JP6757402B2 - ピラジノ[2,3−b][1,4]オキサジン−3−オン又は関連する環系を含む抗菌剤 - Google Patents
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Description
Z1はC又はNであり、Z2はCH又はNであり、Z1がNであるとき、R1は無く、
R1、R2及びR3は-H又は(C1-C6)アルキルから独立して選択され、
X1はO又はSから選択され、
L1は結合、-O-、(C1-C6)アルキル、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)又はNR2から選択され、
Xは(C5-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C12)シクロアルキル、又は(C2-C9)複素環から選択され、
L2は結合、-O-、(C1-C6)アルキル、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)又はNR3から選択され、
YはO、N、及びSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む(C5-C14)ヘテロアリールであり、
ここで、前記(C5-C14)ヘテロアリールは(C1-C6アルキル)、(C1-C6アルコキシ)、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、-O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から独立して選択される少なくとも1つの基により任意選択で置換されており、R4及びR5は各々H、(C1-C6)アルキル、-OH、CH2-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル若しくはハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン又は-N=N=Nであり、
mは0〜8の範囲の整数であり、
nは0〜8の範囲の整数であり、
pは0〜8の範囲の整数であり、
qは0〜8の範囲の整数である。]
Z1はC又はNであり、Z2はCH又はNであり、Z1がNであるとき、R1は無く、
R1、R2及びR3は-H又は(C1-C6)アルキルから独立して選択され、
X1はO又はSから選択され、
L1は結合、-O-、(C1-C6)アルキル、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)又はNR2から選択され、
Xは(C5-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C12)シクロアルキル、又は(C2-C9)複素環から選択され、
L2は結合、-O-、(C1-C6)アルキル、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)又はNR3から選択され、
YはO、N、及びSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む(C5-C14)ヘテロアリールであり、
ここで、前記(C5-C14)ヘテロアリールは、(C1-C6アルキル)、(C1-C6アルコキシ)、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、-O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から独立して選択される少なくとも1つの基により任意選択で置換されており、R4及びR5は各々H、(C1-C6)アルキル、-OH、-CH2-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル若しくはハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン又は-N=N=Nであり、
mは0〜8の範囲の整数であり、
nは0〜8の範囲の整数であり、
pは0〜8の範囲の整数であり、
qは0〜8の範囲の整数である。]
単結合が存在するときX4又はX5はC、CH、CH2、N及びNHから独立して選択され、前記C、CH及びN基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン、及び-N=N=Nであり、X4又はX5がCであるとき、オキソにより置換されてもよい。
単結合が存在するとき、X4はC、CH又はNであり得、X5はC、CH、CH2、N又はNHであり得、前記C、CH及びN基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、オキソ、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲン又は-N=N=Nであり、X5がCであるとき、オキソにより置換されてもよい。
ここで、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X11'、X12、及びX13は各々C、CH、CH2、N、NH、O及びSからなる群から独立して選択され、これらの基は、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5により任意選択で置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-OH、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンである。
単結合が存在するときX4はC、CH又はNであり得、X5はC、CH、CH2、N又はNHであり得、前記C、CH及びN基はOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、(C1-C6アルキル)NR4R5、O-(C1-C6アルキル)-NR4R5から選択される1以上の基により置換されていてもよく、R4及びR5は各々H又は(C1-C6)アルキル、-CH=N-(R6)から独立して選択され、R6はOH、(C1-C6)アルキル又はハロゲン、又は-O-CH-(R7)2であり、R7はハロゲンであり、X5がCであるとき、オキソにより置換されてもよい。好ましい実施形態では、
Xは(C3-C12)シクロアルキル又は(C2-C9)複素環から選択され、
R30はH、CH=O又は(C1-C6)アルキルから選択され、
Yは上に記載したように定義される。
1. 6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
2. 6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
3. 2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
4. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
5. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
6. 6-{[(2-{4-[3-(2-アミノエトキシ)-6-フルオロキノキサリン-5-イル]フェニル}エチル)アミノ]メチル}-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
7. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-ジフルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
8. 6-({[(1R,4R)-4-{[(2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
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10. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
11. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
12. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
13. 6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-アミノエトキシ)-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
14. 6-({[(1R,4R)-4-[({6-フルオロ-3-[(1E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]キノキサリン-5-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
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17. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
18. 6-({[(1R,3S,4R)-3-ヒドロキシ-4-{[(6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
19. 6-({[(1S,3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[(6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
20. 6-({[(1R,3S,4R)-3-ヒドロキシ-4-{[(3-メトキシ-6-メチルキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
21. 6-メトキシ-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
22. 6-({[(1R,4R)-4-({2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
23. 1-(2-アミノエチル)-7-フルオロ-8-{[(1r,4r)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]メトキシ}-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
24. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
25. 7-メトキシ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-オン
26. 1-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-7-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-オン
27. 6-[({2-[5-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)ピリミジン-2-イル]エチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
28. 3-メトキシ-5-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-5H,6H-ピリド[2,3-b]ピラジン-6-オン
29. 7-フルオロ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
30. 6-({[(1R,4R)-4-({[3-(2-アミノエトキシ)-6-フルオロキノキサリン-5-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
31. 6-[({[(3S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[2-(3-メトキシキノキサリン-5-イル)エチル]ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
32. 6-メトキシ-4-{2-[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]エチル}-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
33. 6-({[(1R,4R)-4-{[(2-メトキシ-1,7-ナフチリジン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
34. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
35. 6-({[(1R,4R)-4-({[6-(2-アミノエトキシ)-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル]オキシ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
36. 6-フルオロ-3-メトキシ-5-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
37. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
38. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
39. 6-メトキシ-N-[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]-1,5-ナフチリジン-4-カルボキサミド
40. 6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
41. 6-({[(1R,3S)-3-({[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンチル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
42. 6-[({[(3S)-1-(2-{9-オキソ-2H,3H,9H,10H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]キノキサリン-10-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
