CZ20031163A3 - Deriváty benzoxazinonu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Description

Deriváty benzoxasinonu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů benzoxazinonu, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutického prostředku, který je obsahuje. Zvláště se vynález se týká nových derivátů benzoxazinonu a jejich použití při ošetřování a/nebo při profylaxi nemocí a poruch centrálního nervového systému (CNS).

Dosavadní stav techn i ky

Světový patentový spis číslo WO 97/45419 se týká řady derivátů benzoxazinon jakožto antagonistů receptoru dopaminu D4, přičemž se uvádí, že jsou užitečné pro ošetřování psychóz a schizofrenie. Evropský patentový spis číslo EP 0900792 Al popisuje řadu derivátů piperazinu a piperidinu jakožto jakožto antagonistů 5-HTi receptoru, přičemž se uvádí, že jsou užitečné pro ošetřování poruch CNS.

Artigas (Trends in Pharmaco1ogica1 Sciences, svazek 14, str. 262, 1993) popisuje současné podávání antagonistů 5-HTia receptoru a selektivních inhibitorů reabsorpce serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), přičemž se uvádí, že se tak může zlepšit antidepresivní účinnost. Světové patentové spisy číslo WO 00/40580 a W0 00/40581 popisují řadu derivátů benzoxazinu, o kterých se uvádí, že mají kombinované účinnostní profily.

Nyní byla vyvinuta nová řada derivátů benzoxazinonu, které mají vysokou afinitu pro receptory typu 5-HTi a/nebo mocnou aktivitu jako inhibitory reabsorpce serotoninu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou deriváty benzoxazinonu obecného vzorce I

kde znamená

Ar skupinu fenylovou, naftylovou, aonocyklickou heteroaromatickou nebo bicyklickou heteroaromatickou skupinu popřípadě substituovanou jedním až čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupínu, skupinu Ci-©¹alkylovou, trif1uormethansu1fonyloxyskupinu, skupinu pentaf1uorethy1ovou, Ci-ealkoxyskupinu, arylCi-©alkoxyskupinu, Ci-©alkylthioskupinu, skupinu Ci-©alkoxyCi-©alkylovou, C3-7GykloalkylCi.©alkoxyskupinu, skupinu Ci-salkanoylovou, Ci-aalkoxykarbonylovou, Ci-©alkylsulfonylovou, Ci.©alkyl sul f inylovou, Ct-©alkylsul fonyloxyskupinu, skupinu Ci-©alkylsul fonylCi -©alkylovou, ary1sulfonylovou, arylsulfonyl oxyskupinu, skupinu arylsulfonylCi-ealkylovou, Ci_©alkylsulfonamidoskupinu, Ci.©alkylamidoskupinu, skupinu Ci_©alky1 sulfonamidoCi_©alkýlovou, Ci.©alkylamidoCi-©alkylovou, arylsulfonamidoskupinu, arylkarboxamidoskupinu, skupinu arylsulfonamidoCi-©alkylovou, skupinu arylkarboxamidoCi_©alkylovou, aroylovou, aroylCi-©alkylovou, arylCi-©alkanoylovou, R³OCO(CH_al_s, R³CON(R⁴)(CH2)s> R³R⁴NCO{CIfels a

R³R⁴NS02<CH2>s, kde znamená R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu Ci_4alkylovou nebo R³ a R⁴ vytvářej i • · to to toto·· to · · · · · · · · · to · • · · · · · · ····· ·· ···· · · · část, C3-6azacylalkanové skupiny nebo C3-©( 2-oxo) asacylal kanového cyklu a (s) znamená nulu nebo celé číslo 1 až 4, a skupinu Ar¹-Z, kde znamená Z jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu CHa a Ar¹ znamená fenylovou nebo monocyklickou heteroaromatickou skupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, skupinu Ci-©alkylovou, Ci.©alkoxyskupinu, a Ci-©alkanoylovou, přičemž pokud znamená Ar fenylovou nebo monocyklickou heteroaromat ickou skupinu, substituenty k sobě navzájem v poloze orto mohou být vázány k vytvoření pětičlenného nebo šestičlenného cyklu,

R¹ atom vodíku, skupinu Ci-©alkylovou, C3-©alkenylovou, C3-6alkinylovou nebo arylCi-©alkylovou,

R³ atom halogenu, skupinu Ci-©alkylovou, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, Ci.©alkanoylovou, €1_6alkoxyskupinu nebo skupinu hydroxylovou,

X skupinu CH nebo atom dusíku,

Y jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo skupinu C=0,

Ρ 0, 1 nebo 2, r O, 1, 2 nebo 3, m 2, 3 nebo 4, n a g na sobě neávisle 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Alkylem jako skupinou nebo částí jiné skupiny se vědy mini skupina methylová, ethylová, n-propylová, n-butylová, n-pentylová, n-hexylová a jakékoliv jejich rozvětvené isomery, jako je například skupina isopropylová, terc-butylová a sekbutylová. Výrazem Ci_4alkyl a Ci_&alkyl“ se vědy míní alkylové skupiny s 1 až 4 nebo s 1 aě 6 atomy uhlíku ve všech svých isomerních formách. Tak se například ”Ci_4alkylem míní skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová a terc-butylová. Výrazem Ci-salkyl se nadto míní skupina pentylová, neopentylová, sek-pentylová, n-pentylová, isopentylová, terc-pentylová a hexylová skupina.

Výrazem halogen se vědy míní, pokud není výslovně uvedeno jinak, atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Výrazem “aryl”, samotným nebo jako součást jiné skupiny, se vědy míní, pokud není výslovně uvedeno jinak, aromatická karbocyklická nebo heterocyklická skupina, jako je skupina fenylová, pyrimidinová, pyrazinová nebo naftylové, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu Ci-ealkylovou, tr i f luor met hýlovou, kynoskupinu, skupinu hydroxy 1 o vou, Ci_e,alkanoylovou a Ci-ealkoxyskupinu. Výrazem nafty!, samotným nebo jako součást jiné skupiny, se vždy míní, pokud není výslovně uvedeno jinak, jak 1-naftylová tak 2-naftylová skupina.

Výrazem “monocyklická heteroaromatická skupina“ se vědy míní stabilní pět ičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický cyklus obsahující 1 aě 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry. Jakožto vhodné příklady takových skupin se uvádějí skupina thienylová, furanylová, pyrrolylová, triazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, oxadiazolylová, isothiazolylová, isoxazolylová, thiadiazolylová, pyridylová, pyrimidylová, triazi5

nylová, pyridazylová a pyrazinylová skupina.

Výrazem bicyklická heteroaromatická skupina se vždy míní stabilní 6,5 a 6,6 heteroaromatícké cykly obsahující 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry. Jakožto vhodné příklady takových skupin se uvádějí skupina indolylová, chinolinylová, isochinolinylová, benzofuranylová, benzothienylová, benzimidazolylová, indazolylová, 4-, 5- 6nebo 7-azaindolylová, benzothiazolylová, benzoxazolylová, benzisoxazolylová, benzisothiazolylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, cinnolinylová a naftyridinylová skupina.

Výrazem Ci-ealkoxy se vždy míní alkoxyskupina (nebo alkyl oxy skup i na) s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající jeden až žest atomů uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentoxyskupina, neopentoxyskupina, sek-pentoxyskupina, n-pentoxyskupina, isopentoxyskupina, terc-pentoxyskupina a hexoxyskupina.

Výrazem Ci-ealkylthío se vždy míní alkylthioskupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající jeden až šest atomů uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthio, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek-butylthioskupina, terc-butylthioskupina, pentylthioskupina, neopentylthioskupina, sek-pentylthioskupina, n-pentylthioskupina, isopentylthioskupina, terč-pentylthioskupina a hexylthioskupina.

Výrazem arylCi-ealkoxy se vždy míní arylová skupina, vázaná prostřednictvím Ci-salkoxyskupiny. Jakožto příklady se uvádějí fenylmethoxyskupina, fenylethoxyskupina, naftylmethoxyskupina, naftylethoxyskupina, fenylpropoxyskupina, naftylpropoxyskupina, fenylbutoxyskupina a naftylpentoxyskupina.

• · · • · · ·

Výrazem “C3-ycykloalkylCi-aalkoxy se vědy míní cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku (například skupina cyklopropanová, cyklobutanová, cyklopentanová, cyklohexanová a cykloheptanovál, vázaná prostřednictvím Ci-ealkoxyskupiny.

Výrazem Ci-4alkanoyl se vědy míní alkanoylová skupina s 1 aě 6 atomy uhlíku, jako je například skupina methanoylová (nebo formylová), ethanoylová (nebo acetylová), propanoylová, butanoylová, pentanoylová a hexanoylová skupina.

Výrazem aroyl, se vědy míní skupina aryl-CO, kde aryl má shora uvedený význam.

Výrazem C3-6azacykloalkanový cyklus“, se vědy míní cykloalkanový cyklus obsahující 3 aě 6 atomů uhlíku, přičemě je jeden nebo několik atomů uhlíku popřípadě nahrazeno atomem dusíku. Jako příklady se uvádějí skupina aziridinylová, azetidinylová, pyrrolidinylová, piperidinylová, piperazinylová a azepanylová skupina.

Výrazem ”C3-e(2-oxo)azacyk1oa1kanový cyklus, se vědy míní azacykloalkanový cyklus obsahující 3 aě 6 atomů uhlíku a také C=0 skupinu, například cyklická amidoskupina nebo laktamová skupina. Jako příklady se uvádějí skupina aziridin-2-onová, azetidinonová, pyrrolidinonová, piperidinonová a asepanonová skupina.

Výrazem C3_6alkenyl, se vědy míní nenasycená uhlovodíková skupina se jednou nebo s několika dvojnými vazbami a mající 3 aě 6 atomů uhlíku, ve všech svých isomerních formách, jako je skupina propenylová, butenylová, pentenylová a hexanylová.

Výrazem C3-&alkinyl, se vědy míní nenasycená uhlovodí7 • to· ·· · · ··· • · · · · ···« • · · to ·· · · to to ·· ··· ··· ··· ···· ·· ···· · ková skupina se jednou nebo s několika trojnými vazbami a mající 3 až 6 atomů uhlíku, ve všech svých isomerních formách, jako je skupina propinylová, butandiylidinová, butenylidinová, butylidinová, pentenynylová a pentylidinová skupina.

Symbol Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou, naftylovou, indolylovou, chinolinylovou, chinazolinylovou, indazolylovou, isochinolinylovou, cinnolinylovou nebo benzofuranylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituované.

Jestliže substituent na Ar je další skupina Ar¹-Z, znaaemá Ar¹ s výhodou monocyklickou heteroaromatickou skupinu (zvláště skupinu isoxazolylovou), popřípadě substituovanou, jak shora uvedeno. S výhodou znamená Z jednoduchou vazbu.

Pokud znamená Ar fenylovou nebo monocyklickou heteroaromat ickou skupinu a případné substituenty skupiny Ar jsou k sobě navzájem v poloze orto a jsou vázány za vytvoření pět ičlenného nebo šestičlenného kruhu, uvádějí se jako výhodné vytvořené bicyklické skupiny příkladně skupina 2,3-dihydrobenzotb]furanylová, 3,4-dihydro-2H-benzo[b3pyranylová, 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b3furanylová nebo 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b3pyranylová nebo 5-oxo-5,6, 7, 8-tetrahydrohaftylová skupina, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány, jak shora uvedeno..

Jakožto výhodné případné substituenty skupiny Ar se uvádějí atom halogenu (zvláště fluoru nebo chloru), skupina Ci-ealkylová (zvláště skupina methylová, ethylová a propylová), kyanoskupina, skupina trifluormethylová, Ci-ealkoxyskupina (zvláště methoxyskupina, ethoxyskupina a isopropoxyskupina), skupina Ci-ealkanoylová nebo shora definovaná skupina Ar¹-Z.

Jakožto obzvláště výhodné skupiny symbolu Ar, popřípadě substituované se uvádějí skupina 4-indolylová, 4-indolyl8

(2-CN)ová, 5-chinolinylová, 5-chinolinylí2-Me)ová, 8-chinolinylová, 1 -isochinolinylová, naftylová, fenyl(2-CN)ová, fenyl(2,3-dichlor)ová, fenyl(3-Br)ová, fenyl(3-Me)ová, fenyl(3-CF3>ová, fenyl<2-propyl)ová, fenyl(2-CN, 4-F)ová, fenyl(2-(5-isoxazolyl))ová, fenyl(3-ethyl-4-C1)ová, 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobensotb]furan-7-ylová, (5F)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobensolb]furan-7-ylová, (6F)-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyranylová, (2,2-dimethyl)-3,4-dihydro-2H-benzotb]pyranylová, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylová, 7-(2,3-dihydrobensofuranylová, 7-(2-methyl)benzoíb]furanylová, 7-benzoíb]furanylová, 5-chinolinyl(2-Me,8-C1)ová 5-chinolinyl(2-Me, 8-F)ová, 5-chino1inyl(2-Me,7-C1)ová 5-chinolinyl(2-Me,7-F)ová a 5-chinazolinyl(2-Me)ová skupina.

Jakožto zvláště výhodné skupiny Ar se uvádějí skupina

5-chinolinyl(2-Me)ová, 5-chinolinyl(2-Me, 7-C1)ová, 5-chinolinyl(2-Me, 7-F)ová a 5-chinasol inyl(2-Me)ová skupina.

Pokud znamená R¹ skupinu Ci-ealkylovou, je touto skupinou s výhodou skupina methylová. S výhodou znamená R¹ atom vodíku nebo skupinu methylovou.

Pokud r má jiný význam než nula, uvádějí se jako výhodné substituenty atom hlogenu (zvláště fluoru nebo chloru), Ci_6alkylová skupina (zvláště skupina methylová nebo ethylová), kyanoskupina, skupina Ci-ůalkanoylová nebo trifluormethylová.

Index m snamená s výhodou 2. Pokud index n znamená 2, snamená q s výhodou 1. S výhodou znamená index r O, 1 nebo 2.

S výhodou snamená R² atom halogenu zvláště fluoru.

S výhodou znamená Y atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu. Pokud znamená Y atom kyslíku, snamená p s výhodou O nebo 1. Pokud znamená Y jednoduchou vazbu, znamená p s výhodou 1, tak9 ·· ···· že X a benzoxazinonová skupina jsou vázány prostřednictvím CHs skup i ny.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou popsány v příkladech El až E167, podobně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli. Jakožto obzvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu se uváděj í:

6-(4-(1-(2-(4-1H-indolyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-( 4-2-kyano)-1H-indolyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(3-(2-(5-isoxazolyl)fenoxy)propyl)piperidinyl)oxy-4H-benzoE1,43oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-( 5-chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzoE1,43oxazin-3-on,

6-(4-( 1-(3-( 2-kyanofenoxy)propyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(3-(7-(2,2-dimethyl-2,3-dihydro)benzoEblfuranyloxy)propyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzoE1,41oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-(7-(2,2-dimethyl-2,3-di hydro)benzoEb3furanyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzoE1,43oxazin-3-on, 6-(4-(1-(2-(1-naftyloxy)ethyl)piper idinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzoE1,4]oxazín-3-on, (+)-6-(3-(1-(3-( 2-kyanofenoxy)propyl)piperidinyl)methoxy)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on, (+)-6-(3-(1-(3-(2-kyanofenoxy)propyl)pyrrolidinyl)methoxy)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(3-(2-(5-isoxazolyl)fenoxy)propyl)piperazinyl)methyl)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl )-4H-benzoE1,4]oxa2in-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(3-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl )-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on,

6-(4-( 1-(2-(5-c innoli nyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo10

• Φ Φ· φφ φ • · φ φ · * · • · φ φφφφ • · · φφ φφφφφ • · φ φ φ · φφ ···· φφ · [1,43oxaain-3-on,

6-(4-(1-(2-(4-(1,2-dihydro)bensotb]furanyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benso[1,43oxa2in-3-on,

6-(4-(1-(2-(4-(1H-indasolyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benso[1,43 oxazi n-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidiny1)oxy-4H-benzot1,4]oxazin-3-on,

4-methyl-6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)oxy-4H-benao[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperaainyl)methyl-4H-benso[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl)methyl -4H-benzo[1,43oxa2in-3-on,

6-(4-(1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperasinyl)methyl -4H-benso-[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl)oxy-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on,

4-methyl-6-(4-(1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl)oxy-4H-ben2o-[1,4]oxazin-3-on,

4-methyl-6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl-4H-ben2o-[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-( 8-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl-4H-ben2o-[1,4]oxazin-3-on,

4-methyl-6-(4- (1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl )methyl-4H-ben2o-[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(8-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl-4-methyl)-4H-ben2o-[1,4]oxazin-3-on, 6-(4-(1-(2-(5-(8-fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl)-4H-ben2o-[1,43oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(8-fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl-4-methyl-4H-ben2o-[1,4]oxa2in-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(8-fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)oxy)-4H-ben2o-[1,4]oxa2in-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(8-fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4H-ben2o-[1,43oxa2in-3-on, • *· ·· 00 0« 0 · · 000· 0 · 0 • · · · 0 0000 • 000« 0000 ···· • · 000 000 ··· ·0·0 ·· 0000 ·0 ·

6-(4-( 1-(2-(5-( 7-chlor-2-methyl)chi nolinyloxy)ethyl)piper1 dinyl) methyl - 4H-benzo- [1,4] oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piper1 dinyllmethyl-4-methyl-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-( 1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)oxy)-4H-benzo-[1,43 oxazin-3-on,

6-(4-( 1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piper i dinyl)oxy)-4-methyl-4H-benso-[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-( 1-(2-(5-( 7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperazinyl)methyl-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-( 1-(3-(5-( 7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperi dinyl)oxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(3-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperi dinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl -4-(2-propyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

6-(4-( 1-(2-(5-( 2-methyl)chinazolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

6- (4-( 1-(2-(5-(7 - fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl)-4H-benso[1,4]oxazin-3-on,

7- fluor-6 - (.4-(. 1-(2-(5-( 2-methyl ) chinol inyloxy) ethyl ) piper i dinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

8- fluor-4-methyl - 6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl )piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

8-fluor-6- ( 4- ( 1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

7,8-di fluor-6-(4- (1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperazinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

4-ethyl-6-í1 -[2-(2-methyl)chinolin-5-yloxy)ethylIpiperidin-4-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou vytvářet adiční soli s kyselinami. Pro použití v medicíně přicházejí v úvahu adiční soli s kyselinami, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné

• · · • ···· • · ·· · farmaceuticky přijatelné soli jsou pracovníkům v oboru známé a jsou popsány v literatuře (například J. Pharm. Sci. 66, str. 1 až 19, 1977). Příkladně se uvádějí adiční soli vytvořené s anorganickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková bromovodíková, sírová, dusičná nebo fosforečná a s organickými kyselinami, jako jsou naříklad kyselina jantarová, maleinová, octová, fumarová, citrónová, vinná, benzoová, p-toluensulfonová, methansulfonová nebo naftalensulfonová kyselina. Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vytvářet adiční soli s jedním nebo s několika ekvivalenty kyseliny. Vynález zahrnuje všechny možné stechiometrické a nestechiometrické formy takových solí.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat v krystalické nebo v nekrystalické formě a pokud jsou v krystalické formě, mohou být hydratované nebo solvatované. Vynález zahrnuje všechny stechiometrické hydráty nebo solváty jakož také sloučeniny obsahující proměnlivá množství vody a/nebo rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve stereoisoffierních formách (například geometrické nebo (“cis-trans“) isomery, diastereomery a enantiomery). Vynález zahrnuje všechny tyto stereoisomerní formy a jejich směsi včetně racemátů. Různé stereoisomerní formy se mohou navzájem oddělovat o sobě známými způsoby nebo se může určitý isomer získat stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Vynález zahrnuje všechny tyto tautomerní formy a jejich směsi. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, mohou být ve formě geometrických isomerů kolem dvojné vazby. Vynález zahrnuje všechny takové isomery a jejich směsi.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, spočívá podle vynálezu v tom, že • · ·« ·· · · « «

9 1

C II) kde R¹, R³ , Y, n, p, q a r mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

C III) kde Ar a m ma j í u obecného vzorce I uvedený význam a L znamená odstupující skupinu, nebo

b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV

CHO

Ar ' in—4( IV) kde Ar a m mají u obecného vzorce I uvedený výsnam, v přítomnosti redukčního činidla, nebo

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom dusíku, se nechává reagovat sloučeninou obecného vzorce V

(R²)_r

O

O

C V) kde p, R³, r a R¹ mají u obecného vzorce I uvedený- význam, se sloučeninou obecného vzorce VI

kde Ar, m, q a n maj í u obecného vzorce I uvedený význam, v přítomnosti redukčního činidla, a popřípadě v případě způsobu podle odstavce (a), (b) nebo (c) se odstraňují chránící skupiny a/nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se vytváří farmaceuticky přijatelná sůl.

V případě způsobu (a) se jako vhodné odstupující skupiny uvádějí atomy halogenu (zvláště chloru nebo bromu), methylsulfonyloxyskupina a 4-toluensulíonyloxyskupina (tosylátová skupina) . Reakce sloučenin obecného vzorce II a III se zpravidla provádí v přítomnosti zásady, například diisopropylethylaminu nebo hydrogenuhličitanu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako je například isopropanol nebo dimethylformamid.

V případě způsobu (b) a (c) se reakce sloučenin obecného vzorce II a IV a obec ého vzorce V a VI provádí v přítomnosti redukčního činidla, jako je například triacetoxyborhydrid, ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlorethan nebo dichlormethan.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět o sobě známými způsoby na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Uvádí se například, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, že do sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku, se může zavádět alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku o sobě známou

alkylací za použití jednoho molárního ekvivalentu alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku v přítomnosti jednoho molárního ekvivalentu vhodné zásady v inertním rozpouštědle. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I interkonverzí buď substituentu R² nebo substituentu na skupině symbolu Ar.

Sloučeniny obecného vzorce II, III a IV jsou obchodně dostupné, mohou se připravovat zde popsanými způsoby, způsoby popsanými v literatuře nebo jim podobnými způsoby.

Pracovníkům v oboru je zřejmé, že při způsobech podle vynálezu může být nutné chránit určité reaktivní substituenty. Mohou se používat o sobě známé způsoby pro zavádění a odstraňování chránících skupin, které jsou popsány v litertuře (například T.W.Greene, Protéct ive groups in organic synthesis, New York, Wiley, 1981). Například se primární aminy mohou chránit jako deriváty ftalimidové, benzylové, terc-butyloxykarbonylové nebo tritylové. Skupiny karboxylové kyseliny se mohou chránit jako estery. Aldehydické nebo ketonové skupiny se mohou chránit jako acetyly, ketaly, thioacetyly nebo thioketaly. Odstraňování takových chránících skupin se provádí způsoby v oboru dobře známými. Například chránící skupiny jako skupina terc-butyloxykarbonylová se mohou odstraňovat za použití kyseliny chlorovodíkové nebo trifluuoroctové ve vhodném rozpouštědle, jako jsou dichlormethan, diethylether, isopropanol nebo jejich směsi.

Je známo, že sloučeniny obecného vzorce II, III a IV a jejich jakékoliv prekursory mohou mít jedno nebo několik chirálních center. Enantiomerní a diastereomerní směsi takových sloučenin se mohou dělit o sobě známými způsoby, například chromatografií nebo štěpením za vytvoření diastereomerní soli.

Farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravovat obvykle

reakcí se vhodnou kyselinou nebo se vhodným derivátem kyseliny.

