z-B为CH-NH-CH。
4.如权利要求1～3所述化合物，其中U为-S-。
5.如权利要求1～4所述化合物，其中W为-CH2-。
6.如权利要求1～5所述化合物，其中Y4为CR4，而Y1、Y2及Y3之一为-N-其余分别为-CR1-、-CR2-或-CR3。
7.如权利要求1～6所述化合物，其中Y1、Y2、Y3及Y4分别-CR1、-CR2-、-CR3-和-CR4-。
8.如权利要求1～7所述化合物，其中R1为H。
9.如权利要求1～8任一项所述化合物，其中R2和R3均为H。
10.如权利要求1～9任一项所述化合物，其中R4为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
11.如权利要求1～10任一项所述化合物，其中R5为H。
12.如权利要求1～11任一项所述化合物，其中R8为H。
13.如权利要求1～12任一项所述化合物，其中D为如下列分子式所示的双核杂环芳香基：
其中P环选自：
其中
Q为-O-或-S-，Q’为-O-或-S-，
K、L及M各自独立地为-N-或-CR9，
R9为氢或氟。
14.如权利要求13所述化合物，其中D基团选自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、苯并[1，3]二氧-5-基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、2，3-二氢[1，4]二噁英[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢[1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-6-基、4H-吡啶[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮-6-基、2-氧-1H-吡啶[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基及苯并噻唑-2-基。
15.如权利要求1～4及6～14任一项所述化合物，其中W为-O-，而基团
含有如下部分结构：
16.如权利要求1～15任一项所述化合物，其中W为-CH2-，R5为H，Z-B为CHN(R8)CH2或CHN(R8)CO，取代基A和B为反式构象。
17.权利要求1所述化合物，其选自下列化合物及其药学可接受的盐：
◆6-{[4-(苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆苯并噻唑-2-基-{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-甲酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(5-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆{反式-4-[(苯并噻唑-2-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-氨基]-环己基}-(4-甲氧基-7-甲基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆6-{[反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
◆6-{[反式-4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
◆苯并[b]噻吩-2-基-{反式-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英6-甲基)-氨基]-环己基}-甲酮，
◆6-{[反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-({反式-4-[(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲氧氨基-甲基]-环己氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并恶唑-2-羰基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-甲基)-[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己基]-胺，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，
◆6-{[反式-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-环己氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆(3R，6S)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氢-吡喃-3-氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，
◆(3R，6S)-6-{[6-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-四氢-吡喃-3-氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪3-酮，
◆(3R，6S)-6-({6-[肟基-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-甲基]-四氢-吡喃-3-氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮，
◆{1-[2-(2，3-二氢-苯[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮，
◆1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酮，
◆6-{2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]二噁英-3-酮，
◆6-{2-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，
◆{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-羟基-乙基]-哌啶-4-基}-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮。
18.如权利要求1中分子式I所定义化合物及其药学可接受盐作为药物的用途。
19.一种药学组合物，其含有权利要求1中分子式I所定义化合物及其药学可接受盐作为活性成分，以及至少一种无治疗作用惰性赋形剂。
20.如权利要求1所述化合物用于制备预防或治疗感染药物的用途。
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