43. 6-[({[(3S)-1-[2-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)エチル]ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
44. 6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
45. 6-フルオロ-5-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-3-メトキシ-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
46. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
47. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
48. 3-メトキシ-5-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
49. 6-({[(1R,4R)-4-{[(10S)-2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
50. 6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
51. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-フルオロ-1-メトキシイソキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
52. 7-フルオロ-8-({[(1S,2R,4S)-2-ヒドロキシ-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1-メチル-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
53. 6-[({[(1R,3R)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロブチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
54.6-({[(1R,4R)-4-[({3-フルオロ-6-[(1E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]-1,5-ナフチリジン-4-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
55. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
56. 6-[({[(1S,3R,4S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
57. 6-[({[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-({2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル}アミノ)シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
58. 4-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-6-メトキシ-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
59. (2S)-5-フルオロ-2-({4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.0,4 12]ドデカ-4(12),5,7,9-テトラエン-11-オン
60. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
61. 7-フルオロ-1-メチル-8-{[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]メトキシ}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
62. 6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
63. 6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
64. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
65. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-メトキシキノリン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
66. 7-フルオロ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
67. 6-({[(1R,4R)-4-{[(8-フルオロ-6-メトキシキノリン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
68. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
69. 6-[({2-[5-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
70. 7-メトキシ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
71. 6-[({[(3S)-1-[2-(3-メトキシキノキサリン-5-イル)エチル]ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
72. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
73. 6-({[(1R,4R)-1-(ヒドロキシメチル)-4-({2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
74. (3R)-5-フルオロ-3-({4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.0,4 12]ドデカ-4,6,8(12),9-テトラエン-11-オン
75. 6-[({2-[4-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)フェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
76. 6-[({[(3S,4S)-1-(2-{2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-7-フルオロキノリン-8-イル}エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
77. 3-フルオロ-6-メトキシ-4-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1λ5,5-1,5-ナフチリジン-1-オン
78. 3-フルオロ-6-メトキシ-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1λ5,5-1,5-ナフチリジン-1-オン
79. 6-({[(1R,4R)-4-{[(4,7-ジメトキシナフタレン-1-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
80. 6-フルオロ-3-メトキシ-5-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
81. 7-メトキシ-1-(2-{4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-オン
82. 7-フルオロ-1-(2-{4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
83. 6-({[(1S,3S)-3-({[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンチル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
84. 6-({[1-(2-{6-フルオロ-3-[(ヒドロキシイミノ)メチル]キノキサリン-5-イル}エチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
85. 7-フルオロ-1-メチル-8-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
86. 2-メトキシ-10-{[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-8H,9H,10H-7,1,4λ5-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-4-オン
87. 3-クロロ-6-メトキシ-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1λ□,5-1,5-ナフチリジン-1-オン
88. 7-クロロ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
89. 1-メチル-8-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
90. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-ジフルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
91. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-ジフルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
92. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
93. 3-メトキシ-N-[(1R,3R)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}シクロペンチル]キノキサリン-5-カルボキサミド
94. 6-({[(1r,4r)-4-{[(10S)-2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
95. 6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
96. 6-[({[(1R,3R,4R)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
97. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-1-メトキシイソキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
98. 6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-クロロ-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-4-イル)エチル]-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
99. 6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロブチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
100. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
101. 6-[({[(1S,2S,3S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
102. 7-フルオロ-1-メチル-8-[({[(1S,3S)-3-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
103. 7-フルオロ-1-メチル-8-({[(1S,3R)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}シクロペンチル]アミノ}メチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
104. 6-フルオロ-5-({[(1R,2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-3-メトキシ-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
105. 6-({[(1S,3R,4S)-4-[({8-クロロ-2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}メチル)アミノ]-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
106. 6-({[(1S,3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-[({2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
107. 6-({[(1R,4R)-4-[({2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
108. 6-({[(1R,3S,4R)-3-アミノ-4-[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メトキシ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
109. 6-[({[(1R,3S,4R)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