Afinity sloučenin podle vynálezu pro 5-HTir, 5-HTib a

5-HTid receptory se mohou stanovit za použití testu vasby radiol igandu popsaného ve světovém patentovém spisu číslo WO 99/ 07700. Vlastní aktivita sloučenin podle vynálezu se může stanovit za použití funkčního testu [³⁵SlGTPgamaS, který je rovněž popsán ve světovém patentovém spisu číslo WO 99/07700.

Všechny sloučeniny, testované shora uvedeným testem vazby radioligandu, mají hodnoty pKi větší než 6,0 v případě receptoru 5-HTia, přičemž mnohé vykazují značně vyšší afinitu (hodnoty pKi v rozmezí 8,0 až 9,5). Určité sloučeniny podle vynálezu vykázaly také srovnatelnou afinitu pro 5-HTib a 5-HTid receptory.

Zjistilo se za použití funkčního testu E³⁵S]GTPgamaS, že se určité sloučeniny obecného vzorce I jeví jako antagonisty receptorů typu 5-HTi, zatímco jiné se jeví jako inversní agonisty, agonisty nebo parciální agonisty.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako inhibitorů reabsorpce serotoninu se může měřit testem absorpce 5-HT měřením absorpce [³H]-5-HT kortikálními synaptosomy krys, jak popsal Thomas D.T., Nelson E.R. a Johnson A.M. (Psychopharmacology 93, str. 193 až 200, 1987). U všech sloučenin, testovaných tímto testem absorpce, se zjistila potence absorpce pKi větší než 6, přičemž u mnoha sloučenin ještě značně vyšší potence (mající hodnoty pKi větší než 8).

Určité sloučeniny obecného vzorce I vykazují jak afinitu pro 5-HTift receptor (nebo afinitu pro 5-HTia, 5-HTib a 5-HTid receptory) tak potenci v místě absorpce vyšší než shora uvedeno.

«· · · ·· ·· · • ·9· ·«··· • · · · · · · · ···· • · · · · · · · ··· ···· ·· ···· ·· ·

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se hodí k léčení a k profylaxi některých CNS poruch, jako jsou deprese, přičemž se zde míní bipolární deprese, unipolární deprese, samostatné nebo opakující se hlavní depresivní příhody s psychotickými příznaky nebo bez nich, katatonické příhody, melancholické stavy, atypické přísnaky nebo poporodní nástup, sezónní afektivní poruchy, dysthymícké poruchy s časným nebo s pozdním nástupem s atypickými přísnaky nebo bez nich, neurotické deprese a sociální fóbie, deprese doprovázející demenci například Alzheimerova typu, vaskulární demence s depresivní náladou, schizoafektivní porucha nebo porucha depresivního typu a depresivní poruchy pocházející z obecných léčených stavů, jako jsou například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezeni, infarkt myokardu, diabet, spontánní potrat nebo potrat. Ostatní CNS poruchy, které mohou být léčeny nebo jím může být předcházeno, zahrnují úzkostiivost včetně všeobecné úzkost1 ivosti, schizofrenie, panické poruchy, agorafobie, sociální fóbie, nutkavé chování a posttraumat ický stresový stav, bolest (zejména neuropatická bolest), poruchy paměti, včetně demence, amnesické poruchy a zhoršení paměti související se stárnutím, poruchy přijímání potravy, včetně anorexia nervosa a bulimia nervosa, sexuální dysfunkce, poruchy spánku (včetně oběhové arytmie, dyssomnie, insomnie, zástavy dechu ve spánku a narkolepsie), zbavování se drogové závislosti na kokain, ethanol, nikotin, benzodiazepiny, alkohol, kofein, fencyklidin (sloučenin podobných fencyklidinu), opiáty (například cannabis, heroin, morfin), sedativní hypnotika, amfetamin, nebo od amfetaminu odvozené drogy (například dextroamfetamin, methylamfetamin) nebo jejich kombinace, motorické poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, demence při Parkinsonově nemoci, neuroleptický vyvolaný Parkinsonisfflus a tardivní dyskinesie, stejně jako ostatní psychiatrické poruchy.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou používat k léčení některých gastrointestinálních poruch, jako je dráždivý střevní syndrom, Crohnova nemoc, vředovitá colitida, nesteroidní protizánět 1 ivé drogou vyvolané poškození.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí k použití jako léčiva, zejména k léčení a k profylaxi uvedených nemocí. Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí k použití jako léčiv k léčení a k prevenci deprese.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako jsou 5HT3 antagonisty, NK-1 antagonisty, serotoninové antagonisty, selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu (SSRI), inhibitory reabsorpce noradrena1 inu (SNRI), tricyklická antidepresiva a/nebo dopaminergická ant i depres i va.

Vhodnými antagonisty 5HT3, kterých může být použito v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou například ondansetron, granisetron, metoclopramid.

Vhodnými serotoninovými agonisty, kterých může být použito v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou sumatripan, rauwolscin, yohimbin, metoklopramid.

Vhodnými SSRI, kterých může být použito v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou fluoxetin, citalopram, femoxetin, fluvoxamin, paroxetin, indalpin, sertralina zimeldin.

Vhodnými SNRI, kterých může být použito v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou venlafaxin a reboxetin.

Vhodnými antidepresanty, kterých může být použito v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou imipramin, amitriptilin, chlomipramin a nortripti 1in.

Vhodnými dopaminergickými antidepresanty, kterých může být použito v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou bupropion a amineptin.

Sloučeniny, směsi nebo prostředky se mohou podávat současně (buď v témže nebo v odděleném farmaceutickém prostředku) oddě1eně nebo postupně.

Vynález se týká také způsobu léčení nebo profylaxe shora uvedených poruch savců, včetně lidí, při kterém podává jedincům terapeuticky bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ve výrobě léčiv k léčení a k profylaxi uvedených poruch.

K použiti v terapii se sloučeniny obecného vzorce I zpravidla formulují do farmaceutického prostředku o sobě známou farmaceutické praxí. Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který sestává ze sloučeniny obecného vzorce I nebo z její farmaceuticky přijatelné soli a z farmaceuticky přijatelného nosiče nebo excipientu. Vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutického prostředku, při kterém se mísí sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu, který se může připravovat smísením, vhodně za teploty a tlaku okolí, se upravuje k orálnímu podání do formy tablet, kapslí, orálních kapalných prostředků, prášků granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injektovateIných nebo infuzí podávaných roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Orálně podávaným prostředkům se zpravidla dává přednost.

* to · · · · · • to I • to «

Tablety a kapsle pro orální podání mohou být v jednotkové dávkovači formě a mohou obsahovat obvyklé excipienty, jako jsou pojidla (například předšelatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydropropylmethylcelulóza) , plnidla (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo kalciumhydrogenfosfát), tabletovací mazadla (například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), desintegranty (například bramborový škrob nebo natriumglykolát škrobu) a přijatelná smáčedla (například natriumlaurylsulfát). Tablety mohou být povlečeny způsoby běžně používanými v běžné farmaceutické praxi .

Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo eliksírů, nebo mohou být ve formě suchého produktu k rekonstituci s vodou nebo s jiným vhodným nosičem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady, jako jsou suspenzační činidla (například sorbitolový sirup, deriváty celulózy nebo jedlé bydrogenovatelné tuky), emulgační činidla (například lecitin nebo akácie), nevodné nosiče (kterými mohou být jedlé oleje například mandlový olej, olejové estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje), konzervační přísady (například methyl-p-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová) a případně ochucovadla a barviva, pufrové soli a sladidla. Prostředky pro orální podání mohou být vhodně formulovány k získání řízeného uvolňování účinné látky.

Pro parenterální podání se připravují tekuté dávkovači formy s použitím sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a sterilního nosiče. Prostředky pro injektování mohou mít jednotkovou dávkovači formu například jako ampule, nebo několikadávkovou formu za použití sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a steřílnách nosičů popřípadě s přidaným konzervačním činidlem.

Prostředky mohou mít také formu suspenzi, roztoků nebo emulzi v olejovém nebo ve vodném nosiči, a mohou obsahovat formulační přísady, jako jsou suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Nebo může být účinná látka ve formě prášku pro formulaci před použitím se vhodným rozpouštědlem, jako je sterilní, pyrogenu prostá voda. Sloučeniny podle vynálezu v závislosti na použitém nosiči a na koncentraci, mohou být v nosiči buď suspendovány nebo rozpuštěny. Při přípravě roztoků se sloučenina podle vynálezu může rozpouštět pro účely injektování a sterilně filtrovat před plněním do vhodných lékovek nebo ampulí a utěsnit. S výhodou se v nosiči rozpouštějí adjuvanty, jako jsou lokální anestetika, konzervační a pufrovací činidla. K podpoře stavil ity se prostředky mohou zmrazovat před plněním do lékovek a voda se odstraňuje ve vakuu. Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že se sloučenina podle vynálezu suspenduje v nosiči, místo aby se v něm rozpouštěla a sterilizace se může provádět filtrací. Sloučeniny podle vynálezu se mohou sterilizovat působením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním nosiči. S výhodou se do prostředku přidává povrchově aktivní činidlo nebo smáčedlo k usnadnění rovnoměrného rozptýlení sloučeniny podle vynálezu.

Lotiony se mohou formulovat s vodnou nebo s olejovou bází a obecně také obsahují alespoň jedno činidlo emulgační, stabilizační, dispergační, suspenzační, zahuštovací nebo barvivicí. Kapky se mohou formulovat na vodné nebo nevodné bázi, přičemž obsahuj jí rovněž alespoň jedno činidlo dispergační, stabilizační, solubi1izační nebo suspenzační. Mohou také obsahovat konzervační činidlo.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat jako rektální prostředky, jako čípky nebo retenční výplachy, obsahující například běžné čípkové báze, jako jsou kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

ΦΦΦ ·· ·· φφ φ • · · φ · φ φ φ φ φφ φ · » φ φ φφφφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφφ «φφ φφφφ φφ φφφφ φφ ·

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat jako depótní prostředky. Takové dlouhodobě působící prostředky se mohou podávat jako implantáty (například subkutanně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Například se sloučeniny podle vynálezu mohou formulovat se vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulse v přijatelném oleji) nebo s ionexovými pryskyřicemi nebo jako spoře rozpustné deriváty například spoře rozpustné soli.

Pro nasální podání se sloučeniny podle vynálezu mohou formulovat jako roztoky pro podání za použití vhodného odměřovacího nebo jednotkového dávkovačiho zařízení nebo jako prášková směs se vhodným nosičem pro podání za použití vhodného uvolňovacího zařízení.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se tedy mohou formulovat pro orální, bukální, parenterální, topické (včetně oftalmového nebo nasálního), depotní nebo rektální podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo vdechováním (ústy nebo nosem).

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro topické podávání ve formě mastí, krémů, gelů, lotionů, poševních vložek, aerosolů nebo kapek (například očních, ušních nebo nosních) . Masti a krémy se mohou formulovat s vodnou nebo s olejovou bází za přidání vhodných zahušťovadel a/nebo gelujících činidel. Oční masti se mohou formulovat sterilním způsobem za použití sterilních složek.

Prostředky mohou obsahovat v závislosti na způsobu podávání hmotnostně 0,1 až 99 % a s výhodou 10 až 60 % účinné látky. Používaná dávka sloučeniny podle vynálezu pro ošetřování shora uvedených poruch závisí zpravidla na závažnosti poruchy, na hmotnosti jedince a na dalších podobných fyktořech. Obecně je však vhodnou dávka 0,05 až 1000 mg, vhodněji 1,0 až 200 mg, • 4

4 přičemž se taková dávka podávaá vícekrát než jednou za den, například dvakrát nebo třikrát denně. Taková terapie je možná po dobu několika týdnů nebo měsíců.

Způsoby přípravy a sloučeniny podle vynálezu blíže objasňují, nijak však neomezují následující popisy a příklady praktického provedení ...

Pop i s 1

4-Hydroxy-3-ni trofenylbenzoát ( Dl)

Do míchaného roztoku 4-hydroxyfenylbenzoátu (10 g, 47 mmol) v octové kyselině (250 ml) se přikape za chlazení vnější ledoO vou lázní kyselina dusičná (d=l,42, 2,9 ml) (teplota 10 C).

O

Směs se nechá ohřát na teplotu 20 C a míchá se dalších 56 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu a do zbytku se přidá voda. Výsledná žlutá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a usuší se ve vakuu, čímž se získá 4-hydroxy-3-nitrofenyl benzoát (Dl) (11,8 g, 97% výtěžek).

¹ H NMR (CDCI3) <5^;7,23 (lH,d), 7,53 (3H,m), 7,67 ( 1H, m) , 8,00 (lH,d), 8,17 (2H,m), 10,52 ( 1H, s) .

Popis 2

4-Methoxykarbonylmethyl-3-nitrofenylbenzoát (D2)

Směs 4-hydroxy-3-nitrofenylbenzoátu (48,8 g, 0,19 mol), methylbromacetátu (28,8 g, 0,19 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (33,8 g, 0,24 mol) a acetonu (700 ml) se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného (1M, IDa dichlormethan (3x200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem hydroxidu sodného (1M, 500 ml), vodou (500 ml) a solankou (250 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se • 4 4 · 4 · 4 · • 4 4 4 4 4 4 · 4 · 4 4 • 4 4 4 4 4

44 4444 44 4 ve vakuu, čímž se získá pevná látka. Krystalizací z methanolu se zpracováním dřevěným uhlím se získá 4-methoxykarbonylmethyl -3-nitrofenylbenzoát (D2) (38 g, 61% výtěžek) v podobě bledě žlutých jehlic.

*H NMR (CDCI3) 6:3,83 (3H,s), 4,82 (2H,s), 7,08 (1H,d,J=9Hz), 7,45 (1H, dd, J=9, 2 Hz)), 7,56 (2H, m) , 7,67 (1H,m), 7,83 ( 1H, d, J= 2Hz), 8,19 (2H,m).

Popis 3

4-Methoxykarbonylmethyl-3-ni trofenol (D3)

Do míchané suspenze 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitrofenylbenzoátu (26,2 g, 79 mmol) v methanolu (600 ml) se přikape při teplotě 20 C během 0,3 hodiny roztok methoxidu sodného (4,7 g, 87 mmol) v methanolu (300 ml). Výsledná směs se míchá dvě o o hodiny při teplotě 20 C a pak jednu hodinu při teplotě 50 C. Roztok se zkoncentruje na 200 ml ve vakuu, vlije se do vody (1 1) a extrahuje se systémem ether-hexan (1:5, 500 ml). Vodná fáze se neutralizuje 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem (6x300 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá polopevná látka, která se trituruje se systémem ether-hexan (1:3, 2x100 ml), čímž se získá 15,3 g (85% výtěžek) 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitrofenolu (D3) v podobě žluté pevné 1átky.

NMR (CDCI3) 6: 2,00 (lH.br. s) , 3,80 (3H,s), 4,70 (2H,s),

6,95 ( 1H, d, J=9Hz) , 7,01 (1H,dd,J=9,2 Hz)), 7,33 ( 1H, d, J = 2Hz) .

Pop i s 4

Methylester kyseliny 4-(4-N-(terc-butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy)-2-nitrofenoxyoctové

Do míchaného roztoku 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitrofenolu

• 4

MM (6,0 g, 26,8 mmol), 1 -(terc-butyloxykarbonyl)-4-hydroxypiperi dinu (13,8 g, 68,9 mmol) a trifenylfosfinu (18,0 g, 68,9 mmol) s

v tetrahydrofuranu (80 ml) při teplotě 20 C v prostředí argonu se přikape během 0,75 h diisopropylazodikarboxylát (13,9 g, 68,9 mmol). Výsledný roztok se míchá čtyři hodiny při teplotě 20 Ca odpaří se ve vakuu. Chromatografíí zbytku na oxidu křemičitém (400 g) za použití jako elučního činidla gradientu 5 až 50 % etheru v hexanu se získá methyl ester kyseliny 4-(.4-N-( t-butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy)-2-nitrofenoxyoctové (10,1 g, 93% výtěžek) v podobě žlutého oleje.

⁴H NMR (CDC1₃) S: 1,48 (9H, s) , 1,65-2,00 ( 4H, m) , 3,34 (2H,m),

3,69 (2H,m), 3,81 (3H,s), 4,44 (lH,m), 4,72 (2H,s), 7,02 (1H, d, J=9Hz) , 7,10 (lH,d,J = 9,2 Hz), 7,43 ( 1H, d, J=2Hz) .

Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jako podle popisu 4.

(a) Methylester kyseliny (+)-4-(3-(N-(t-butyloxykarbonyl)pyrro1 i dinyl)methoxy)-2-ni trofenoxyoctové *H NMR (CDCI3) 1,47 (9H, s) , 1,78 ( 1H, m) , 2,07 (1H,m), 2,66 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,70-3,65 (3H,m), 3,80 (3H, s), 3,91 (2H,m), 4,72 (2H,s), 7,03 ( 1H, d, J=9Hz) , 7,08 ( 1H, dd, J=9, 2 Hz),

7,39 (1H,d,J=2Hz).

(b) Methylester kyseliny (±)-4-(3-(N-(t-butyloxykarbonyl)piperidinyl)methoxy)-2-ni trofenoxyoctové

NMR (CDCI3) S· 1,35 (1H, m), 1,45 (9H,s), 1,70 (lH,m), 1,89 (lH,m), 2,04 ( 1H, m) , 1,60-3,00 (2H,m), 3,75-3,95 (4H,m), 3,80 (3H,s), 4,07 (lH,m), 4,72 (2H,s), 7,02 ( 1H, d, J=9Hz) , 7,09 ( 1H, dd,J = 9,2 Hz), 7,38 ( 1H, d, J=2Hz) .

(c) Methylester kyseliny (±)- 4-(3-(N-(t-butyloxykarbonyl)pyrrolidinyl)oxy)-2-ni trofenoxyoctové *H NMR (CDCI3) 6:1,47 (9H,s), 2,15 (2H,m), 3,53 (4H,m), 3,80 (3H, s) , 4,73 (2H, s), 4,85 ( 1H, m) , 7,03 (2H, m), 7,37 (1H, d, J-2Hz) .

·· ·· ·· ·· · • 9 99 · 9··· • ♦ · · 9 9 · · 99··« • « ··· ··· ··· ···· ·· ···· ·· 9 (d) Methylester kyseliny (±)-4-(3-(N-(terc-butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy)-2-nitrofenoxyoctové ¹H NMR (CDCI3) 5:1,41 (9H,s), 1,54 ( 1H,m), 1,68-1,92 (3H,m) ,

3,20-3,59 (4H,m), 3,80 (3H,s), 4,22 ( 1H,m), 4,72 (2H, s) , 7,01 (1H,d,J=2Hz), 7,10 (1H,dd,J=9,2Hz) , 7,41 ( 1H,d,J=2Hz).

Pop i s 5

6-(4-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy-4H-benzo£1,43oxazin-3-on (D5)

Směs methylesteru kyseliny 4-(4-(N-(t-butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy) - 2-n i trofenoxyoctové (10,1 g, 24,6 mmol), 1O% palladia na uhlí (1,0 g) a methanolu (300 ml) se hydrogenuje β

čtyři hodiny při teplotě 20 C za tlaku 0,1 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se rozpustí v toluenu. Výsledný roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, načež se odpaří ve vakuu. Chromatografií zbytku na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 25 až 100 % ethylacetátu/hexan se získá 6-(4-(N-(t-butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (D5) 7,2 g, 84% výtěžek) v podobě bezbarvé pevné látky.

!H NMR (CDCI3) <5= 1,49 (9H, s) , 1,74 (2H,m), 1,89 (2H,m), 3,02 (2H,m), 3,68 ( 2H, m) , 4,34 (1H,m), 4,55 (2H, s), 6,44 ( 1H, d, J=2 Hz), 6,53 (lH,dd,J=9,2 Hz), 6,89 ( 1H, d, J=9Hz) , 8,82 (IH.br s) .

Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jako podle popisu 5.

(a) 6-(4-(N-( terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on *H NMR (CDCI3) 5:1,45 (9H, s) , 1,60 (5H,m), 2,46 (2H,m), 2,63 (2H, m), 4,07 (2H,m), 4,60 (2H, s), 6,57 ( 1H, d, J=2Hz) , 6,74 ( 1H, dd, J=9,2 Hz), 6,89 ( 1H, d, J=9Hz) , 8,29 (1H, br s) .

(b) 6-(4-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)karbony1)-4H27 « · · 4 4 ·· 4 4 4 ·· · · · 4 · · · 4 4 • 4 4« 4 4444 • · · 4 4 44444444

444 444

444 4444 44 4444 44 4

-benzoE1,4]oxazin-3-on

Hmotové spektrum (API^-): zjištěno 359 ÍEM-H]^-). CigH24N20s vypočteno 360.

( c) (±)-6-(3-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)pyrrolidinyl)methoxy)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on ⁴H NMR (CDC1₃) 5:1,47 (9H, s) , 1,79 (1H,m), 2,05 (lH,m), 2,65 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,25-3,66 (3H,m), 3,85 (2H, m), 4,55 (2H,

s), 6,44 ( 1H, d, J=2Hz) , 6,50 (1H,dd,J=9,2 Hz), 6,87 (1H, d,J=9

Hz) , 9, 02 ( 1H, br s) .

(d) (+)-6-(3-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)methoxy)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on

Hmotové spektrum (API^-): zjištěno 361 (EM-H3^-). Ci^HseNsOs vypočteno 362.

(e) (±)-6-(3-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)pyrrolidinyl)oxy)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on

Hmotové spektrum (API^-): zjištěno 333 (EM-H3^-). CiyH32NaO5 vypočteno 334.

(f) (+)-6-(3-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on

Hmotové spektrum (API^-): zjištěno 347 (EM-H]^-). C1SH34N2O5 vypočteno 348.

(g) (+)-6-(3-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)-4H-benzoE1,41oxazin-3-on

Hmotové spektrum (API^-): zjištěno 331 (EM-H1^-). C1SH24N2O4 vypočteno 332.

Pop i s 6

6-(4-Piperidinyloxy)-4H-bensoE1,43oxazin-3-on,hydrochlorid (D6)

Směs 6-(4-(N-( terc-butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy-4H-benzo28 • · « • ··« • · ···· [1,43oxaziη-3-onu (3,78 g, 10,9 Mol), etherového chlorovodíku (50 ml) a dichlormethanu (20 ml) se udržuje dvě hodiny na tepo lotě 40 Ca následně se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 20 o

C. Výsledná bezbarvá pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 6-(4-piperidinyloxy)-4H-benzo[1,43oxazin-3-onhydrochloríd (2,72 g, 88% výtěžek).

⁴H NMR (CD3OD) 5: 1,95-2,25 (4H, m) , 3,24 (2H,m), 3,40 (2H,m),

4,53 (2H,s), 4,60 ( 1H, m) 6,60 (1H, d, J=2Hz) , 6,65 ( 1H, dd, J=9, 2 Hz), 6,92 (1H,d,J=9Hz).

Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jako pod1e pop i su 6.

(a) 4-Methyl-6-(4-piperidinyloxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onhydroch1or i d

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 263 (MH⁺). C14HÍSN3O3 vypočteno 262.

(b) 6-(4-Piperidinylmethyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-onhydrochlor id

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 247 (MH*). C14H1SN2O2 vypočteno 246.

(c) 4-Methyl-6-(4-piperidinylmethyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-onhydroch1or i d

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 261 (MH⁺). C15H20N2O2 vypočteno 260.

(d) 6-(4-Piperidiny1karbony1)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onhydrochlorid

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 261 (MH*). C14H1SN2O3 vypočteno 260.

(e) (±)-6- ( 3-Pyrrolidinylmethoxy)-4H-benzo[1,43oxazin-3-onhydroch1or i d

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 249 (MH⁺). C13H16N2O3

Φ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφ φ φ φφ φ φφφφ φ φ φφ φ φ φφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ * vypočteno 248.

