JP2010501511A - 制御放出システム及びその製造方法 - Google Patents
制御放出システム及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010501511A JP2010501511A JP2009525011A JP2009525011A JP2010501511A JP 2010501511 A JP2010501511 A JP 2010501511A JP 2009525011 A JP2009525011 A JP 2009525011A JP 2009525011 A JP2009525011 A JP 2009525011A JP 2010501511 A JP2010501511 A JP 2010501511A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- layer
- controlled release
- release system
- pharmaceutical controlled
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 135
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 20
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 127
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 101
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 90
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 59
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 54
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 48
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- -1 omitin Chemical compound 0.000 claims description 44
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 43
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 43
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 43
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 39
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 33
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 33
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 33
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 32
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 28
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 27
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 26
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 25
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 25
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N flibanserin Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 23
- 229960002053 flibanserin Drugs 0.000 claims description 23
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 20
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 19
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 16
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 16
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 16
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 13
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 11
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 11
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 10
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 10
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 9
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 9
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012565 Kollidon 17 Substances 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 8
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 7
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 6
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 claims description 6
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 6
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 claims description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029899 Sexual aversion disease Diseases 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 3
- 208000024309 orgasm disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 claims 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 claims 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims 2
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 claims 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 claims 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 290
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 42
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 40
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 40
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 40
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 40
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 18
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 14
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 13
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 13
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 12
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 9
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 9
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 9
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- DWZFNULJNZJRLM-UHFFFAOYSA-N methoxy-dimethyl-trimethylsilylsilane Chemical compound CO[Si](C)(C)[Si](C)(C)C DWZFNULJNZJRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 4
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 3
- TYVWBCMQECJNSK-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-3-(2-methylprop-2-enoyloxy)butan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])(C)C(C)OC(=O)C(C)=C TYVWBCMQECJNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 3
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 3
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000030047 Sexual desire disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 2
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 2
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 2
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- PGCFXITVMNNKON-ROUUACIJSA-N lefradafiban Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(=O)OC)C[C@H]1COC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)OC)C=C1 PGCFXITVMNNKON-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 2
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCCCO JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWXUGNUFCNYMFK-UHFFFAOYSA-N Acetyl citrate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O WWXUGNUFCNYMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000003643 Callosities Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010068631 Childhood depression Diseases 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010072132 Fracture pain Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003430 Mitral Valve Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000007683 Pediatric Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 241000149788 Pseudophryne major Species 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001163 amelubant Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000002968 autonomic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002302 calcium metabolism regulator Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950011635 lefradafiban Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRHGTUDJFMQIV-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[4-(1h-pyrrole-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2NC=CC=2)CC1 SRRHGTUDJFMQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N n-Decanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- XNRIUQHVGSMWNO-PGUFJCEWSA-N propyl n-[(2r)-2-[2-[[4-(n'-benzoylcarbamimidoyl)anilino]methyl]-1-methylbenzimidazol-5-yl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound O=C([C@](C)(N(C)C(=O)OCCC)C=1C=C2N=C(CNC=3C=CC(=CC=3)C(=N)NC(=O)C=3C=CC=CC=3)N(C)C2=CC=1)N1CCCC1 XNRIUQHVGSMWNO-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- XUTLOCQNGLJNSA-RGVLZGJSSA-N terbogrel Chemical compound CC(C)(C)\N=C(/NC#N)NC1=CC=CC(C(=C/CCCC(O)=O)\C=2C=NC=CC=2)=C1 XUTLOCQNGLJNSA-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 1
- 229950006665 terbogrel Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002347 wear-protection layer Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001052 yellow pigment Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
既知の放出システムを改善して、含まれる活性物質の有効性を高めるための要望が常に存在する。
ゼロ次の放出キネティクスを達成するように制御された速度で薬物の用量を送達するため多くの経口制御放出剤形が設計されている。剤形のタイプに関係なく、薬物の溶解度ひいては吸収は、胃腸管内の環境条件を変える不変量によって大部分が決まる。多くの薬物は、弱酸若しくは弱塩基、又はその塩である。従って、弱酸性又は弱塩基性化合物の溶解速度ではpH値が重要な役割を果たす。その結果として、例えば弱塩基性薬物を含有する経口放出固体剤形は潜在的にバイオアベイラビリティーの問題をもたらしうる。薬物が小腸に入ると、pHは5.5以上のpHに上昇する。この環境では、多くの場合、弱塩基性薬物の溶解度は大きく減じ、これが変形してin vivo放出及び吸収の顕著な減少となるだろう。従って、前記欠点を克服するための要望が存在する。
例えば、特許文献1及び2は、(a)医薬的に活性な物質と有機酸を含有するコア、及び(b)トリメチルアンモニウム-エチル基を含有する不水溶性でわずかに水に浸透性のアクリルポリマーの水性コーティングによって前記コアの表面上に形成されたコーティングフィルムを含んでなる制御放出医薬製剤を開示している。
さらに、特許文献3及び4は、(a)活性物質を含有するコア(無機酸の塩に加え、任意に前記コアの質量中のその割合が2.5〜97質量%の範囲の賦形剤及び通常の医薬添加剤を含んでよい)及び(b)1種以上の(メタ)アクリレートコポリマーから成り、任意に通常の医薬アジュバントを含んでよい外側コーティング(該(メタ)アクリレートコポリマーの40〜100質量%は、アクリル酸又はメタクリル酸と7〜2質量%の(メタ)アクリレートモノマー(該アルキル基中に四級アンモニウム基を有する)がラジカル重合したC1〜C4-アルキルエステルから成る)から成る医薬製剤に関する。好ましくは前記ポリマーはEudragit(登録商標)RS又はEudragit(登録商標)RLから選択される。
しかし、コア内に活性物質を含有するシステムは、その有効性が常に信頼できるわけでなく、かつ活性物質の溶解と放出の制御が各場合及びあらゆる場合に十分満足できるわけではないことから不利である。さらに、多くの活性物質は、酸及び痕跡量の水の存在下では、多かれ少なかれ加水分解によって分解する顕著な傾向を示す。個々の場合では、活性物質と有機酸との間で直接的な化学反応(例えばエステル形成)さえありうる。従って、医薬製剤は貯蔵時に安定状態を保持しない。
さらに、先行技術では図1に示すような制御放出ペレットが知られている。ここで、ペレットのコア(1)内の塩のアニオンは、中間層(2)(調節層)を介して最外コーティング層(4)(制御放出層)内のポリマーのカチオン基と相互作用する。このような組成物はin vitro放出の際、コーティングされた医薬形態の放出に影響を及ぼすと述べられている。調節層(2)はEudragit(登録商標)NEのような中性ポリマー層である。調節層(2)が薬物層(3)と層化し、さらに最外層(4)としてEudragit(登録商標)RL/Eudragit(登録商標)RSのような、四級アンモニウムイオンを有する制御放出メタクリレートポリマーでコーティングされる。想定される放出機構によれば、コア(1)のイオンが制御放出層(4)と相互作用して最外層(4)の水和に変化をもたらし、前記最外層(4)の浸透性に変化を生じさせる。他言すれば、最外層(4)におけるイオン交換体Eudragit(登録商標)RS又はRLの特性の利用が、前記最外層(4)の浸透性の変化を斟酌して薬物の溶解度を制御する。このような制御放出ペレットは、商標名EUDRAMODETMでDegussa, Pharma Polymers, Darmstadtによって市販されている。
しかし、上記放出制御ペレットはin vitroでしか試験されず、かつ最外層の浸透性の変化をもたらす、上述したイオンの相互作用に基づく機構は非常に複雑で、制御システムの信頼できる制御を与えない。さらに、in vivoシステムの有効性は明確にされていない。
最後に、特許文献5は、pH-依存性の溶解度を有する活性物質の経口投与及びpH>5で1超えの用量数のための、実質的に胃のpHに非依存性の活性物質のバイオアベイラビリティーを有する医薬組成物に関する。この医薬組成物は、各場合、a)コア材料、b)任意の隔離層、c)活性物質層及びd)任意のコーティングから合成された複数のペレットを含んでなり、前記コア材料は、20℃で1g/250mlより高い水溶性を有する1種以上の医薬的に許容しうる有機酸から成り、任意に結合剤又は他の技術的アジュバントを添加してよい。
しかし、先行技術の前記システムの放出特性は常に満足を与えるわけではない。
驚くべきことに、放出システムの特有の強化が、所望の放出プロフィールを容易に制御かつ調整できるようにし、この製剤形態原理がpH値に非依存性の放出プロフィールを与えることを見出した。
a)1種以上の医薬的に許容しうるpH調節剤を含むか又は前記pH調節剤から成るコア材料;
b)任意に含んでよい隔離層;
c)1種以上の医薬的に許容しうる不水溶性ポリマーを含むか又は前記不水溶性ポリマーから成る、特に下層の保護のため及び/又は前記pH調節剤の放出をさらに制御するための第1の層;
d)pH-依存性の溶解度を有する少なくとも1種の活性物質を含むか又は前記活性物質から成る第2の層;
e)アニオン性若しくは非イオン性基を有する1種以上の医薬的に許容しうるポリマーを含むか又は前記ポリマーから成る、好ましくはさらなる制御放出層という意味をもつ第3の層;及び
f)任意に含んでよい第4の層、例えば、好ましくは胃内で放出を制御するための二次制御放出用外側コーティングの形態又は非機能性コーティングの形態の層;
を含んでなる医薬制御放出システムを提供する。
従って、pH-依存性の溶解特性を有する1種以上の活性物質の特に経口投与用の制御放出システムであって、前記活性物質のpH-非依存性のバイオアベイラビリティーを大いに保証するシステムが提供される。
「システム」は、その最も広い意味で解釈され、本発明の要求どおりにいくつかの層を提供するいずれのタイプの製剤形態、製剤又は医薬剤形をも含むものとする。制御放出システムは、ペレット、錠剤、マトリックス錠剤、ミニ錠剤、マイクロカプセル又は顆粒の形態でよい。システムを直接投与してよく、或いはカプセルのような別の形態に充填し、又は適切な充填剤と一緒に圧縮して錠剤にしてよい。
層の組合せの構造、組成及び強化が、先行技術の欠点を回避する、改良された制御の放出システムを提供することを可能にする。
本発明の制御放出システムの製剤形態では、pH調節剤が活性物質から空間的に離れているので、貯蔵時に安定状態を維持し、pH調節剤と活性物質との間の望ましくない相互作用が阻止される。本発明の制御放出システムの経口投与後だけ、pH調節剤が溶解して、該活性物質が溶解しうる微細環境を生成する。