110. 6-({[(1R,4R)-4-[({7-クロロ-2-メトキシピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
111. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
112. 6-({[(1S,3R,4S)-3-アミノ-4-[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メトキシ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-3-オン
113. 7-クロロ-8-({[(1R,2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1-メチル-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
114. 7-フルオロ-1-メチル-8-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
115. 7-フルオロ-1-{[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]メトキシ}-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン、又は
116. 3-メトキシ-N-[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]キノキサリン-5-カルボキサミド
117. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
118. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-クロロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
119. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
120. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-クロロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
121. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
122. 6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-アミノエトキシ)-3-フルオロ-1,5-ナフチリジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
123. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
124. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
125. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
126. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
127. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
128. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
129. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
130. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
131. 6-({[(1R,4R)-4-{[(8-アジド-6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
132. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
133. 6-メトキシ-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
134. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
135. 3-メトキシ-5-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-5H,6H-ピリド[2,3-b]ピラジン-6-オン
136. 6-メトキシ-4-(2-{4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル)-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
137. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
138. (3R)-5-フルオロ-3-{[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]メチル}-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.0□,12]ドデカ-4,6,8(12),9-テトラエン-11-オン
139. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-ジフルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
140. 6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)エチル]-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
141. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
142. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
143. 6-[({[(3S)-1-[2-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)エチル]ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
144. 6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)エチル]-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7-メチル-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
145. 6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
146. 7-メチル-6-({[(1R,4R)-4-{[(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
147. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
148. 6-[({[(1R,3S)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
149. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(3-クロロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
150. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
151. 6-({[(1R,4R)-4-[1-アミノ-2-(7-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)エチル]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
152. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-クロロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
153. 6-[({[(3S)-1-(2-{8-クロロ-2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
154. 6-[({[(3S,4S)-1-(2-{8-クロロ-2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
155. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(7-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
156. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(5,7-ジフルオロ-2-メトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
157. 6-(ジフルオロメトキシ)-4-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-3-オン
158. 6-({[(1R,4R)-4-({[3-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロキノキサリン-5-イル]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
159. 6-({[(1R,4R)-4-({2-メトキシ-8H,9H,10H-ピラノ[3,2-f]キノキサリン-10-イル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
160. 6-[({2-[5-(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)ピリミジン-2-イル]エチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
161. 6-[({[(3S)-1-(2-{6-メトキシ-3-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-b]ピラジン-4-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-7-メチル-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
162. (2S)-5-フルオロ-2-({4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.04,12]ドデカ-4,6,8(12),9-テトラエン-11-オン
163. 7-メチル-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
164. (3R)-5-フルオロ-3-({4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.1.04,12]ドデカ-4,6,8(12),9-テトラエン-11-オン
165. 7-フルオロ-1-(2-{4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン
166. 6-フルオロ-3-メトキシ-5-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
167. 7-メチル-6-({[(1R,4R)-4-{[(3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
168. 7-フルオロ-1-{2-[(3S)-3-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン
169. 6-[({[(3S)-1-(2-{9-フルオロ-2H,3H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]キノリン-10-イル}エチル)ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
170. 6-クロロ-3-メトキシ-5-({[(1R,4R)-4-[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル}メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}メチル)-1λ5,4-キノキサリン-1-オン
171. 7-メチル-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
172. 6-({[(1R,3S,4R)-3-フルオロ-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
173. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(3-クロロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
174. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-フルオロ-2,5-ジメトキシキノリン-8-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
175. 6-[({[(1R,3S)-3-[({8-クロロ-2-メチル-[1,3]オキサゾロ[4,5-f]キノリン-9-イル}メチル)アミノ]シクロペンチル]メチル}アミノ)メチル]-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
176. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン、又は
177. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-クロロ-3-メトキシキノリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
並びにこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及びN-オキシド。合成が具体例により提供されるもの以外の化合物について、上記化合物は本明細書に記載されている教示を利用して製造できる。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及びN-オキシドも提供する。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
からなる群から選択される化合物並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及びN-オキシドを提供する。
64:33:3の量(モルパーセント)で存在するHSPC:コレステロール:DSPG
55:25:20の量(モルパーセント)で存在するDSPC:コレステロール:DSPG(API濃度はおよそ10mg/ml;全脂質濃度はおよそ40mg/ml、大きさはおよそ100nm)。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
の群から選択されるもの、又は本明細書に記載されている全ての好ましい形態を含む、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはN-オキシドを投与することを含む。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
の群から選択されるもの、又は本明細書に記載されている全ての好ましい形態を含む、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはN-オキシドの使用を含む。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ) シクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロへキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
の群から選択されるもの、又は本明細書に記載されている全ての好ましい形態を含む、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはN-オキシドを含む。
一般
実施例中の略語:
MS=質量スペクトル
ES=エレクトロスプレー質量分析
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
rt=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Pd/C=炭素担持パラジウム
DCM=ジクロロメタン
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
i-PrOH=イソプロパノール
Et2O又はエーテル=ジエチルエーテル
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
EA又はEtOAc=酢酸エチル
NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
XPhos=ジシクロヘキシル[2',4',6'-トリス(1-メチルエチル)-2-ビフェニリル]ホスファン
LAH=水素化アルミニウムリチウム
DIBAL-H=ジ-イソブチルアルミニウム水素化物
K2CO3=炭酸カリウム
NaIO4=過ヨウ素酸ナトリウム
OsO4=四酸化オスミウム
ppm=百万分の1
1H NMR=プロトン核磁気共鳴
TMS=テトラメチルシラン
CDCl3=重水素化クロロホルム
MeOH-d4=テトラ重水素化メタノール
DMSO-d6=ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
MLV-マルチラメラベシクル
LUV-ラージユニラメラベシクル
CF-清澄濾過
SF-滅菌濾過
DSPC-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
DSPG-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1'-rac-グリセロール)
CHOL-コレステロール
API-医薬品有効成分
DF-透析濾過
UF-限外濾過
SEC-サイズ排除クロマトグラフィー
UPLC-超高速液体クロマトグラフィー
MWCO-分画分子量
DLS-動的光散乱法
PCフィルター-ポリカーボネート製フィルター
mPES-変性ポリエーテルスルホン
HFC-ホローファイバーカートリッジ
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68(s, 1H), 5.32(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.51(s, 1H), 8.23(s, 1H), 3.81(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64(d, J=16, 1H), 7.55(d, J=18, 2H), 7.41-7.31(m, 3H), 7.03 d, J=16, 1H), 3.71(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.60(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.56(s, 1H), 3.90(s, 2H)。
(a)メチル7-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.03(1H, s), 5.76(2H, s), 3.86(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.61(1H, s), 8.64(1H, s), 3.90(2H, s), 3.89(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.21(1H, s), 8.17(1H, s), 5.59(1H, b), 4.51(2H, s), 3.78(2H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.65(1H, s), 9.93(1H, s), 8.62(1H, s), 3.92(2H, s)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37(s, 1H), 5.00(brs, 1H), 3.97(s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.61(brs, 1H), 10.32(s, 1H), 7.40(s, 1H), 4.49(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.85(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.90(s, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.70(dd, J = 10.8及び17.2 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 1.2及び17.2 Hz, 1H), 5.47(dd, J = 0.8及び10.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.95(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.36(s, 1H), 4.99(s, 2H)。
(a)6-クロロ-2-ピラジンアミン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27(1H, s), 8.06(1H, s), 6.87(2H, b), 3.84(3H, s). LC-MS: m / z = 154(M+H) +。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.36(2H, b), 3.87(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97(1H, b), 4.98(2H, s), 3.88(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.94(1H, s), 8.39(1H, S), 4.98(2H, s), 3.86(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.57(1H, s), 7.79(1H, s), 5.47(1H, b), 4.86(2H, s), 4.46(2H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.98(1H, s), 9.88(1H, s), 8.38(1H, s), 5.01(2H, s)。
LCMS: m/z 271.2 (M+), 273.2 (M+2+).
1H NMR (CDCl3) ppm: 4.19 (s, 3 H), 5.10 (d, J=1.52 Hz, 2 H), 7.36 (t, J=9.09 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=9.22, 5.94 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。
LCMS: m/z 405.3 (M+1+).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (q, J=11.7 Hz, 2H), 1.20-1.42 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 2.03 (br. d, J=10.4 Hz, 4H), 2.43 (br. s., 1H), 3.44 (br. s., 1H), 4.12 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)。
1H NMR (D2O, 270MHz): δ, 1.39-1.71 (4H, m), 2.07-2.24 (2H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 3.12-3.44 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.06 (3H, s), 6.31 (6H, s, 内部標準マレイン酸ピーク), 7.45 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 5.9 Hz及び9.2 Hz)及び8.40 (1H, s)。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、塩酸塩
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(20g、42.8mmol)をメタノール(130mL)及びジクロロメタン(DCM)(130mL)に溶解し、次いで0℃にてEtOH中1.25M HCl(34.2mL、42.8mmol)でゆっくり処理した。塩が沈澱してくるにつれ、溶液は濁ってきた。固体を集め、6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、塩酸塩(20g、39.7mmol、収率93%)を得た。
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ, 0.75-1.36 (4H, m), 1.60-2.05 (4H, m), 2.16-2.47 (2H, m), 3.36 (1H, br s), 3.70 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7.52 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 5.9 Hz及び9.2 Hz)及び8.59 (1H, s).
MS (ES+) m/z 468.2 (MH+)。
MS (ES+) m/z 421.5 (MH+)。
1H NMR (d3-MeOH, 270MHz): δ, 1.37-2.55 (6H, m), 3.46-3.64 (2H, m), 4.21 (3H, s), 4.58 (1H, br s), 4.71-4.89 (2H, m), 4.95 (10H, s), 7.56 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 5.9及び9.5 Hz)及び8.56 (1H, s)。
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩
熱エタノールスラリー化(50容量EtOHを10容量部に加えた)、冷却及び濾過を塩(2.46g)に行った。これにより純度98.3%で物質を得た。回収率73%(1.93g)。
熱エタノールスラリー化(50容量EtOHを10容量部に加えた)し、50℃に冷却し、TBME(10容量)を加え、室温に冷却し、塩(2.42g)を濾別した。これにより純度98.1%で物質を得た。回収率76%(2.42g)。
一部の物質(1g)を5-8%MeOH、0.5%NH4OH及びDCMを用いて再度カラムに通し、これにより物質0.88g(88%)を純度98.6%で単離した。
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ, 1.16-1.69 (3H, m), 1.74-1.96 (1H, m), 1.96-2.29 (2H, m), 2.87 (1H, br s), 2.96-3.13 (1H, m), 3.92 (2H, br s), 4.10 (3H, s), 4.21 (1H, br s), 4.40 (2H, br s), 4.89 (2H, s), 5.17 (1H, br s), 7.58 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.9及び9.2 Hz)及び8.62 (1H, s).