(f) (+)-6-( 3-Piperidinylmethoxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onhydroch1or i d

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 263 (MH⁺). C14H1SN2O3 vypočteno 262.

(g) (±)-6-(3-Pyrrolidinyloxy)-4H-benzo(1,4]oxazin-3-onhydrochlorid

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 235 (MH*). C12H14N2O3 vypočteno 234.

(h) (+)-6- (3-Piperidinyloxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onhydrochlorid

Hmotové spektrum (API^-): zjištěno 247 (M-H~). C13H1&N2O3 vypočteno 248.

(i) (+)-6-(3-Piperidi nyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onhydrochlorid

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 233 (MH*). C13H16N2O2 vypočteno 232.

(j) 6-(1-Piperazinylmethyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-ondihydrochlorid

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 248 (ΜΗ*). Οΐ3Ηΐ7·Ν3θ2 vypočteno 247.

(k) 6-(1-Piperazinyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-ondihydrochlor id

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 234 (MH*). CÍ2H15N3O2 vypočteno 233.

Pop i s 7

6-(4-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzot1,43oxazin-3-on ( D7)

6-(4-( N-(terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo30 • ·« toto toto toto · ·· · · to to to to to · to • · toto · · · to · • * · · · · ·· · · to · to· · to · · · · • toto 9999 ·· 9999 99 9 t1,4]oxazin-3-on (2,50 g, 7,18 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se přidá do suspenze hydridu sodného (60% disperze v oleji, 346 mg, 8,64 mmol) v dimethylformámidu (10 ml) a ochladí o

se na ledové lázni na teplotu 5 C. Směs se míchá jednu hodinu c

při teplotě 20 C, pak se přikape roztok methyljodidu (2 g, 14,1 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a směs se chladí 0,2 hodiny na ledové lázni. Výsledná směs se míchá 18 hodin při tepO lotě 20 C. Reakční směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se etherem (3x75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (100 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 6-(4-(N-(terc-butyloxykarbonyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (2,60 g,100% výtěžek) v podobě světle hnědého oleje.

NMR (CDCI3) <5:1,47 (9H,s), l,75(2H,m), 1,92 (2H,m) 3,32 (5H,m), 3,72 (2H,m), 4,38 ( 1H, m) , 4,56 (2H,s) 6,64 (2H,m),

6.88 (1H,d,J=9 Hz).

Podobným způsobem jako podle popisu 7 se připraví (a) 6- ( 4- ( N- ( terc-butyloxykarbonyl)piperidinyl)methyl)-4-methyl-4H-benso[1,43oxazin-3-on

NMR (CDCI3) 6:1,45 (9H,s), 1,61 (5H,m), 2,51 (2H,m), 2,64 (2H,m) 3,36 (3H,s), 4,07 ( 2H, m) , 4,59 (2H, s), 6,75 (2H, m),

6.89 (1H,d,J=9 Hz).

Popis 8

4-(4-Hydroxy)benzoylpiperidin (D8)

Roztok 4-( 4-methoxy)benzoylpiperidinhydrochloridu (3,0 g, 11,7 mmol) ve 48% bromovodíku (vodném) (16 ml) a kyseliny octové (16 ml) se udržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu a špinavě bílá pevná látka se suspenduje ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a usuší se, čímž se získá 4-(4-hydroxy)benzoylpiperidin (1,76 g,

44

4«

4

4 4 • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4444

444 444

444 4444 44 444» 44 4

73% výtěžek) v podobě špinavě bílé pevné látky.

Hmotové spektrum (API*): 2jištěno 206 (MH⁺). C12H15NO3 vypočteno 205.

Popis 9

-(terc-Butoxykarbonyl)-4-(4-hydroxy-3-n i tro)benzoylpiperidin (D9)

Roztok 4-(4-hydroxy)benzoylpiperidinu (1,52 g, 7,4 mmol) v kyselině octové (20 ml) se zpracuje koncentrovanou kyselinou dusičnou (0,54 ml) v kyselině octové (2 ml) a výsledná směs se

D míchá dvě hodiny při teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá oranžově-hnědá pevná látka (2,0 g) , která se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (15 ml), vody (4 ml) a triethylaminu (1,2 ml) a zpracuje se di-terc-butyldikarbonátem (1,62 g, 7,4 mmol). Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, odpaří se ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (1OO ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vodou (2x50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá hnědý olej (2,4 g), který se čistí se chromatografií na silikagelu (20 g) , za použití jako elučního činidla gradientu 50 až 100 % ethylacetátu/ hexanu, čímž se získá 1-(terc-hutoxykarbonyl)-4-(4-hydroxy-3-nitro)benzoylpiperidin (1,86 g, 72% výtěžek) v podobě žlutého oleje.

*H NMR (CDCI3) S: 1,47 (9H,s), 1,66-1,89 (4H, m) , 2,95 (2H,m),

3,37 (lH,m), 4,18 (2H, m) , 7,27 ( 1H, d, J=9 Hz), 8,20 (1H,dd,J=

9,2 Hz), 8,71 ( 1H, d, J=2Hz) , 10,92 (lH,br s) .

Pop i s 10

Methylester kyseliny 4-( 4-(1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidinyl)karbonyl)-2-nitrofenoxyoctové (D10)

Směs 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(4-hydroxy-3-nitro)benzoylpi32 « · ···· • ·· ·» ·· ·· ···· ·»·· ·· • · · · · · · • · · · · ··«· ·· · · · ··· ··· ···· ·· ···· »· · peridinu (1,50 g, 4,3 mmol), uhličitanu draselného 0,77 g, 5,6 mmol) a methylbromacetátu (0,66 g, 4,3 mmol) v acetonu (20 ml) se míchá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí, odpaří se ve vakuu a rozdělí se mezi vodu (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje se vodným IN roztokem hydroxidu sodného (20 ml), vodou (20 ml) a solankou (10 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímě se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu (přibliěně 20 g) za použití jako elučního činidla gradientu 10 aě 100 % ethylacetátu/hexan, čimě se získá methylester kyseliny 4-( 4-(1 -(terc-butyloxykarbonyl)piperi dinyl)karbonyl)-2-nitrofenoxyoctové (0,85 g, 47 % výtěžek) v podobě žlutého oleje.

NMR (CDC1₃) <5: 1,47 (9H,s), 1,62-1,89 (4H,m), 2,91 (2H,m),

3,35 (lH,m), 3,82 (3H,s), 4,17 (2H, m) , 4,88 (2H,s) 7,04 ( 1H, d, J=9 Hz), 8,13 (lH,dd,J=9,2 Hz), 8,44 (1H,d,J=2Hz).

Následující sloučenina se připraví podobným způsobem jako podle popisu 10.

(a) Methylester kyseliny 4-(4-(1-(terč-t-butyloxykarbonyl)piperidinyl))methyl)-2-nitrofenoxyoctové *H NMR (CDCI3) <5:1,45 (9H,s), 1,59 (5H,m), 2,54 (2H,m), 2,64

Í2H, m), 3,80 (3H, s), 4,08 (2H,m), 4,76 (2H, s), 6,92 (1H, d,J=9

Hz), 7,28 (lH.dd, J=9,2 Hz), 7,65 ( 1H, d, J=2Hz) .

Pop i s 11 (+ )-4-(3-(1-terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl))-2-ni trofenol (Dli)

Roztok 3-(4-hydroxyfenyl)piperidinu CB. Macchia a kol. (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 30 str. 869, 1995) (3,8 g,

21,6 mmol) v kyselině octové (50 ml) se zpracuje koncentrovanou kyselinou dusičnou (2 ml) a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, • 99 · 9 9 9 9 • ·· · · · · ···· čímž se získá oranžový olej, který se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (50 ml), vody (13 ml) a triethylaminu (3,6 ml) a zpracuje se terč-butyldikarbonátem (4,7 g, 21,6 mmol). Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu (200 g) za použití jako elučního činidla gradientu 50 až 100 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá (±)-4-(3-(1-( terc-butyloxykarbonyl ) piper i di nyl ))-2-n i trof enol (1,97 g, 28 % výtěžek) v podobě hnědého oleje.

NMR (CDCI3) 3: 1,48 (9H,s), 1,58 (2H,ffl), 2,01 (1H,m), 2,612,87(4H,m), 4,11 ( 2H, m) , 7, 12 ( 1H, d, J = 9 Hz) , 7, 47( 1H, dd, 3=9, 2Hz)

7,78 ( 1H, d, J=2Hs) , 11,02 (lH,br s) .

Popis 12

Methylester kyseliny (±)-4- ( 3-(1 -(terc-butyloxykarbonyl)piperi dinyl))-2-ni trofenoxyoctové (D12)

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako podle popisu 10 s 80% výtěžkem.

NMR (CDCI3) 3:1,47 (9H,s), 1,51-1,79 (3H,m), 2,65-2,87 (4H, m) , 3,81 (3H, s), 4,08 (2H,m), 4,78 ( 2H, s) , 6,94 ( 1H, d, J = 9 Hz), 7,39(1H,dd,J=9,2Hz) 7,73 (1H,d,J=2Hz).

Pop i s 13

6-(4-Pyridyl)-4H-benzo[1,41oxazin-3-on (D13)

Směs 6-brom-4H-benzoE1,43oxazin-3-onu (N. Mazharuddin a kol,, Indián J. Chem. 7, str. 658, 1969) (1,37 g, 6 mmol), pyridin-4-borité kyseliny (0,72 g, 6 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (1,51 g, 18 mmol), (tetrakistrifenylfosfin)palladia(0) (348 mg, 0,3 mmol) ve směsi vody (18 ml) a 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) se míchá 72 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí

argonu. Reakční směs se ochladí a rozdělí se mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá hnědá pevná látka, která se čistí chromatografií na silikagelu (30g) za použití jako elučního činidla gradientu O až 5 % methanolu/ ethylacetát, čímž se získá 6-(4-pyridyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (0,58 g, 43% výtěžek) v podobě žluté pevné látky.

Hmotové spektrum (API+): zjištěno 227 (MH⁺). C13H10N2O2 vypočteno 226.

Pop i s 14

- ( 4-Piperidi nyl)-4H-benzo[1,43 oxaz i n-3-on (Dl4)

Roztok 6-(4-pyridyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-onu (0,57 g, 2,52 mmol) v methanolu (15 ml) se zpracuje platinou (IV) (50 mg, 0,22 mmol) a 1M etherovým roztokem chlorovodíku (2,7 ml) a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti v prostředí vodíku. Reakční směs se zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 6-(4-piperidinyl)-4H-benzol 1,43oxazin-3-on (0,59 g, 87 % výtěžek) v podobě světle žluté pevné látky. Hmotové spektrum (API*): zjištěno 233 (MH⁺). C13H16N2O2 vypočteno 232.

Popis 15

6-Formyl-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (D15)

Směs 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu (3,05 g, 18,3 mmol), ethylbromacetátu (3,20 g, 19,2 mmol), uhličitanu draselného (2,77 g, 20,1 mmol) a N,N'-dimethylformamidu (100 ml) se míchá 40 hodin při teplotě 20 C. Výsledný roztok se rozdělí mezi vodu (300 ml) a ethylacetát (300 ml), organická fáze se promyje vodou (2x200 ml) a solankou (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a po odpaření ve vakuu se získá pevná látka (3,85 g).

• · · · · · · · • ·· · · ·· ·····

Podíl této látky (0,65 g) se rozpustí v kyselině octové (16 ml) a přidá se železný prášek (2,85 g, 50,9 mmol). Směs se udržuje o

hodin na teplotě 60 C, načež se směs ochladí a zfiltruje se přes celit. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuh1 iči tanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 6-formyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (0,31 g, 57 % výtěžek).

NMR (DMSOde) 3 = 4,72 (2H,s), 7,14 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,38(lH,dd,

J = 2Hz) , 7,54 (1H,dd, J=8, 2Hz), 9,84(lH,s), 10,98 (1H, br s) .

Pop i s 16

6-(4-(1-(terc-Butyloxykarbonyl)piperazinyl)methyl)-4H-benzot1,41oxazin-3-on (D16)

Směs 6-formyl-4H-benzo[1,41oxazin-3-onu (1,91 g, 10,8 mmol) a N-(terc-butoxykarbonyl)piperazinu (2,0 g, 10,8 mmol) v 1,2-dichlorethanu (120 ml) se chladí na ledové lázni a po částech se zpracuje triacetoxyborhydridem sodným (3,43 g, 16,2 mmol) během 0,3 hodiny za míchání v prostředí argonu. Výsledná směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti, rozdělí se mezi dichlormethan (100 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 6-( 4-( 1 - (terc-butyloxykarbonyl)piperazinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (3,52 g, 94% výtěžek) v podobě žlutého oleje.

*H NMR (CDCls) 3 = 1,46 (9H, s) , 2,36 (4H,m), 3,42 (6H, m) , 4,61 (2H,s), 6,82 (lH,m), 6,90 (2H,m), 8,86 (1H br s) .

Pop i s 17

1- (terc-Butyloxykarbonyl-4-(4-hydroxy-3-ni tro)fenylpiperazin (D17)

Do roztoku 1 -(4-hydroxy)fenylpiperazinu (10,0 g, 56,2 mmol) v koncentrované kyselině sírové (300 ml) se přidá po částech dusičnan draselný (6,8 g, 67,4 mmol). Reakční směs se míchá

1,5 hodin při teplotě 60 C, nechá s vychladnout na teplotu místnosti a vlije se do drceného ledu (přibližně 1 litr). Směs se opatrně neutralizuje na hodnotu pH 7 0,888 roztokem amoniaku a nechá se stát 16 hodin. Černá suspenze se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se oddělí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá hnědá suspenze, která se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (700 ml) a triethylaminu (8,6 ml). Roztok se zpracuje di-terc-butyldikarbonátem (12,25 g, 56,2 mmol) a reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá l-(terc-butyloxykarbonyl-4-(4-hydroxy-3-nitro)fenylpiperazin (10,3 g, 57% výtěžek) v podobě tmavého oleje.

NMR (CDC13) S: 1,49 (9H,s) (lH,d, J=9Hz) , 7,30 ( 1H, dd,

3,06 (4H, m), 3,59 (4H, m) , 7,09 J=9,2Hz), 7,50 (1H, d, J=2Hz) ,

10,31 (lH,br s.).

Popis 18

Methylester kyseliny 4-(4-(1 -(terc-butyloxykarbonyl)piperazinyl))-2-nitrofenoxyoctové (D18)

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako podle popisu 10, s 90% výtěžkem ^ΤΗ NMR (CDC1₃) <5: 1,48 (9H,s), 3,10 (4H,m), 3,58 (4H,m), 3,80 (3H,s), 4,71 (2H,s), 6,99 ( 1H, d, J=9Hz) , 7,08 ( 1H, dd, J = 9, 2Hz) ,

7,38 (lH,d, J=2Hz).

Pop i s 19

4-(4-Hydroxybenzyl)piperidinhydrogensulfát (Dl9) • · · 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 99999

9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9999 99 «

Směs 4-(4-methoxyfenyl)pyridinu (23,27 g, 0,117 mol), 48% bromovodíku (150 ml) a kyseliny octové (150 ml) se míchá 24 hodin při teplotě zpětného toku. Reakčni směs se ochladí a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá hnědá pevná látka, která se suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhli či tanu sodného (do hodnoty pH 8). Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se za získání žluté pevné látky (20,7 g), která se rozpustí v methanolu (600 ml) a zpracuje se koncentrovanou kyselinou sírovou (10,9 g) a oxidem platiničitým (600 mg). Reakčni směs se míchá v prostředí vodíc ku 18 hodin při teplotě 20 C za tlaku 0,1 MPa a zfiltruje se přes celit. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 4-(.4-hydroxybenzyl)piperidinhydrogensulfát (32,3 g, 100% výtěžek) v podobě žlutého oleje.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 192 (MH⁺). C12H17NO vypočteno 191.

Popis 20

-(terč -Butyloxykarbonyl)-4-(4-hydroxy-3-nitro)benzylpiperidin (D20)

Směs 4-(4-hydroxybenzyl)piperidinhydrogensulfátu (32,2 g, 0,111 mol) v ledové kyselině octové (330 ml) se zpracuje po kapkách za míchání roztokem 70% kyseliny dusičné (20 ml) v ledové kyselině octové (20 ml). Výsledná směs se míchá 0,5 hodin při teplotě místnosti, a odpaří se ve vakuu za získání tmavého oleje (49 g), který se rozpustí ve směsi vody (170 ml), tetrahydrofuranu (270 ml) a triethylaminu (40 ml). Za míchání se přidá pomalu v prostředí argonu roztok di-terc-butyldikarbonátu (26,3 g, 0,12 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakčni směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetát (3x200 ml) a vodu (200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se vakuu, čímž se získá 1 -(terc-butoxykarbonyl)-4-(4-hydroxy-3-ni tro)benzylpipe38 • 0 · 0 · · · · · • · 0 0 0 · * 0 0 0 · · ·· 000 0 0 0 «00 0000 00 0000 00 0 ridin (37,30 g, 100% výtěžek) v podobě tmavého oleje.

Hmotové spektrum (API^-): zjištěno 335 (M-H). CÍ7H24N2O5 vypočteno 336.

Popis 21

8-Chinolinyloxyacetaldehyd (D21)

Do suspenze hydridu sodného (60% olejové disperze, 3,0 g, 75 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se při teplotě O C v prostředí argonu přikape roztok 8-hydroxychino1 inu (9,2 g, 64 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Výsledná směs se míchá 0,5 hodiny a přikape se allylbromid (6,6 ml, 77 mmol). Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, vlije se do směsi ledu a vody (400 ml) a extrahuje se etherem (3x300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (500 ml) a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu 25 % až 75 % ethylacetát/hexan za získání 8-allyloxychinolinu (8,5 g, 72 % výtěžek) v podobě oleje.

Přidá se roztok oxidu osmičelého (2,1 mmol) v terc-butanolu (26 ml) do míchané směsi 8-allyloxychinolinu (3,7 g, 20 mmol), jodistanu sodného (15 g, 70 mmol), tetrahydrofuranu (90 ml), methanolu (4 ml) a vody (2 ml). Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, pak se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Vodná vrstva se alkalizuje přísadou hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem (2x200 ml). Spojené organické extrakty se promjí hmotnostně 20% roztokem sulfitu sodného (200 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 8-chinolinyloxyacetaldehyd (1,1 g, 30% výtěžek) v podobě tří slově zbarveného oleje.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 188 (MH⁺). C11H9NO2 vypočteno 187.

• · · · · · · · • ·· · · * · ·>···

Pop i s 22

-Isochinolinyloxyacetaldehyd (D22)

Do míchané suspenze hydridu sodného (60% olejové disperze

1,2 g, 30 mmol) v dimethyl formámidu (6 ml) se přikape 2-hydroxyacetaldehyddimethylacetal (3,2 g, 30 mmol). Výsledná směs se míchá půl hodiny, přidá se roztok 1-chlorisochinolinu (1,6 g, 10 mmol) v dimethylformámidu (2 ml) a směs se míchá 24 hodin a

při teplotě 80 C. Reakční směs se vlije do vody (150 ml) a extrahuje se etherem (2x150 ml). Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla 10 % ethylacetátu/hexanu, čímž se získá 1 -isochinolinyloxyacetaldehyddimethylacetal (1,5 g, 64% výtěžek).

Směs 1 -isochinolinyloxyacetaldehyddimethylacetalu (0,93 g, 4 mmol), dioxanu (10 ml), vody (15 ml) a koncentrované kysel iO ny sírové (2 mmol) se udržuje dvě hodiny na teplotě 80 C a ochladí se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (2x100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 1 -isochinolinyloxyacetaldehyd (0,43 g, 57% výtěžek).

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 188 (MH⁺). C11H9NO2 vypočteno 187.

Popis 23

4-(2-Kyano)indolyloxyacetaldehyd (D23)

Tato sloučenina se připraví z 2-kyano-4-hydroxyindolu (K.

G. Estep, Synth. Commun. 25, str. 507, 1995) podobným způsobem, který popsal H. Sasai a kol. (Tetrahedron 43, str. 12313, • · · 4 4444 • ·· 4 4 44 4444

4 4 4 4 4 4

1994). Další aryloxyacetaldehydy jsou známé z literatury a při právuj í se obdobným i způsoby.

Popis 24

2-(5-Chinolinyloxy)ethylbromid (D24)

Směs 5-hydroxychino1 inu (0,3 g, 2,1 mmol), 1,2-dibromethanu (3,9 g, 21 mmol) a uhličitanu draselného (1,5 g, 11 mmol) v methylethylketonu (15 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 85

O

C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2-(5-chinolinyloxy)ethylbromid (0,53 g).

NMR (CDC13) <§: 3,80 (2H,m), 4,49 (2H,m), 6,86 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,41 (1H, dd, J=8,4 Hz)), 7,61 ( 1H, t, 3=8Hz) , 7, 73 ( 1H, d, J=8Hz) , 8,64 (lH,d,J=8Hz) 8,91 (lH.m).

Popis 25

5-Hydroxy-2-methylchinolin (D25)

Směs 2-methyl-5,6,7,8-terahydrochinolin-5-onu (E. Reimann, J. Freisinger, Arch. Pharm. (Weinheim) 318, str. 871, 1985) (0,57 g, 3,5 mmol) a 48% vodný roztok bromovodíku (3,5 ml) se

B ohřeje na teplotu 60 C a zpracuje se po kapkách bromem (0,19 ml, 0,59 g, 3,6 mmol) za intenzivního míchání. Výsledná směs e

se míchá jednu hodinu při teplotě 60 C, načež se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje isopropanolem za míchání, načež se směs odpaří ve vakuu za vzniku voskoví té pevné látky, která se trituruje se systémem 1:1 isopropanol:ether, čímž se získá béžový prášek (0,9 g). Směs tohoto produktu, uhličitanu lithného (0,48 g, 6,7 mmol) bromidu lithného (0,28 g, 3,2 mmol) a N,Ndimethyl formámidu (10 ml) se udržuje za míchání dvě hodiny na o

teplotě 150 C v prostředí argonu. Směs se ochladl a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu O až 100 % ethylacetátu/hexan se získá 5-hydroxy-2-methylchinolin (0,28 g, 49% výtěžek) v podobě pevné látky.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 160 (MH⁺). CioHgNO vypočteno 159.

Popis 26

2-(5-(2-Methyl)chinolinyloxy)ethylbromid (D26)

Tato sloučenina se připraví z 5-hydroxy-2-methylchinolinu a z 1,2-dibromethanu obdobným způsobem jako podle popisu 24, (e výtěžeku 91%)

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 266 (MH⁺). Ci2Hi2⁷⁹BrNO vypočteno 265.

Následující aryloxyethylbromidy se připraví z odpovídajícího fenolu a buď s 1,2-dibromethanem nebo s 1,3-dibrompropanem způsobem obdobným jako podle popisu 24.

a) 2-(7-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro)benzo[b]furanyl)oxyethylbromid.

b) 3-(7-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro)benzo[b3 furanyl)oxypropylbromid.

c) 2-(5-Isoxazolyl)fenoxyethylbromid,

d) 3- ( 5- Isoxazolyl ) f enoxypropylbroisid.

e) 2-(8-(6-Fluoro-3,4-dihydro)-2H-benzo[b3pyranyl)oxyethyl bromid.

f) 3-(1-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro)naftyl)oxypropylbromid.

g) 2-(7-(2, 3-Dihydro)benzotb]furanyl)oxyethylbromid.

h) 2-(7-(benzoEblfuranyl)oxyethylbromid.

i) 2-(8-(2,2-Dimethyl-3,4-di hydro)-2H-benzoEb]pyranyl)oxyethylbromid.

j) 3-(8-(2,2-Dimethyl-3,4-dihydro)-2H-benzoEb3pyranyl)oxypropylbrom i d.

k) 2-(7-(2-Methyl)benzotb3 furanyl)oxyethylbromid.