a)コア材料
コア材料は、少なくとも1種のpH調節剤を含む。pH調節剤は、本発明によって限定されず、pH値を調節できるいずれの既知の化学物質をも使用しうる。通常、pH調節剤は、1種以上の有機酸及び/又は有機塩基及び/又は緩衝液又はその混合物から選択される。pH調節剤を選択して活性物質の溶解度を制御する。すなわち、選択されるpH調節剤のタイプ及び調整されるpH調節剤の量が活性物質の放出に影響を与え、或いは活性物質の放出を誘発する。従って、pH調節剤の選択は、使用する予定の活性物質に大いに左右される。pH調節剤は調整すべきpHを制御し;先行技術と対照的に、本発明のpH調節剤は、いずれの外層の浸透性にも影響を及ぼさない。
有機酸、塩基又は緩衝液は、本発明の構成によって限定されないが、医薬品で使用可能ないずれの酸、塩基又は緩衝液をも利用できる。従って、pH調節剤は、1種以上の薬理学的に許容しうる有機酸、1種以上の医薬的に許容しうる塩基、1種以上の医薬的に許容しうる緩衝液、その誘導体及び混合物から成る群より選択される。
本発明で使用する場合、「1種以上の」又は「少なくとも1種の」という用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種又はさらに多くの化合物を意味する。好ましい実施形態は、1、2又は3種の該化合物を含む。さらに好ましい実施形態は、1又は2種の該化合物を含み、1種の該化合物を含む実施形態がなおさらに好ましい。
pH調節剤は、固体又は液体形態でよい。pH調節剤は、必ずしも固体又は固体混合物の形態で使用されるわけでなく、例えば、まずpH調節剤を担体若しくは担体粒子上に付着又はコーティングしてから、該pH調節剤を含有するコアを形成することによって、液体若しくは液体混合物の形態で利用しうる。例えば、医薬製剤の調製で常用される通常のコーティング方法、例えば流動床コーティング、パンコーティング等によって、付着又はコーティング工程を行うことができる。不活性な担体として、担体物質、例えばスクロース、ラクトース、デンプン、結晶性セルロース、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素及びその誘導体などの粒子が挙げられる。
コア中に含まれる医薬的に許容しうる有機酸及び/又は塩基は、好ましくは酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、l-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシラート)、安息香酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、ショウノウスルホン酸、炭酸、γ-カルボキシグルタミン酸、クエン酸、システイン、エタンスルホン酸、フマル酸、特にシス-フマル酸及び/又はトランス-フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、l-グルタミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、イソロイシン、乳酸、l-ロイシン、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸(メシラート)、メチオニン、ムコン酸(mucinic acid)、硝酸、オミチン(omithine)、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、セリン、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、チロシン グルタミン酸、バリン並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択される。上記リストは、限定的性格のものを意図せず、当業者はさらなる例に精通している。
特に好ましい有機酸は、酢酸、アスコルビン酸、酒石酸、グルタル酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、アジピン酸及びコハク酸又はその組合せである。
誘導体として、例えば酸の水和物又は塩、例えばアルカリ及びアルカリ土類塩又はアンモニウム塩を使用しうる。好ましいタイプは、制御放出システムの意図した用途によって決まる。特に好ましくは、弱い有機酸、例えばコハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、又は乳酸の塩である。特に好適な塩は、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及び酢酸ナトリウムである。
緩衝液は、好ましくは1種以上の医薬的に許容しうるか又は適合しうる緩衝液若しくは緩衝剤、例えばマッキルベン(McIlvaine)緩衝液(例えばクエン酸リン酸緩衝液、pH 2.2〜7.0)、アンモニア溶液、炭酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、クエン酸一水和物、二塩基性リン酸ナトリウム若しくは二塩基性リン酸カリウム(例えばpH 5.0〜8.0)、ジエタノールアミン、リンゴ酸、一塩基性リン酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、リン酸、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、トリエタノールアミン並びにその誘導体及び混合物から選択される。
使用するコア材料は、好ましくは医薬的に許容しうるpH調節剤であり、任意に、0〜50質量%、好ましくは0.1〜25質量%、さらに好ましくは1〜10質量%、なおさらに好ましくは2〜8質量%、最も好ましくは3〜6質量%の適切な結合剤を添加してよい。
医薬的に許容しうるpH調節剤の含量は、コア材料中の通常30〜100%である。しかし、出発原料として純粋な(100%)pH調節剤を使用することもでき、そのとき十分に狭い範囲の粒径を使用すると有利だろう。
本明細書で与える値の範囲は、指定した範囲内の全ての数値、整数と分数の両方を明白に包含することに留意すべきである。与える数字は、常に質量パーセント値である。質量パーセント値は、コア又はコーティングのような、該剤形の個々の部分についてのパーセンテージを意味する。
本発明の用語「誘導体」は、基本系として言及した化合物から、例えば1つ以上の官能基との置換によって誘導されるいずれの化合物をも包含することを意味する。これは当業者の一般知識に属する。
特に好ましい結合剤は、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポビドン、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、又はこれらポリマーの組合せである。上記リストは、限定的性格のものを意図するものでなく、当業者はさらなる例に精通している。
球状でよいコア材料は、好ましくは0.1〜5mm、さらに好ましくは0.2〜2mm、最も好ましくは0.4〜1.5mmの平均粒径を有する。実際、コーティングされるコアは、結晶、微粒子、ビーズ、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒、又は微細顆粒のようないずれの適切な形態でもよい。
技術上一般的に既知の方法、例えば直接圧縮、押出し後、好ましくは丸い形状に成形、湿潤若しくは乾燥顆粒化又は直接ペレット化(例えばプレート若しくは回転ペレタイザー上で)、又は粉末、例えば小球上で層になる粉末(ノンパレイル)の結合によって、コアを製造することができる。活性物質のないコアは均質でよく、或いは層化構造又は当業者に既知のいずれの他の強化をも有しうる。
さらなる層の適用前に、コア材料を水溶性の医薬的に許容しうるポリマーに基づく隔離/移動度低減層でコーティングすることは、以下の2つの理由のため有利だろう:
I)完成コア生成物材料の耐久力を高めるため。
II)pH調節剤の移動度を低減させるため及びpH調節剤と次層(第1の層)との間の相互作用を制御するため(特に第1の層がEudragit(登録商標)RSを含有する場合)。
このような水溶性ポリマーの例として、アラビアゴム又はアルキルセルロースとその誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースとその誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースとその誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーの中から選択される部分的若しくは全体的合成ポリマー又は前記ポリマーと誘導体の組合せ及びその混合物が挙げられる。アラビアゴム又はヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースは好ましく用いられる。所望により、水溶性の医薬的に許容しうるポリマーによるコーティングを、賦形剤、好ましくは1種以上の可塑剤、1種以上の分離剤及び/又は1種以上の顔料を添加して行ってよい。
可塑剤の例として、クエン酸エステル、例えばクエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、フタル酸エステル、例えばフタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、ジメチコン、分留ヤシ油、クロルブタノール、デキストリン、セバシン酸エステル、例えばセバシン酸ジブチル、グリセリン、グリセリン誘導体、例えばグリセリンモノステアレート、グリセロールトリアセテート(トリアセチン)、アセチル化モノグリセリド、マンニトール、鉱油、ラノリンアルコール、パルミチン酸、2-ピロリドン、ソルビトール、ステアリン酸、トリエタノールアミン、ポリエチレングリコール(全タイプの異なる分子量のPEG)、及びプロピレングリコール、並びにその誘導体及び混合物が挙げられる。使用しうる好ましい可塑剤は、アセチル化モノグリセリド、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール(全タイプの異なる分子量のPEG)、及びプロピレングリコールである。特に好ましくは、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール(全タイプの異なる分子量のPEG)、及びプロピレングリコールである。
分離剤の例として、タルク、ケイ酸及びグリセロールモノステアレートが挙げられる。
特に有用な顔料の例は、二酸化チタン、酸化鉄顔料、及びいくつかのアルミニウムレーキ並びに黒色顔料、白色顔料、黄色顔料、サンセットイエロー、サンセットイエローレーキ、キノリンイエローレーキ等である。
所望により、他の添加剤、賦形剤、担体、技術的アジュバントが存在してよい。
出発コアの比表面積に基づく任意の(第1の)隔離層の適用量は、I)の場合:0.05〜5.0mg/cm2、好ましくは0.1〜3.0mg/cm2、さらに好ましくは0.15〜2.5mg/cm2、特に0.2〜2.0mg/cm2、さらに特に0.2〜1.5mg/cm2の範囲内であり、II)の場合:0.1〜30.0mg/cm2、好ましくは0.2〜20mg/cm2、さらに好ましくは0.5〜15mg/cm2、特に0.7〜12mg/cm2、さらに特に好ましくは1〜10mg/cm2の範囲内である。
第1の層はコア上に直接或いは任意の隔離層又は別の中間層(コア若しくは離隔層上に適用される)の上に与えられ、好ましくは制御層として働いて所望の制御放出を補助する。さらに、第1の層は下層、特にコア材料の保護層としても役に立ちうる。第1の層は不水溶性ポリマーに基づく。不水溶性ポリマーは本発明によって限定されない。医薬的に許容しうるいずれのタイプの不水溶性ポリマーをも使用しうる。用語「不水溶性」とは、該化合物が、室温で0.1mg/ml未満である、水中での溶解度を有することと解釈しうる。
好ましくは、第1の層に含まれる不水溶性ポリマーは、アクリル及び/又はメタクリルポリマー(該アルキル成分中にトリメチルアンモニウム基のような低含量の四級アンモニウム基を含有しうる)、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、酢酸セルロース、及びポリ酢酸ビニル並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択される。
好ましくは、不水溶性ポリマーは、アクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル等のポリマー又はコポリマーであって、アンモニオ(メタ)アクリレートコポリマーのように四級アンモニウム基を含有しうる。好ましい例は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーである。このようなアクリルポリマーは、商標名Eudragit(登録商標)RSで入手可能であり、例えばその有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー分散液の形態の不水溶性コポリマー(ポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)1:2:0.1,Rhom Pharma、Germany製)、例えばEudragit(登録商標)RS 30Dであり、コーティング用に使用しうる。別のアクリルポリマーは、Eudragit(登録商標)RL(Eudragit(登録商標)RSと同一成分から成るが、異なるモル比を有する(Eudragit(登録商標)RL:ポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド;1:2:0.2)、例えばその有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー分散液の形態、例えばEudragit(登録商標)RL 30Dでよい。四級アンモニウム基の存在が、活性物質の放出のためにイオンの相互作用を利用するようである。この相互作用が、さらに有利な様式で変化して、クロリドより四級アンモニウム基に向けて高い引力を示すアニオンに対するEudragit(登録商標)RS又はRLの元々の対カチオン(クロリド)を交換しうる(非特許文献1参照)。本発明ではポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)を使用するいずれの工程でも(再び述べないが)、この作用を有利な様式で使用できる。如何なる理論によっても拘泥されないが、イオン誘導輸送が起こり、コアから放出された溶媒和アニオンと第1の層のカチオン性四級アンモニウムイオンとの間でイオンの相互作用が起こると考えられる。放出速度は、とりわけ、アニオン種と、存在するアニオン/カチオンの比によって決まる。
好ましくは、例えば、ポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル)2:1(Eudragit(登録商標)NE)、例えばその水ベースポリマー分散液の形態、例えばEudragit(登録商標)NE 30D、Kollicoat(登録商標)EMM 30D;及びエチルセルロース、例えばその有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー分散液の形態、例えばエチルセルロースN10、N20又はN45、Aquacoate(登録商標)ECD、及びSurelease(登録商標)も使用される。
さらに好ましくは、酢酸セルロース、例えばその有機ベースポリマー溶液の形態及び/又はポリ酢酸ビニル、例えばその水ベースポリマー分散液の形態、例えばKollicoat(登録商標)SR 30Dも挙げられる。
列挙したポリマーを単独で使用してよく、又は2種以上のポリマーを併用しうる。不水溶性(コ)ポリマー又は(コ)ポリマーの混合物の選択は、所望の放出プロフィールを確立するための活性物質の放出に影響を与える。活性物質はpH-依存性の溶解度を有するが、pH値と関係なく放出プロフィールを調整でき、改良されたバイオアベイラビリティーをもたらす。使用する活性物質及び放出システムのさらなる構造によっては、さらにプロフィールを調整しうる。例えば、使用する不水溶性ポリマーの粘度を高めると、活性物質の放出の遅延を増やしうる(例えば、粘度はエチルセルロースN10→N20→N40で増強される)。
従って、第1の層は、好ましくは上述した1種以上の不水溶性ポリマーと、好ましくは賦形剤、例えば可塑剤があるか無い、粘着防止剤があるか無い、細孔形成剤があるか無い及び/又は溶媒及び/又はビヒクルを含むか或いは前記成分から成る、スターターコア上に噴霧する予定の有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー溶液若しくは分散液を用いて得られる。
第1の層の全量に基づく界面活性剤の適用量は、0〜10質量%、好ましくは0.5〜5.0質量%、さらに好ましくは1〜3質量%である。
可能な細孔形成剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン(例えばKollidon 17)、Eudragit(登録商標)E(ポリ(メタクリル酸ブチル、メタクリル酸(2-ジメチルアミノエチル)、メタクリル酸メチル)1:2:1)、アルギン酸とその塩、例えばアルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、及びアルギン酸ナトリウムなど、ゼラチン、ポビドン、及びポリビニルアルコールである。
本発明の好ましい実施形態では、第1の層は、2.0〜4.5mg/cm2(ポリマー又はポリマー混合物の乾燥物質として計算)のEudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)RL、Eudragit(登録商標)NE、エチルセルロース(N10、N20又はN45)及び/又はその混合物と、10〜30%の量の(w/w、層の乾燥ポリマー/ポリマー混合物に基づいて)、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリントリアセテート(トリアセチン)、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールから成る群より選択される可塑剤と、0〜20%の量の(w/w、層の乾燥ポリマー/ポリマー混合物に基づいて)、グリセロールモノステアレート、タルク又はポリエチレングリコールから成る群より選択される粘着防止剤、固着防止剤又は流動促進剤とを含む。
また、適用層の量に基づいて活性物質の放出を制御することもできる。例えば、適用量を増やすと、遅延効果が増すだろう。しかし、層厚の増加は、コスト高及び適用形態の質量増のため望ましくない。さらに、活性物質/賦形剤の比が好ましくないと、患者のコンプライアンスが不十分となる。結果として、使用する層の組成と構造によって放出を制御するのが良い方法である。
第2の層は、pH-依存性の溶解度を有する少なくとも1種の活性物質を含む。本発明の目的の用語「活性物質」は、pH-依存性の溶解度を有するいずれの薬理学的に有効な化合物(それ自体又はその医薬的に許容しうる塩若しくは誘導体の形態の)をも指す。すなわち、前記活性物質の溶解度は、pH値の変化によって変化する。
例えば、活性物質は、pH 1〜pH 7.5の範囲でpH-依存性溶解特性を示す、すなわち酸性条件下では溶解度が高く、塩基性条件下で溶解度が低い、弱塩基でよい。これらの活性物質では、実際、例えば、経口投与した場合、そのバイオアベイラビリティーは胃腸管内のpHに依存しうる。この依存性を本発明によって回避する。
本発明の意味で使用する医薬品は、疾患、傷害、体の損傷又は病的状態を治療、軽減、予防又は検出するため;体の性質、状態若しくは機能又は精神状態の識別を可能にするため;ヒト又は動物体によって生成された活性素又は体液を置き換えるため;体に有害な病原、寄生虫又は異物と戦い、排除し又は溶かすため;或いは体の性質、状態若しくは機能、精神状態又はいずれ種類の障害にも影響を与えるため、ヒト又は動物体の経口投与を意図する。
本発明によって活性物質は限定されず、pH-依存性の溶解度を有する全ての活性種を使用できる。
活性物質のpH-依存性の溶解特性は、持続型放出を意図した活性物質が、胃の1という低いpH値で製剤から放出されうるが、小腸内のpH 5.5を超えるpH値では、不十分な溶解度(用量に依存する)のため放出が有意に減少することを意味する。例えば通常組成の固形製剤で経口投与すると、活性物質は、胃内に存在する液体が十分に低いpHを有する場合に患者の胃内でだけで全体的に溶解する。胃内のpHが上昇すると(これは正常な身体的可変性、病気又は胃のpHを高める医薬組成物との共-薬物治療の結果でありうる)、活性物質は全く溶解しえない。
本発明の制御放出システムは、好ましくは1〜8のpH範囲内で5以上の係数で飽和溶解度が変化するような化合物に有用である(室温にて0.1NのHCl又はマッキルベン(Mc Ilvaine)緩衝液中で測定、下表1参照)。
好ましい活性物質は、例えば3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル(特許文献6)、Lefradafiban((3S,5S)-5-[[4'-(N-メトキシカルボニルアミジノ)4-ビフェニルイル]-オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-ピロリジノン;特許文献7)、(R)-2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(n-プロピルオキシカルボニル-メチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール(特許文献8)、Telmisartan、DTTX 30 SE、Terbogrel、Bromhexine、Amelubant(4-((3-((4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル)フェノキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ベンゼンカルボキシイミド-アミド-N-エチルカルボキシレート;特許文献9)、Flibanserin(1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン;特許文献10;)、4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルグアニジン(特許文献11)、Pimobendaneであり、任意にその遊離塩基若しくは酸の形態、又は薬理学的に許容しうる酸付加塩の1つの形態(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、メシラート、硫酸塩及びリン酸塩)及び/又は任意に水和物及び/又は溶媒和物の形態でよい。