MS (ES+) m/z 484.1 (MH+)。
ES, (m/z): 232 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.560-1.657 (1H, m), 1.858-1.957(2H, m), 2.127-2.153 (2H,m), 2.388-2.446 (1H, d, J = 17.4 Hz),3.893 (1H, s), 4.824 (1H, s), 5.118(1H,s), 5.581-5.725 (2H, m), 7.280-7.393 (5H, m)。
(ES, m/z): 248 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.485-1.561 (2H, m), 1.832-1.998(2H, m), 2.084-2.278 (2H,m), 3.192 (2H, s),3.755 (1H, s), 5.051 (2H, s), 5.093-5.135(1H, d, J=12.6Hz), 7.280-7.411(5H, m)。
(ES, m/z): 369 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:0.978-1.127 (3H, m), 1.361-1.383(3H, d, J=6.6Hz), 2.004-2.038 (2H, m), 2.144-2.305 (2H, m), 3.223-3.303 (1H, m), 3.583-3.608 (1H, d, J=7.5Hz), 3.968-4.033(1H, m), 4.616-4.641(1H, d, J=7.5Hz), 5.081(2H, s), 7.233-7.389(8H, m)。
1H-NMRδ:0.950-1.101 (3H, m), 1.354-1.376(3H, d, J=6.6Hz), 1.463(9H,s), 1.993-2.026 (2H, m), 2.139-2.272 (2H, m), 3.206-3.289 (1H, m), 3.506 (1H, s), 3.966-4.032(1H, m), 4.351-4.372(1H, d, J=6.3Hz), 7.239- 7.378(5H, m)。
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMRδ:1.211-1.280 (3H, m), 1.447(9H, s), 1.853-2.082(5H, m), 2.252-2.299 (1H, m), 2.384-2.464 (1H, m), 3.175-3.257(1H, m), 3.531 (1H, s), 4.492(1H, s)。
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.148-1.343 (4H, m), 1.452 (9H,s), 2.012-2.072 (2H, m),2.300-2.348 (1H, m), 2.974 (1H,s), 3.434-3.502(3H, m), 4.504 (1H, s), 4.809 (1H, s), 5.126 (2H, s), 4.27-4.38 (2H, m), 7.361-7.409 (5H, m)。
(ES, m/z): 458 [M-56+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.20-1.36 (1H, m), 1.42(9H, s), 1.52-1.69(2H, m), 1.75-1.89 (1H,m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 4.42(1H, s), 4.86-4.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.04-5.09 (2H, m), 5.53 (1H, s), 7.33 (5H, s), 8.18-8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.29-8.32 (2H, d, J =8.7Hz)。
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ1.161-1.299 (2H, m), 1.299-1.366(10H, s), 1.792-1.817 (3H,m), 1.993-2.047 (1H, m), 2.142-2.196 (1H, m), 3.618 (1H, s), 3.819 (1H, s), 4.1068(1H, s), 4.345(1H, s), 5.109-5.189 (3H, m), 7.305 -7.380 (5H, m)。
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.271-1.456 (3H, m), 1.509 (9H, S), 1.524-1.593(2H,m), 1.791 (3H, m), 1.990-2.032 (1H, m), 2.167-2.219 (1H, m), 2.825-2.886 (1H, m), 3.820-3.828(2H, d, J = 2.4Hz), 4.323(1H, s)。
(ES, m/z): 369 [M+1]+
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ:0.940-1.267 (4H, m), 1.306-1.366(3H, d, J=18Hz), 1.893-2.022 (2H, m), 2.300-2.398 (2H, m), 3.170-3.250 (2H, m), 3.586-3.613 (2H, t, J=8.1Hz), 3.883-3.948(1H, m), 4.703(1H, s), 5.097(2H, s), 7.242-7.379(8H, m)。
(ES, m/z): 335 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.111-1.273 (4H, m), 1.337-1.359(3H, d, J=6.6Hz), 1.463(9H,s), 1.889-2.010 (2H, m), 2.289-2.369 (2H, m), 3.148-3.230 (1H, m), 3.498 (2H, s), 3.881-3.945(1H, m), 4.446(1H, s), 7.233- 7.343(5H, m)。
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.202-1.262 (3H, m), 1.449(9H, s), 1.855-2.005(5H, m), 2.256-2.380 (1H, m), 2.394-2.460 (1H, m), 3.174-3.255(1H, m), 3.535 (1H, s), 4.481(1H, s)。
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR: δ:1.184-1.352 (4H, m), 1.447 (9H, s), 2.005-2.045(2H,m), 2.287-2.334 (1H, m), 3.431-3.496 (3H, m), 4.537-4.582 (1H, s), 4.920(1H, s), 5.119-5.166(2H, m), 7.280-7.396(5H,m)。
(ES, m/z): 458 [M-56+1]+
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 1.27(1H, s), 1.42 (9H, s), 1.52-1.64 (1H, m), 1.81-1.86 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.17-2.21 (1H, d, J=12Hz), 2.39-2.44 (2H, d, J=15Hz), 3.80-3.89 (2H, m), 4.43 (1H, s), 4.87-4.90 (1H, d, J=9Hz), 5.04-5.13(2H, m), 5.53(1H, s), 7.33(5H, s), 8.17-8.22 (2H, m), 8.29-8.32(2H, d, J = 9Hz)。
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR : δ1.218-1.365(2H,m), 1.444(10H,s), 1.706-1.789(3H,m), 1.974-2.037 (1H, m), 2.136-2.180 (1H, m), 3.591-3.619(1H,m), 3.849(1H.s), 4.100(1H,s), 4.369(1H,s), 5.103(1H,s), 5.239(1H,s), 7.280-7.401(5H,m)。