• φ · φφφφ φ · · φφ φ · · φ · • · · · φ · φφ · · · φ «φ φ

l) 3-(7-( 2-Methyl)benzotblfuranyl)oxypropyIbromi d.

m) 2-(7-(2, 2-Dimethyl-2,3-dihydro-3-fluoro)bénzo[b]furanyl)oxyethylbromi d.

n) 3-(7-( 2, 2-Dimethyl-2,3-dihydro-3-f1uoro)benzolblfuranyl)oxypropy1brom i d.

o) 3-(2-Kyano-4-fluoro)fenoxypropylbromid.

p) 2-(5-( 3-Methyl)chinolinyl)oxyethylbromid.

q) 2-(5-Cinnolinyl)oxyethylbromid.,

r) 2-(4-(2, 3-Dihydro)benzotblfuranyl)oxyethylbromid.

s) 2-(4-Benzotblfuranyl)oxyethylbromid.

t) 2-(5-(2-Methyl)chinoxalinyl)oxypropylbromi d.

u) 2-(5-(2-(3-Methyl)isoxazolyl)fenoxy)propylbromid.

v) 2-(5-(7-Fluor-2-methyl)chinolinyl)oxyethybromid.

w) 2-(5-( 2-Methyl)chinazolinyl)oxyethylbromid.

Pop i s 27

3-(5-(2-Methyl)chinolinyl)oxypropyIbromid ( D27)

Tato sloučenina se připraví z 5-hydroxy-2-methylchinolinu a z 1,3-dibrompropanu obdobným způsobem jako podle popisu 24. Hmotové spektrum (API + ): zjištěno 280 (MH⁺). Ci3Hi4'⁷⁹BrN0 vypočteno 279.

Pop i s 28

2-(5-(8-Chlor-2-methyl)chinolinyl)oxyethylbromid (D28)

Tato sloučenina se připraví z 8-chlor-5-hydroxy-2-methylchinolinu a z 1,2-dibromethanu obdobným způsobem jako v popisu 24. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 300 (MH⁺). CisHii⁷⁹Br³⁵ClNO vypočteno 299.

Popis 29

2-(5-(8-Fluor-2-methy1)ch i no1 i ny1)oxyethy1brom i d ( D29)

Tato sloučenina se připraví z 8-fluor-5-hydroxy-2-methylchinolinu a z 1,2-dibromethanu obdobným způsobem jako v popisu 24. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 284 (MH⁺). Ci2Hii⁷⁹BrFNO vypočteno 283.

Popis 30

2- (5-(7-Chlor-2-methyl)chinolinyl)oxyethylbromid ( D30)

Tato sloučenina se připraví ze 7-chlor-5-hydroxy-2-methylchinolinu a z 1,2-dibromethanu obdobným způsobem jako v popisu 24. Hmotové spektrum (API+): zjištěno 300 (MH⁺). Ci ₃Hi i^7<3Br³⁵Cl NO vypočteno 299.

Pop i s 31

3- (5-(7-Chlor-2-methyl)chinolinyl)oxypropy1bromid (D31)

Tato sloučenina se připraví ze 7-chlor-5-hydroxy-2-methylchinolinu a z 1,3-dibrompropanu obdobným způsobem jako v popisu 24 Hmotové spektrum (API ⁺ )·· zjištěno 314 (MH⁺). Ci3Hi3⁷⁹Br³⁵ClNO vypočteno 313

Pop i s 32

2-(4-(1-Acetylindazolyl)oxyethyljodid (D32)

Směs 2-(4-(1-acetyl)-1H-indazolyl)oxyethylchloridu (1,1 g,

4,6 mmol) a jodidu sodného (0,69 g, 4,6 mmol) v acetonu (10 o

ml), se míchá 16 hodin při teplotě 45 C a odpaří se ve vakuu.

Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (10 ml) a vodu (10 ml).

• Μ 4 4 4 4 444

4 4 4444 444 • · 44 4 4444

4444 4444 444

444 444

444 4444 44 4444 44 4

Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu za získáni hnědého oleje (0,91 g, 60% výtěžek).

*H NMR (CDCI3) <5·· 2,32 (3H, s) , 3,82 ( 2H, Bl) , 4,23 (2H, m), 6,69 (lH,m), 7,45 ( 1H, m) , 8,03 ( 1H, m) , 8,23 ( 1H, m) .

Pop i s 33

2-(4-(1H)-Indazolyl)oxyethylchlorid (D33)

Tato sloučenina se připraví způsobem, který popsal R.E. Mewshaw a kol.(Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(17), str. 2593 až 2598, 1999).

Hmotové spektrum (API+): zjištěno 239 (MH+). Ci1H1i³⁵C1N₂02 vypočteno 238.

Popis 34

8-Chlor-5-hydroxy-2-methylchinolin (D34)

Krotonaldehyd (17,5 ml, 0,21 mol) se přikape při teplotě zpětného toku do roztoku 2-chlor-5-methoxyani1inhydrochloridu (10,36 g, 53,4 mmol) v 5N kyselině chlovodíkové (450 ml) a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje další půl hodinu. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou (500 ml) a extrahuje se etherem (400 ml). Vodná vrstva se oddělí a alkalizuje se 50% roztokem hydroxidu sodného (hodnota pH 14) a extrahuje se dichlormethanen (3x300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu za získání tmavého oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu (přibližně 200 g) za použití jako elučního činidla systému 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá hnědý olej (5,17 g), který se udržuje 66 hodin na teplotě zpětného toku ve směsi kyseliny octové (30 ml) a 48% kyseliny bromovodíkové (30 ml). Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem • 4 ···

4 4 «· 44 44

4*4 4 4 44 4 4 4 • 4 4 4 4 4 ·

4444 4444

4 4 4 4 4 4

444 4444 44 4444 44 4 (3x50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá hnědá pevná látka (2,90 g,

28% výtěžek).

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 194 (MH⁺). CioHs³⁵C1N0 vypočteno 193.

Popis 35

8-Fluor-5-hydroxy-2-methylchinolin (D35)

Tato sloučenina se připraví z 2-fluor-5-methoxyani1 inu obdobným způsobem jako podle popisu 34 se 43% výtěžkem.

Hmotové spektrum (API+): zjištěno 178 (MH⁺). CioHsFNO vypočteno 177.

Popis 36

2-Fluor-5-methoxyani1in (D36)

Do míchané směsi 2,6-dibrom-4-fluoranisolu (52,5 g, 0,185 o

mol) v 98% kyselině sírové (152 ml) se při teplotě 15 C přikape během půl hodiny roztok kyseliny dusičné (9,2 ml) a kyseliny sírové (152 ml) za externího chlazení na ledové lázni. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě 20 C, vlije se do ledové vody (1 kg) a extrahuje se dichlormethanem (3x150 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu za získání hnědého oleje. Chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 1 až 50 % ether/hexan se získá špinavě bílá pevná látka, jejíž roztok o

v ethanolu (250 ml) se hydrogenuje 18 hodin při teplotě 20 C v přítomnosti 10% palladia na uhlí (3,5 g) za tlaku 0,4 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a dichlormethan (3x100 ml). Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu na olej, « Φ · φ ·♦ φφφ φ φ φ · · φ φ · φ • φ · φ φφφφ φ φφ φ φ φφ φφφφ φ φφφ φφφ φφφφφ φφ φφφφ φφ φ který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 20 až 50 % etheru/hexan, čímž se získá 3-fluor-5-methoxyani1in (15,3 g, 59 % výtěžek) v podobě oleje.

Hmotové spektrum (AFI⁺): zjištěno 142 (MH⁺). Ct-HsFNO vypočteno 141 .

Popis 37

7-Chlor-5-hydroxy-2-methylchinolin (37)

Tato sloučenina se připraví ze 3-chlor-5-methoxyani1 inu obdobným způsobem jako podle popisu 34 s 26% výtěžkem.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 194 (MH⁺). CioHs³⁵C1N0 vypočteno 193.

Popis 38

5-Hydroxy-3-methylchinolin (D38)

Do míchaného roztoku N-pivaloyl-3-methoxyani1 inu (4,14 g, o

mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) při teplotě O C v prostředí argonu se přikape během 0,2 hodiny roztok sek-butyllithia v cyklohexanu (1,4 M, 35,7 ml, 50 mmol) (teplota < O o o

C) a výsledná směs se míchá dvě hodiny při teplotě O až 5 C.

e

Směs se ochladí na teplotu -5 C, přikape se suchý N,N-dimethylformamid (2,3 ml, 30 mmol) a výsledný roztok se míchá jednu

O O hodinu při teplotě 0 C, pak 20 hodin při teplotě 20 C, Směs e

se ochladí na teplotu 0 Ca přikape se propionaldehyd (1,17 g, 20,2 mmol) a následně roztok hexamethyldisi1azidu draselného v toluenu (0,5 M, 80 ml, 40 mmol) po kapkách během 0,2 hoo diny. Směs se míchá 0,25 hodiny při teplotě 0 C, dvě hodiny e o při teplotě 20 C a jednu hodinu při teplotě 30 C. Výsledná směs se rozdělí mezi vodný nasycený roztok chloridu amonného (200 ml) a etheru (3x50 ml), spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbyt47

ku na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 20 až 100 % etheru/hexan se získá 5-methoxy-3-methylchinolin (0,16 g, 5% výtěžek) v podobě oleje. Směs 5-methoxy-3-methylchinolinu (0,16 g, 0,92 mmol) a pyridinhydrochloridu (0,064 g, 5,5 mmol) se udržuje na teplotě 200 C za míchání po dobu 2,5 hodiny v prostředí argonu, ochladí se a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a dichlormethan (5x30 ffll). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, čímž se získá 5-hydroxy-3-methylchinolin (0,089 g, 60% výtěžek) v podobě pevné látky.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 160 (MH⁺). CioHgNO vypočteno 159.

Popis 39

5-Hydroxyc i nno1 i n (D39)

Do směsi 4-methoxyindolu (1,26 g, 8,57 mmol), práškovitého hydroxidu draselného (10,05 g, 0,179 mol) a suchého dimethylO formámidu (20 ml) se při teplotě 15 C v prostředí argonu přidá po dávkách během 0,2 h kyselina hydroxylamin-0-sulfonová.

β

Vnitřní teplota se udržuje na <30 C chlazením v externí ledové lázni. Výsledná směs se míchá čtyři hodiny při teplotě 20 o

C a extrahuje se toluenem (4x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (4x50 ml) a solankou (50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá olej. Chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 5 až 5 0% etheru/hexan se získá l-amino-4-methoxyindol (0,79 g, 56% výtěžek). Směs 1-amino-4-methoxyindolu (0,78 g, 4,8 mmol), nitrobenzenu (3,4 g, 27,8 mmol) a methanolové kyseliny chlorovodíkové (objemově 3%, 180 ml) se udržuje 76 hodin na teplotě zpětného toku, ochladí se a rozdělí se mezi 10% vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml) a di48 • · • · • · · · • · 9 9 9 • · · · ·· · • · ··· ····

chlormethan (3x30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vakuu a získaný olej se čisti chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 5 až 100 % etheru/hexan. Výsledný 5-methoxycinnolin (0,56 g, 3,5 mmol) se smísí se 48% vodným bromovodíkem (35 ml) a výsledný roztok se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí, odpaří se ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Přidává se vodný amoniak (d=O,880) až do hodnoty pH 6 a výsledná směs se ochladí na teplotu 0 C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a čistí se systémem dřevěné uhlí/methanol, čímž se získá 5-hydroxycinnolin (0,37 g, 53% výtěžek) v podobě žluté pevné látky.

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 147 (MH⁺). CgH&NzO vypočteno 146.

Popis 40

5-Methoxy-2-methylchinazolin (D40)

Do míchaného roztoku 2-amino-6-methoxybenzaldehydu (K. Tsuda a kol. (Chem. Pharm. Bull. 10, str.856, 1962) (1,3 g,

8,6 mmol), pyridinu (0,81 g, 10,3 mmol) a toluenu (60 ml) se přidá acetanhydrid (0,97 g, 9,5 mmol). Výsledná směs se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku, ochladl se a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a ether (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vakuu a získaná pevná látka čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 5 až 100 % ether/hexan, čímž se získá bezbarvá pevná látka (1,28 g) , která se rozpustí ve 2M methanolovém amoniaku (100 ml), roztok se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí se a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 0 až 100 % etheru/dichlormethan se získá 5-methoxy-2-methylchinazolin (0,92 g, 62% výtěžek) v podobě bezbarvé pevné látky.

··

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 175 (MH⁺). C10H10N2O vypočteno 174.

NMR (CDCI3) 5: 2,89 (3H,s), 4,02 (3H,s), 6,86 (1H,d,J=8Hz),

7,49 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,76 (1H,t,J=8Hz), 9,65 (lH,s).

Popis 41

5-Hydroxy-2-methylchinazolin (D41)

Do míchaného roztoku 5-methoxy-2-methylchinazolinu (0,22 g, 1,26 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se během 0,01 h přikape o

při teplotě 0 C v prostředí argonu roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1M, 3,8 ml). Výsledná směs se míchá 48 hodin při teplotě 20 C, vlije se do směsi ledu (50 g) a 0,880 vodného amoniaku (50 ml) a míchá se půl hodiny. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje dichlormethanem (3x30 ml). Vodná fáze se okyselí (do hodnoty pH 6) kyselinou citrónovou a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické extrtakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 5-hydroxy-2-methylchinazolin (0,030 g, 15% výtěžek) v podobě oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 161 (MH⁺). CgHsN20 vypočteno 160.

Pop i s 42

7-Fluor-5-hydroxy-2-methylchinolinhydrobromid (D42)

Krotonaldehyd (28 ml, 0,33 mol) se přikape do roztoku 3,5-difluorani1 inu (10,75 g, 0,083 mmol) při teplotě zpětného toku v 5 N kyselině chlovodíkové (450 ml) a v zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje dalších půl hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou (200 ml) a promyje se etherem (200 ml). Vodná vrstva se alkalizuje (hodnota pH 14) 50% vodným • · ···· • · • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ···· ·· ···· •

• · • · roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se MDC (3x200 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu na tmavý olej, který se čistí chromatografií na silikagelu (přibližně 100 g) za použití jako elučního činidla gradientu 50 až 100 % ethylacetát/hexan, čímž se získá 5,7-difluor-2-methylchinolin v podobě hnědé pevné látky (6,57 g 44% výtěžek). Směs 5,7-difluor-2-methylchinolinu (1,0 g, 5,6 mmol) a methoxidu sodného (1,62 g, 30 mmol) v methanolu (50 ml) se míchá při teplotě zpětného toku 18 hodin, ochladí se a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá hnědý olej, který se čistí chromatografií na silikagelu (přibližně 60 g) za použití jako elučního činidla gradientu 20 až 30 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá žlutá pevná látka (0,57 g), která se suspenduje ve 48% vodném bromovodíku (5 ml) a udržuje se 18 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 7-fluor-5-hydroxy-2-methylchínolinhydrobromid v podobě hnědé pevné látky (0,67 g, 46% výtěžek) .

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 178 (MH⁺). CioHgFNO vypočteno 177.

Pop i s 43

7-Jód-2-methylchinolin-5-ol (D43)

Tato sloučenina se připraví ze 3-jód-5-methoxyani1 inu podobným způsobem jako podle popisu 34.

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 286 (MH⁺). CioHsJNO vypočteno 285.

Popis 44

6-Brom-4-fluor-3-methoxyani1in (D44)

Směs 4- f luor-3-Blethoxyani 1 inu (9,87 g, 70 mmol) a H-bromsukcinimidu (12,46 g, 70 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti (exotermické), Reakční směs se odpaří ve vakuu, čímž se získá tmavá suspenze, která se chromatografuje na silikagelu (přibližně 350 g) za použití jako elučního činidla gradientu 20 až 50 % ethylacetát/ hexan, čímž se získá 6-brom-4-fluor-3-methoxyani1in v podobě hnědé pevné látky (12,70 g, 82% výtěžek).

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 220 (MH+). CyHy^BrFNO vypočteno 219. *Η NMR (CDC1₃) <5= 3,82 (3H,s), 6,39 ( 1H, d, J= 8Hz) , 7,14 (lH,d, J=UHz).

Pop i s 45

8-Brom-6-fluor-5-methoxy-2-methylchinolin (D45)

Do 6-brom-4-fluor-3-methoxyani1 inu (7,0 g, 32 mmol) se přidá postupně koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml), p-chloranil (7,80 g, 32 mmol) a n-butanol (10 rol) a směs se za míchání udržuje na teplotě zpětného toku. Během půl hodiny se pomalu přidá roztok krotonaldehydu (2,7 g, 38,4 mmol v n-butanolu (5 ml) a v zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje dalších půl hodin. Reakční směs se nechá vychladnout a alkalizuje se na hodnotu pH 14 50% roztokem hydroxidu sodného. Reakční směs se zředí vodou (200 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3x100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá tmavý olej, který se chromatografuje na silikagelu (přibližně 200 g) za použití jako elučního činidla systému 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 8-brom-6-fluor-5-methoxyani1in v podobě hnědého oleje (2,97 g, 34% výtěžek).

Hmotové spektrum (API*)^: zjištěno 270 (MH⁺). CnHg^BrFNO vypoč t e no 269.

*H NMR (CDCI3) 6: 2,79 (3H,s), 4,13 (3H,m), 7,34 (1H,d,J=9Hz), 7,82 ( 1H, d, J=11Hz) , 8,40 ( 1H, d, J=9Hz) .

Pop i s 46

6-Fluor-5-methoxy-2-methylchinolin (D46)

Do roztoku 2-methyl-5-methoxy-6-fluor-8-bromchinolinu (2,95 g, 10,9 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (250 g) a roztok se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny v prostředí vodíku. Směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 6-fluor-5-methoxy-2-methylchinolin v podobě hnědé pevné látky (2,09 g,

100% výtěžek).

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 192 (MH⁺). CiiHioFNO vypočteno 191.

!H NMR (CDC1₃) á: 3,23 (3H,s), 4,31 (3H,m), 7,62 (1H,d,J=9Hs), 7,77 (1H, m), 8,77 ( 1H, m) , 9,02 ( 1H, d, J=9Hz) .

Pop i s 47

6-Fluor-5-hydroxy-2-methylchinolin (D47)

Směs 2-methyl-5-methoxy-6-fluorchinolinu (2,07 g, 10,8 mmol) a 48% kyseliny bromovodíkové (30 ml) se míchá 24 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří ve vakuu na nejmenší objem a rozdělí se mezi dichlormethan (50 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 6-fluor-5-hydroxy-2-methylchinolin jako hnědá pevná látka (1,39 g, 73 % výtěžek).

Hmotové spektrum (API): zjištěno 178 (MH⁺). CioHsFNO vypočteno 177. *H NMR (DMSO-de) 6: 2,62 (3H, s), 7,41 (2H, m), 7,58 ( 1H, m) , 8, 43 ( 1H,d,J=9Hz).

Pop i s 48

5-(2-Bromethoxy)-6-fluor-2-methylchinolin (D48) • · · . *· φ φ φφ φ

ΦΦΦ φ φ φφ φ φ φφ φ φ φφ « φφφφ φ φ φφ φ β φφ φφφφφ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ φφφφ φφ φφφφ φφ φ

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 24. Hmotové spektrum (API): zjištěno 284 (MH+). CizHi i^BrFNO vypočteno 283.

!H NMR (CDCI3) 3: 2,73 (3H,s), 3,72 (2H,t,J=6Hz), 4,61 (2H,m),

7,33 (1H,d,J=9Hz), 7,45 (1H, m), 7,74 ( 1H, m) , 8,54 ( 1H, d, J = 9Hz) .

Popis 49

7,8-Difluor-2-methylchinolin-5-ol (D49)

Tato sloučenina se připraví z 2,3,5-trifluorani1 inu obdobným způsobem jako podle popisu 42.

Hmotové spektrum (API): zjištěno 198 (MH⁺). C10H&F3N vypočteno 197.

*H NMR (CDCI3) 3: 2,81 (3H,s), 7,09 (1H,m), 7,38 (1H,d,J=9Hz), 8,26 ( 1H,d,J = 9Hz) .

Popis 50

5-(2-Bromethoxy)-7,8-difluor-2-methylchinolin (D50)

Tato sloučenina se připraví způsobem posáno v Popisu 24.

Hmotové spektrum (API): zjištěno 302 (MH⁺). Ci2Hio⁷⁹BrF2N0 vypočteno 301.

*H NMR (CDCI3) 3: 2,78 (3H, s), 3,68 (2H, m), 4,55 (2H,m), 7,00 (lH,m), 7,29 (1H, m), 8,21 ( 1H, m) .

Popis 51

Methylester kyseliny 2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoové (D51)

Do roztoku methylesteru 2,3-difluor-4-hydroxybenzoové kyseliny se přikape koncentrovaná kyselina dusičná (hmotnostně 70%) (0,72 ml, 11,2 mmol) v ledové kyselině octové (2 ml) • * · · 4 4 4 4

44 4 4 44 44444 • 4 4 4 4 4 4 (Gonzales, Javier a kol., PCT Int. Appi. str. 551, 1999;, WO

9901423 Al 199901143 (2g, 10,6 mmol) v ledové kyselině octové

O (28 ml). Směs se míchá půl hodiny při teplotě 45 C a přes noc při teplotě místnosti než se odpaří na čtvrtinu svého objemu. Do koncentrátu se přidá voda a vzniklá pevná sraženina se odfiltruje, promyje se dvakrát vodou a po vysušení se získá methylester kyseliny 2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoové (2,2 g, 88% výtěžek) v podobě bezbarvé pevné látky.

NMR (DMSO-de) 6= 3,86 (3H,s), 8,27 ( 1H, dd, J= 10, 3 Hz).

Pop i s 52

Methylester kyseliny 5-amino-2,3-difluor-4-hydroxybenzoové ( D52)

Roztok methylesteru kyseliny 2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoové (2,2 g, 9,4 mmol) v methanolu (100 ml) se míchá tři hodiny v prostředí vodíku při teplotě okolí v přítomnosti 10% palladia na uhlí (0,8 g). Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu za získání methylesteru kyseliny 5-amino-2,3-difluor-4-hydroxybenzoové (1,9 g, 100% výtěžek) v podobě bezbarvé pevné látky.

*H NMR (CDCI3) 6: 3,87 (3H,s), 7,02 (1H,dd,J=10, 3 Hz).

Pop i s 53

7, 8-D i fluor-6-methoxykarbonyl-4H-benzol 1,43oxazin-3-on (D53)

Směs methylesteru kyseliny 5-amino-2,3-difluor-4-hydroxybenzoové (5,5 g, 27,1 mmol) a benzyl-triethylamoniumchloridu (6,2 g) v chloroformu (300 ml) se zahřívá a působí se ultrazvukem až do rozpuštění většiny pevné látky. Směs se chladí na ledové lázni a přidá se hydrogenuhličitan sodný (10 g) a chloracetylchlorid (2,4 ml, 29 mmol). Směs se míchá za chladu jednu hodinu a na teplotě zpětného toku devět hodin. Odpaří se ve vakuu a výsledný zbytek se zpracuje vodou a chloroformem za získání pevné látky, která se odfiltruje, promyje se vodou, diethyletherem a vysuší se ve vakuu za získání 7,8-difluor-6methoxykarbonyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onu (3,7 g, 56% výtěžek).