フリバンセリンを含有する制御放出システムを種々の疾患の治療に使用できる。フリバンセリンの適応症には、その既知の全ての適応症が含まれ、好ましくは中枢神経系障害、特に情動障害(例えば、大うつ病性障害、小児うつ病、気分変調症、季節性情動障害、気分変調性障害及び軽症うつ病性障害などのうつ病;双極性障害)、不安(例えば、広場恐怖がある場合とない場合のパニック障害、パニック障害の歴史がない広場恐怖症、特有の恐怖症(単純恐怖症)、社会恐怖症(社会不安障害)、強迫性障害(OCD)、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害及び他に特定されない不安障害)、睡眠障害及び性障害(例えば性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性交疼痛障害、例えば性交疼痛症、ワギニスムス、非性交疼痛障害;全身の医療条件による性機能不全及び物質誘発型性機能不全)、月経前障害、例えば月経前不快症、月経前症候群及び月経前不快障害;精神病、精神分裂症(例えば解体型、緊張型、妄想型、未分化型、残存型の精神分裂症、分裂情動性障害、分裂病様障害、妄想障害、簡単な精神障害、共有精神障害、全身の医療条件による精神障害、物質誘発型精神障害、及び他に特定されない精神障害)、人格障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害を患う患者の治療、神経保護のため、神経変性疾患並びに種々の原因の脳虚血(例えばてんかん、低血糖、低酸素、無酸素、脳外傷、脳浮腫、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、低血圧症、心筋梗塞、脳脊髄液圧(頭蓋内圧上昇)、虚血性及び出血性脳卒中(脳卒中)、心臓停止中の全脳虚血、糖尿病性多発神経障害、耳鳴、周産期無酸素症、心臓肥大(心筋の肥厚化)と心臓機能不全(心筋の衰弱);神経性拒食症(過食症/嚥下型神経性拒食症の及び制限型神経性拒食症を含む)、注意欠陥多動障害(ADHD)(混合型ADHD、不注意優位型ADHD、及び多動・衝動性優位型ADHD等)、肥満症(外因性肥満、高インシュリン性肥満、過血漿性肥満、過骨端軟骨(hyperphyseal)脂肪症、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満症、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満及び中心性肥満など)、尿失禁(過敏性膀胱症候群、尿意切迫症、切迫尿失禁、ストレス尿失禁、混合型尿失禁など)、慢性疼痛(例えば神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛(PHN)、手根管圧迫症候群(CTS)、HIVニューロパシー、幻肢痛、複合局所疼痛症候群(complex regional pain syndrome)(CPRS)、三叉神経痛(trigeminal neuralgia)/三叉神経痛(trigeminus neuralgia)/疼痛性チック、三叉神経痛性チック、外科的介入(例えば術後鎮痛薬)、糖尿病性脈管障害、毛細血管抵抗又は膵島炎に伴う糖尿病性症状、狭心症に伴う痛み、月経に伴う痛み、癌に伴う痛み、歯痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋膜疼痛筋肉損傷、線維筋痛症候群、骨関節疼痛(骨関節炎)、リウマチ性関節炎、火傷に伴う外傷に起因するリウマチ性関節炎と浮腫、骨関節炎、骨粗しょう症、骨転移又は未知理由による捻挫又は骨折痛、痛風、結合組織炎、筋膜痛、胸郭出口症候群、上背痛又は下背痛(該背痛は全身性、局所性、又は主棘疾患(神経根障害)、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄損傷(SCI)関連痛、中枢性脳卒中後痛、癌性ニューロパシー、AIDS痛、鎌状赤血球痛及び老人性疼痛から起こる)など)、心臓弁膜症(弁膜性狭窄、弁膜性逆流、1つの弁の閉鎖、僧帽弁脱出など)の治療及び/又は予防が挙げられる。
好ましくは、フリバンセリンを含有する制御放出システムを、性障害(例えば性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性交疼痛障害、例えば性交疼痛症、ワギニスムス、非性交疼痛障害;全身の医療条件による性機能不全及び物質誘発型性機能不全)、さらに好ましくは性的欲求低下障害;並びに月経前障害、例えば月経前不快症、月経前症候群及び月経前不快障害の治療のために使用できる。
この剤形を1日1、2、3、又は4回患者に投与する。ある期間にわたって継続的に本発明の製剤を1日3回又は数回、さらに好ましくは1回又は2回投与することが好ましい。
好ましくは、ある期間にわたって継続的に朝と夕方、さらに好ましくは朝1回(25又は50mgのフリバンセリン)及び夕方1回(25又は50mgのフリバンセリン)、最も好ましくは夕方だけ1回(50又は100mgのフリバンセリン)該用量を患者に投与する。
特に断らない限り、指定される百分率は、常に質量%である。
活性物質の最適用量を決定するため、例えば患者の年齢と体重、疾患の性質と段階及び該化合物の効能などの種々の基本条件を考慮しなければらならない。これは当業者の能力範囲内であると考えられ、かつ該化合物に関する現存文献を参考にして最適用量に到達することができる。
活性物質層は、活性物質のみならず好ましくは1種以上の結合剤及び/又は任意的に1種以上の分離剤及び/又は他の賦形剤を含む。用語「賦形剤」又は「添加剤」又は「アジュバント」は、本発明で解釈する場合、本発明の制御放出システムに1以上の機能性を与えるため医薬品に使用しうるいずれの既知の適切な補助化合物をも意味するものとする。
例えば、好適な結合剤は、コア材料に関連して述べた当該結合剤でよい。セルロースとその誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、N-ビニルピロリドンのコポリマー、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、例えばHP 55(登録商標)又はHP 50(登録商標)、アクリル酸とメタクリル酸及びそのエステルのポリマーとコポリマー、又はこれらのポリマー(例えばポリメタクリレート)の組合せ、デンプンとその誘導体、糖、酢酸ビニル又はこれらのポリマーとその誘導体の組合せが好ましく使用される。最も好ましくはヒドロキシプロピルセルロース又はN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが使用される。
結合剤と分離剤の他に、第2の層は、種々の他の通常の添加剤、賦形剤、担体、技術的アジュバント、例えば充填剤、希釈剤、潤沢剤、流動促進剤、流動性を改善するための薬剤、細孔形成剤、付着防止剤、粘着防止剤、調味料、保存剤、甘味料、崩壊剤、染料などを組み入れてもよい。上記列挙は限定的性格のものを意図せず、技術上周知の他の通常の添加剤を含めることもできる。
さらなる賦形剤として以下の非限定群を与える。
−保存剤、好ましくは抗菌性保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、安息香酸ナトリウム、及びソルビン酸;
−甘味料、例えばアセスルファムカリウム、アリテーム(alitame)、アスパルテーム、圧縮性砂糖、粉砂糖、デキストロース、エリトリトール、フルクトース、グリセリン、イヌリン、イソマルト(isomalt)、ラクチトール(lactitol)、液体グルコース、マルチトール、マルトース、マンニトール、ネオスフェリジン(neospheridin) ジヒドロカルコン、ポリデキストロース、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、タウマチン、トレハロース、キシリトール;
及び
−崩壊剤、例えばアルギン酸とその塩(カルシウム、ナトリウム、マグネシウム塩など)、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ドキュセートナトリウム、ガーゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、特に低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、特にα化デンプン及びコーンスターチ。
ある添加剤が1つより多くの機能性を有する場合、1つより多くのタイプの添加剤の中に分類されるのは当然のことである。例えば、コーンスターチ又はα化デンプンは、同時にいくつかの機能、例えば膨潤ポリマー、充填剤、流動促進剤などを与えうる。しかし、当業者はいくつかの機能を知っており、その使用用途によって添加剤を選択することができる。添加剤の選択は、種々の因子、例えば使用する活性物質、所望の適用分野、剤形などによって決まる。当業者は、該要求を知っている。
出発コアの比表面積に基づく第2の層の適用量は、0.1〜20mg/cm2、好ましくは1.0〜18mg/cm2、さらに好ましくは5.0〜15mg/cm2、特に7.0〜13mg/cm2、さらに特に8.0〜12.0mg/cm2の範囲内である。
本発明の代替実施形態によれば、活性物質を含有する第2の層上に任意の隔離層を設けることもできる。上述した第1の隔離層b)に加えて、或いはこれとは別に前記隔離層を設けてよい。第2の隔離層は、第1の隔離層について既に上述したのと同じ構造及び組成を有しうる。
任意の(第2の)隔離層の、出発コアの比表面積に基づく適用量は、0.05〜5.0mg/cm2、好ましくは0.1〜3.0mg/cm2、さらに好ましくは0.15〜2.5mg/cm2、特に0.2〜2.0mg/cm2、さらに特に0.2〜1.5mg/cm2の範囲内である。
制御放出外側コーティング層である第3の層は、アニオン性若しくは非イオン性基を有する1種以上のポリマーを含むか又は前記ポリマーから成る。このポリマーは本発明によって限定されない。アニオン性若しくは非イオン性基を有するいずれのタイプの医薬的に許容しうるポリマーをも使用しうる。
第3の層に含まれるアニオン性若しくは非イオン性基を有するポリマーは、アクリル酸及び/又はメタクリル酸又はその誘導体(四級アンモニウム基などのカチオン性基を持たず、特にトリメチルアンモニウム-エチル基を持たない)を含んでなるポリマー及び/又はコポリマー、アルキルセルロースとその誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースとその誘導体、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロース(Hypromellose) E5)とその誘導体、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばHP 55(登録商標)又はHP 50(登録商標))、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロースとその誘導体、例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、ポリ酢酸ビニルとその誘導体、例えばポリ酢酸ビニルフタレート、シェラック、その誘導体と混合物から選択される。特に好ましいポリマーは、エトキシル含量と分子量が変化するといった種々グレードのエチルセルロース、例えばその有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー分散液の形態、例えば、エチルセルロースN10、N20又はN45、Aquacoat(登録商標)ECD、Surelease(登録商標)、Chitosan、Shellac、及びZeinである。
また、例えば、ポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル)2:1(Eudragit(登録商標)NE)、例えばその水ベースポリマー分散液の形態、例えばEudragit(登録商標)NE 30D、Kollicoat(登録商標)EMM 30D;ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2(Eudragit(登録商標)S);酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばその有機ベースポリマ溶液若しくは水ベースポリマー分散液;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、例えばその有機ベースポリマー溶液若しくは水ベースポリマー分散液;酢酸トリメリット酸セルロース、例えばその有機ベースポリマー溶液;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、例えばHP 55(登録商標)又はHP 50(登録商標)、酢酸フタル酸セルロース、例えばその有機ベースポリマー溶液若しくは水ベースポリマー分散液、例えばAquacoat(登録商標)CPD;ポリ酢酸ビニルフタレート、例えばその水ベースポリマー分散液、例えばSureteric(登録商標)及びシェラック、例えばその有機ベースポリマー溶液若しくは水ベースポリマー分散液も好ましく使用される。
さらに好ましくは、酢酸セルロースとその誘導体、例えばその有機ベースポリマー溶液及び/又はポリ酢酸ビニルとその誘導体、例えばその水ベースポリマー分散液、例えばKollicoat(登録商標)SR 30Dが挙げられる。
列挙したポリマーを単独で使用し、或いは2種以上のポリマーを併用してよい。
カチオン性基を有するEudragit(登録商標)RS、又はEudragit RL(登録商標)は、第3の層中に存在しない。
好ましい実施形態によれば、第3の層に存在するポリマーは第1の層に存在するポリマーと同一又は異なる。例えば、第1の層と第2の層のポリマーが同一でよい。
好ましくは1種以上の細孔形成剤が第3の層に存在する。可能な細孔形成剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロースE5)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、Eudragit(登録商標)E(ポリ(メタクリル酸ブチル、メタクリル酸(2-ジメチルアミノエチル)、メタクリル酸メチル)1:2:1)、アルギン酸とその塩(アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、及びアルギン酸ナトリウムなど)、ゼラチン、ポビドン(例えばKollidon 17)、及びポリビニルアルコールである。
他の添加剤、例えば潤沢剤、付着防止剤、粘着防止剤、充填剤などを使用しうる。
好ましくは、第3の層で使用するポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);及び/又はその混合物から成る群より選択され、さらに好ましくはエチルセルロース及びポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);及び/又はその混合物から成る群より選択される。
出発コアの比表面積に基づく第3の層の適用量は、0.1〜15mg/cm2、好ましくは0.2〜12mg/cm2、さらに好ましくは0.5〜10mg/cm2、特に0.7〜8.0mg/cm2、さらに特に0.8〜5.0mg/cm2の範囲内である。
任意の第4の層は、好ましくは外側コーティング層でよい。例えばカプセルに詰める際の如何なる摩耗増加をも減らすため及び/又は有効期限を増やすため及び/又はさらなる拡散バリアとして役に立ちうる前記任意の最外層は、1種以上の製薬上通常の皮膜形成剤を含むか又は前記皮膜形成剤から成り、任意に賦形剤、特に好ましくは可塑剤と顔料を含みうる。
摩耗増加を減らすため及び/又はさらなる拡散バリアとして働きうる好適な皮膜形成剤として、例えばアルギン酸アンモニウム、キトサン、マレイン酸クロルフェニラミン、コポビドン、フタレート、例えばフタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、セバシン酸ジブチル、乳酸エチル、アルキルセルロースとその誘導体、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシアルキルセルロースとその誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースとその誘導体、例えばヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール(全タイプの異なる分子量のPEG)、ポリエチレンオキシド、アクリル酸とメタクリル酸及びそのエステルのポリマーとコポリマー、又はこれらのポリマーの組合せ、例えばポリメタクリレート、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、ポリ酢酸ビニルフタレート、クエン酸トリエチル、バニリン、シェラック、Zein、並びにこれらの誘導体及び混合物が挙げられる。
特に好ましい皮膜形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アクリル酸とメタクリル酸及びそのエステルのポリマーとコポリマー、又は例えばその有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー分散液として使用されるこれらポリマーの組合せである。また、好ましいポリマーは、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2(Eudragit(登録商標)S);酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばその有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー分散液;フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばその有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー分散液;酢酸トリメリット酸セルロース、例えばその有機ベースポリマー溶液;酢酸フタル酸セルロース、例えばその その有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー分散液、例えばAquacoate(登録商標)CPD;ポリ酢酸ビニルフタレート、例えばその水ベースポリマー分散液、例えばSureteric(登録商標)及びシェラック、例えばそのその有機ベースポリマー溶液又は水ベースポリマー分散液である。
好適な可塑剤については既に述べた。好ましくは、とりわけ、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン又はポリエチレングリコールが使用される。使用する好ましい顔料は、例えば二酸化チタン又は酸化鉄顔料でよい。充填剤を含んでもよく、可能な充填剤については上述した。所望により、他の既知添加剤が存在してよい。
本発明の制御放出システムで任意の第4の層を省くと、特に好ましい。しかし、本発明の制御放出システムは、この第4の層を、摩耗保護層として意図する場合は非機能性コーティングのタイプとして、或いは該層を拡散バリアとして意図する場合は機能性コーティングとして含みうる。この文脈で「非機能性」という用語は、制御放出システムの放出特性に実質的作用を及ぼさず、該コーティングが別の有用な目的に役立つことを意味する。例えば、このようなコーティングは、該剤形に識別性外観を付与し、嚥下し易さを改善し、及び/又は他の利点を有しうる。非機能性コーティングは、制御放出システムの完全な被覆を与えるのに十分な量で適用されるべきである。制御放出システム全体としての質量に対して典型的に約1%〜約10%の量、さらに典型的に約2%〜約5%の量が好適である。
第4の層を追加の拡散バリアとして意図する場合の本発明の別の好ましい実施形態では、該層は、Eudragit(登録商標)NE、エチルセルロース(N10、N20又はN45)、Kollicoat(登録商標)EMM 30D、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2(Eudragit(登録商標)S);及び/又はその混合物から成る群より選択されるポリマー(0.5〜2.5mg/cm2(該ポリマー又はポリマー混合物の乾燥物として計算)の量で)を含む。さらに、第4の層は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリントリアセテート(トリアセチン)、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールから成る群より選択される可塑剤(10〜30%(w/w、該層の乾燥ポリマー/ポリマー混合物に基づいて)の量で)を含み、かつ任意に、グリセロールモノステアレート、タルク又はポリエチレングリコールから成る群より選択される粘着防止剤、固着防止剤又は流動促進剤(0〜20%(w/w、該層の乾燥ポリマー/ポリマー混合物に基づいて)の量で)を含みうる。
第4の層を追加の拡散バリアとして意図する場合の本発明のさらに好ましい実施形態では、該層は、Eudragit(登録商標)NE、エチルセルロース(N10、N20又はN45)、Kollicoat(登録商標)EMM 30D;ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2(Eudragit(登録商標)S);及び/又はその混合物から成る群より選択されるポリマー(1.0〜5.0mg/cm2(該ポリマー又はポリマー混合物の乾燥物として計算)の量で)と、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン(例えばKollidon 17)及びEudragit(登録商標)E(ポリ(メタクリル酸ブチル、メタクリル酸(2-ジメチルアミノエチル)、メタクリル酸メチル)1:2:1)から成る群より選択される細孔形成剤(30〜300%(w/w、該層の乾燥ポリマー/ポリマー混合物に基づいて)の量で)と、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリントリアセテート(トリアセチン)、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールから成る群より選択される可塑剤(10〜30%(w/w、該層の乾燥ポリマー/ポリマー混合物に基づいて)の量で)を含み、かつ任意に、グリセロールモノステアレート、タルク又はポリエチレングリコールから成る群より選択される粘着防止剤、固着防止剤又は流動促進剤(0〜20%(w/w、該層の乾燥ポリマー/ポリマー混合物に基づいて)の量で)を含みうる。
好ましくは、第4の層を追加の拡散バリアとして意図する場合、該層は、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);及び/又はその混合物から成る群より選択され、さらに好ましくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);及び/又はその混合物から成る群より選択されるポリマーを含み、最も好ましくは、該ポリマーはポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55)である。
出発コアの比表面積に基づく第4の層の適用量は、0.1〜15mg/cm2、好ましくは0.2〜12mg/cm2、さらに好ましくは0.5〜10mg/cm2、特に0.7〜8.0mg/cm2、さらに特に0.8〜5.0mg/cm2の範囲内である。
−任意の(第1の)隔離層:
0.05〜5.0mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
0.1〜15mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
0.1〜20mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.1〜15mg/cm2の範囲内;及び
−任意の第4の層:
0.1〜15mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:
0.1mg/cm2〜3.0mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
0.5〜12mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