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.05-1.35 (3H, m), 1.509 (9H, S), 1.522-1.715(3H,m), 1.976-2.038 (1H, m), 2.152-2.231 (1H, m), 2.815-2.877 (1H, m), 3.818-3.827(2H, d,J = 2.7Hz), 4.333(1H, s)。
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ, 0.92-1.28 (3H, m), 1.29-1.47 (11H, m), 1.48-1.70 (1H, m), 1.79-2.02 (1H, m), 2.06-2.26 (1H, m), 2.37-2.55 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.67 (1H, br s), 4.06 (3H, s), 4.13 (1H, br s), 4.21-4.28 (2H, m), 4.33 (1H, br s), 7.28 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 5.7及び8.9 Hz)及び8.40 (1H, s)。
1H NMR (D2O, 270MHz): δ, 1.40-1.60 (1H, m), 1.62-1.76 (1H, m), 1.77-1.96 (1H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 2.19-2.34 (1H, m), 3.26 (1H, s), 3.39-3.58 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.52 (1H, s), 4.61-4.74 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.9及び9.2 Hz)及び8.36 (1H, s)。
6-(((1S,3R,4S)-4-((7-フルオロ-2-メトキシキノキサリン-8-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ, 1.13-1.70 (3H, m), 1.72-1.94 (1H, m), 1.94-2.31 (2H, m), 2.73-3.11 (2H, m), 3.19-3.57 (1H, m), 3.89 (2H, br s), 4.01-4.27 (4H, m), 4.37 (2H, br s), 4.78-5.24 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 5.9及び9.2 Hz)及び8.62 (1H, s).
MS (ES+) m/z 484.5 (MH+)。
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ3.90 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, s)及び9.7 (1H, s)。
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ1.42-1.47 (10H, m), 1.81-2.00 (1H, m), 2.20-2.45 (1H, m), 2.45-2.81 (5H, m), 2.81-3.20 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.41-4.68 (2H, m), 4.83-5.02 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz)及び8.13 (1H, s)。
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ1.60-2.39 (2H, m), 2.56-3.44 (6H, m), 3.44-3.91 (4H, m), 3.91-4.14 (5H, m), 4.52-4.76 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12-8.16 (2H, m), 8.23-8.49 (3H, m)及び11.46-11.62 (1H, m)。
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン
バッチ1(1.5g)、バッチ2(5.8g)、バッチ3(1.2g)及びバッチ4(25g)をDCM中に入れ、DCMでパックしたシリカカラム(2kg)上にロードした。カラムをDCM:IPA:NH4OH 70:29:1を用いて行った。フラクション32-55は生成物を含んでおり、これを真空下で濃縮して、2-({[((3S)-1-{2-[6-(メチルオキシ)-3-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-4(3H)-イル]エチル}-3-ピロリジニル)メチル]アミノ}メチル)-1H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(6H)-オン20.3gを収率71%で得た。1H NMR(CDCl3)は所望の生成物と一致し、約4%のIPAを含んでいた。LCMSは、純度98.1%であり、>0.4%の単一不純物を含んでいないことを示した。
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.36-1.60 (1H, m), 1.86-2.13 (1H, m) 2.32-3.09 (9H, m), 3.90 (2H, s), 4.49-4.67 (4H, m), 4.49-4.67 (4H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, s)及び8.15 (1H, s).
MS (ES+) m/z 467 (MH+)。
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ, 3.91 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz)及び9.65 (1H, s)。
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ, 2.07-2.40 (1H, m), 2.73-3.00 (1H, m), 3.00-3.45 (5H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.40-5.54 (1H, m), 7.21-7.54 (5H, m),及び9.09-9.63 (2H, m)。
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ, 2.16-2.53 (1H, m), 2.60-3.12 (6H, m), 3.13-3.57 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.19-4.32 (2H, m), 4.52-4.74 (2H, m), 5.08 (2H, br s), 5.27-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.27-7.38 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.5 Hz),及び7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz)。
1H NMR (MeOD, 270MHz): δ, 2.09-2.40 (1H, m), 2.40-3.10 (7H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 4.04 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.24-4.46 (1H, m), 4.52-4.72 (2H, m), 5.48 (2H, d, J = 3.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 9.4及び3.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.6及び3.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.7及び3.0 Hz)及び7.92 (1H, dd, J = 8.6及び3.0 Hz).