NMR (DMSO-de) £ 3,85 (3H,s), 4,78 (2H,s), 7,21 (1H,dd,J=

10, 3 Hz) .

Pop i s 54

Kyselina 7, 8-difluor-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-karboxylová (D54)

Vodný 2M roztok hydroxidu sodného (30 ml) se přidá do suspenze 7,8-dí fluor-6-methoxykarbony1-4H-benzo[1,43oxazin-3-onu (4,8 g, 19,8 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se míchá tři hodiny a jako celek se ve vakuu zmenší na polovinu. Zpracuje se 2M kyselinou chlorovodíkovou za vzniku sraženiny, která se odfiltruje, promyje se třikrát vodou a usuší se ve vakuu za získání kyseliny 7,8-dif1uor-4H-benzo[1,41oxazin-3-on-6karboxylové (3,6 g, 80% výtěžek).

NMR (DMSO-de) 6: 4,79 (2H,s), 7,22 ( 1H, dd, J= 10, 3 Hz), 11,05 (lH.br s.), 13,41 ( 1H, br s) .

Pop i s 55

7, 8-Di fluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (D55)

Triethylamin (2,4 ml, 17,3 mmol) se přidá do suspenze kyseliny 7, 8-dif1uor-4H-benzo[1,43oxazin-3-on-6-karboxylové (3,6 g, 15,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml). Do směsi se přidá během půl hodiny za teploty ledu isobutyl-chlorformát (2,2 ml, 17,3 mmol). V míchání se pokračuje další dvě hodiny při teplotě místnosti. Směs se ochladí na ledu a pevná látka se odfiltruje. Filtrát se přidá do studeného roztoku borhydridu sodného (3,2 g) ve vodě. Směs se míchá za studená jednu ho56 • · · · · · · · · » 44 4 444« • ·· · · · · · · · · · dinu, zkoncentruje se ve vakuu na polovinu objemu a okyselí se 2M kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná pevná sraženina se odfiltruje a usuší, čímž se získá 7,8-difluor-6-hydroxymethyl-4H-benzot1,4]oxazin-3-on (1,15 g, 22% výtěžek)

NMR (DMSO-de) <5: 4.47 (lH,d,J=8 Hz) , 4,68 (2H,s), 5,38 (1H,t,J=9Hz), 6, 79 ( 1H, dd,J=10,3Hz), 1O,92 (1H,br s.).

Pop i 3 56

7,8-Difluor-6-formyl-3-oxo-3,4-dihydro-4H-benzo[1,43oxazin3-on (D56)

Oxid manganičitý (2,3 g, 26,3 mmol) se přidá do směsi 7, 8-difluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[i,43oxazin-3-onu (1,13 g, 5,25 mmol) v dichlormethanu (70 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) Směs se míchá šest hodin a zfiltruje se přes celit. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 7,8-difluor-6-formyl-3-oxo-3,4-dihydro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1,02 g, 80% výtěžek) v podobě světleěluté pevné látky.

*H NMR (DMSO-da) <5: 4,84 (2H, s), 7,10 ( ÍH, dd, J= 10, 3 Hz), 10,07 (1H,s), 11,14 (1H,br s).

Popis 57

Diethyl -3-fluor-4-methoxybenzylfosfonát (D57)

Směs 3-f1uor-4-methoxybenzylchloridu [Červená Irena, Holubek Jiří, Svatek Emil, Valchar Martin, Protiva Miroslav, Collect. Czech. Chem. Cooun. 52, 10, str. 2564 aě 2571, 1987) (6 g, 35 mmol) a triethylfosfi tu (23 g, 140 mmol) se míchá 16 hodin při teplotě zpětného toku. Po odstranění nadbytku triethylfosfitu ve vakuu se získá diethyl-3-fluor-4-methoxybenzylfosfonát (11,2 g, 100% výtěžek) v podobě jantarově zbarveného oleje.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 277 (MH⁺). C12H1SFO4P vypočteno 276.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,26 ( 6H,m), 3,06 (2H,d, J=21Hz) , 3,87 (3H,s), 3,90-4,10 (4H,m), 6,90 (1H,t,J=8Hz) , 6,95-7,05 (2H,m).

Pop i s 58 terč-Butylester kyseliny 4-(3-fluor-4-methoxybensyliden)piperidin- 1 -karboxylově (D58)

1M roztok terc-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu (24 ml, 24 mmol) se přikape při teplotě místnosti do míchaného roztoku diethyl-3-fluor-4-methoxybenzylfosfonátu (6g, 22 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1O ml). Po ukončené přísadě se v míchání pokračuje 45 minut. Přidá se terč-butylester kyseliny 4-oxo-piperidin-1-karboxylové (4,8 <3, 24,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá 16 hodin, načež se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonným (250 ml). Po extrakci diethyl etherem (2x200 ml) a odpaření spojené organické vrstvy se získá surový olej. Chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/ hexan (5 až 15%) se získá terc-butylester kyseliny 4-(3-fluor-4-methoxybenzyliden)piperidin-1-karboxylové (4,7 g, 66% výtěžek) v podobě bezbarvého oleje.

*H NMR (CDCI3) 5= 1,48 (9H,s), 2,31 (2H,m), 2,44 (2H,m), 3,40 (2H,m), 3,50 (2H, m) , 3,88 (3H, s), 6,25 (1H, s), 6,80-7,00 (3H,m)

Popis 59 terc-Butylester kyseliny 4-(3-fluor-4-methoxybenzyl)piperidin1 -karboxy1ové (D59)

Roztok terč-butylesteru kyseliny 4-(3-fluor-4-methoxybenzyliden)piperidin-1-karboxylové (4,7 g, 14,6 mmol) v methanolu (400 ml) se míchá 16 hodin za tlaku okolí v prostředí vodíku při teplotě místnosti v přítomnosti 1O% palladia na uhlí (0,8 • ·« 9 Λ · · 4 4 4 ♦ · β 4 · · · · 4 44

4 »4 · 444«

4 ·· 4 4 44 44444

444 444

444 ··♦· 4» «444 44 4

g). Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu se získá surový olej. Chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (10 %) se zsíká terc-butylester kyseliny 4-(3-fluor-4-methoxybenzyl)piperidin-1-karboxylové (4,3 g, 99% výtěžek) v podobě bezbarvého oleje. *H NMR (CDCI3) á: 1,05-1,20 (2H,m), 1,45 (9H,s), 1,55-1,65 (3H,m), 2,46 (2H,d,J=6Hz) , 2,60-2,70 (2H,m), 3,86 (3H,s), 4,00 -4,15 (2H,m), 6,75-6,90 (3H, m) .

Popis 60

2-Fluor-4-piperidin-4-yImethylfenol hydrogensulfátová sůl (D60)

Roztok terc-butylester kyseliny 4-(3-f1uor-4-methoxybenzyl)piperidin-1-karboxylové (0,26 g, 0,81 mmol) v methanolu (1 ml) a v diethyletheru (5 ml) se míchá 1,5 hodin při teplotě zpětného toku v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové (0,088 g). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá bezbarvý olej, který se zpracuje ledovou kyselinou octovou (1O ml) a hmotnostně 48% kyselinou bromovodíkovou (10 ml). Směs se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku, odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá hydrogensulfátová sůl 2-fluor-4-piperidin-4-ylmethylfenolu v podobě jantarově zbarvené pevné látky (0,24 g, 100 % výtěžek).

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 210 (MH⁺). CizHieFNO vypočteno 209.

!H NMR (CD3OD) S: 1,30-1,45 (2H,m), 1,75-1,95 (3H,m), 2,52 ( 2H, d, J=7Hz) , 2,80-3,00 (2H,m), 3,30-3,40 (2H, m), 6,975-8,00 (3H, m) .

Popis 61 terc-Butylester kyseliny 4-(3-fluor-4-hydroxy-5-nitrobenzyl)piperidin-1-karboxylové (D61) • · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 * » · · 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9999 9» 9

Roztok objemově 70% kyseliny dusičné (0,08 g, 0,81 mmol) v ledové kyselině octové (0,5 ml) se přikape při teplotě místnosti do míchaného roztoku 2-fluor-4-piperidin-4-ylmethylfenol hydrogensul f átu (0,24 g, 0,81 mmol) a acetanhydridu (0,099 g, 0,097 mmol). Směs se míchá 16 hodin a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě (15 ml), alkalizuje se hydrogenuhličitaném sodným, zpracuje se triethylaminem (2 ml) a di-terc-butyldikarbonátem (0,21 g, 0,97 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá po dobu 16 hodin a rozdělí se mezi ethylacetát (80 ml) a vodu (60 ml). Vodná vrstva se extrahuje větším množstvím ethylacetátu (80 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému ethylacetátem/hexan (10 až 50 %)) se získá terc-butylester kyseliny 4-(3-fluor-4-hydroxy-5-nitrobenzyl)-piperidin-1-karboxylové (60 mg, 21% výtěžek) v podobě žluté pevné látky. Hmotové spektrum (API^-)·· zjištěno 353 (Μ - H). C17H23FN2O5 vypočteno 354.

*H NMR (CDCl3)5: 1,10-1,25 (2H,m), 1,45 (9H,s), 1,55-1,65 (3H,

m) , 2,53 (2H, d, J=7Hz) , 2,55-2,65 (2H,m), 4,00-4,20 (2H, m),

7,23 ( 1H, dd, J=1O, 2Hz) , 7,68 (1H,m).

Popis 62 terc-Butylester kyseliny 4-(3-fluor-4-methoxykarbonylmethoxy-5ni trobenzyl)piperidin-1-karboxylové (D62)

Tato sloučeninaše připraví obdobným způsobem jako v popisu 10. *H NMR (CDCl₃)á: 1,10-1,25 (2H,m), 1,45 (9H,s), 1,55-1,75 (3H, m) , 2,55 (2H,d,J=7Hz), 2,60-2,75 (2H, m), 3,79 (3H,s) 4,05-4,20 (2H,m), 7,12 ( 1H,dd,J=10,2Hz), 7,40(1H, m).

Popis 63

6-(4-(N-( t-Butyloxykarbonyl)piperidiny1)methyl)-8-fluor-4H-benzo60

[1,4]oxazin-3-on ( D63)

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 5. *H NMR (CDC1₃)5: 1,05-1,20 (2H,m>, 1,45 (9H,s), 1,50-1,70 (3H,

m), 2,44 (2H, d, J=7Hz) , 2,55-2,70 (2H,m), 4,00-4,15 (2H,m),

4,66 (2H,s), 6,36 ( 1H, s) , 6,60 (1H,dd,J=10,2Hz), 8,11 (lH,s).

Pop i s 64

6-( 4-Piperidinylmethyl)-8-fluor-4H-benzo[1,41oxazin-3-on-hydroehlorid (D64)

Tato sloučeninaše připraví obdobným způsobem jako v Popisu 6. NMR (DMSO-de) «5: 1,20-1,40 (2H,m), 1,60-1,80 (3H,m), 2,402,46 (2H,m), 2,70-2,90 (2H,m), 3,15-3,30 (2H,m), 4,62 (2H,s), 6,51 (lH,s), 6,74 ( 1H, dd, J= 11,2Hz) , 8,30-8,80 <2H,br m) 10,87 ( 1H,s) .

Popis 65

6-(4-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)methyl)-8-fluor-4methyl-4H-benzoC1,43oxazin-3-on (D65)

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v Popisu 7. *H NMR (CDCls) 5: 1,05-1,20 ( 2H, m> , 1,45( 9H, s) , 1,60-1,70 (3H,

m) , 2,49 (2H, d, J=8Hz) , 2,60-2,75 (2H,m), 3,35(3H,s), 4,00-4,15 (2H,m), 4,66 (2H s, ) , 6,51 ( 1H, s) , 6,64 ( 1H, dd, J= 10, 2Hz) .

Popis 66

8-Fluor-4-methyl-6-(4-(piperidinylmethyl)-4H-benzoC1,43oxazin

3-onhydrochlorid (D66)

Tato sloučeninaše připraví obdobným způsobem v podle Popisu 6. ^JH NMR (DMSO-de) <5: 1,20-1,40 (2H,m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,7861

4« 4 4 4 · 4 4

444 444· *· 4444 ·4 4

1,90 (lH,m), 2,75-2,90 (2H,m), 3,20-3,27 (2H,m), 3,30 (3H,s),

4,70 (2H, s) 6,80-6,90 (2H,m) 8,35 (lH,br s) , 8,65 ( 1H br s) .

Pop i s 67

Diethyl-2-fluor-4-methoxybenzylfosfonát (D67)

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 57. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 277 (MH⁺). C12H1SFO4P vypočteno 276.

*H NMR (CDCI3) S: 1,27 (6H,t,J=5Hz) , 3,06(2H,d,J=21Hz), 3,78 (3H,s), 4,00 (4H, m) 6,60-6,75 (2H, m) 7,20-7,30 ( 1H, m) .

Pop i s 68 terc-Butylester kyseliny 4-(2-fluor-4-methoxybenzyliden)piperidin-1-karboxylové (D68)

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 58. ⁴H NMR (CDCI3) <5= 1,47 (9H,s), 2,25-2,40 (4H,m), 3,35-3,45 (2H,m), 3,45-3,55 (2H,m), 3,79 (3H,s), 6,20 ( 1H, s) , 6,55-6,70 (2H,m), 7,07 ( 1H, t, J=9Hz) .

Pop i s 69 terc-Butylester kyseliny 4-(2-fluor-4-methoxybenzyl)piperidin-1 -karboxylové (D69)

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 59. *H NMR (CDCI3) á: 1,05-1,20 ( 2H,m), l,45(9H,s), 1,55-1,70 (3H,m) 2,50 (2H, d, J=6Hz) , 2,55-2,70 <2H, m), 3,78 (3H,s),

4,00-4,15 (2H, m) 6,55-6,65 (2H, m), 7,00 ( 1H, t, 3=9Hz> .

Popis 70

3-Fluor-4-piperidin-4-ylmethylfenol, hydrogensulfátová sůl (D70) Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 60.

• · · * · ···♦ * to · · to to ·· to··· ·· ··· ··· ··· ···· ·· «··· ·· ·

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 210 (MH+). C13H1&FNO vypočteno 209.

*H NMR (DMSO-d©) 3: 1,20-1,40 (2H,m), 1,65-1,80 (3H,m), 2,44 (2H, d, J=6Hz) , 2,75-2,85 (2H,m), 3,15-3,30 ( 2H,m), 6,45-6,60 (2H,m), 7,03 <1H,t,J=8Hz), 8,10(IH.br s), 8,42 (1H, br s),

9, 67 ( 1H, br s) .

Popis 71 terc-Butylester kyseliny 4-(2-fluor-4-hydroxy-5-nitrobenzyl)piperi din-1-karboxylové (D71)

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 61. Hmotové spektrum (API^-): zjištěno 353 (M-H). C17H23FN3O5 vypočteno 354.

^JH NMR (CDCI3) 3: 1,10-1,25 (2H,m), 1,45 (9H,s), 1,55-1,75 (3H,m), 2,55 (2H,d,J=7Hz), 2,60-2,75 (2H,m), 4,00-4,20 (2H,m), 6,82 (1H,d,J=10Hz), 7,94 (1H,d,J=8Hz).

Popis 72

Terc-Butylester kyseliny 4-(2-fluor-4-methoxykarbonylmethoxy-5-ni trobenzyl)piperidin-1-karboxylové ( D72)

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 10. *H NMR (CDCI3) 3= 1,10-1,25 (2H,m), 1,45 (9H,s), 1,55-1,75 (3H, m), 2,56 (2H, d, J=7Hz), 2,60-2,70 (2H, m), 3,83 (3H,s),

4,05-4,20 (2H, m), 4,76 (2H, s) 6,67 ( 1H, d, J= 10Hz) , 7,79 ( 1H, d,

J=7Hz).

Popis 73

6-(4-(N-(terc-Butyloxykarbonyl)piperidinyl)methyl)-7-fluor-4H-benzot1,4]oxazin-3-on (D73)

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 5.

• φφφ φφφφφ • φ · · φ φ φφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φ *Η NMR (CDCls) 6= 1,05-1,20 (2Η, m), 1,45 (9Η, s), 1,55-1,75 (3H,m), 2,49 (2Η,d,J=7Hz), 2,60-2,70 (2H,m), 4,00-4,10 (2H,m), 4,60 (2H,s), 6,58 ( 1H, d,J=8Hz), 6,90 (1H,d,J=10,2Hz), 8,85 ( 1H, s) .

Popis 74

6-(4-( Piperidinylmethyl) -7-fluor-4H-benzo[1,43oxazin-3-onhydrochlorid ( D74)

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v popisu 6. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 265 (MH⁺5. CÍ4H17FN3O2 vypočteno 264.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

6-(4-( 1-(2-( 4-1H-Indolyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo [1,4]oxazin-3-on (El)

Směs 6-(4-(piperidinyloxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on hydrochloridu (0,10 g, 0,35 mmol), 4-1H-indolyloxyacetaldehydu (H. Sasai a kol., Tetrahedron 43, str. 12313, 1994) (0,062 g, 0,35 mmol) a natriumtriacetoxyborohydridu (0,11 g, 0,53 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 20 C. Směs se rozdělí mezi vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (3x15 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografii zbytku na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 0 až 20 % methanolu/ethylacetát se získá 6-(4-( 1-(2-(4-1H-indolyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzoE1,43oxazin-3-on (0,090 g, 63% výtěžek) v podobě oleje.

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 408 (MH⁺). C33H3SN3O4 vypočteno 407.

• · · · ««··· • · ·· 4 4 44 4444

444 444

444 4444 44 4444 ·4 4 ^JH NMR (CDCI3) 5: 1,84 (2H, m) , 2,01 (2H,m), 2,54 (2H,m),

2,85-3,00 (4H,m), 4,21 ( 1H, m) , 4,29 (2H, d, J=6 Hz), 4,56 (2H,

s) , 6,37 ( 1H, d, J=3Hs) , 6,52 (2H, m), 6,64 (lH,m), 6,87 ( 1H, d,

J=9 Hz), 7,00-7,13 (3H,n), 8,15 ( 1H br, s) , 8,21 ( 1H br s) .

Příklad 2

6-(4-(1-(2-(4-(2-Kyano)-1H-indolyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (E2)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1. Hmotové spektrum (API ⁺ )·’ zjištěno 433 (MH⁺). C24H24N4Q4 vypočteno 432.

*H NMR (CDCI3) 5: 1,84 (2H,m), 2,01 (2H,m), 2,53 (2H,m), 2,93 (4H, m), 4,26 (3H,m), 4,55 (2H,s), 6,38 ( 1H, d, J=2 Hz), 6,53 (2H, m), 6,88 (lH,d, J=9 Hz), 6,98 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,23 (2H,m),

8,07 (1H br, s), 8,97 ( 1H br s) .

Příklad 3

6-(4-(1-(3-(2-(5-Isoxazolyl)fenoxy)propyl)piperidinyl)oxy)4H-benzoE1,43oxazin-3-on ( E3)

Směs 6-(4-(piperidinyl)oxy)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-onhydrochloridu (100 mg, 0,35 mmol), 3-(2-( 5-isoxazolyl)fenoxy)propylbromidu (99 mg, 0,39 mmol), diisopropylethylaminu (149 mg, 1,155 mmol) v isopropylalkoholu (8 ml) se udržuje 48 hodin za míchání v reakčním bloku na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí a isopropylalkohol se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (5 ml). Organická vrstva se vnese na 10 g sloupec oxidu křemičitého a eluuje se gradientem 0 až 10 % methanolu/ethylacetát. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 6-(4-(1-(3-(2-(5-isoxazolyl)fenoxy)propyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on (50 mg, 32% výtěžek) v podobě bezbarvého oleje.

• 4« ·· 44 44 4

444 4 4 44 4 4 44 • 4 ·4 4 4444

4 «4 4 4 44 44444

444 444

444 4444 44 4444 44 4

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 450 (MH⁺). C25H27N3O5 vypočteno 449.

*H NMR (CDCI3) S: 1,82 (2H,m), 1,95 (2H,m), 2,10 (2H,m), 2,31 (2H,m), 2,57 (2H,m), 2,75 (2H, m) , 4,19 (3H, m), 4,56 (2H, s),

6,39 (lH,d,J»2 Ha), 6,52 (1H,dd,J=9,2Hz), 6,80 ( 1H, d, J=2Hs) ,

6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,05 (2H, m), 7,37 (1H, m) , 7,99 ( 1H, dd,J=

8,2 Hz), 8,03 (1H br,s), 8,30 ί1H,d,J=2Hz).

Příklad 4

6-(4-( 1-(2-( 5-Chinolinyloxy)ethyl)piperidiny1)methyl)-4H-benzot1,4]oxazin-3-on (E4)

Směs 6-(4-(piperidinylmethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onhydrochloridu (0,11 g, 0,4 mmol), 2-(5-chinolinyloxy)ethylbromidu (0,1 g, 0,4 mmol) a diisopropylethylaminu (0,16 g, 1,2 mmol) v isopropanolu (5 ml) se udržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku. Isopropanol se odpaří ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu 0 až 5 % methanolu/ethylacetát, následované systémem 0,880 amoniak/methanol/ethylacetát (5/5/90) se získá 6-(4-(1-(2-(5-chinolinyloxy) ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (0,03 g, 18% výtěžek).

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 418 (MH+). C25H27N3O3 vypočteno 417.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,31-1,38 (2H,m), 1,49 (1H,m), 1,64 (2H,m),

2,14 (2H, m), 2,46 ( 2H, d, J=7Hz) , 2,94 ( 2H, t, J=5Hz) , 3,05 (2H,

m), 4,29 (2H,t,J=5 Hz), 4,58 (2H,s), 6,55 ( 1H, s) , 6,74 ( 1H, d,

J=8Hz), 6,87 (2H, m), 7,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,60 (1H, t,J=8 Hz), 7,69 (1H,d,J=8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,55 (1H,d,J=8 Hz), 8,90 (1H,m).

Příklad 5

6-(4-( l-(3-(2-Kyanofenoxy)propyl)piperidinyl)oxy)-IH-benzo66 • · 44 * 4 4 4 4 • ♦ 44 4 4 4 4 4444 • 4 4 4 4 444

44· ·444 44 4444 44 4

C1,4]oxazin-3-οη (Ε5)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 408 (MH*). C23H25N3O4 vypočteno 407.

*H NMR (CDCI3) 6: 1,78 (2H,m), 1,99 (4H,m), 2,27 (2H,m), 2,56 (2H,t,J=7 Hz), 2,77 (2H,m), 4,17 (3H,m), 4,56 (2H,s), 6,40 (lH,d,J=3 Hz), 6,52 (1H,dd,J=9Hz, 3Hz), 6,87 ( 1H, d, J=9Hz) , 6, 99 (2H, m) , 7, 52 (2H, m) , 8, 15 ( 1H br s) .

Příklad 6

6-(4-(1-(3-(7-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo)tblfuranyloxy)propyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (E6)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺)^: zjištěno 453 (MH⁺). C26H32R2O5 vypočteno 452.

*H NMR (CDCI3) 6: 1,49 (6H,s), 1,80 (2H,m), 1,88-2,07 (4H,m),

2,29 (2H,m), 2,54 (2H, t, J=6Hz) , 2,75 (2H,m), 3,01 (2H,s), 4,12 (2H, t, J=6Hz) ) , 4,18 (lH,m), 4,55 (2H,s), 6,43 ( 1H, d, J=3Hz) ,

6,52 ( 1H, dd, J=9, 3Hz) , 6,75 (3H, m), 6, 85( 1H, d, J=9Hz) , 9,00 (lH.br s).

Příklad 7

6-(4-( 1-(2-(7-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo)Iblfuranyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (E7)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 453 (MH+). C2&H33N3O5 vypočteno 452.