1〜18mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.2〜12mg/cm2の範囲内、及び
−任意の第4の層:
0.2〜12mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:
0.15mg/cm2〜2.5mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
1〜10mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
5〜15mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.5〜10mg/cm2の範囲内、及び
−任意の第4の層:
0.5〜10mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:
0.2mg/cm2〜2.0mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
1.5〜8mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
7〜13mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.7〜8mg/cm2の範囲内、及び
−任意の第4の層:
0.7〜8mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:
0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
2〜6mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
8〜12mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.8〜5mg/cm2の範囲内、及び
−任意の第4の層:
0.8〜5mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:
0.05〜30.0mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
0.1〜15mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
0.1〜20mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.1〜15mg/cm2の範囲内、及び
−任意の第4の層:
0.1〜15mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:
0.1mg/cm2〜20.0mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
0.5〜12mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
1〜18mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.2〜12 mg/cm2の範囲内、及び
−任意の第4の層:
0.2〜12mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:
0.15mg/cm2〜15mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
1〜10mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
5〜15mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.5〜10mg/cm2の範囲内、及び
−任意の第4の層:
0.5〜10mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:
0.2mg/cm2〜12mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
1.5〜8mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
7〜13mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.7〜8mg/cm2の範囲内、及び
−任意の第4の層:
0.7〜8mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:
0.2mg/cm2〜10mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
2〜6mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
8〜12mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.8〜5mg/cm2の範囲内、及び
−任意の第4の層:
0.8〜5mg/cm2の範囲内。
−任意の(第1の)隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、48〜50%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばPharmacoat 603)、48〜50%(w/w)のタルク及び0.1〜1.5%の消泡剤(例えばDimeticon 350);
−第1の層:出発コアの比表面積に基づいて2mg/cm2〜6mg/cm2の範囲で適用される、82〜84%(w/w)のエチルセルロース(例えばエチルセルロース N10)及び16〜18%(w/w)のクエン酸トリエチル;
−第2の層:出発コアの比表面積に基づいて8mg/cm2〜12mg/cm2の範囲で適用される、13.5〜15.5%(w/w)のヒドロキシlプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、72〜75%(w/w)の活性成分(例えばフリバンセリン)及び11〜13%(w/w)のタルク;
−第3の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、46〜48.5%(w/w)のエチルセルロース(例えばエチルセルロースN10)、46〜48.5%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロースE5)及び3〜5.5%(w/w)のクエン酸トリエチル、
−第4の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜5mg/cm2の範囲で適用される、86〜88%(w/w)のEudragit(登録商標)L 100-55、8〜10%(w/w)のタルク及び3〜5%(w/w)のクエン酸トリエチル。
−任意の(第1の)隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、48〜50%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばPharmacoat 603)、48〜50%(w/w)のタルク及び0.1〜1.5%の消泡剤(例えばDimeticon 350);
−第1の層:出発コアの比表面積に基づいて2mg/cm2〜6mg/cm2の範囲で適用される、82〜84%(w/w)のエチルセルロース(例えばエチルセルロースN10)及び16〜18%(w/w)のクエン酸トリエチル;
−第2の層:出発コアの比表面積に基づいて8mg/cm2〜12mg/cm2の範囲で適用される、13.5〜15.5%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、72〜75%(w/w)の活性成分(例えばフリバンセリン)及び11〜13%(w/w)のタルク;
−第2の隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、100%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロースE5)、
−第3の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜5.0mg/cm2の範囲で適用される、86〜88%(w/w)のEudragit(登録商標)L 100-55、8〜10%(w/w)のタルク及び3〜5%(w/w)のクエン酸トリエチル。
−任意の(第1の)隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、48〜50%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばPharmacoat 603)、48〜50%(w/w)のタルク及び0.1〜1.5%の消泡剤(例えばDimeticon 350);
−第1の層:出発コアの比表面積に基づいて2mg/cm2〜6mg/cm2の範囲で適用される、82〜84%(w/w)のエチルセルロース(例えばエチルセルロースN10)及び16〜18%(w/w)のクエン酸トリエチル;
−第2の層:出発コアの比表面積に基づいて8mg/cm2〜12mg/cm2の範囲で適用される、13.5〜15.5%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、72〜75%(w/w)の活性成分(例えばフリバンセリン)及び11〜13%(w/w)のタルク;
−第3の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、46〜48.5%(w/w)のエチルセルロース(例えばエチルセルロースN10)、46〜48.5%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロースE5)及び3〜5.5%(w/w)のクエン酸トリエチル、
−第4の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜5mg/cm2の範囲で適用される、70〜72%(w/w)のEudragit(登録商標)L 100-55、15〜20%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロースE5)、8〜10%(w/w)のタルク及び3〜5%(w/w)のクエン酸トリエチル。
−任意の(第1の)隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、48〜50%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばPharmacoat 603)、48〜50%(w/w)のタルク及び0.1〜1.5%の消泡剤(例えばDimeticon 350);
−第1の層:出発コアの比表面積に基づいて2mg/cm2〜6mg/cm2の範囲で適用される、82〜84%(w/w)のエチルセルロース(例えばエチルセルロースN10)及び16〜18%(w/w)のクエン酸トリエチル;
−第2の層:出発コアの比表面積に基づいて8mg/cm2〜12mg/cm2の範囲で適用される、13.5〜15.5%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、72〜75%(w/w)の活性成分(例えばフリバンセリン)及び11〜13%(w/w)のタルク;
−第2の隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、100%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロースE5)、
−第3の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜5mg/cm2の範囲で適用される、70〜72%(w/w)のEudragit(登録商標)L 100-55、15〜20%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロースE5)、8〜10%(w/w)のタルク及び3〜5%(w/w)のクエン酸トリエチル。
−任意の(第1の)隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、48〜50%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばPharmacoat 603)、48〜50%(w/w)のタルク及び0.1〜1.5%の消泡剤(例えばDimeticon 350);
−第1の層:出発コアの比表面積に基づいて2mg/cm2〜6mg/cm2の範囲で適用される、82〜84%(w/w)のエチルセルロース(例えばエチルセルロースN10)及び16〜18%(w/w)のクエン酸トリエチル;
−第2の層:出発コアの比表面積に基づいて8mg/cm2〜12mg/cm2の範囲で適用される、13.5〜15.5%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、72〜75%(w/w)の活性成分(例えばフリバンセリン)及び11〜13%(w/w)のタルク;
−第3の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、46〜48.5%(w/w)のエチルセルロース(例えばエチルセルロースN10)、46〜48.5%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EF)及び3〜5.5%(w/w)のクエン酸トリエチル、
−第4の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜5mg/cm2の範囲で適用される、70〜72%(w/w)のEudragit(登録商標)L 100-55、15〜20%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、8〜10%(w/w)のタルク及び3〜5%(w/w)のクエン酸トリエチル。
−任意の(第1の)隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、48〜50%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばPharmacoat 603)、48〜50%(w/w)のタルク及び0.1〜1.5%の消泡剤(例えばDimeticon 350);
−第1の層:出発コアの比表面積に基づいて2mg/cm2〜6mg/cm2の範囲で適用される、82〜84%(w/w)のエチルセルロース(例えばエチルセルロースN10)及び16〜18%(w/w)のクエン酸トリエチル;
−第2の層:出発コアの比表面積に基づいて8mg/cm2〜12mg/cm2の範囲で適用される、13.5〜15.5%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、72〜75%(w/w)の活性成分(例えばフリバンセリン)及び11〜13%(w/w)のタルク;
−第2の隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜1.5mg/cm2の範囲で適用される、100%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロースE5)、
−第3の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜5mg/cm2の範囲で適用される、70〜72%(w/w)のEudragit(登録商標)L 100-55、15〜20%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、8〜10%(w/w)のタルク及び3〜5%(w/w)のクエン酸トリエチル。
−任意の(第1の)隔離層:出発コアの比表面積に基づいて0.2mg/cm2〜10.0mg/cm2の範囲で適用される、95〜100%(w/w)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロースE5)及び0〜5%(w/w)のタルク?;
−第1の層:出発コアの比表面積に基づいて2mg/cm2〜6mg/cm2の範囲で適用される、62〜86%(w/w)のEudragit RS、5〜20%(w/w)のクエン酸トリエチル、5〜10%のグリセロールモノステアレート及び4〜8%の硫酸ナトリウム;
−第2の層:出発コアの比表面積に基づいて8mg/cm2〜12mg/cm2の範囲で適用される、13.5〜15.5%(w/w)のヒドロキシlプロピルセルロース(例えばKlucel EF)、72〜75%(w/w)の活性成分(例えばフリバンセリン)及び11〜13%(w/w)のタルク;
−第3の層:出発コアの比表面積に基づいて0.8mg/cm2〜5mg/cm2の範囲で適用される、63〜72%(w/w)のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばHP 50(登録商標))、20〜25%(w/w)のポビドン(例えばKollidon 17)、4〜6%のグリセロールモノステアレート及び4〜6%(w/w)のクエン酸トリエチル。
pH調節剤を含有するコア材料は、使用する粒子状のpH調節剤の結晶、さらに有利には規定量のpH調節剤を含有する所望サイズの概略球形の粒子を含み、製薬技術で公知かつ確立されている方法で製造できる。特に、パン法によって、ペレット化プレート上で又は押出し/球状化によってコア材料を製造することができる。このようにして得られたコア材料をふるい分けよって所望の直径フラクションに分割しうる。好適なコア材料は、好ましくは0.4〜1.5mm、好ましくは0.6〜0.8mmの平均径を有する。
引き続き、任意の隔離層をコア材料に適用してよい。常法で、例えば水溶性の医薬的に許容しうるポリマー(任意に可塑剤、分離剤及び/又は顔料及び/又は他の適切な添加剤を添加してよい)の水溶液又は分散系を流動床内、コーティングパン内又は通常の層コーティング装置内で適用することによって、隔離層をコア材料に適用することができる。必要な場合、生成物を再びふるい分けすることができる。
その後、第1の層を適用しうる。常法で、例えば不水溶性の医薬的に許容しうるポリマー(任意に適切な添加剤を添加してよい)を流動床内、コーティングパン内又は通常の層コーティング装置内で適用することによって、第1の層を適用することができる。必要な場合、生成物を再びふるい分けすることができる。
次に、好ましくは結合剤を含有し、任意に分離剤及び/又は他の添加剤を含んでよい溶液又は分散系から活性物質を適用してよい。このプロセス後又はプロセス中、乾燥によって揮発性溶媒又は分散剤が除去される。本発明のプロセスで使用する溶媒又は分散剤は、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン又はこれらの溶媒相互の混合物でよい。セチルアルコール、ノノキシノール100、オレイン酸、ポリソルベート(ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル)、水酸化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビン酸などの乳化剤又は安定剤が存在してよい。
製薬技術で既知の確立された方法、例えば、コーティングパン、通常の層コーティング装置内で、又は流動床法によって、コア材料への活性物質の適用を行うことができる。次に、さらなるふるい分けプロセスを行ってよい。
引き続きさらなる任意の(第2の)隔離層を第2の層上に与えてよい。前記隔離層は、既に述べたように構成される。この隔離層は、第1の隔離層に加えて、或いはその代わりに存在しうる。
カプセル中への移動中のいずれの摩耗増加をも減らすため及び/又は有効期間を増やすため或いはさらなる拡散バリアを加えるため、最後に制御放出システムをコーティング(すなわち任意の第4の層)で被覆しうる。このコーティングは、好ましくは通常の製薬上の皮膜形成剤、可塑剤及び任意に顔料を含む。常法でこの被覆を行うことができる。
本発明の制御放出システムは、いずれの適切な大きさ及び形状のものでもよく、例えば、円形、楕円形、多角形又は枕形状でよく、任意に非機能的な面記号を備えてよい。
平均粒径が0.4〜1.5mmのコア材料を使用する場合、上記プロセスが、例えば活性物質を含有するペレットを生成し、次にこのペレットをカプセルに詰めることができる。これを行うため、必要な薬用量に対応する複数のこれらの単位を標準的なカプセル充填機でカプセルに詰めることができる。適切な硬カプセルとして、例えば、硬ゼラチンカプセル又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の硬カプセルが挙げられる。或いは、これらの単位を適切な結合剤と一緒に圧縮して錠剤(胃内で崩壊して被覆ペレットを放出する)とすることができる。
錠剤又はカプセル剤を提供する場合、技術上周知のビン又はブリスターにそれらを詰めてよい。該ブリスターのうち、ポリ塩化ビニル又はポリ塩化ビニリデン製のものである。アルミニウムのブリスターも可能である。ビンは、例えばポリプロピレン又はポリエチレン製でよい。他の通常の包装材料も可能である。
例えばカプセル剤又は別の適切な剤形で存在する本発明の制御放出システムを容器に詰め、例えば、用量と投与情報、禁忌、事前注意、薬物の相互作用及び副作用などの直接関係のある情報を提供する能書を添付することができる。
図1に示される先行技術と対照的に、本発明の制御放出システムの機能は、最外層の浸透性の変化ではなく、主にコアと、例えば第1の層及び第3の層との間のイオンの相互作用に基づく。本発明では、最外層は四級アンモニウム基のようなカチオン性基を持たないので、放出機構が全く異なる。さらに、本発明の制御放出システムはin vitro及びin vivoで機能する。
図2は、本発明の制御放出システムの好ましい実施形態の断面拡大図を示す。好ましくはビーズ形状/球形コア部10は、1種以上の医薬的に許容しうる有機酸及び/又は塩基及び/又は緩衝液を含むか又は前記成分から成り、任意に適切な賦形剤を含んでよい。コア層は、任意に、次の層からコア10を分離する層、いわゆる隔離層20を伴ってよい。次々に、隔離層20、又は隔離層20が存在しない場合はコア材料10が、1種以上の不水溶性ポリマーと任意の賦形剤を含むか又は前記成分から成る第3の層で包囲され、この上に活性物質層40が適用される。これら第1の層30と活性物質層40は両方とも好ましくは球形である。分子中にカチオン性基を持たない1種以上のポリマーを含むか又前記ポリマーから成り、任意に賦形剤を含んでよい第3の層50で活性物質層40自体が包囲され、その上に1種以上のコーティング60を備えて、本発明の制御放出システムの耐摩耗性及び有効期間を増加させ、或いは低いpH値(例えばpH 1)で活性成分の放出を制御しうる。
さらに、本発明の制御放出システムの放出は図2に概略的に示されている。胃液(pH約1)によって、例えば該流体が製剤中に浸透し(a)、例えば弱塩基でありうる活性物質を溶かす。そして、活性物質の放出速度が第4の層(60)によって制御される。小腸に移動すると、pHが6に向かって上昇するので、この例では、第4の層が溶けるだろう。従ってこの腸溶性液がコアに浸透し、溶解したpH調節剤が層1(30)に浸透し、制御されたpHで活性物質の溶解を高め(B)、最後に、第3の層が薬物放出を制御する。
本発明の利点は多様である。
本発明は、医薬的に活性な物質の良い制御放出を示す。すなわち、本発明の制御放出システムは、pHとほとんど無関係な放出プロフィールのため、その中に含まれる活性物質の改良されたバイオアベイラビリティーを示す。