MS (ES+) m/z 318.9 (MH+)。
50%細粒シリカ及び50%順相シリカ(100当量)のブレンドを使用した。
生成物を含むフラクションを濃縮して、以下に示す通りの5バッチを得た:
フラクション34-35-0.4g、68%、最大の単一不純物15.8%。
フラクション36-38-1.7g、LCMS-91%、最大の単一不純物4.0%
フラクション39-43-2.8g、LCMS-94.5%、不純物>0.5%:2.5%MW697、0.7%MW511(M+14不純物)。
フラクション44-57-3.5g、LCMS95.3%、不純物>0.5%:1.9%MW697、0.7%MW511(M+14不純物)。
フラクション58-63-0.8g、LCMS96.0%、不純物>0.5%:1.0%MW697。
最初の小スケールでの再結晶化は、以下の溶媒を用い、バッチフラクション44-57にて試験した:
MeCN-熱時は溶解するが、冷却時はオイルアウトする
MeOH/Et2O-熱時は溶解するが、冷却時はオイルアウトする
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ, 2.29-2.51 (1H, m), 2.51-3.03 (8H, m), 3.64 (2H, s), 3.67-3.88 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.32-4.52 (1H, m), 4.55-4.78 (2H, m), 6.55-6.62 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz)及び8.00 (1H, s).
MS (ES+) m/z 497.8 (MH+)。
LCMS: m/z 332.0 (M+), 334.0 (M+2+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.47 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.02 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 11H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
tert-ブチル((1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(909mg、4.00mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、0℃で炭酸カリウム(1.11g、8.00mmol)を、続いてジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(845mg、4.40mmol)のMeOH(10mL)中溶液を加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、溶液をブラインで3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、tert-ブチル((1r,4r)-4-エチニルシクロヘキシル)カルバメート(843mg、収率94%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 - 1.20 (m, 2H), 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 1.93 (m, 2H), 2.07 - 2.23 (m, 1H), 2.84 (d, J=2.27 Hz, 1H), 3.08 - 3.27 (m, 1H), 6.74 (d, J=7.83 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68(s, 1H), 5.32(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.51(s, 1H), 8.23(s, 1H), 3.81(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64(d, J=16, 1H), 7.55(d, J=18, 2H), 7.41-7.31(m, 3H), 7.03 d, J=16, 1H), 3.71(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.60(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.56(s, 1H), 3.90(s, 2H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.03(1H, s), 5.76(2H, s), 3.86(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.61(1H, s), 8.64(1H, s), 3.90(2H, s), 3.89(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.21(1H, s), 8.17(1H, s), 5.59(1H, b), 4.51(2H, s), 3.78(2H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.65(1H, s), 9.93(1H, s), 8.62(1H, s), 3.92(2H, s)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37(s, 1H), 5.00(brs, 1H), 3.97(s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.61(brs, 1H), 10.32(s, 1H), 7.40(s, 1H), 4.49(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.85(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.90(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.70(dd, J = 10.8及び17.2 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 1.2及び17.2 Hz, 1H), 5.47(dd, J = 0.8及び10.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.95(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.36(s, 1H), 4.99(s, 2H)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27(1H, s), 8.06(1H, s), 6.87(2H, b), 3.84(3H, s).
LC-MS: m / z = 154(M+H) +。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.36(2H, b), 3.87(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97(1H, b), 4.98(2H, s), 3.88(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.94(1H, s), 8.39(1H, S), 4.98(2H, s), 3.86(3H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.57(1H, s), 7.79(1H, s), 5.47(1H, b), 4.86(2H, s), 4.46(2H, s)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.98(1H, s), 9.88(1H, s), 8.38(1H, s), 5.01(2H, s)。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、HCl
A11=結核菌
化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}メチル)-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-{[({3-オキソ-2H,3H,4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]チアジン-6-イル}メチル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]エチル}-7-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-オン、
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 8.01〜7.97 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H)。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、HCl
化合物1(110g、428mmol)及び化合物2A(128g、599mmol)のTHF(2L)中混合物に、25℃でK2CO3(83g、599mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をLCMSにより検出し、出発物質が完全に消費されていることが示された。これは所望のMSピーク約62%及び3_副生成物約29%を示した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、H2O(2.5L)を加え、次いで混合物をCH2Cl2(2L×3)で抽出し、合わせた有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(CH2Cl2/MeOH=100:1〜8:1)により精製した。化合物3(88g、収率51%)は黄色固体として存在していた。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.94〜7.90 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.41 (br, s, 1H), 2.40〜2.35 (m, 1H), 2.01〜1.99 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.30〜1.22 (dd, J1= 12.0 Hz, J2 = 22.8 Hz, 2H), 1.13〜1.04 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 22.0 Hz, 2H)。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.95〜7.91 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.47 (s, 5H), 2.52〜2.42 (m, 6H), 1.99 (t, J = 14.8 Hz, 4H), 1.28〜1.11 (m, 4H)。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、HCl
1H NMR: (D2O, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.04〜8.00 (dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (br, m, 1H), 3.14 (br, s, 1H), 2.39〜2.37 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.27〜2.24 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.59〜1.44 (m, 4H)。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.95〜7.91 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.53〜1.96 (m, 14H), 1.28〜1.14 (m, 4H).