*H NMR (CDCI3) 6: 1,49 (6H,s), 1,82 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,43 (2H, m) , 2,84 ( 4H, m) , 3,01 ( 2H, s) , 3,33 (3H,s), 4,22 (3H, m),

4,55 (2H, s), 6,53 (2H,m), 6,76 (3H,m), 6,88 ( 1H, d, J=9Hz) .

Příklad 8

6-(4-(1-(2-(1-Nafty!oxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4Hbenzot1,41oxazin-3-on (E8)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺)= zjištěno 433 (MH⁺). C2&H2SN2O4 vypočteno 432.

*H NMR (CDCI3) 3= 1,84 (2H,m), 2,01 (2H,m), 2,51 (2H,m), 2,97 (4H,m), 3,31 (3H, s), 4,27 (3H, m), 4,55 (2H, s), 6,53 (2H, m),

6,84 (2H,m), 7,43 (4H, m), 7,79 (lH,m), 8,24 ( 1H, m) .

Příklad 9 (4)-6-(1-(3-(2-Kyanofenoxy)propyl)pipeřidinyl)methoxy)-4HbenzoC1,4]oxazin-3-on ( E9)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺)= zjištěno 422 (MH⁺). C24H27N3O4 vypočteno 421.

*H NMR (CDCI3) 3= 1,16 (lH,m), 1,53-1,83 (4H,m), 1,97 (lH,m),

1,99-2,12 (3H,m), 2,55 ( 2H, t, J=6Hz) , 2,80 ( 1H, m) , 2,97 ( 1H, m)

3,79 (2H,m), 4,12 (2H, t,J=6 Hz), 4,54 (2H,s), 6,39 ( 1H, d, J =

3Hz) , 6,49 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,86 ( 1H, d, J= 9Hz) , 6,92-7,02 (2H,m), 7,44 - 7,58 (2H,m), 8,12 (lH.br s) .

Příklad 10 (+)-6-(3-(1-(3-(2-Kyanofenoxy)propy1)pirro1idinyl)methoxy)-4H-benzot1,4]oxasin-3-on (E10)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺)= zjištěno 408 (MH*). C33H2SN3O4 vypočteno 407.

*Η NMR (CDCl3> 3= 1,61 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,49 (1H, m), 2,56 • · • ·· ·· • · · · · ····· • · · · · · »··»·· ·· »

6,97 (2H,m), 7,46-7,58 (2,m), 7,89 (lH,br s) .

Příklad 11

6-(4-( 1-(3-(2-(5- Isoxazolyl)fenoxy)propyl)piperazinyl)methyl )-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (Eli)

Směs 6-(4-piperazinylmethyl)-4H-benzoC1,43oxazin-3-ondihydrochloridu (550 mg, 1,72 mmol), 3-(2-(5-isoxazolyl)fenoxy)propylbromidu (485 mg, 1,72 mmol), diisopropylethylaminu (1,2 ml, 6,9 mmol) v isopropylalkoholu (30 ml) se udržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku za míchání. Reakční směs se ochladí a isopropylalkohol se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (25 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva se vnese na silikagel (30 g) a eluuje se gradientem O až 10 % methanolu/ethylacetát. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 6-(4-(1 - ( 3-( 2-( 5-isoxazolyl) fenoxy)propyl)piperazinyl)methyl-4H-benzo[1,43 oxazin-3-on (2,80 mg, 36% výtěžek) v podobě žlutého oleje.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 449 (MH⁺). C25H2SN4O4 vypočteno 448.

⁴H NMR (CDCI3) 3: 2,11 (2H,m), 2,52 ( 10H, m) , 3,43 (2H,s), 4,14 (2H,m), 4,61 (2H,s), 6,79 (2H,m), 6,91 (2Hs), 7,03 (2H,m),

7,38 (lH,m), 7,99 (1H,dd,J=8,2 Hz) , 8,07 ( 1H br s) , 8,29 ( 1H, d,J=2Hz).

Sloučeniny v tabulkách I až VI se připravují obdobným způsobem jako podle příkladu 1 nebo 3. Ve všech tabulkách se výrazem phenyl“ míní vždy fenyl a výrazem “hond se míní vazba. Ve všech tabulkách ve sloupci “Hmototé spektrum (API*) je první hodnotou nalezená hodnota (MH⁺) a číslice za sumárním vzorcem uvádí hodnotu vypočtenou.

Φ· ·· φ φ φφ φφ φ · φφ φ φφφφ • · · · φ · · φ φφφφ φφ ·Φ· φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φ

Tabulka I

Příklad	Ar	m	R*	Hmotové spektrum	(API+>
Ε12	2,3-dichlorophenyl	2	H	- · ' 438 C21H22CI2N2O4V	(MH+). 437.
Ε13	Me\° ιΊΐ	2	H	Γ ' 439 C25H30N2O5	438.
Ε14	3-bromophenyl	2	H	447 ^21^23^6^2^4 '-±	(MH+). ’ .446.'
Ε15	3-methylphen.yl	2	H	...... 383 ^22^26^2^4	382.
Ε16	2-(5-isoxazolyl)phenyl	2	H	..... 436 C24H25N3O5 1 '	(MH4*)· 435.
EV7	1-naftyl	2	H	419 C25H26N2O4 r: ’	(MH+). 418.
Ε18	(3-trifluoromethyl)phenyl	2	H	-- 437

• ·· ·· #· ·· · • · · · ····« • · · · · · ♦ · ····· • ·, · · · « · · «····»· ·· ···,·>' *· ·

				^22^23^3^204 ’	- 436.
EI9	(3-ethyl-4-chloro)phenyl	2	H	431 C23H27CIN2O4 r	(MH+·). ..... 430.
E20	2-propylphenyl	2	H	; 411 C24H30N7O4	(MH*). ,410.
E21	o	)	n 3	H	ί ..·/· 451 C26H3oN205	(MH+). 450.
E22	5-chinolinyl	2	H	. 420 (MH+). C24H05N3O4 :-419.
E23	2-(5-isoxazolyl)phenyl	2	Me	450 c25h27n3°5í	(MH4*). 449.
E24	1 1 -isochinolinyl	2	H .	420 :C24H25N3O4j ‘	(MH+). 419.
E25	a		2	H	; hív 443 C24H27FN2O5I	(MH+), 442.
E2Ó	8-chinolinyl	2	H	;ubr. 420 C24H25N3O4'	(MH+). • 419.
E27	7-benzo[b] furanyl	2	H	409 C23H24N2O5Í _	(MH+). 408.
E28	7-(2,3- dihydro)benzo[b]furanyl	2	H	411 C23H26N2O5:	(MH+). y 410.
E29	7-(2,3- dihydro)benzo[b]furanyl	2	Me	-R-ur,í 425- C24H28N2O5:	(MH+).. 424.
E30	7-benzo[b] furanyl	2	Me	423 024^26^205'; .	(MH+). 422.
• E31	2-(5-isoxazolyl)phenyl	o □	Me	464 Ο26^29^3θ5	(MH+). . , 463.
E32	Me< 0 Me' v	i	•Π 3	Me	467 C27H34N2O5·	(MH+). - , 466.
E33	7-benzo[bjfuranyl	n 3	H	'i:;. 423	(ΜΗ17).

*· *• · · • · · · • · ···· « · · ·· · ?1 * ·· ·· · · • · • · • > · • •4 ···· • 4 ·* • · · · • · · • · · · • · · ·· ····

				C24H26N2O5Í;/. řa:422.
E34		n J	H	c·'···.·: 467 (MH+). C97H34N2O5 ru:;.:!.;···; 466.
E35	7-(2-methyl)benzo[b]ťuranyl	J	H	437 (MH+). C25H28N2O5 “-c:.-. 436.
E36		O □	Me	481 (MH+). 028^36^205 i <e.· 480.
E37	7-(2-methyl)benzo[b]furanyl	*>	Me	FoT. 451 (MH+). c26h30n2O5 :·\Μ· 450.
E38	7 -(2-methyl) benzo [b] fůr anyl	2	Me	ΤΤΪ 437 (MH+). C25H28N7O5: :M · ·· 436.
E39		2	H	ΊΤΤ 453 (MH+). C26H32N2O5Í. ' ,452.
E40	:>Có	2	Me	Fouv< 467 (MHO). C27H34N2O5:; . :/ 466.
E41	5-chinolinyl	2	Me	ΈΤ 434 (MH+). C25H27N3O4.-7,-.::1.1 433.
E42		2	Me	TT 47Ϊ (MH+). G26H3iFN2O5! . , 470.
E43	Mex	2	H	F .· 457 (MH+). C25H29FN7O5 1 456.
EI38	' 4-benzofuranyl	2	H	U.... 409 (MH+). C23H74N2O5 408.'
E139	4-benzofuranyl	2	Me	TT 423 ~ (MET). C24R26N2O5 : 1 422.

• · · • · • · ·

E140	1- i sochi no1 i ny 1	2	Me	i-o·./ - 434 C25H27N3O4 · 433.
E141	5-(8-chloro-2- methyl)chinol inyloxy	2	Me	i;,·ύη.; · 482 (MH+). C.26H2835CIN3O4. 481.

Tabulka II

ArO(CH-) N

,Příklad	Ar	m	R*	Sadové spektru® (API+)
E44	Μβχ,Ο-ηζίΛ'χ	2	H	..LÍC 437 (MH4*). C26H32N2O4I ‘ · 436.
E45	2-feyanophenyl	2	H	392 (MH4*). C23H25N3O3 , 391.
E46	2-(5-isoxazolyl)phenyI	2	H	—~ 434 (MH+). C25H27N3O4í 433.
E47	2-kyanophenyl	-> □	H	' 406 (MH4*). C24H07N3O3' i 405.
E48	4-indolyl	2	H	-.--,0-1 406 (MH+). C24H27N3O3,: 405.
E49	Me'	0 J	H	4 c,-· 451 (MH4*). C27H34N2O4;.,/ . 450.
ESO	2-(5-isoxazolyi)phenyl	Λ J	Me	462 (MH4*). C27HÍ31N3O4 461.
ESI	::>οό	2	Me	451 (MH4*). ' Ú27H34N2O4:. -· 450.
E52	4-indolyl	0	Me	; 420 (MH4*).

				C25H29N3O3;	.· 419.
E53	1-nafbyl	2	H	-;-·· · 417 ^26^28^2^3 i	416.
E54	2-isopropoxyphenyl	n	H	,:// 425 C25H32N2O4	{MH+). 424.
E55	Μθν° TU	2	H	. 455 C26H31FN2O4;	(MH+). .· 454.
E56	,5-chinolinyl	O □	H	·' · J 432 C26H29N3O3 ΓΤ<..	(MH+). ·.···. 431.
E57	4-benzo[b]furanyl	*>	H	407 C24H26N2O4T,	(MH+). 406.
E142	1-isochinolinyl	2	H	tí’ · 418 C25H27N3O3 . tl	(MH+). 2 - 417.
E143	5-(2-methyl)chinoxalinyl	□	H	TIYTT - · 447 C26H30N4O3Í	·-. < 446. ·

Tabulka III

(Příklad	Ar	m	Hmotové spektrum (API+)
E58	4-indolyl	2	iouT.t 420 (MH+). G?4Ho5N304 i, ~ ,,,,419.
E59	2-(5-isoxazolyl)phenyl	3	~ ‘ 462 (MH+). C26H?7N3O5 ..^......:461.
E60	Me	2	- —.2 1451 (MH+). C26H30N2O5 1 . : .. .450.

Tabulka IV

O'

Příklad	Ar	m	q	Hmotové spektrum (API+>
E61	2-( 5-isoxazoly Dpheny 1	-i J	2	464 (MH+). C26H29N3O5 · ;463.
E62	4-indolyl	2	2	422 (MH*)· C24H27N3O4' ..... 421. i
E63	Me/Z\—	2	2	453 (MK7· C26H32N2O5| . . 452.
E64	4-indolyl	7	1	P-.n-d 408 (MH4-). C93H95N3O4 r:·.·> 407.
E65	2-(5-isoxazolyl)phenyl	J	1	“ : C25H27N3O5; 449.
E66		2	1	439 (MH+). C25H30N2O5 · . 438.
E67	ΐ<0	*>	1	453 (MH+). C26H32N0O5. - /.//1.-.:-: 452.
E68	1-nafty!	2	l	~ 4Í9 (MH+)· C25H26N2O4 418.
E69	2-isopropoxyphenyl	2	2	·/.·.·:. 441 (MH+). C25H32N2O5440.
E70	2-isopropoxyphenyi	2	1	: . d 427 C24H30N2O5V . ,426.
E71	5-chinolinyl	2	2	434 (MH+)· C25H27N3O4‘ 433.
E72	5-chinolinyl	2	1	42Ó (MK*·)· C24H25N3O4: .-.419.
E73	2-kyano-4-fluorophenyl	J	1	Γ/.--7 426 (MÍR). C23H04FN3O47 425.
E74	2- Kyano-4-fluorophenyl	n J	2	, 440 (MH+)

				C24H26FN3O4:	-.439.
E75	M e χ.0 M e /	2	2	471 C26H31FN2O5 ;	: ' 470.
E76	Me//x--^:5>xAp	2	1	: 457 C25H29FN2O5	(MH+). 456.
E77	8-chinolinyl	2	1	...../ 420 C24H25N3O4 ·	(MBt). - 419.
E78	8-chinolinyl	2	2	434 C25H27^3°4- -	-.433.

Tabulka V

Příklad	Ar	m	n	q	V	Hmotové spektrum (API+)
E79	2-kyanophenyl	n J	1	1	0 z	394 C22H.23N3O4:	(MH7). ;393.
ESO	2-(5-isoxazolyl)phenyl	3	1	1	0	436 c24ft25N3°5'	(MH+). v> 435. ,
E81		2	1	1	0	425 C24H28N2O5·	(MH+). . .:424.
E82	Μβν°Ύιΐ	3	1	1	0	439 C25H30N2O5 ·	CMÍTA). ... ...438.
E83	1-nafty!	2	1	1	0	405...... C24H24N2O4' Γ·-	(MH+). '' ,404.
E84		2	1	2	0	439 C25H30N2O5! .	(MH+), 438.

9· ·· ··

* · · · · · •99 99 99 9 9 9 9

E85	1-naftyl		1	2	bond	403 C25H26N2°3	402.
E86	2-jfcyanophenyl	n J	1	n	bond	392 023^25^3 Oj	(MH+). .· 391.
E87	Me\,0		1	2	bond	423 C25H30N2O4 -	(MH+). _ 422.
E88	xó	3	l	2	bond	437 026Η32Ν2θ4 -	(MH+). x· 436.
E89	xíx	2	1	1	0	7 '•udd - 443 C24H27FN2O5	(MH+). ,;;-.s442.
E90	4-indolyI	-»	2	I	bond	406 C24H27N3O3 . * ·.	>'405.
E91	2-feyan.oph.enyl	-t J	2	1.	bond	. ......‘ 392 c23h25n3°3 ;	(MH+). 7x391.
E92	2-(5-isoxazolyl)phenyl	”» 0	2	1	bond	: ,, 434 C25H27N3O4'·	(MH+). A 433.
E93	Μβ\.Ο''γΧΧ	3	2	1	bond	, 437 C26H32N2O4 Γ/-	(MH+). ux 436.
E94	5-chinoli nyl	2	l	7	bond	7 X 404 C24H25N3O3 . i *	..„v- 403.

Tabulka VI

.0

ArO(CH₂)_mN

O

, Příklad	Ár	m	P	Hmotové spektrum	(API+)
E95	4-indolyl	2	1	407

·· 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9999

9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9999 ·· ·

				C23H26N4O3	406.
E96	1-naftyl	2	1	418 C25H27N3C>3	(MH+). 417.
E97 0	2- yanophenyl	3	1	407 C23FI26N4O3 1	(MH4*). 106.
E98	xó		1	l· .. 438 . C25H31N3O4	(MH4·). 437.
E99	4-indolyi	*» J	0	407 C23H26N4O3 '	(MH+). 406.
E100	2-feyanophenyl	*1	0	393 C 22H24N4O3 (	(MH4*). .393.
E101	2-(5-isoxazolyl)phenyl	Π	0	435 C24H26N4O4 ' '	(MH+). . 434.
E102	:xó	O J	0	438 C25H31N3O4	(MH+). - 437.
E103	Me/X>AAF	Π	1	4:56 C25H30FN3O4; r	(MH4“). ( , 455.
E104	5-chinolinyl	2	1	419 C24H26N4O3	(MH+). . 118.
E105	2- yanophenyl	4	0	407 C23H26N4O3	(MH+). 406
E106	2-(5-isoxazolyl)phenyl	4	0	449 Q25H28W34	(MH4-). 448.
E107	;5-chinoli nyl	3	0	419 C24H26N4O3 ':	(MH+). 418.
E144	4-bcnzofuronyl	2	1	408 C23H95N3O4	(MH4*). 407.
E145	1 -isOeh i no 1 i nyl	2	1	419 C24H26N4O3 .	(MH4·). 418.
E146	2-(5-{3-methyl) isoxazolyi)phenyl	->	1	463 C26H30N4O4 .	(MH4). . 462.

• · « · • ·

• ·· · ·

Příklad 108

6-(4-(1-(2-(5-(2-Methyl)chinolinyloxy)ethyl 3 piperi dinyl)methyl) 4H-ben2o[1,43oxazin-3-on (E108)

H

N. Q

Směs 6- ( 4-piperidinylmethyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-onhydrochloridu (0,10 g,O,35 mmol), 2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethylbromidu (0,11 g, 0,42 mmol), diisopropylethylaminu (1 ml) a isopropanolu (10 ml) se udržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí argonu, ochladí se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a dichlormethan (3x30 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Výsledný olej se vyčistí se chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 50 % ethylacetátu/hexan a následně gradientu O aě 25 % methylakoholu/ethylacetát, čímž se získá 6-(4-(l-(2-(5-(2-Methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidiny1)methyl-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (0,04 g, 26% výtěžek) v podobě oleje.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 432 (MH⁺). C26H29N3O3 vypočteno 431.

8,75 (ÍH, br s).

·· ·· · · «99 • 9 ♦ »9»· • * · · · · « · ····· • · · · · ··· «·9 ··»« ·· 9··· ·· «

Příklad 108a

6-(4-(1-(2-(5-(2-Methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl )-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on dihydrochlorid (E108a)

Směs 6-( 4-piperidinylmethyl)-4H-benzot1,4]oxazin-S-onhydrochloridu (9,0 g,29,5 mmol), 2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethylbromidu (9,29 g,34,9 mmol), diisopropylethylaminu (93 ml) a isopropanolu (250 ml) se udržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí argonu, ochladí se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 5% vodný roztok hydroxidu sodného (300 ml) a dichlormethan (3x150 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Výsledný olej se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu 0 až 25 % methylakoholu/ethylacetát za získání volné zásady 6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl ) piperidinyl ) methyl -4H-benzo[ 1 , 41 oxazin- 3- onu (10,8 g, 85% výtěžek) v podobě bezbarvé pevné látky. Tento produkt se rozpustí ve 2-propanolu při teplotě zpětného toku, načež se během 0,1 hodin přikape 35% kyselina chlorovodíková (5,36 ml). Směs o

se míchá tři hodiny, nechá se vychladnout na teplotu 20 C a výsledná pevná látka se odfiltruje, vysuší se ve vakuu při teplotě 80 až 90 C, čímž se získá 6-(4-(1 -(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl-4H-benzo[1,43oxazin-3 ondihydrochlorid (11,71 g, 95% výtěžek) v podobě světle žluté pevné látky. HPLC čistota je 98,6%.

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 432 (MH⁺). C2€>H3gN303 vypočteno 431.

Příklad 109

6-(4-( 1-(2-(5-(3-Methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl )-4H-benzot1,43oxazin-3-on (E109)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3.

·· ·· to· toto to • · · · ···· to ·· · · ·· · ···to to

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 432 (MH⁺). C3&H29N3O3 vypočteno 431.

*H NMR (CDCI3) 3 = 1,34 (2H,m), 1,52 (1H,m), 1,65 (2H,m), 2,15 (2H,m), 2,47 (2H,d, J=7Hz), 2,61 (3H,s), 2,94 (2H,t,J=6Hz),

3,05 (2H,m), 4,26 ( 2H, t, J=6Hz) , 4,56 (2H,s), 6,56 ( 1H, d, J= 1Hz) ,

6,75 (1H, dd,J=8, 1 Hz), 6,83 ( 1H, d, J=8Hz) , 6,85 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,50 (1H, t,J=8Hz), 7,65 (1H,d,J=8Hz), 8,29 (1H,d,J=2Hz), 8,85 ( 1H, d, J=2Hz) , 8,99 (1H,br s) .

Příklad 110

6-(4-( 1-(2-(5-Cinnolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (E110)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 419 (MH⁺). C34H36N4O3 vypočteno 418.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,31 (2H,m), 1,52 CIH.m), 1,67 (2H,m), 2,17 (2H, m), 2,46 (2H, d, J=7Hz) , 2,95 ( 2H, t, J=6Hz) , 3,05 (2H,m),

4,31 (2H, t, J=6Hz) , 4,58 (2H,s), 6,57 ( 1H, s) , 6,74 ( 1H, d, J = 8

Hz), 6,86 ( 1H,d,J=8Hz), 6,99 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,74 ( 1H, t, J = 8Hz) ,

8,11 (1H,d,J=8Hz), 8,17 (1H,d,J=6Hz), 8,42 (1H,br,s), 9,29 (1H,d,J=6 Hz).

Příklad 111

6-(4-(1-(2-(4-(1,2-Dihydro)benzotblfuranyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (El11)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺); zjištěno 409 (MH⁺). C24H2SN2O4 vypočteno 408.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,33 (2H,m), 1,49 (lH,m), 1,65 (2H,m), 2,09 (2H,m), 2,46 (2H,d, J = 7Hz) , 2,78 (2H,m), 3,00 (2H,m), 3,12 (2H, t, J=9Hz) , 4,13 (2H,m), 4,56 (4H,m), 6,37 ( 1H, d, J=8Hz) ,

ΦΦ φ φφφ φφφ φ φ φφφφ

6,45 (lH,d,J=8 Hz), 6,56 ( 1Η, s) , 6,74 ( 1Η, d, J=8Hz) , 6,87 ( 1Η, d, J=8Hz), 7,03 (1Η,t,J=8Hz) , 8,14 (lH,br s) .

Příklad 112

6-(4-(1-(2-(4-(1H)-Indasolyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzoí1,43oxazin-3-on (El 12)

Tato sloučenina se připrav! obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API*): zjištěno 407 (MH⁺). C23H26N4O3 vypočteno 406.

⁴H NMR (CDCI3) 3: 1,32 (2H,m), 1,48 (2H,m), 2,45 (2H,m) 2,93 ( 2H, m) ,

4,58 (2H,s), 6,47 ( 1H, d, J=8Hz) , 6,55 dd, J=8,2Hz), 6,87 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,06 8,10 (1H,m), 8,49 (1H,m).

(lH,m), 1,63 (2H,m), 2,13

3,06 (2H, m), 4,29 (2H, m), (1H,d,J=2 Hz), 6,73 ( 1H, ( 1H, t, J=8Hz) , 7,27 (2H, m),

Příklad 113

6-(4-(1-(2-(5-(2-Methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (El 13)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle přikladu 3. Hmotové spektrum (API+): zjištěno 434 (MH⁺). C35H27N3O4 vypočteno 433.