さらに、コア内のpH調節剤を活性物質コアから分離すると、いくつかの利点を与える。
所定時間活性物質の溶解と放出を抑制できる所望の制御放出システムが得られ、かつ溶解の開始後に活性物質の放出が確実に達成され、長時間、活性物質の所望の血中濃度が実現される。溶解度を高めるためにpH調節剤を使用しているにもかかわらず、pH調節剤と活性物質との間の望ましくない相互作用が阻止される。本発明の制御放出システムは、貯蔵時に十分安定状態を維持する。本製剤システムの投与後だけ、pH調節剤が溶解して、活性物質が溶解できる微細環境を生成する。
以下、本発明をペレット用の製剤で例示する。しかし、本発明はペレットに限定されず、他の剤形が可能である。与えられる各製剤の活性成分は上述した各化合物である。各実施例を列挙した各化合物と結びつけるものとする。これは、以下で与える各実施例が、上記各化合物に値することを意味する。上記定義どおりの好ましい活性物質が好ましい製剤を定義する。
与えた情報により、当業者は、治療に必要な薬用量を有するいずれの上記活性成分の所望剤形をも製造することができるだろう。
各剤形は、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg又はそれより多いか少ない総量を有しうる。
以下の実施例の本発明の制御放出システムの調製は、通常6工程で行われる。
工程a):pH調節剤を含有するコア材料の調製;
工程b):第1の層の調製;
工程c):活性物質を含有する第2の層の調製;
工程d):第3の層の調製;
工程e):第4の層の調製;及び
工程f):カプセルに詰める工程。
以下、これらの工程について詳述する。
a1) 1質量部のアラビアゴムを撹拌しながら4質量部の純水に50℃で溶かしてから撹拌しながらこの溶液に5質量部の酒石酸を溶かす。
平均粒径が0.4〜0.6mmの酒石酸結晶8.3質量部を、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置に入れて該容器を回転させる。空気入口温度は60℃〜80℃である。酒石酸-アラビアゴムの溶液を間欠操作で酒石酸結晶に噴霧し、全部で6.7質量部の粉末酒石酸を振りかけてほぼ球形の粒子を生成する。この球形酒石酸コア材料を該回転容器内で60℃〜80℃の空気入口温度にて乾燥させる。
0.6及び0.8mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えたタンブラーふるい分け機を用いてコア材料を分別する。0.6〜0.8mmの生成物フラクションを次の処理で用いる。
a2) 酒石酸を含有するコア材料の隔離
0.5質量部のヒプロメロースを10.1質量部の96%エタノールに溶かす。さらに0.5質量部のタルクを0.01質量部のポリジメチルシロキサンと一緒にヒプロメロース/エタノール溶液に撹拌しながら分散させる。この隔離用分散系を流動床処理プラント内で酒石酸コア(a1)上に噴霧し、床下噴霧法によって、21質量部の酒石酸含有コア材料をヒプロメロース/タルク分散系で35℃〜40℃の空気入口温度にて噴霧する。この隔離された酒石酸含有コア材料を循環式空気乾燥器内で40℃にて8時間乾燥させる。かたまりを除去するため、乾燥した隔離酒石酸含有コア材料を公称メッシュサイズ1.0mmのふるいに通してふるい分けする。材料フラクション(1mm未満の粒径)をさらに処理する。
図3〜7に示す流れ図で他の工程b)〜f)を説明する。
図3に示すように、上述したとおりに調製したコア材料、例えば酒石酸を含有するコア材料を用いて出発し、引き続き以下のように第1の層を調製した。
1.レーキ溶液の調製
イソプロピルアルコール(4730.00g)を適切な反応容器に装填してからクエン酸トリエチル(45.00g)とエチルセルロースN10型(225.00g)を少しずつ加えて撹拌しながらこの溶液に分散させた。溶液を室温で一晩撹拌した。こうしてレーキ溶液を得た。
2.得られたレーキ溶液の噴霧
次に、得られたレーキ溶液を1500gの酒石酸スターターペレット(隔離されている)上に噴霧した。この目的のため、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置内にペレットを入れた。約45℃の空気入口温度で連続操作にてレーキ溶液を酒石酸ペレットに噴霧して、ほぼ球形の粒子を生成した。下記条件を使用した:
入口空気量 100m3/時間
噴霧速度 2〜18g/分
噴霧圧 0.6バール、
微細環境 0.2バール
ノズル径 1.2mm
噴霧時間 約7時間
生成物温度 30〜40℃
次に、得られた事実上球形の生成物を適切な乾燥装置内で40℃にて12時間乾燥させた。1.0mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えた適切なふるい分け機を用いて生成物を分別した。
1.レーキ溶液の調製
図4に示すように、イソプロピルアルコール(1360.00g)を適切な反応容器に装填してからKlucel EF(結合剤;50.00g)、活性物質(250.00g)を少しずつ添加し、この溶液に撹拌しながらタルク(40.00g)を分散させた。溶液を室温で一晩撹拌した。こうしてレーキ溶液を得た。
2.得られたレーキ溶液の噴霧
次に、工程b)で得た生成物778g上にレーキ溶液を噴霧した。この目的のため、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置に生成物を入れた。約25℃の空気入口温度で連続操作にてレーキ溶液を生成物に噴霧し、かつ散在させてほぼ球形の粒子を生成した。下記条件を使用した:
入口空気量 100m3/時間
噴霧速度 1〜10g/分
噴霧圧 0.6バール、
微細環境 0.2バール
ノズル径 1.2mm
噴霧時間 約5時間
生成物温度 20〜25℃
次に、得られた事実上球形の生成物を適切な乾燥装置内で40℃にて12時間乾燥させた。1.25mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えた適切なふるい分け機を用いて生成物を分別した。
1.レーキ溶液の調製
図5に示すように、イソプロピルアルコール(421.70g)を適切な反応容器に装填してから純水(74.42g)、クエン酸トリエチル(1.65g)、エチルセルロースN10型(16.50g)及びヒプロメロース(Methocel E5,16.50g)を少しずつ添加してこの溶液に撹拌しながら分散させた。溶液を室温で一晩撹拌した。こうしてレーキ溶液を得た。
2.得られたレーキ溶液の噴霧
次に、工程c)で得た生成物1100g上にレーキ溶液を噴霧した。この目的のため、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置にペレットを入れた。約35℃の空気入口温度で連続操作にてレーキ溶液を生成物に噴霧し、かつ散在させてほぼ球形の粒子を生成した。下記条件を使用した:
入口空気量 70m3/時間
噴霧速度 2〜6g/分
噴霧圧 0.6バール、
微細環境 0.2バール
ノズル径 1.2mm
噴霧時間 約4時間
生成物温度 30〜35℃
次に、得られた事実上球形の生成物を適切な乾燥装置内で40℃にて12時間乾燥させた。1.25mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えた適切なふるい分け機を用いて生成物を分別した。
1.レーキ溶液の調製
図6に示すように、イソプロピルアルコール(341.36g)を適切な反応容器に装填してからクエン酸トリエチル(1.25g)、Eudragit(登録商標)L 100-55(25.00g)及び純水(46.550g)を少しずつ添加してこの溶液に撹拌しながら分散させた。溶液を室温で一晩撹拌した。こうしてレーキ溶液を得た。
2.得られたレーキ溶液の噴霧
次に、レーキ溶液中にタルク(2.50g)を懸濁させた後、工程d)で得た生成物1000.0g上に噴霧した。この目的のため、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置にペレットを入れた。約35℃の空気入口温度で連続操作にてレーキ溶液を生成物に噴霧し、かつ散在させてほぼ球形の粒子を生成した。下記条件を使用した:
入口空気量 70m3/時間
噴霧速度 2〜6g/分
噴霧圧 0.6バール、
微細環境 0.2バール
ノズル径 1.2mm
噴霧時間 約3時間
生成物温度 30〜35℃
次に、得られた事実上球形の生成物を適切な乾燥装置内で25℃にて12時間乾燥させた。1.25mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えた適切なふるい分け機を用いて生成物を分別した。
図7に示すように、活性物質を含有する、ある量のペレットをタルクと混合して最終混合物を得た後、カプセル充填機を用いて0号サイズの硬ゼラチンカプセルのような大きさのカプセルに詰めた。
いずれの工程中又は工程後にも内部プロセス制御(Internal Process Control)(IPC)を利用した。
工程a):pH調節剤を含有するコア材料の調製;
工程b):第1の層の調製;
工程c):活性物質を含有する第2の層の調製;
工程d):隔離層の調製;
工程d):第3の層の調製;及び
工程f):カプセルに詰める工程。
実施例1で上述したとおりに同じ処理工程a)、b)及びc)を行った。そして、処理を以下のように続けた。
1.レーキ溶液の調製
図8に示すように、純水(466.88g)を適切な反応容器に装填してからヒプロメロース(Methocel E5)(22.00g)を70〜75℃の温度で少しずつ添加してこの溶液に撹拌しながら分散させた。溶液を冷まして室温で一晩撹拌撹拌した。こうしてレーキ溶液を得た。
2.得られたレーキ溶液の噴霧
次に、工程c)で得た生成物1100.0g上にレーキ溶液を噴霧した。この目的のため、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置にペレットを入れた。約40℃の空気入口温度で連続操作にてレーキ溶液を生成物に噴霧し、かつ散在させてほぼ球形の粒子を生成した。下記条件を使用した:
入口空気量 70m3/時間
噴霧速度 1〜6g/分
噴霧圧 0.6バール、
微細環境 0.2バール
ノズル径 1.2mm
噴霧時間 約3時間
生成物温度 30〜35℃
次に、得られた事実上球形の生成物を適切な乾燥装置内で40℃にて12時間乾燥させた。1.25mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えた適切なふるい分け機を用いて生成物を分別した。
1.レーキ溶液の調製
図9に示すように、イソプロピルアルコール(341.36g)を適切な反応容器に装填してからクエン酸トリエチル(1.25g)、Eudragit(登録商標)L 100-55(25.00g)及び純水(74.42g)を少しずつ添加してこの溶液に撹拌しながら分散させた。溶液を室温で一晩撹拌した。こうしてレーキ溶液を得た。
2.得られたレーキ溶液の噴霧
次に、レーキ溶液中にタルク(2.50g)を懸濁させた後、工程d)で得た生成物1000.0g上にレーキ溶液を噴霧した。この目的のため、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置にペレットを入れた。約35℃の空気入口温度で連続操作にてレーキ溶液を生成物に噴霧し、かつ散在させてほぼ球形の粒子を生成した。下記条件を使用した:
入口空気量 70m3/時間
噴霧速度 2〜6g/分
噴霧圧 0.6バール、
微細環境 0.2バール
ノズル径 1.2mm
噴霧時間 約3時間
生成物温度 30〜35℃
次に、得られた事実上球形の生成物を適切な乾燥装置内で25℃にて12時間乾燥させた。1.25mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えた適切なふるい分け機を用いて生成物を分別した。
図10に示すように、活性物質を含有する、ある量のペレットをタルクと混合して最終混合物を得た後、カプセル充填機を用いて0号サイズの硬ゼラチンカプセルのような大きさのカプセルに詰めた。
いずれの工程中又は工程後にも内部プロセス制御(Internal Process Control)(IPC)を利用した。
以下の実施例の本発明の制御放出システムの調製は、通常6工程で行われる。
工程a):pH調節剤を含有するコア材料の調製;
工程b):第1の層の調製;
工程c):活性物質を含有する第2の層の調製;
工程d):第3の層の調製;
工程e):カプセルに詰める工程。
以下、工程について詳述する。
a1) 1質量部のアラビアゴムを撹拌しながら4質量部の純水に50℃で溶かしてから撹拌しながらこの溶液に5質量部の酒石酸を溶かす。
平均粒径が0.4〜0.6mmの酒石酸結晶8.3質量部を、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置に入れて該容器を回転させる。空気入口温度は60℃〜80℃である。酒石酸-アラビアゴムの溶液を間欠操作で酒石酸結晶に噴霧し、全部で6.7質量部の粉末酒石酸を振りかけてほぼ球形の粒子を生成する。この球形酒石酸コア材料を該回転容器内で60℃〜80℃の空気入口温度にて乾燥させる。
0.6及び0.8mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えたタンブラーふるい分け機を用いてコア材料を分別する。0.6〜0.8mmの生成物フラクションを次の処理で用いる。
a2) 酒石酸を含有するコア材料の隔離
1質量部のヒプロメロースを9質量部の水に90℃で分散させ、撹拌しながらさらに溶解させ、該分散系を20℃に冷ます。この隔離用溶液を流動床処理プラント内で酒石酸コア(a1)上に噴霧し、ウルスター(Wurster)噴霧法によって、1質量部の酒石酸含有コア材料をヒプロメロース溶液で45℃〜49℃の空気入口温度にて噴霧する。この隔離された酒石酸含有コア材料を循環式空気乾燥器内で40℃にて12時間乾燥させる。かたまりを除去するため、乾燥した隔離酒石酸含有コア材料を公称メッシュサイズ1.0mmのふるいに通してふるい分けする。材料フラクション(1mm未満の粒径)をさらに処理する。
図11〜14に示す流れ図で他の工程b)〜e)を説明する。
図11に示すように、上述したとおりに調製したコア材料、例えば酒石酸を含有するコア材料を用いて出発し、引き続き以下のように第1の層を調製した。
1.レーキ溶液の調製
純水(1385.71g)を適切な反応容器に装填してからクエン酸トリエチル(10.00g)、グリセロールモノステアレート(10.00g)、硫酸ナトリウム(8.83)及びEudragit RS 30 D(666.67g)を少しずつ添加してこの溶液に撹拌しながら分散させる。溶液を室温で一晩撹拌した。こうしてレーキ溶液を得た。
2.得られたレーキ溶液の噴霧
次に、得られたレーキ溶液を1000gの酒石酸スターターペレット(隔離されている)上に噴霧した。この目的のため、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置内にペレットを入れた。約40〜48℃の空気入口温度で連続操作にてレーキ溶液を酒石酸ペレットに噴霧して、ほぼ球形の粒子を生成した。下記条件を使用した:
入口空気量 90m3/時間
噴霧速度 2〜10g/分
噴霧圧 1.2バール、
ノズル径 1.0mm
噴霧時間 約7時間
生成物温度 30〜35℃
次に、得られた事実上球形の生成物を適切な乾燥装置内で40℃にて24時間乾燥させた。1.0mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えた適切なふるい分け機を用いて生成物を分別した。
1.レーキ溶液の調製
図12に示すように、イソプロピルアルコール(1360.00g)を適切な反応容器に装填してからKlucel EF(結合剤;50.00g)、活性物質(250.00g)を少しずつ添加し、この溶液に撹拌しながらタルク(40.00g)を分散させた。溶液を室温で一晩撹拌した。こうしてレーキ溶液を得た。
2.得られたレーキ溶液の噴霧
次に、工程b)で得た生成物778g上にレーキ溶液を噴霧した。この目的のため、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置に生成物を入れた。約25℃の空気入口温度で連続操作にてレーキ溶液を生成物に噴霧し、かつ散在させてほぼ球形の粒子を生成した。下記条件を使用した:
入口空気量 100m3/時間
噴霧速度 1〜10g/分
噴霧圧 0.6バール、
微細環境 0.2バール
ノズル径 1.2mm
噴霧時間 約5時間
生成物温度 20〜25℃
次に、得られた事実上球形の生成物を適切な乾燥装置内で40℃にて12時間乾燥させた。1.25mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えた適切なふるい分け機を用いて生成物を分別した。
1.レーキ溶液の調製
図13に示すように、イソプロピルアルコール(33.09g)を適切な反応容器に装填してから純水(7.79g)、クエン酸トリエチル(0.12g)、グリセロールモノステアレート(0.12g)、HP 50(登録商標)(1.80g)及びKollidon 17(登録商標)(0.60g)を少しずつ添加してこの溶液に撹拌しながら分散させた。溶液を室温で一晩撹拌した。こうしてレーキ溶液を得た。
2.得られたレーキ溶液の噴霧
次に、工程c)で得た生成物30g上にレーキ溶液を噴霧した。この目的のため、空気の入口と排出口を備えた適切なコーティング装置にペレットを入れた。約35℃の空気入口温度で連続操作にてレーキ溶液を生成物に噴霧し、かつ散在させてほぼ球形の粒子を生成した。下記条件を使用した:
入口空気量 500mbar
噴霧速度 0.3〜0.5g/分
噴霧圧 0.8バール、
ノズル径 0.3mm
噴霧時間 約2時間
生成物温度 22〜28℃
次に、得られた事実上球形の生成物を適切な乾燥装置内で40℃にて12時間乾燥させた。1.25mmの公称メッシュサイズを有する穴あき板を備えた適切なふるい分け機を用いて生成物を分別した。
図14に示すように、活性物質を含有する、ある量のペレットをタルクと混合して最終混合物を得た後、カプセル充填機を用いて0号サイズの硬ゼラチンカプセルのような大きさのカプセルに詰めた。
いずれの工程中又は工程後にも内部プロセス制御(Internal Process Control)(IPC)を利用した。
pH-センサーと滴定装置を備えた装置2(USP 30)で溶解試験を行った。薬物生成物を二相性溶解媒体中に入れる。この媒体は下方に550mlのリン酸緩衝水相があり、この水相が100mlのn-オクタノールの親油性上相で覆われており、溶解試験のあいだじゅう、親油相内におけるシンク状態を容易にしている。この試験機器内における薬物放出を装置2溶解容器内で24時間37℃及び50rpmにて行う。UV-DVD分光光度計を用いて各相について薬物放出の定量化をオンラインで行う。溶解試験中、適切な滴定システムを用いて試験pH-値を3段階で調整する:段階1 pH 2(1時間)、段階2 pH 5.5(2+2時間)、段階3 pH 6.8(19時間)。5Mの水酸化ナトリウム溶液を用いてpH調整を行う。薬物生成物が、組み込まれたpH調節剤と共にpH 5.5で活性成分を放出する能力を試験するため、段階2で下がったpH値(pH<5.5)を2時間後に初期値に再調整する。全ての溶解プロフィールは、水相と有機相内で総じて全薬物が溶解したことを示す。
Claims (40)
- pH-依存性の溶解度を有する活性物質の投与、特に経口投与用の医薬制御放出システムであって、以下の要素:
a)1種以上の医薬的に許容しうるpH調節剤を含むコア材料;
b)任意に含んでよい隔離層;
c)1種以上の医薬的に許容しうる不水溶性ポリマーを含む第1の層;
d)pH-依存性の溶解度を有する少なくとも1種の活性物質を含む第2の層;
e)アニオン性若しくは非イオン性基を有する1種以上の医薬的に許容しうるポリマーを含む第3の層;及び
f)任意に含んでよい第4の層
を含んでなる医薬制御放出システム。 - 前記コア材料が、1種以上のpH調節剤と、1種以上の結合剤を含み、任意に1種以上の他の賦形剤を含んでよいことを特徴とする請求項1に記載の医薬制御放出システム。
- 前記pH調節剤が、1種以上の医薬的に許容しうる有機酸、1種以上の医薬的に許容しうる塩基、1種以上の医薬的に許容しうる緩衝液及びその混合物から成る群より選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の医薬制御放出システム。