(DMSO, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.99〜7.95 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.3 (br, s, 2H), 1.94〜1.85 (dd, J1 = 14.4 Hz, J2 = 24.8 Hz, 4H), 1.06〜0.96 (m, 4H)。
6-((((1R,4R)-4-(((6-フルオロ-3-メトキシキノキサリン-5-イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.95〜7.91 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.51〜2.45 (m, 7H), 2.03〜1.96 (m, 4H), 1.28〜1.14 (m, 4H).
(DMSO, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.97〜7.93 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.3 (br, s, 2H), 1.94〜1.85 (dd, J1 = 14.4 Hz, J2 = 24.8 Hz, 4H), 1.06〜0.96 (m, 4H)。
式(V)の化合物を以下に記載するように活性充填法によってリポソームに充填した。脂質溶液は、脂質(DSPC:コレステロール:DSPG(モル濃度比55:25:20))を加熱した(65℃)エタノール:水混合物(80/20vol/vol)に120mg/mLの全脂質濃度で溶解することによって調製した。脂質をやはり65℃の350mM硫酸アンモニウム溶液で水和して脂質濃度を18mg/mLとした。得られたMLVを65℃で押し出してLUVを作成した。LUVの平均粒径が動的光散乱(Z-平均、90°)で測定して100nm未満に達したときに押出を停止した。リポソームをタンジェンシャルフロー濾過により限外濾過してリポソームを55mg/mLの脂質濃度に濃縮した後、透析濾過して150mMヒスチジン(pH7)に緩衝液交換した。式(V)の化合物のリモートローディングは、この化合物を20mM酢酸ナトリウム(pH3)に溶解し、リポソーム溶液と共に1時間50〜55℃でインキュベートすることによって達成した。充填されたリポソーム溶液を室温に平衡化した後、透析濾過により10mMヒスチジン、9.2%スクロース(pH6.5)に緩衝液交換して、カプセル化されなかったAPIを除去した。リポソーム画分をサイズ排除カラムから溶離した後、薬剤カプセル化効率を測定した。リポソームを50℃において5%SDS及び10%エタノールで溶解して式(V)の化合物を溶液中に遊離させた。薬剤含量は標準曲線に対して310nmでの吸収によって測定した。
抗菌活性アッセイ
全細胞抗菌活性は、微量液体希釈により、臨床検査標準協会(CLSI)の推奨する手法、Document M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"及びM11-A8, "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria"を用いて決定した。化合物を0.016〜16mcg/mL、及び0.008〜32μg/mLの範囲の連続2倍希釈で試験した。
各々の試験した化合物に対する最小阻害濃度(MIC)の測定は、96ウェルの平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで行った。生のDMSO中400μMで始まる10の2倍薬剤希釈を行った。5μlのこれらの薬剤溶液を95μlのMiddlebrook 7H9培地に加えた(プレートレイアウトのA-H行、1-10列)。イソニアジドを陽性対照として使用し、160μgml-1で始まるイソニアジドの8つの2倍希釈を調製し、5μlのこの対照曲線を95μlのMiddlebrook 7H9(DifcoカタログRef. 271310)+ADC培地(Becton DickinsonカタログRef. 211887に加えた(11列、A-H行)。5μlの生のDMSOを12列に加えた(成長及びブランク対照)。
Claims (17)
- 塩酸塩の形態で存在する、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
- リポソーム製剤として存在する、請求項3に記載の医薬製剤。
- 細菌感染症を治療するための、請求項3又は4に記載の医薬製剤。
- 細菌感染症が尿路感染症である、請求項5に記載の医薬製剤。
- 細菌感染症が、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、大腸菌(Escherichia coli)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilla)、サイトロバクター属の種(Citrobacter spp)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、B.カカエ(B. caccae)、B.オバタス(B. ovatus)及びB.テタイオタミクロン(B. thetaiotamicron)からなる群から選択される1種以上の生物体により引き起こされるものである、請求項5に記載の医薬製剤。
- 請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
- リポソーム製剤として存在する、請求項9に記載の医薬製剤。
- 細菌感染症を治療するための、請求項9又は10に記載の医薬製剤。
- 請求項12に記載の化合物の塩酸塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
- リポソーム製剤として存在する、請求項13に記載の医薬製剤。
- 細菌感染症を治療するための、請求項13又は14に記載の医薬製剤。
- 細菌感染症が尿路感染症である、請求項15に記載の医薬製剤。
- 細菌感染症が、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、アシネトバクター・バウマニ、大腸菌、緑膿菌、プロテウス・ミラビリス、レジオネラ・ニューモフィラ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、肺炎桿菌、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、サイトロバクター属の種、バークホルデリア・セパシア、セラチア・マルセッセンス、プロビデンシア・レットゲリ、黄色ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・アガラクティアエ、エンテロコッカス・フェシウム、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バクテロイデス・フラギリス、B.カカエ、B.オバタス及びB.テタイオタミクロンからなる群から選択される1種以上の生物体により引き起こされるものである、請求項15に記載の医薬製剤。
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