⁴H NMR (CDCla) 6: 1,85 (2H,m), 1,99 (2H,m), 2,54 (2H,m), 2,74 (3H,s), 2,90 (2H, m), 2,96 ( 2H, m) ,

4,56 (2H,s), 6,37 (1H,d,J=2 Hz), ( 1H, d, J=8Hz) , 6,87 ( 1H, d, J=9Hz) ,

8,22 (IH.br s), 8,45 (1H,d,J=8Hz),

Příklad 114

4,23 (1H, m), 4,30 (2H, m),

6,52 (lH,dd,J=9 Hz), 6,79 7,25 (1H, m), 7,56 (2H, m),

4-Methyl - 6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo[1,33oxazin-3-on (E114) * · 0 0 0 ·· 0· 0

0 · · · 0* « 0 0 0 • * 0« 0 0 0 0 0 • 0 »0 0 0 00 *000 «00 «00 «00 «00« 00 0000 «0 0

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API*)·· zjištěno 448 (MH⁺). C26H39N3O4 vypočteno 447.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,86 (2H,m), 2,01 (2H,m), 2,55 (2H,m), 2,75 (3H,s), 2,93 (2H,m), 3,00 (2H, m) , 3,33 (3H,s), 4,20-4,34 (3H,

m), 4,56 (2H,s), 6,55 (2H,m), 6,82 (1H,d, J=7Hz), 6,89 ( 1H, d, J = 7Hz) , 7,26 (1H,d,J=7Hz), 7,59 (2H,m), 8,45 ( 1H, d, J=8Hz) .

Příklad 115

6-(4-(1-(2-(5- ( 2-Methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperazinyl)methyl )-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (El15)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API ⁺ )'· zjištěno 433 (MH⁺). C25H3SN4O3 vypočteno 432.

*H NMR (CDCI3) 3: 2,50 (4H, m) , 2,69 (4H, m) , 2,73 (3H,m), 2,97 (2H, t, J=6Hz) , 3,54 (2H, s), 4,30 (2H, t, J=6Hz) , 4,61 (2H, s),

6,79 (2H,m), 6,92 (2H,s), 7,24 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,59 (2H, m), 7,87 (1H, br s) , 8,43 ( 1H, d, J=8Hz) .

Př í k1ad 116

6-(4-( 1-(3-(5-(2-Methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl)methyl )-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (El16)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺)^; zjištěno 446 (MH⁺). C27H31N3O3 vypočteno 445.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,40-1,60 (3H,m), 1,69 (2H,m), 2,14 (2H,m),

2,22 (2H,m), 2,50 (2H, d, J=6Hz) , 2,73 (5H,m), 3,14 (2H,m), 4,19 (2H,m), 4,60 (2H,s), 6,59 (lH,s), 6,75 ( 1H, d, J=8Hz) 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 6,89 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7,24 ( 1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (2H,m), 8,39 ( 1H, brs), 8,43 ( 1H, d, J=8Hz) .

• · 9 9 9	9	99 99 9 9	9 9 9	9	♦ 9 9
• 9 1	» 9	9 9	9 9	9	99 9 9
• ·	9	9 ·	9	9	9
• 99 9999		•9 «999	• 9		9

Příklad 117

6-(4-(1-(3-(5-(2-Methyl)chinolinyloxy)propyl)piperazinyl)methyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (El 17)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺)^: zjištěno 447 (MH⁺). C3&H3ON4O3 vypočteno 446.

*H NMR (CDCI3) S = 2,09 (2H,m), 2,50 (8H,m), 2,61 (2H,m), 2,73 (3H,s), 3,42 (2H,s), 4,18 (2H,m), 4,60 (2H,s), 6,80 (2H,m),

6,90 (2H,m), 7,24 ( 1H, d, J=9Hz) , 7,55 (2H,m), 8,32 ( 1H, br s) ,

8,44 (1H,d,J=9Hz).

Příklad 118

6-(4-(1-(3-(5-(2-Methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (El18)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 448 (MH⁺). C36H39N3O4 vypočteno 447.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,81 (2H,m), 1,97 (2H,m), 2,11 (2H,m), 2,34 (2,m), 2,63 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,76 (2H, ra) , 4,20 (3H, m),

4,56 (2H,s), 6,41 (lH,d,J = 3 Hz), 6,53 (lH,dd,J=9,3 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 7,2 Hz), 6,88 ( 1H, d, J=9Hz) , 7,24 ( 1H, m) , 7,56 (2H,ffl), 8,46 (lH,d,J=9 Hz), 8,55 (lH,br s).

Příklad 119

4-Methyl-6-(4-(1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperi dinyl)oxy)-4H-benzot1,43 oxazin-3-on (El 19)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 462 (MH⁺). C27H3ÍN3O4 vypočteno 461.

*H NMR (CDCI3) S: 1,83 (2H,m), 1,99 (2H,m), 2,12 (2H,m), 2,35

4 4 4·

4« 4·4 4

4 4»

4 44444 • 4 4

Příklad 120

4-Methyl - 6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzoE1,43oxazin-3-on (E120)

Me

N. -.Q

Roztok 2-( 5-(2-methyl)chinolinyloxyethylbromidu (0,15 g, 0,62 mmol), 4-methyl-6-(4-piperidinylmethyl)-4H-benzoE1,43oxazin-3-onhydrochloridu (0,19 g, 0,62 mmol) a diisopropylethylaminu (0,6 ml, 3,4 mmol) v i sopropyl alkoholu (8 ml) se míchá 48 hodin při teplotě 78 C. Směs se zkoncentruje ve vakuu na přibližně 1 ml a nanese se na sloupec silikagelu. Gradient eluce methanolem (O až 10 %) v ethylacetátu poskytuje 4-methyl-6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on (0,15 g, 52% výtěžek) v podobě bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 446 (MH⁺). C27H31N3O3 vypočteno 445.

¹H NMR (CDCI3) 5: 1,40 (2H,m), 1,55 (1H,m), 1,70 (2H,m), 2,10 (2H,m), 2,62 (2H,d,J=7 Hz), 2,74 <3H,s), 3,13 (4H,m), 3,34 (3H,s), 4,57 (2H,s), 4,70 (2H,m), 6,71-6,78 (2H,m), 6,86 (1H, d, J=6, 5 Hz), 6,91 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,26 (1H, d, J=8 Hz), 7,58 ( 1H, d, J=8 Hz), 7,67 (lH.d, J=8Hz) ,8,33 (1H,d,J=8Hz).

·· ·· • · · ·

·· «···

• 4 • · ·

Příklad 121

6-(4-(1-(2-(5-(8-Chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzol 1,4]oxazin-3-on (El21)

Roztok 2-(5-(8-chlor-2-methyl)chinolinyloxyethylbromidu (0,10 g, 0,33 mmol), 6-(4-piperidinylfflethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onhydrochloridu <0,093 g, 0,33 mmol) a diisopropylethylaminu (0,25 ml, 1,43 mmol) v isopropylalkoholu (10 ml) se míchá 48 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (5 ml) a organická vrstva se vnese na sloupec oxidu křemičitého (10 g), který se eluuje 0,20 % methanolu v ethylacetátu. Frakce, obsahující 6-( 4-( 1 - ( 2-( 5-(8-chlor-2methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzot1,43 oxazin-3-on, se zkombinují a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá 6-(4-<l-(2-(5-(8-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (0,035 g, 23% výtěžek) v podobě oleje.

Hmotové spektrum (API⁺)= zjištěno 466 (MH⁺). Ca6H2S³⁵ClN3O3 vypočteno 465.

*H NMR (CDCI3) 3= 1,32 (2H, m), 1,48 ( 1H, m) , 1,66 (2H,m), 2,12 (2H,m), 2,46 (2H,m), 2,80 (3H, s) , 2,92 (2H,m), 3,03 (2H,m),

4,25 (2H,m), 4,58 (2H,s), 6,55 ( 1H, d, J=2Hz) , 6,72 (2H, m), 6,87 (lH,d, J=8 Hz), 7,30 ( 1H, d, J=9Hz) , 7,65 ( 1H, d, J=8 Hz> , 8,35 (lH.br s) , 8,43 ( 1H, d, J=9Hz) .

Příklad 122

4-Methyl - 6-(4-(1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperi dinyl)methyl)-4H-benzo[1,43 oxazin-3-on (El22)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3.

Hmotové spektrum (API*)·' zjištěno 460 (MH⁺). C2SH33N3O3 vypočteno 459.

• · · ·· ·♦ ·· • •9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · « « 9 • · ···· ⁴H NMR (CDCI3) 6= 1,34 (2H,m), 1,52 (lH,m), 1,63 (2H,m), 1,94 (2H,m), 2,09 (2H,m), 2,52 (2H,d,J=13 Hz) 2,58 (2H,m), 2,73 (3H,s) 2,97 (2H,m), 3,36 (3H,s), 4,18 (2H,m), 4,59 (2H,s),

6,70-8,86 (3H,m), 6,89 ( 1H, d, J=8 Hz), 7,24 (1H,d,3=8Hz), 7,50

-7,60 (2H,m), 8,44 (1H,d,J=8Hz).

Příklad 123

6-(4-(1-(2-(5-(8-Chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (El23)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 480 (MH⁺). C2zH3o³⁵C1N3O3 vypočteno 479.

*H NMR (CDCI3) 6: 1,35 (2H,m), 1,51 (1Η,m), 1,66 (2H,m), 2,13 (2H,m), 2,52 (2H, m) , 2,80 (3H, s), 2,92 (2H,m), 3,03 (2H,m),

3,35 (3H, s), 4,25 (2H,m), 4,59 (2H, s), 6,75 <3H, m), 6,89 ( 1H, d, J=8 Hz), 7,31 ( 1H, d, J = 9Hz) , 7,66 ( 1H, d, J = 8Hz) 8,44 (1H, d, 3=

9Hz) .

Příklad 124

6-(4-( 1-(2-(5-( 8-Fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (El24)

Směs 6-(4-piperi diny1methyl)-4H-benzot1,41oxazin-3-onhydrochloridu (1,2 g, 3, 93 mmol), 2-(5-(8-fluor-2-methyl)chino1 inyloxy)ethylbromidu (1,32 g, 4,65 mmol), diisopropylethylaminu (12,4 ml) a isopropanolu (50 ml) se udržuje 36 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí argonu, ochladí se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu (100 ml) 50% vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) a dichlormethan (3x50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá pevná látka (2,2 g). Chromatografi i na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu

Ο aš 20 % methanolu/ethylacetát se získá 6-(4-(1-(2-(5-(8- fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.

C26H23FN3O3

1,65 (2H,m), 2,15 2, 92 (2H, m) , 3, 04 [,s>, 6,66 (1H, ffi),

6,75 (lH,d,J=9 Hz), 6,87 ( 1H, d, J = 9Hz) , 7,21-7,34 (2H,m), 8,35 (lH.br s), 8,42 (1H,d,J=8Hz).

Příklad 125 ♦ «· ·· ·« ·· « • ··· ····· • * ♦ · · · · · 44444 • 4 ··« ··· ··· ···· 44 ···· »· ·

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 450 (MH⁺). vypočteno 449.

^AH NMR (CDCI3) 3= 1,29 (2H,m), 1,50 ( 1H, m) , (2H, m), 2,45 ( 2H, d, J=6Hz) , 2,79 (3H, s), (2H,m), 4,24 (2H,m), 4,58 (2H,s), 6,55 ( Iř

6-(4-( 1-(2-(5 - ( 8-Fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)pi peridinyl)methyl)-4-methyl-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (E125)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API*): zjištěno 464 (MH⁺). C27H30FN3O3 vypočteno 463.

*H NMR (CDCI3) 3-· 1,35 < 2H, m) , 1,54 ( 1H, m) , 1,67 (2H,m), 2,15 (2H,m), 2,53 (2H, d, J = 6Hz) , 2,79 (3H,s), 2,92 (2H,m), 3,05 (2H,m), 3,35 (3H,s), 4,24 (2H,m), 4,58 (2H,s), 6,67 ( 1H, m) ,

6,73 (lh, s), 6,77 ( 1H, d, J=8 Hz), 6,87 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,20-7,34 (2H,m), 8,42 (1H,d,J=8Hz).

Příklad 126

6-(4-( 1-(2-(5-( 8-Fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (E126)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 452 (MH⁺). C25H2&FN3O4 vypočteno 451.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,81 (2H,m), 1,97 (2H,m), 2,52 (2H,m), 2,80 (3H,S), 2,89 (2H,m), 2,96 (2H, t, J = 6Hz) , 4,25 (3H,m), 4,56 ·· · (2H,s), 6,43 (1H, d, J = 2 Hz), 6,53 (1H,dd,J=9,2Hz), dd,J=9,3 Hz), 6,88 ( 1H, d, J=9 Hz), 7,22-7,35 (2H, m) , d,J=9Hz), 8,47 (1H br s).

6,71 (1H, 8,45 (1H,

Příklad 127

6-(4-(1-(2-(5-(8-Fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (El27)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3, Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 466 (MH⁺). C26H2SFN3O4 vypočteno 465.

*H NMR (CDCI3) 6: 1,86 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,52 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,93 (2H,m), 2,96 (2H, t, J = 6Hz) , 3,35 (3H,s), 4,28 (3H, m), 4.56 (2H,s), 6,55 (2H,m), 6,70 (1H, dd, J=9, 2 Hz) , 6,90 ( 1H, d, J = 9 Hz), 7,22-7,36 (2H,m), 8,45 ( 1H, d, J=8Hz) .

Příklad 128

6-(4-(1-(2-(5-( 7-Chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzot1,43oxazin-3-on (E128)

Roztok 2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxyethylbromidu (0,64 g, 2,13 mmol), 6-(4-piperidinylmethyl)-4H-benzo[l,41oxasin-3-onhydrochloridu (0,60 g, 2,13 mmol) a diisopropylaminu (1,50 ml, 8,62 mmol) v isopropylalkoholu (6 ml) se míchá 48 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (30 ml) a vodu 30 ml. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sod89 • · ným a odpaří se ve vakuu a získaný hnědý olej se čistí chromatografií na silikagelu (30 g) s eluováním gradcientem O aě 15 % methanolu v ethylacetátu, čímž se získá 6-(4-(1-(2-(5-(7chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyloxy)-4H-benzo [1,43oxazin-3-on (0,46 g, 47% výtěžek) v podobě hnědé pevné látky.

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 466 (MH⁺). C2éH2S³⁵ClN3O3 vypočteno 465.

*H NMR (CDCI3) <5^: 1,33 (2H,m), 1,47 ( ÍH, m) , 1,63 (2H,m), 2,15 (2H, m), 2,46 (2H, d, J=7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,87 ( 2H, t, J=6Hz) ,

2,97 (2H,m), 4,24 (2H, t, J=6Hz) , 4,55 (2H,s), 6,50 (lH,d,J=2

Hz), 6,72 (lH.dd, J=8,2 Hz), 6,78 ( 1H, d, J=2Hz) , 6,85 (1H, d,J=8 Hz), 7,17 (1H,d,J=9Hz), 7,56 (2H,m), 8,32 ( ÍH, d,J=9Hz).

Příklad 129

6-(4-( 1-(2-(5-(7-Chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (El29)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API ⁺ ) ' zjištěno 480 ÍMH⁺). C2yH3O³⁵ClN3O3 vypočteno 479.

*H NMR (CDCI3) «5^: 1,35 (2H,m), 1,50 (lH,m), 1,67 (2H,m), 2,14 (2H,m), 2,52 (2H,m), 2,71 (3H,s), 2,92 (2H,m), 3,03 (2H,m),

3,35 (3H,s), 4,25 (2H,m), 4,59 (2H,s), 6,76 (3H,m), 6,89 ( ÍH, d,J=8 Hz), 7,22 (lH,d, J=9 Hz), 7,60 ( ÍH, d, J= 1Hz) , 8,35 ( 1H, d,

J=9Hz).

Příklad 130

6-(4-( 1-(2-(5-(7-Chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzoE1,43oxazin-3-on (E13O)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3.

Hmotové spektrum (API ⁺ )·’ zjištěno 468 (MH⁺). C2sH2ů³⁵C1 N3O4

Μ 99 « vypočteno 467.

*Η NMR (CDC1₃) 5: 1,81 (2H,m), 1,97 (2H,m), 2,51 (2H,m), 2,71 (3H,s), 2,88 (2H,m), 2,97 (2H,m), 4,23 (3H,m), 4,56 (2H,s),

6,40 (1H, d,J=3 Hz), 6,53 ( 1H, dd, J=9, 3 Hz), 6,78 ( 1H, d, J = 2 Hz), 6,88 ( 1H, d, J = 9Hz) , 7,24 (1H,d,J=9Hz), 7,60 (lH,m), 8,37 (1H, d, J = 9Hz) , 8,50 (1H,br s) .

Příklad 131

6-(4-( 1-(2-(5-(7-Chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (El31)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API ⁺ )'· zjištěno 482 (MH⁺). C3eH2S³⁵ClN3O4 vypočteno 481.

*H NMR (CDCI3) 5·· 1,84 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,52 (2H,m), 2,72 (3H,s), 2,91 (2H,m), 2,98 (2H, m) , 3,32 (3H,s), 4,27 (3H,m),

4,56 (2H,s), 6,54 (2H,m), 6,76 ( 1H, m) , 6,89 ( 1H, d, J=8 Hz) ,

7,24 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,60 ( 1H, m) , 8,37 ( 1H, d, J=9Hz) .

Příklad 132

6-(4-(1-(2-(5-(7-Chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperazinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (E132)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API*): zjištěno 467 (MH⁺). C2sH27³⁵C1N4O3 vypočteno 466.

*H NMR (CDC1₃) 6: 2,49 (4H,m), 2,67 (4H,m), 2,71 (3H,s), 2,93 (2H, m), 3,42 (2H, s), 4,26 (2H,m), 4,60 (2H, s), 6,78 (2H, m) ,

6,90 (2H,m), 7,22 (lH,d,J=9 Hz), 7,60 ( 1H, m) , 8,20 (lH,br s) , 8, 35 (1H,d,J = 9Hz) .

·· ·· • · · · • · ·

Příklad 133

6-(4-( 1-(3-(5-(7-Chlor-2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (E133)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 482 (MH⁺). C26H28³⁵C1N3O4 vypočteno 481.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,81 (2H,m), 1,97 (2H, m), 2,11 (2H,m), 2,34 (2H,m), 2,60 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,77 (2H, m), 4,22 (3H, m),

4,57 (2H,s), 6,41 ( 1H, d, J=3 Hz) , 6,53 ( 1H, dd, J=9, 3 Hz) , 6,79 (1H, d,J=2 Hz), 6, 88( 1H, d, J = 9 Hz), 7,24 ( 1H, d, J=9 Hz) , 7,59 ( 1H, d, J=2Hz) , 8,38 ( 1H, d, J=9Hz) , 8,48 ( 1H br s) .

Příklad 134

6-(4-(1-(3-(5-(7-Chlor-2-methyl)chinolinyloxy)propyl)pi peridinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on ( El34)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API ⁺ ): zjištěno 496 (MH⁺). CzyHso-^ClN3O4 vypočteno 495.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,82 (2H,m), 1,98 (2H, m) , 2,11 (2H,m), 2,34 (2H,m), 2,61 ( 2H, m) , 2,71 ( 3H, s) , 2,79 (2H,m), 3,33 (3H,s), 4,17 (2H,m), 4,26 ( 1H, m) , 4,56 (2H,s), 6,54 (2H,m), 6,79 ( 1H, d, J = 2 Hz), 6,88 (1H, dd, J=8 Hz), 7,23 ( 1H, d, J = 9 Hz), 7,59 ( 1H, d,J=2Hz), 8,38 (1H,d,J=9Hz).

Příklad 135

6-(4-(1-(2-(5-(2-Methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl )-4-(2-popy1)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on (El35)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3.

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 474 (MH⁺). C29H35N3O3 ·· ·· · · * · · · · • ·· · · · · · • ·· · · · · ····<

• · · · · · · φ ···· ·· ···· ·· · vypoč t eno 473.

*H NMR (CDCI3) <5: 1,30 (2H, m), 1,49 (1H, m) ,

7Hz) , 1,67 (2H,m), 2,15 (2H,m), 2,52 (2H,m), 2,73 (2H, m) , 3,05 (2H,m), 4,28 (2H,m), 4,45 (2H, s),

6,77 (2H,m), 6,89 (2H,m), 7,24 (lH,d,J=9 Hz),

8, 43 ( 1H, d, J=9Hz) .

1,55 (6H, d, J = (3H,s), 2,94 4, 69 ( 1H, m) , 7,56 (2H,m) ,

Příklad 136

6-(4-(1-(2-(5-(2-Methyl)chinazolinyloxy)ethyl)piper idinyl)methyl -4H-benzo[1,4}oxazin-3-on (E136)

Směs 6-( 4-piperidinylmethyl)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-onhydrochloridu (0,019 g, 0,067 mmol), 2-(5-(2-methyl)chinazolinyloxy)ethylbromidu (0,018 g,0,067 mmol), diisopropylaminu (0,3 ml) a isopropanolu (5 ml) se udržuje 64 hodin na teplotě zpětného toku, ochladí se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) a dichlormethan (3x2 ml). Spojené organické extrakty se vnesou přímo na 5 g odděleně plněné patrony oxidu křemičitého. Za použití jako elučního činidla gradientu 0 až 20 % methanolu/ethylacetát se získá 0,022 g (76% výtrěžek) 6-(4-(1-(2-(5-( 2-Methyl)chinazo1 inyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl-4H-benzoE1,43oxazin-3-onu v podobě oleje.

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 433(MH⁺). C35H2SN4O3 vypočteno 432.

^AH NMR (CDCI3) <5: 1,32 (2H,m), 1,50 (1H,m), 1,65 (2H,m), 2,18 (2H,m), 2,46 <2H, d, J=7Hz> , 2,90 (3H,s), 2,97 ( 2H, t, J=6Hz) , •« ·· ·· ·· · • · · · ···· • ·· · · ·· ····· • · · · · · · ··· ·· ···· · · ·

3,04 (2H,m), 4,33 ( 2H,t,J=6Hz), 4,59 (2H,s), 6,57 ( 1H, d, J=

2Hz), 6,74 (1H,dd,J=9, 2Hz) , 6,86 (2H,m), 7,50 (lH,d,J=9Hz)

7,75 (1H,t,J=9Hz) , 8,49 (lH,br s) , 9,64 ( 1H,s) .

Příklad 137

6-(4-( 1-(2-(5-(7-Fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on (El37)

Roztok 2-(5-(7 - fluor-2-methyl)chinolinyloxyethylbromidu (0,10 g, 0,35 mmol), 6-(4-piperidinylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onhydrochloridu (0,10 g, 0,35 mmol) a diisopropylaminu (0,25 ml, 1,44 mmol) v isopropylalkoholu (10 ml) se udržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku, ochladí se a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (5 ml). Organická vrstva se vnese na předem připravený sloupec oxidu křemičitého (10 g), který se eluuje gradientem 0 až 20 % methanol/ethy láce tát , čímž se získá 6-(4-(1-(2-(5-(7-fuor-2-methyl) chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl[1,4]oxazin-3-on (0,068 g, 43% výtěžek) v podobě bezbarvého oleje.

Hmotové spektrum (API*): zjištěno 450 (MH*). C20H23FN3O3 vypočteno 449.

*H NMR (CDCI3) 5= 1,32 (2H,m), 1,48 (1H,m), 1,63 (2H,m), 2,13 (2H,m), 2,45 (2H,m), 2,70 (3H,s), 2,92 (2H,m), 3,03 (2H,m),

4,24 (2H,m), 4,57 (2H,s), 6,57 (2H,m), 6,72 (lH,dd, J=8,2 Hz),

6,86 ( 1H, d, J=8Hz) , 7,18 (2H,m), 8,33 ( 1H, d, J=9Hz) , 9,17 (lH,br s) .

Příklad 147

6-íl-[2-( 6-Fluor-2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl3piperidin-4-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (El47)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API*): zjištěno 450 (MH⁺). C2&H2SFN3O3 vypočteno 449.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,33 (2H,m), 1,49 C1H, m) , 1,62 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,46 (2H,m), 2,72 (3H,s), 2,81 (2H,m), 3,00 (2H, m) ,

4,37 (2H,m), 4,60 (2H,s), 6,58 ( 1H, d, J=2 Hz), 6,74 (1H,dd,J=8Hz,2Hz) , 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 ( 1H, d, J=9 Hz) ,

7,44 (lH,m), 7,70 ( 1H, m) , 8,42 (1H,d,J = 9Hz) , 8,51 (lH,bs).

Příklad 148

6-{4-[2-( 6-Fluor-2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl3 piperazi η-1 -ylmethyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (E148)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 451 (MH⁺). C25H27FN4O3 vypočteno 450.

*H NMR (CDCI3) 3: 2,48 (4H,bs), 2,60 (4H,bs), 2,73 (3H,s),

2,84 <2H, m), 3,43 (2H, s), 4,38 (2H, m), 4,60 (2H, s) , 6,79 (lH,s), 6,91 <2H,s), 7,28 ( 1H, d, J=9 Hz), 7,44 ( 1H, m) , 7,70 (lH,m), 7,87 ( 1H bs) , 8,48 ( 1H, d, J = 9Hz) .

Příklad 149

6-íl-[2-(7,8-Di fluor-2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl 1piperi din-4-ylmethyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on (E149)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3.

Hmotové spektrum (API⁺)= zjištěno 468 (MH⁺). C2eH3yF2N3O3 vypočteno 467.

*H NMR (CDCI3) <S·· 1,33 (2H,m), 1,47 ( 1H, m) , 1,63 (2H,m), 2,12 (2H,m), 2,46 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,88 (2H,m), 3,02 ( 2H,m),

4,34 (2H,m), 4,59 (2H,s), 6,56 ( 1H, d, J=2Hz) , 6,74 (1H,dd, J=

8Hz,2Hz), 6,88 ( 1H, d, J = 8 Hz), 7,00 <lH,m), 7,26 ( 1H, d, J = 9 Hz), 8, 19 (2H, m) .

Příklad 150

6-í4-[2-(7,8-Difluor-2-methylchinolin-5-yloxy)ethylIpiperazin-1-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (El50)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 469 (MH*). C35Hs6FsN403 vypočteno 468.

*H NMR (CDCI3) <5·· 2,48 (4H,bs), 2,64 (4H,bs), 2,77 (3H,s),

2,87 (2H,m), 3,42 (2H,s), 3,34 (2H,m), 4,60 (2H,s), 6,81 ( 1H,

s), 6,90 (2H, m), 6,99 (1H, m), 7,26 ( 1H, d, J=9Hz) , 8,19 ( 1H, dd,

J=9Hz, 1Hz), 8,51 (1H bs).

Příklad 151

6-íl-[2-(7-Jod-2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxaain-3-on (E151)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API*): zjištěno 558 (MH⁺). C36H2SJN3O3 vypočteno 557.

Příklad 152

2-Methyl-5-<2-C4-(3-oxo-3,4-di hydro-2H-benzo[1,43oxazin-6-ylmethyl)piperi din-1-yl]ethoxy)chinolin-7-karboni tri 1 (El52)

Směs 6-(1-(2-( 7-jod-2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl lpiperi din-4-ylmethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onu (155 mg, 0,28 mmol)

a kyanidu měďného (50 mg, 0,56 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (2 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 90 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a amoniak (0,880, 5 ml). Organická vrstva se nanese přímo na 10 g sloupec oxidu křenmičitého. Za použití jako elučního činidla gradientu 0 až 20 % methanolu/ethylacetát se získá 2-methyl-5-(2-14-(3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzol 1,43oxazin-6-ylmethyl)piperidin-1-yllethoxy)chinolin-7-karbonitri 1 v podobě žlutého oleje (30 mg, 23% výtěžek).

Hmotové spektrum (API⁺): zjištěno 457 (MH⁺). C25H2&F2N403 vypočteno 456.

Následující sloučeniny se připraví za použití 6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperazinyl)methyl-4H-benzo C1,41oxazin-3-onu (El 15) a vhodného alkylačního činidla způso bem popsaným v popisu 7.

Tabulka VII

Příklad R Hmotové spektrum

El 53	ethyl	nalezeno	461	(MH+)	C27H32N4O3	vypočteno	460
E154	1-propyl	nalezeno	475	(MH+)	C2SH34N4O3	vypočteno	474
E155	1-butyl	nalezeno	489	(MH+)	C29H36N4O3	vypočteno	488
E156	2-methyl- 1-propyl	nalezeno	489	(MH+)	C29H36N4O3	vypočteno	488
El 57	bensyl	nalezeno	523	( MH+)	C32H34N4O3	vypočteno	522
E158	fenethyl	nalezeno	537	(MH+)	C32H36N4O3	vypočt eno	536

Příklad 159

4-Ethyl-6-(l-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-yl-methyl 1 -4H-benzol 1,43oxazin-3-on (El59)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle popisu 7. Hmotové spektrum (API*)·' zjištěno 460 (MH⁺). C2SH33N3O3 vypočteno 459.

J=7,l), 1,35-1,40 (3H, m) , 1,59J=ll), 2,52 (2H, d, J=6, 6) , 2,73

3,07-3,11 (2H,m), 3,97 (2H,q, J=

Ή NMR (CDCI3) 3: 1,28 (3H,t, 1,66 (2H,m), 2,19 (2H,br t, (3H,s), 2,97 (2H,t, J=5,7),

7,2) 4,30 (2H, t, J=5, 7) , 4,56 (2H,s), 6,56-6,81

6,91 (lH,m), 7,22-7,26 <1H,m), 7,51-7,62 (2H,m), 8,5) .

(3H,m), 6,868,41 (lH,d,J=

Příklad 160

7,8-Di fluor-6-(4 - (1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperazinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (El60)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle popisu 16. Výchozí sloučeninou je methylester kyseliny 2,3-difluor-4-hydroxybenzoové, který se převede na D51 a postupně se nechává reagovat jako popsáno pro D52 až D56.

Hmotové spektrum (API⁺)= zjištěno 469(MH⁺). C25H26F2N4O3 vypočteno 468.

*H NMR (CDCI3) 3: 1,59 (4H,m), 2,50-2,70 (4H,m), 2,73 (3H,m),

3,51 (2H, m), 4,29 (2H,m), 4,66 (2H, s), 6,60 ( 1H, m) , 6,80 (lH,m), 6,92 (2H,s), 7,24 (1H, m) , 7,50-7,65 (2H,m) 7,87 (lH,br s) , 8,43 ( 1H, m) .

Příklad 161

8-Fluor-6- (.4-(. 1-(2-(5-( 2-methyl) chinol inyloxy) ethyl) piper i di nyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on ( El61) • · · · » · · · • ·· · · · · ·····

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API⁺)= zjištěno 450 (MH⁺). C26H2SFN3O3 vypočteno 449.

*H NMR (CDCI3) 3= 1,25-1,38 (2H,m), 1,45-1,55 ( 1H, m) , 1,651,75 (2H,m), 2,16 ( 2H,m), 2,44 (2H,d,J=7Hz) , 2,73 (3H,s), 2,95 (2H,t,J = 6Hz) 3,06 (2H,m), 4,28 (2H, t, J=6Hz) , 4,65 (2H,s), 6,34 (lH,s), 6,60 ( 1H, dd,J = 7,2 Hz), 6,79 ( 1H, d,J=7 Hz), 7,24 ( 1H, d, J=8 Hz), 7,50-7,64 (2H, m) , 7,74 ( 1H, br s), 8,42 (lH,d,J=8 Hz)

Příklad 162

8-Fluor-4-methyl - 6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piper idinyl)methyl)-4H-benzol 1,43oxazin-3-on (El62)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API ⁺ ) = zjištěno 464 (MH⁺). C37H30FN3O3 vypočteno 463.

*H NMR (CDCI3) 3= 1,40 (2H,m), 1,50-1,65 (lH,m), 1,65-1,70 (2H, m), 2,20 (2H,m), 2,50 ( 2H, d, J=7Hz) , 2,74 (3H, s), 2,90-3,20 (4H, m), 3,34 (3H,s), 4,30 (2H, s), 4,65 (2H,m), 6,51 ( 1H, s) ,

6,65 ( 1H, d, J = 8 Hz) , 6,80 ( 1H, d, J=8 Hz) , 7,24 ( 1H, d, J=8 Hz) ,

7,50-7,60 (2H,m), 8,42 (lH,d,J=8 Hz).

Příklad 163

7-Fluor-6 - (4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzol 1,43oxazin-3-on (El63)

Tato sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3. Hmotové spektrum (API)= zjištěno 448 (M-H'). C2&H2SFN3O3 vypočteno 449.

*H NMR (CDCI3) 3= 1,25-1,38 (2H,m), 1,50-1,60 (lH,m), 1,601,70 (2H, m), 2,14 ( 2H, m) , 2,49 ( 2H, d, J=7Hz) , 2,73 (3H,s), 2,93 (2H, t, J=6 Hz) , 3,04 ( 2H, m) , 4, 27 ( 2H, t, J=>6 Hz) , 4,58 (2H,s),

6, 52 ( 1H, d, J = 7 Hz) , 6,69 ( 1H, d, J= 1O Hz) , 6,80 ( 1H, d, J=7 Hz) , • « · · ····· • · · · · · ♦ · · · · · · • · · · · · · · ·«· ···· ·· ···· ·· ·

7,24 ( 1H, d, J=8 Hz), 7,50-7,60 ( 2H,m), 7,61 ( 1H, br s) , 8,42 (1H, d,3=8 Hz).

Následující sloučeniny se připraví obdobným způsobem jako pod1e př í k1adu 3.

Příklad 164

8-Fluor-6-( 4- (1-(2-(5-(2-methyl)chinasolinyloxy)ethyl ) piperi dinyl)methyl)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on (E164)

Příklad 165

7- Fluor-6 - ( 4-( 1-(2-(5-(2-methyl)chinazolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on (E165)

Příklad 166

8- Fluor-6-(4- (1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzoE1,4]oxasin-3-on (E166)

Příklad 167

7-Fluor-6 -( 4- ( 1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzoE1,4]oxazin-3-on (El67)

Průmyslová využitelnost

Derivát benzoxazinonu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nebo profylaxi nemocí a poruch centrálního nervového systému a j i ných poruch.

Claims (21)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY kde znamená

   Ar skupinu fenylovou, naftylovou, monocyklickou heteroaromatickou nebo bicyklickou heteroaromatickou skupinu popřípadě substituovanou jedním aš čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupínu, skupinu Ci-©alkylovou, trifluormethansulfonyloxyskupinu, skupinu pentafluorethylovou, Ci-©alkoxyskupinu, arylCi.©alkoxyskupinu, Ci-©alkylthioskupinu, skupinu Ci.©alkoxyCi.©alkylovou, C3_ycykloalkylCi-©alkoxyskupinu, skupinu Ci.©alkanoylovou, Ci-©alkoxykarbonylovou, Ci.©alkylsulfonylovou, Ci.©alkyl sulfinylovou, Ci.©alkylsulfonyloxyskupinu, skupinu Ci_©alkylsulfonylCi.©alkylovou, arylsulfonylovou, arylsulfonyloxyskupinu, skupinu arylsulfonylCi.©alkylovou, Ci.©alkylsul fonamidoskupinu, Ci.©alkylamidoskupinu, skupinu Ci.©alky 1 sul f onam i doCi .©alkylovou, Ci.©alkylamidoCi.©alkylovou, arylsulfonamidoskupinu, arylkarboxamidoskupinu, skupinu arylsulfonamidoCi.©alkylovou, skupinu arylkarboxamidoCi.©alkylovou, aroylovou, aroylCi.©alkylovou, arylCi.©alkanoylovou, R³OCO(CH2>s, R³CON(R⁴) (CHsOs, R³R⁴NCO(CH2)_s a R³R⁴NSO₂(CH₂)_s, kde znamená R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu Ci_4alkylovou nebo R³ a R⁴ vytvářejí část C3-©azacylalkanové skupiny nebo C3-6Í2-oxo)azacylal101

   9 99 9 9999 • · 9 9 · · · 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9

   999 99 9999 99 9 přičemž pokud znamená Ar teroaromatickou skupinu, v poloze orto mohou být nebo šestičlenného cyklu, kanového cyklu a (s) znamená nulu nebo celé číslo 1 až 4, a skupinu Ar¹-Z, kde znamená Z jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu CH2 a Ar¹ znamená fenylovou nebo monocyklickou heteroaromatickou skupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu tri fluormethýlovou, skupinu Ci-ealkylovou, Ci-ealkoxyskupinu a Ci-ealkanoylovou, fenylovou nebo monocyklickou hesubstituenty k sobě navzájem vázány k vytvoření pětičlenného

   R¹ atom vodiku, skupinu Ci-ealkylovou, C3-óalkenylovou, C3-6alkinylovou nebo arylCi-ealkylovou,

   R² atom halogenu, skupinu Ci-ealkylovou, kyanoskupinu, skupinu trifluormethýlovou, Ci-ealkanoylovou, Ci-ealkoxyskupinu nebo skupinu hydroxylovou,

   X skupinu CH nebo atom dusíku,

   Y jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo skupinu C=0,

   P 0, 1 nebo 2, r O, 1,2 nebo 3, m 2, 3 nebo 4, n a g na sobě neávisle 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

   102 • · · • « · to «
2. 2. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar znamená skupinu fenylovou, naftylovou, indolylovou, chinolinylovou, chinasol inylovou, indazolylovou, isochinolinylovou, cinno1 inylovou nebo benzofuranylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituované, jak uvedeno v nároku 1.
3. 3. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu substituovanou substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu (zvláště fluoru nebo chloru), skupina Ci.©alkylovou (zvláště skupinu methylovou, ethylovou a propylovou), kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, Ci.©alkoxyskupinu (zvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu a isopropoxyskupinu), skupina Ci.©alkanoylovou nebo v nároku 1 definovanou skupinu Ar¹-Z.
4. 4. Derivát benzoxazinonu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Ar¹ monocyklickou heteroaromatickou skupinu (zvláště skupinu isoxazolylovou, popřípadě substituovanou jak uvedeno v nároku 1 a Z jednoduchou vazbu.
5. 5. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu 4-indolylovou, 4-indolyl(2-CN)ovou, 5-chinolinylovou, 5-chinolinyl(2-Me)ovou, 8-chinolinylovou, 1 -isochinolinylovou, naftylovou, fenyl ( 2-CN)ovou, fenyl (2,3-dichlor)ovou, fenyl(3-Br)ovou, fenyl(3-Me)ovou, řenyl(3-CF3)ovou, fenyl(2-propyl)ovou, fenyl(2-CN,4-F)ovou, fenyl(2-(5-isoxazolyl))ovou, fenyl(3-ethyl-4-C1)ovou, 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobensoEb]furan-7-ylovou, (5F)-2,2-dimethyl-2, 3-dihydrobenzotb]furan-7-ylovou, (6F)-3,4-dihydro-2H-benzolb3pyranylovou, (2,2-dimethyl)-3,4-dihydro-2H-benzoEb]pyranylovou, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylovou, 7-(2,3-dihydrobenzofuranylovou, 7-(2-methyl)benzoEb]furanylovou, 7-benzoEb]furanylovou, 5-chinoli nyl(2-Me,8-C1)ovou, 5-chinolinyl(2-Me, 8-F)ovou, 5-chino1inyl(2-Me,7-C1)ovou, 5-chinolinyl(2-Me,7-F)ovou a 5-chinazolinyl(2-Me)ovou skupinu.

   103 • · · · « 444· • · · · · * · · · · · · • · · · · ··« ··· ·« ·» «· ··>· ·· ·
6. 6. Derivát bensoxazinonu podle nároku 1 aě 5 obecného vzorce I, kde znamená r O, 1 nebo 2.
7. 7. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 aě 6 obecného vzorce I, kde znamená R² atom halogenu zvláště fluoru.
8. 8. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 aě 7 obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku nebo methylovou skupinu.
9. 9. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 aě 8 obecného vzorce I, kde znamená m 2.
10. 10. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího sloučeninu podle příkladu El aě E167 a jej jich farmaceuticky přijatelné soli.
11. 11. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnuj ί σ í ho

    6-(4-(l-(2-(4-lH-indolyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(4-2-kyano)-1H-indolyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzot1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(3-(2-(5-isoxazolyl)fenoxy)propyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzol1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(3-(2-kyanofenoxy)propyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(3-(7-(2,2-dimethyl-2,3-dihydro)benzo[blfuranyloxy)propyl)piperidinyl)oxy)-4H-benzo[1,41oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(7-(2,2-dimethyl-2,3-dihydro)benzolb1furanyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzo[1,43oxazin-3-on,

    6-(4-( 1-(2-(1-naftyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzot1,4]oxasin-3-on, (+)-6-(3-(1-(3-(2-kyanofenoxy)propyl)piperidinyl)methoxy)-4H104

    ΦΦ • Φ · · φφφφ φφφ • φφφ Φφφφφ φ φφφφ φφφ φφφφφ • φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φ

    -benzo[1,4]oxaz i η-3-on, (±)-6-(3-(1 - (3-(2-kyanofenoxy)propyl)pyrrolidinyl)methoxy)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(3-(2-(5-isoxazolyl)fenoxy)propyl)piperazinyl)methyl)-4H-benzol 1,43oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinoli nyloxy)ethyl)pi per idinyl)methyl )-4H-benzo[1,4]oxaz i n-3-on,

    6-(4-( 1-(2-(5-( 3-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl )-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-cinnolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(4-(1,2-dihydro)benzoíblfuranyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(4-(1H-indazolyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy-4H-benzol1,4]oxazin-3-on,

    4-methyl-6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)oxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperazinyl)methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-( 1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl)methyl -4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperazinyl)methyl -4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(3-(5-( 2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl)oxy-4H-benzo-E1,4]oxazin-3-on,

    4-methyl-6-(4-(1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperi dinyl)oxy-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on,

    4-methyl-6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl-4H-benzo-E1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-( 1-(2-(5-( 8-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on,

    4-methyl-6-(4-(1-(3-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperidinyl )methyl-4H-benzo-[1,43oxazin-3-on,

    105 • · • ·« ·· · · · · ·· · · · · · · 9 · • · · · · 9 · • · · · · 9 99 9999

    9 9 9 9 9 9 9 9

    999 9999 99 9999 99 9

    6-(4-(1-(2-(5-( 8-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl-4-methyl)-4H-ben2o-[1,43oxasin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(8-fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl)-4H-benso-E1,43oxasin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(8-fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl-4-methyl-4H-benso-E1,43 oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(8-fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)oxy)-4H-benzo-E1,4]oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(8-fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzo-E1,43 oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)pi peri dinyl)methyl-4H-benso-E1,43 oxazin-3-on,

    6-(4-( 1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl-4-methyl-4H-benzo-E1,43oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)oxy)-4H-benao-E1,43oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzo-E1,43oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperasinyllmethyl -4H-benso- E1,43oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(3-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperi dinyl)oxy)-4H-ben2oE1,43oxasin-3-on,

    6-(4-(1-(3-(5-(7-chlor-2-methyl)chinolinyloxy)propyl)piperi dinyl)oxy)-4-methyl-4H-benzoE1,43oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl -4- ( 2-propyl)-4H-bensoE1,43 oxazin-3-on,

    6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinazolinyloxy)ethyl)piperidinyl)methyl-4H-bensoE1,43oxa2Ín-3-on,

    6- (4-(1-(2-(5-(7-fluor-2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl)-4H-benso£1,43oxa2ín-3-on,

    7- fluor-6-(4- ( 1-(2-(5-( 2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi dinyl)methyl)-4H-bensoE1,43oxa2in-3-on,

    8- fluor-4-methyl -6-(4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl )piperidinyl)methyl)-4H-benzoE1, 43oxa2in-3-on,

    8-fluor-6- ( 4-(1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperi 99

    106 t»

    99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • Φ · · Φ ΦΦΦΦ

    Φ · · · Φ · 99 99999

    ΦΦ ΦΦ* φ·* ··· ΦΦΦΦ φφ φφφφ ΦΦ Φ dinyl)methyl)-4H-benzoE1,4]oxaziη-3-on,

    7,8-difluor-6- ( 4 - (1-(2-(5-(2-methyl)chinolinyloxy)ethyl)piperazinyDmethyl)-4H-benzo[1,43oxazin-3-on,

    4-ethyl-6-(l-E2-(2-methyl)chinolin-5-yloxy)ethyllpiperi din-4-ylmethyl1-4H-benzoE1,43oxazin-3-on a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
12. 12. Způsob přípravy derivátů benzoxazinonu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že

    a) kopuluje se sloučenina obecného vzorce II kde R¹, R³, Y, n, p, q a r mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III ( III) kde Ar a m mají u obecného vzorce I uvedený význam a L znamená odstupující skupinu, nebo

    b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV ( IV)

    - 107 kde Ar a m mají u obecného vzorce I uvedený význam, v přítomnosti redukčního činidla, nebo • · ·· ♦ · · · · • * ···· ··· • · · * 9 9 9 9 • · · · · · · ···* • 9 9 9 9 9 9

    9999 99 9999 99 9

    c) pro přípravu tom dusíku, ce V kde p, R², r se sloučenin sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X ase nechává reagovat sloučeninou obecného vzor· <R²) (V) a R¹ maj í u obecného vzorce I uvedený význam, □u obecného vzorce VI (VI) ^Ar-_V>H

    TT K m ' '_n a n mají u obecného vzorce I uvedený význam, kde Ar, m, q v přítomnosti redukčního činidla, a popřípadě v případě způsobu podle odstavce (a), (b) nebo (c) se odstraňují chránící skupiny a/nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se vytváří farmaceuticky přijatelná sůl.
13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát benzoxazinonu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
14. 14. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 13, vyznačující se tím, že se mísí derivát benzoxazinonu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 až 11 s farmaceuticky při jaté1108

    Φφ φφ ·· ΦΦΦ • · · · φφφφ • · · φ · φ · φφφφφ • · φ · · · φ

    ΦΦΦ φφφφ φφ φφφφ φφ · ným nosičem nebo excipientem.
15. 15. Derivát benaoxazinonu podle nároku i až 11 nebo farmaceutický prostředek podle nároku 13 pro použití v terapii.
16. 16. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 až 11 nebo farmaceutický prostředek podle nároku 13 pro použití při ošetřování nebo profylaxi nemocí a poruch centrálního nervového systému a j i ných poruch.
17. 17. Derivát benzoxazinonu podle nároku 1 až 11 nebo farmaceutický prostředek podle nároku 13 pro použití při ošetřování depresí a/nebo stavů úzkosti.
18. 18. Způsob ošetřování nemocí a poruch centrálního nervového systému a jiných poruch, vyznačující se tím, že se pacientovi podává bezpečné a terypeuticky účinné množství derivátů benzoxazinonu podle nároku 1 až 11 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo farmaceutický prostředek podle nároku 13.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se tím, že ošetřovanou poruchou jsou deprese a/nebo stavy úzkost i .
20. 20. Použití derivátů benzoxazinonu podle nároku 1 až 11 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo farmaceutického prostředku podle nároku 13 pro výrobu léčiv pro použití při ošetřování nebo profylaxi nemocí a poruch centrálního nervového systému a jiných poruch.
21. 21. Použití podle nároku 20 pro ošetřování nebo profylaxi deprese a /nebo stavu úzkosti.