- 前記pH調節剤が固体又は液体形態であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記コアに含まれる前記有機酸及び/又は塩基が、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、l-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシラート)、安息香酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、ショウノウスルホン酸、炭酸、γ-カルボキシグルタミン酸、クエン酸、システイン、エタンスルホン酸、フマル酸、特にシス-フマル酸及び/又はトランス-フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、l-グルタミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、イソロイシン、乳酸、l-ロイシン、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸(メシラート)、メチオニン、ムコン酸、硝酸、オミチン、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、セリン、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、チロシン、グルタミン酸、バリン並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択されることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、酒石酸、グルタル酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、アジピン酸及びコハク酸又はその組合せから成る群より選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記緩衝液が、マッキルベン緩衝液(例えばクエン酸リン酸緩衝液、pH 2.2〜7.0)、アンモニア溶液、炭酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム若しくは二塩基性リン酸カリウム、クエン酸一水和物、ジエタノールアミン、リンゴ酸、一塩基性リン酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、リン酸、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、トリエタノールアミン並びにその誘導体及び混合物から成る群より選択されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記コア材料が、0.4〜1.5mmの平均粒子サイズを有することを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第1の層が、1種以上の不水溶性ポリマーを含み、任意に1種以上の可塑剤及び/又は1種以上の分離剤及び/又は1種以上の顔料及び/又は他の賦形剤を含んでよいことを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第1の層に含まれる前記不水溶性ポリマーが、四級アンモニウム基を含有してよいアクリル及び/又はメタクリル(コ)ポリマー、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル並びにその誘導体及び混合物から選択されることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第1の層中の前記不水溶性ポリマーがエチルセルロースであることを特徴とする請求項10に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第3の層が、アニオン性若しくは非イオン性基を有する1種以上のポリマーと1種以上の可塑剤を含み、任意に1種以上の分離剤及び/又は他の賦形剤を含んでよいことを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第3の層に含まれるアニオン性若しくは非イオン性基を有する前記ポリマーが、アクリル酸及び/又はメタクリル酸又はその誘導体(カチオン性基を持たない)を含んでなるポリマー及び/又はコポリマー、アルキルセルロースとその誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースとその誘導体、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びその誘導体、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロースとその誘導体、例えば酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルとその誘導体、例えばポリ酢酸ビニルフタレート、シェラック及びその誘導体と混合物から選択されることを特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第3の層に含まれるアニオン性若しくは非イオン性基を有する前記ポリマーが、Eudragit(登録商標)NE、エチルセルロース、Kollicoat(登録商標)EMM 30D;ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2(Eudragit(登録商標)S);及び/又はその混合物から成る群より選択されることを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第3の層に含まれるアニオン性若しくは非イオン性基を有する前記ポリマーが、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);及び/又はその混合物から成る群より選択されることを特徴とする請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第3の層が、さらに細孔形成剤を含むことを特徴とする請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記細孔形成剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン(例えばKollidon 17)及びEudragit(登録商標)E(ポリ(メタクリル酸ブチル、メタクリル酸(2-ジメチルアミノエチル)、メタクリル酸メチル)1:2:1)から成る群より選択されることを特徴とする請求項16に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第1及び第3の層中の前記ポリマーが同一又は異なってよいことを特徴とする請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第2の層が、pH-依存性の溶解度を有する1種以上の活性物質と1種以上の結合剤を含み、任意に他の賦形剤を含んでよいことを特徴とする請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記隔離層が、1種以上の水溶性ポリマーを含み、任意に1種以上の可塑剤、及び/又は1種以上の分離剤及び/又は1種以上の顔料及び/又は他の賦形剤を含んでよいことを特徴とする請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記隔離層の前記水溶性ポリマーが、アラビアゴム又はアルキルセルロースとその誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースとその誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースとその誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーの中から選択される部分的若しくは全体的合成ポリマー又は前記ポリマーと誘導体の組合せ及びその混合物、好ましくはアラビアゴム及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群より選択されることを特徴とする請求項20に記載の医薬制御放出システム。
- 前記コア上に隔離層を備えることを特徴とする請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第2の層上に隔離層を備えることを特徴とする請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 該医薬制御放出システムが第4の層を含むことを特徴とする請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第4の層が、アニオン性若しくは非イオン性基を有する1種以上のポリマーと1種以上の可塑剤を含み、任意に1種以上の分離剤及び/又は他の賦形剤を含んでよいことを特徴とする請求項24に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第4の層が、Eudragit(登録商標)NE、エチルセルロース(N10、N20又はN45)、Kollicoat(登録商標)EMM 30D、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100);及びポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2(Eudragit(登録商標)S)から成る群より選択される1種以上のポリマーを含むことを特徴とする請求項1〜25のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第4の層に含まれる前記ポリマーが、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L 100-55又はEudragit(登録商標)L 30D-55);及びその混合物から成る群より選択されることを特徴とする請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記第4の層が、さらに細孔形成剤を含むことを特徴とする請求項1〜27のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 前記細孔形成剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン(例えばKollidon 17)及びEudragit(登録商標)E(ポリ(メタクリル酸ブチル、メタクリル酸(2-ジメチルアミノエチル)、メタクリル酸メチル)1:2:1)から成る群より選択されることを特徴とする請求項27に記載の医薬制御放出システム。
- 前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリントリアセテート(トリアセチン)、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールから成る群より選択されることを特徴とする請求項1〜29のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- 存在する前記層の適用量が、前記出発コアの比表面積に基づいて以下のとおりであることを特徴とする請求項1〜30のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム:
−任意の(第1の)隔離層:
0.05〜5.0mg/cm2、好ましくは0.1〜3mg/cm2の範囲内;
−第1の層:
0.1〜15mg/cm2、好ましくは0.5〜12mg/cm2の範囲内;
−第2の層:
0.1〜20mg/cm2、好ましくは1〜18mg/cm2の範囲内;
−第3の層:
0.1〜15mg/cm2、好ましくは0.2〜12mg/cm2の範囲内;及び
−任意の第4の層:
0.1〜15mg/cm2、好ましくは0.2〜12mg/cm2の範囲内。 - 前記活性物質がフリバンセリンであることを特徴とする請求項1〜31のいずれか1項に記載の医薬制御放出システム。
- pH-依存性の溶解特性を有する活性物質を含有する特に経口投与用の医薬制御放出システムの調製方法であって、以下の工程:
工程a) 1種以上の医薬的に許容しうるpH調節剤(任意に1種以上の結合剤及び/又は他の賦形剤を添加してよい)から、パン法によって、ペレット化プレート上で又は押出し/球状化によってコア材料を生成する工程;
工程b) 1種以上の水溶性の医薬的に許容しうるポリマーを含んでなり、任意に1種以上の可塑剤、1種以上の分離剤及び/又は1種以上の顔料、及び/又は他の賦形剤を添加してよい隔離層を適用する、任意に含んでよい工程;
工程c) 1種以上の不水溶性の医薬的に許容しうるポリマーを含んでなり、任意に1種以上の可塑剤及び/又は1種以上の分離剤及び/又は1種以上の顔料及び/又は他の賦形剤を添加してよい第1の層を適用する工程;
工程d) 溶液又は分散系(任意に1種以上の結合剤及び/又は1種以上の分離剤及び/又は他の賦形剤を含有してよい)由来の少なくとも1種の活性物質を含んでなる第2の層を適用し、かつ同時又は引き続き乾燥させて溶媒若しくは分散剤を除去する工程;
工程e) 1種以上の水溶性の医薬的に許容しうるポリマーを含んでなり、任意に1種以上の可塑剤及び/又は1種以上の分離剤及び/又は1種以上の顔料及び/又は他の賦形剤を添加してよい隔離層を適用する、任意に含んでよい工程;
工程f) アニオン性若しくは非イオン性基を有する1種以上の医薬的に許容しうるポリマーを含んでなり、任意に1種以上の可塑剤、1種以上の分離剤及び/又は1種以上の顔料及び/又は他の賦形剤を添加してよい第3の層を適用する工程;
工程g) 任意に1種以上の可塑剤及び/又は1種以上の顔料及び/又は他の賦形剤を添加してよい第4の層を適用する、任意に含んでよい工程;及び
工程h) このようにして得られた、活性物質を含有する制御放出システムをカプセルに詰める、任意に含んでよい工程
を含んでなる、医薬制御放出システムの調製方法。 - 前記活性物質がフリバンセリンであることを特徴とする請求項33に記載の医薬制御放出システムの調製方法。
- 請求項32に記載の医薬制御放出システムの、中枢神経系障害、情動障害、不安、睡眠障害及び性障害(性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性交疼痛障害、例えば性交疼痛症、ワギニスムス、非性交疼痛障害;全身の医療条件による性機能不全及び物質誘発型性機能不全)、月経前障害、例えば月経前不快症、月経前症候群及び月経前不快障害;精神病、精神分裂症、人格障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、神経保護、神経変性疾患、種々の原因の脳虚血、神経性拒食症、注意欠陥多動障害(ADHD)、肥満症、尿失禁、慢性疼痛及び心臓弁膜症の治療のための使用。
- 哺乳動物の、中枢神経系障害、情動障害、不安、睡眠障害及び性障害(性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性交疼痛障害、例えば性交疼痛症、ワギニスムス、非性交疼痛障害;全身の医療条件による性機能不全及び物質誘発型性機能不全)、月経前障害、例えば月経前不快症、月経前症候群及び月経前不快障害;精神病、精神分裂症、人格障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、神経保護、神経変性疾患、種々の原因の脳虚血、神経性拒食症、注意欠陥多動障害(ADHD)、肥満症、尿失禁、慢性疼痛及び心臓弁膜症の治療方法であって、請求項32に記載の医薬制御放出システムを前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法。
- 1日0.1〜400mgの投与量範囲でフリバンセリンを適用することを特徴とする請求項35又は36に記載の使用又は方法。
- ある期間にわたって継続的に1日に1回又は2回前記医薬制御放出システムを適用することを特徴とする請求項35又は36に記載の使用又は方法。
- 朝と夕方、さらに好ましくは朝1回(25又は50mgのフリバンセリン)及び夕方1回(25又は50mgのフリバンセリン)前記医薬制御放出システムを適用することを特徴とする請求項35又は36に記載の使用又は方法。
- ある期間にわたって継続的に夕方だけ1回(50又は100mgのフリバンセリン)前記医薬制御放出システムを適用することを特徴とする請求項35又は36に記載の使用又は方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06017754.0 | 2006-08-25 | ||
EP06017754 | 2006-08-25 | ||
PCT/EP2007/058302 WO2008022932A2 (en) | 2006-08-25 | 2007-08-10 | Controlled release system and method for manufacturing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010501511A true JP2010501511A (ja) | 2010-01-21 |
JP5220746B2 JP5220746B2 (ja) | 2013-06-26 |
Family
ID=38596345
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009525011A Active JP5220746B2 (ja) | 2006-08-25 | 2007-08-10 | 制御放出システム及びその製造方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8512748B2 (ja) |
EP (1) | EP2056797A2 (ja) |
JP (1) | JP5220746B2 (ja) |
KR (1) | KR20090045945A (ja) |
CN (2) | CN101505736A (ja) |
AR (1) | AR062321A1 (ja) |
AU (1) | AU2007287639A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0716436B8 (ja) |
CA (1) | CA2661613C (ja) |
CL (1) | CL2007002358A1 (ja) |
CO (1) | CO6150131A2 (ja) |
EA (1) | EA200900270A1 (ja) |
IL (1) | IL197129A (ja) |
MX (1) | MX2009002031A (ja) |
NO (1) | NO20090100L (ja) |
PE (1) | PE20080738A1 (ja) |
TW (1) | TW200817053A (ja) |
WO (1) | WO2008022932A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200810781B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013521244A (ja) * | 2010-03-01 | 2013-06-10 | ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー | ダビガトランエテキシラートを含有する経口用医薬組成物 |
JP2013523834A (ja) * | 2010-04-09 | 2013-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | pHの影響を改善したアタザナビル硫酸塩製剤 |
JP2014517040A (ja) * | 2011-06-14 | 2014-07-17 | ノバルティス アーゲー | 有機酸を使用して可溶化された4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−n−[5−(4−メチル−1h−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの放出調節 |
JP2016503411A (ja) * | 2012-11-12 | 2016-02-04 | ニュー ジャージー インスティチュート オブ テクノロジー | 医薬コアシェル複合粉末、及びそれを作成するための方法 |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
US20040048877A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions containing flibanserin |
US8679533B2 (en) * | 2002-07-25 | 2014-03-25 | Pharmacia Corporation | Pramipexole once-daily dosage form |
US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
NZ551340A (en) * | 2004-04-22 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising flibanserin and a melanocortin agonist for the treatment of premenstrual disorder or sexual aversion disorder |
US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
ATE486588T1 (de) * | 2004-08-13 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Tablettenformulierung mit verlängerter freisetzung mit pramipexol oder einem pharmazeutisch zulässigen salz davon, herstellungsverfahren und verwendung dafür |
CA2576386A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
WO2006024471A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
WO2006096435A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression |
EP1858515A2 (en) * | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
JP2008540356A (ja) * | 2005-05-06 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬物乱用の治療方法 |
JP2008540672A (ja) * | 2005-05-19 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 病状に起因する性的機能不全の治療方法 |
JP2008540673A (ja) * | 2005-05-19 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬剤誘発性性機能不全の治療方法 |
JP2009503020A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用 |
EP1945214A1 (en) | 2005-10-29 | 2008-07-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
US20090041844A1 (en) * | 2006-02-10 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modified Release Formulation |
US20090098202A1 (en) * | 2006-02-10 | 2009-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended Release Formulation |
MX2008013827A (es) * | 2006-05-09 | 2008-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos posmenopausicos del deseo sexual. |
DE602007004615D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
JP2009543839A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 女性の性的障害を治療するためのフリバンセリンの使用 |
JP5793828B2 (ja) | 2006-08-14 | 2015-10-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | フリバンセリンの製剤及びその製造方法 |
CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
CN101505736A (zh) | 2006-08-25 | 2009-08-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 控制释放系统及其制造方法 |
CA2672957C (en) | 2006-12-20 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfated benzimidazolone derivatives having mixed serotonine receptor affinity |
WO2008090742A1 (ja) * | 2007-01-23 | 2008-07-31 | National University Corporation Hokkaido University | 眼疾患モデル用非ヒト動物 |
PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
EP2090297A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin |
CA2716642C (en) * | 2008-03-28 | 2017-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing acid pellets |
CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
KR101826590B1 (ko) * | 2010-07-09 | 2018-02-07 | 신세스 게엠바하 | 용이한 임플란트 제거를 위한 셀프 분리층 |
WO2013188735A1 (en) * | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Allied Blending & Ingredients, Inc. | Method of treating a divided cheese product for anticaking and compositions thereof |
WO2014001220A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for prevention of stroke |
EP2853260A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-01 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate |
GB201416293D0 (en) | 2014-09-15 | 2014-10-29 | Solvotrin Therapeutics Ltd | Methods and preparations |
JP2017533973A (ja) | 2014-11-14 | 2017-11-16 | ジェムフィアー セラピューティクス インコーポレイテッド | α,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するためのプロセスおよび中間体 |
EP3167879A1 (en) * | 2015-11-10 | 2017-05-17 | Evonik Technochemie GmbH | Gastric retention active delivery systems |
US9668991B1 (en) * | 2015-12-09 | 2017-06-06 | International Business Machines Corporation | SCFA colonic composition |
EA201892065A1 (ru) * | 2016-03-15 | 2019-04-30 | Солвотрин Терапьютикс Лтд | Композиции и способы для увеличения поглощения железа в организме млекопитающего |
US11033039B2 (en) | 2017-04-26 | 2021-06-15 | Allied Blending LP | Methods for treating a divided cheese product and compositions thereof |
US20190008779A1 (en) * | 2017-05-11 | 2019-01-10 | Gemphire Therapeutics Inc. | Gemcabene compositions and methods of use thereof |
CN110251475B (zh) * | 2019-07-25 | 2021-07-16 | 沈阳信康药物研究有限公司 | 一种帕利哌酮片剂及其制备方法 |
US10624361B1 (en) | 2019-09-20 | 2020-04-21 | Allied Blending LP | Methods for treating a divided cheese product and compositions thereof |
CN114760846A (zh) * | 2019-09-27 | 2022-07-15 | 赫尔克里士有限公司 | 不含二氧化钛的白色膜涂料组合物及其制备工艺和使用方法 |
US20230202978A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-06-29 | Reset Pharmaceuticals, Inc. | Co-crystal or salt |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4367217A (en) * | 1980-01-12 | 1983-01-04 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dipyricamole sustained release forms comprising lacquer-coated particles and the preparation thereof |
WO2003074032A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende darreichungsform für schwerlösliche basische wirkstoffe |
JP2005505589A (ja) * | 2001-10-09 | 2005-02-24 | アポゲフア・アルツナイミツテル・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 活性薬剤の長期放出を行うプロピベリンまたはその製薬上許容される塩の経口製剤 |
WO2006024471A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
JP2009524698A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | ユーランド,インコーポレイテッド | 弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系 |
Family Cites Families (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3096248A (en) * | 1959-04-06 | 1963-07-02 | Rexall Drug & Chemical Company | Method of making an encapsulated tablet |
US3406178A (en) * | 1964-02-04 | 1968-10-15 | Monsanto Chem Australia Ltd | Preparation of 2-substituted benzimidazoles |
US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
FI791926A (fi) | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fenylpiperazinderivat |
IT1176613B (it) * | 1984-08-14 | 1987-08-18 | Ravizza Spa | Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione |
IE58370B1 (en) | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
DE3620643A1 (de) | 1985-06-22 | 1987-01-22 | Sandoz Ag | Thiazole, ihre herstellung und verwendung |
HUT43600A (en) | 1985-06-22 | 1987-11-30 | Sandoz Ag | Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those |
GB8601160D0 (en) * | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
US5036088A (en) * | 1986-06-09 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use |
JPH0784462B2 (ja) * | 1986-07-25 | 1995-09-13 | 日清製粉株式会社 | ベンゾイミダゾ−ル誘導体 |
US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
GB8830312D0 (en) | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
PT98628A (pt) | 1990-08-09 | 1992-06-30 | Massachusetts Inst Technology | Processo de composicoes farmaceuticas a base de por exemplo sertralina |
CA2071488C (en) | 1990-08-24 | 1996-05-07 | Kazuto Kobayashi | Base for film-coating pharmaceuticals and method for preparing same |
NZ241613A (en) * | 1991-02-27 | 1993-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Highlighting intagliations in tablets |
SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
FR2675800A1 (fr) | 1991-04-26 | 1992-10-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant. |
IT1251144B (it) | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
US5225417A (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-06 | G. D. Searle & Co. | Opioid agonist compounds |
US5492907A (en) * | 1992-12-09 | 1996-02-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Antipsychotic composition and method of treatment |
FR2707294B1 (fr) | 1993-07-06 | 1995-09-29 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. |
DE4332394A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Falk Pharma Gmbh | Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
ES2163506T3 (es) | 1994-06-14 | 2002-02-01 | Pfizer | Derivados de bencimidazolona con actividad dopaminergica central. |
UA42781C2 (uk) | 1994-08-23 | 2001-11-15 | Смітклайн Бічем Плц | Фармацевтичний препарат, який містить ібупрофен та кодеїн, і спосіб його приготування |
EP0705832B1 (en) | 1994-09-12 | 2003-08-13 | Eli Lilly And Company Limited | Serotonergic modulators |
FR2727682A1 (fr) * | 1994-12-02 | 1996-06-07 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament |
US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
US5883094A (en) * | 1995-04-24 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity |
US5854290A (en) * | 1995-09-21 | 1998-12-29 | Amy F. T. Arnsten | Use of guanfacine in the treatment of behavioral disorders |
US6083947A (en) * | 1996-01-29 | 2000-07-04 | The Regents Of The University Of California | Method for treating sexual dysfunctions |
GB9613423D0 (en) | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
US5916916A (en) * | 1996-10-10 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
EP0941074B1 (en) * | 1996-11-06 | 2004-07-21 | Wockhardt Europe Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
WO1998024442A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating sexual dysfunction |
US5859246A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-12 | Neurogen Corporation | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands |
GB9706089D0 (en) | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
US20040023948A1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-02-05 | Green Richard David | Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists |
EP0989848B1 (en) * | 1997-06-11 | 2004-09-29 | The Procter & Gamble Company | Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety |
ATE241341T1 (de) * | 1997-09-10 | 2003-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung |
SE9703375D0 (sv) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | A new combination |
CH692199A8 (fr) | 1997-10-09 | 2002-06-14 | Cermol S.A. | Composes pyridiques et compositions pharmaceutique |
JP3724157B2 (ja) * | 1997-10-30 | 2005-12-07 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 映像観察装置 |
FR2775188B1 (fr) * | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
AU4068599A (en) | 1998-05-20 | 1999-12-06 | Schering Corporation | Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
WO1999059593A1 (en) | 1998-05-21 | 1999-11-25 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of depression |
US20020151543A1 (en) * | 1998-05-28 | 2002-10-17 | Sepracor Inc. | Compositions and methods employing R (-) fluoxetine and other active ingredients |
US6068846A (en) * | 1998-08-05 | 2000-05-30 | Melaleuca, Incorporated | Methods and materials for treating depression and mood disorder |
EP0982030A3 (en) * | 1998-08-17 | 2000-05-10 | Pfizer Products Inc. | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands |
UA67802C2 (uk) | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
AU1738900A (en) | 1998-11-19 | 2000-06-05 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Serotonin ligands as pro-erectile compounds |
US6680071B1 (en) * | 1999-03-03 | 2004-01-20 | R. P. Scherer Technologies, Inc. | Opioid agonist in a fast dispersing dosage form |
WO2000063189A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate |
EP1173168A2 (en) | 1999-04-28 | 2002-01-23 | Respiratorius AB | Compound for use as a medicament for treatment of disorders involving bronchocontraction |
IT1312310B1 (it) | 1999-05-07 | 2002-04-15 | Recordati Ind Chimica E Farma | Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale |
US6579968B1 (en) | 1999-06-29 | 2003-06-17 | Palatin Technologies, Inc. | Compositions and methods for treatment of sexual dysfunction |
US6346548B1 (en) | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
IT1313625B1 (it) * | 1999-09-22 | 2002-09-09 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori diserotonina e dopamina. |
CN1396829A (zh) * | 2000-02-24 | 2003-02-12 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 新的药物联合形式 |
MXPA03000063A (es) | 2000-06-28 | 2003-09-25 | Pfizer Prod Inc | Ligandos para receptores de malanocortina. |
US6586435B2 (en) * | 2000-09-19 | 2003-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors |
US6521623B1 (en) * | 2000-09-19 | 2003-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors |
AU2001293804A1 (en) | 2000-09-19 | 2002-04-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | New benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors |
MXPA03004547A (es) | 2000-11-22 | 2004-03-26 | Abbott Lab | Agonistas receptores de d4 de dopamina selectivos para el tratamiento de disfuncion sexual. |
GB0105893D0 (en) | 2001-03-09 | 2001-04-25 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
GEP20063783B (en) | 2001-03-28 | 2006-04-10 | Pfizer | N-Phenpropylcyclopentyl-Substituted Glutaramide Derivatives as Inhibitors of Neutral Endopeptidase Enzyme (NEP) for Treating Female Sexual Dysfunction (FSAD) |
ATE332138T1 (de) | 2001-05-11 | 2006-07-15 | Juergen K Dr Beck | Flibanserin zur behandlung extrapyramidaler bewegungsstörungen |
US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
JP4336196B2 (ja) | 2001-07-18 | 2009-09-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メラノコルチン受容体作動薬としての架橋ピペリジン誘導体 |
DE60223031T2 (de) | 2001-07-30 | 2008-07-24 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc., Irvine | Arylpiperazin gebundene tetrahydroindolonderivate |
US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
RS50742B (sr) | 2001-08-02 | 2010-08-31 | Bidachem S.P.A. | Stabilni polimorf flibanserina, postupak za njegovo dobijanje u industrijskim razmerama i njegova primena za pripremanje lekova |
DE10138273A1 (de) | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung |
US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
HUP0202719A3 (en) | 2001-08-21 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions |
UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
WO2003103637A2 (en) * | 2002-01-10 | 2003-12-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release, multiple unit drug delivery systems |
ATE499939T1 (de) | 2002-05-22 | 2011-03-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue pharmazeutische zusammenstezungen, flibanserin polymorph a enthaltend |
US20040048877A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions containing flibanserin |
US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
US20040132697A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-07-08 | Pfizer Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
GB0225908D0 (en) | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Treatment of female sexual dysfunction |
US20040147581A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
WO2004063864A2 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-29 | Laura Berman | Method and system for computerized sexual function assessment of female users |
WO2004069339A1 (en) | 2003-01-29 | 2004-08-19 | Psychogenics Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
US20050037983A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-02-17 | Timothy Dinan | Compositions and methods for the treatment of depression and other affective disorders |
CN1777868A (zh) * | 2003-04-24 | 2006-05-24 | 国际商业机器公司 | 可执行文件的创建 |
US20050065158A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Treatment of sexual dysfunction |
CA2532252A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Pfizer Inc. | Treatment of sexual dysfunction |
WO2005044238A1 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release solid dosage form of amphetamine salts |
NZ551340A (en) * | 2004-04-22 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising flibanserin and a melanocortin agonist for the treatment of premenstrual disorder or sexual aversion disorder |
US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
US20060014757A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals | Method for the treatment of anorexia nervosa |
US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
EP1858515A2 (en) * | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
WO2006096435A1 (en) | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression |
JP2008540356A (ja) * | 2005-05-06 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬物乱用の治療方法 |
US20060258640A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of Flibanserin in the treatment of chronic pain |
JP2008540672A (ja) | 2005-05-19 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 病状に起因する性的機能不全の治療方法 |
JP2008540673A (ja) * | 2005-05-19 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬剤誘発性性機能不全の治療方法 |
JP2009503020A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用 |
HU227490B1 (en) * | 2005-08-26 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
EP1945214A1 (en) * | 2005-10-29 | 2008-07-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
US20070123540A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-31 | Angelo Ceci | Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives |
US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
CA2641917A1 (en) * | 2006-02-18 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin |
EP1988897A1 (en) * | 2006-02-20 | 2008-11-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzimidazolone derivatives for the treatment of urinary incontinence |
US20090247546A1 (en) * | 2006-02-28 | 2009-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of Prevention of Valvular Heart Disease with Flibanserin |
MX2008013827A (es) * | 2006-05-09 | 2008-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos posmenopausicos del deseo sexual. |
DE602007004615D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
JP2009543767A (ja) | 2006-07-14 | 2009-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | フリバンセリンとカフェインとを含む組成物、その調製方法及び薬剤としての使用 |
JP2009543839A (ja) | 2006-07-14 | 2009-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 女性の性的障害を治療するためのフリバンセリンの使用 |
JP2008040352A (ja) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Seiko Epson Corp | 液体現像剤、液体現像剤の製造方法、画像形成方法、および画像形成装置 |
CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
JP5793828B2 (ja) * | 2006-08-14 | 2015-10-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | フリバンセリンの製剤及びその製造方法 |
CN101505736A (zh) | 2006-08-25 | 2009-08-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 控制释放系统及其制造方法 |
US20100093754A1 (en) | 2007-03-28 | 2010-04-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical Compositions Comprising Flibanserin and a Further Agent in the Treatment of Sexual Disorders |
-
2007
- 2007-08-10 CN CNA2007800316337A patent/CN101505736A/zh active Pending
- 2007-08-10 CA CA2661613A patent/CA2661613C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-10 BR BRPI0716436A patent/BRPI0716436B8/pt active IP Right Grant
- 2007-08-10 CN CN201510127785.3A patent/CN104721168A/zh active Pending
- 2007-08-10 EA EA200900270A patent/EA200900270A1/ru unknown
- 2007-08-10 KR KR1020097006149A patent/KR20090045945A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-08-10 EP EP07802563A patent/EP2056797A2/en not_active Withdrawn
- 2007-08-10 WO PCT/EP2007/058302 patent/WO2008022932A2/en active Application Filing
- 2007-08-10 AU AU2007287639A patent/AU2007287639A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-10 AR ARP070103545A patent/AR062321A1/es unknown
- 2007-08-10 JP JP2009525011A patent/JP5220746B2/ja active Active
- 2007-08-10 MX MX2009002031A patent/MX2009002031A/es active IP Right Grant
- 2007-08-13 PE PE2007001080A patent/PE20080738A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-08-13 US US11/837,962 patent/US8512748B2/en active Active
- 2007-08-13 CL CL200702358A patent/CL2007002358A1/es unknown
- 2007-08-13 TW TW096129885A patent/TW200817053A/zh unknown
-
2008
- 2008-12-22 ZA ZA200810781A patent/ZA200810781B/xx unknown
-
2009
- 2009-01-08 NO NO20090100A patent/NO20090100L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-02-19 IL IL197129A patent/IL197129A/en active IP Right Grant
- 2009-02-25 CO CO09019210A patent/CO6150131A2/es unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4367217A (en) * | 1980-01-12 | 1983-01-04 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dipyricamole sustained release forms comprising lacquer-coated particles and the preparation thereof |
JP2005505589A (ja) * | 2001-10-09 | 2005-02-24 | アポゲフア・アルツナイミツテル・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 活性薬剤の長期放出を行うプロピベリンまたはその製薬上許容される塩の経口製剤 |
WO2003074032A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende darreichungsform für schwerlösliche basische wirkstoffe |
WO2006024471A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
JP2009524698A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | ユーランド,インコーポレイテッド | 弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013521244A (ja) * | 2010-03-01 | 2013-06-10 | ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー | ダビガトランエテキシラートを含有する経口用医薬組成物 |
JP2013523834A (ja) * | 2010-04-09 | 2013-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | pHの影響を改善したアタザナビル硫酸塩製剤 |
JP2016175932A (ja) * | 2010-04-09 | 2016-10-06 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ホールディングス・アイルランドBristol−Myers Squibb Holdings Ireland | pHの影響を改善したアタザナビル硫酸塩製剤 |
JP2014517040A (ja) * | 2011-06-14 | 2014-07-17 | ノバルティス アーゲー | 有機酸を使用して可溶化された4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−n−[5−(4−メチル−1h−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの放出調節 |
JP2016503411A (ja) * | 2012-11-12 | 2016-02-04 | ニュー ジャージー インスティチュート オブ テクノロジー | 医薬コアシェル複合粉末、及びそれを作成するための方法 |
US9801820B2 (en) | 2012-11-12 | 2017-10-31 | New Jersey Institute Of Technology | Pharmaceutical core-shell composite powder and processes for making the same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20090045945A (ko) | 2009-05-08 |
PE20080738A1 (es) | 2008-08-05 |
ZA200810781B (en) | 2009-10-28 |
JP5220746B2 (ja) | 2013-06-26 |
AR062321A1 (es) | 2008-10-29 |
BRPI0716436B8 (pt) | 2021-05-25 |
IL197129A0 (en) | 2009-11-18 |
US8512748B2 (en) | 2013-08-20 |
MX2009002031A (es) | 2009-03-06 |
WO2008022932A3 (en) | 2008-07-24 |
EA200900270A1 (ru) | 2009-08-28 |
IL197129A (en) | 2014-08-31 |
AU2007287639A1 (en) | 2008-02-28 |
BRPI0716436A2 (pt) | 2014-03-04 |
CA2661613C (en) | 2016-01-26 |
CO6150131A2 (es) | 2010-04-20 |
BRPI0716436B1 (pt) | 2020-05-19 |
TW200817053A (en) | 2008-04-16 |
EP2056797A2 (en) | 2009-05-13 |
US20080069873A1 (en) | 2008-03-20 |
WO2008022932A2 (en) | 2008-02-28 |
CL2007002358A1 (es) | 2008-04-18 |
CN101505736A (zh) | 2009-08-12 |
CA2661613A1 (en) | 2008-02-28 |
NO20090100L (no) | 2009-04-23 |
CN104721168A (zh) | 2015-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5220746B2 (ja) | 制御放出システム及びその製造方法 | |
JP5793828B2 (ja) | フリバンセリンの製剤及びその製造方法 | |
US11278502B2 (en) | Modified release formulation of lacosamide | |
JP6357687B2 (ja) | ラコサミドの1日1回投与用製剤 | |
ES2321980T3 (es) | Composicion farmaceutica de liberacion controlada que contiene carvedilol. | |
WO2010103544A4 (en) | A novel sustained release composition of compounds selected from the class of centrally acting muscle relaxants | |
JP2015500853A (ja) | 即時放出マルチユニットペレットシステム | |
JP7021108B2 (ja) | ニコチンアミドの経口薬学的組成物 | |
WO2014171542A1 (ja) | 放出制御製剤 | |
AU2006325768A1 (en) | Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram | |
BR112013003158B1 (pt) | composições farmacêuticas de antagonistas do receptor glutamato metabotrópico 5 (mglu5) | |
WO2015037019A2 (en) | Modified release pharmaceutical formulations | |
WO2012035409A1 (en) | Sustained release compositions of anti-alzheimer's agents | |
WO2020080472A1 (ja) | コーティング方法 | |
BR102016004595A2 (pt) | composição farmacêutica sólida com anti-histamínico não sedativo e descongestionante |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120501 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120606 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130306 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160315 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5220746 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |