JP2016175932A - ｐＨの影響を改善したアタザナビル硫酸塩製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】HIVの処置のための処方薬であるアタザナビル硫酸塩のｐＨ感受性が軽減された圧縮錠剤の提供。【解決手段】アタザナビル硫酸塩に加えて、酸性化剤を含有する該圧縮錠剤。該酸性化剤は、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、又はそれらの混合物等から選択される圧縮錠剤。好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート又はそれらの混合物から選択される、沈降遅延剤をさらに含有する、圧縮錠剤。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬組成物、製法（process）、および処置方法に関する。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系の破壊および生命を脅かす日和見感染を撃退できないことを特徴とする重篤な疾患である後天性免疫不全症候群(AIDS)に関与する病原因子として同定されている。
Fasslerらによる特許文献１には、構造:
Figure 2016175932
 ［式中、
R1は、低級アルコキシカルボニルであり、
R2は、第二級または第三級の低級アルキルまたは低級アルキルチオ-低級アルキルであり、
R3は、無置換であるかまたは1個以上の低級アルコキシラジカルもしくはC4-C8シクロアルキルにより置換されたフェニルであり、
R4は、フェニルまたはシクロヘキシルであって、各々、4位において不飽和のヘテロシクリルにより置換されており、該ヘテロシクリル基は、環炭素原子を介して結合し、5〜8個の環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル(-SO-)もしくはスルホニル(-SO2-)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、無置換であるかまたは低級アルキルもしくはフェニル-低級アルキルにより置換されており、
R6は、R2とは独立して、R2で示した定義の１つであり、そして、
R6は、R1とは独立して、低級アルコキシカルボニルである］
を有する化合物もしくはそれらの塩であるが、但し、少なくとも１つの塩を形成する基が存在し、それらの様々な医薬的に許容される酸付加塩が含まれる、一連のアザペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤(アタザナビルを含む)が開示されている。
Singhらによる特許文献２は、構造:
Figure 2016175932
 を有するアザペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビルとして公知）の硫酸水素塩を開示している(本明細書において「アタザナビル硫酸水素塩（bisulfate）」または「アタザナビル硫酸塩」と称する)。
2005年11月17日に公開された特許文献３は、HIVプロテアーゼ阻害剤であるアタザナビル硫酸水素塩およびその新規形態の製造方法を開示している。
2008年12月31日公開の特許文献４は、アタザナビル硫酸塩、および適宜、別の活性薬剤（例えば、抗HIV剤）を含有する圧縮錠剤、タザナビル硫酸塩および錠剤の製造に用いられ得る顆粒内滑沢剤を含有する顆粒剤、複数の顆粒剤を含有する組成物、顆粒剤および錠剤の製造方法、ならびにHIVの処置方法を開示している。
アタザナビルは、ブリストル・マイヤーズ スクイブ カンパニー（ニューヨーク）から、商標名 レイアタッツ（登録商標）(アタザナビル硫酸塩)のもとで、HIVの処置のための処方薬として市販されている。米国食品医薬品局により2003年に認可され、現在、レイアタッツ（登録商標）(アタザナビル硫酸塩)は、100ミリグラム(「mg」)、150 mg、200 mg、および300 mgのカプセル剤の形態で入手可能である。患者にとってレイアタッツ（登録商標）(アタザナビル硫酸塩)の必要性は相当なものであり、今も増大し続けている。
H2受容体アンタゴニストは、胃の壁細胞におけるヒスタミンの活性を遮断し、これらの細胞による酸の産生を減少させるために用いられる類の薬剤である。典型的なH2アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンが挙げられる。プロトンポンプ阻害剤は、顕著かつ持続的な胃酸産生減少が主な作用である薬剤の群である。典型的なプロトンポンプ阻害剤としては、ベンゾイミダゾール誘導体およびイミダゾピリジン誘導体が挙げられる。制酸薬としては、胃の酸性度を中和するいくつかの物質、一般的には塩基もしくは塩基性塩が挙げられる。カプセル剤形中のアタザナビル硫酸塩はpH-依存的な吸収を示し、該薬剤がH-2アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、もしくは制酸剤とともに投与される場合に、薬剤の経口吸収を減少させ得ることが認められている。従って、改善された剤形、製品製剤（product formulation）および製造方法は、該剤形のpH依存性を減少させることができ、そして、H-2アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、もしくは制酸剤とともに投与される場合に、アタザナビル硫酸塩の経口吸収を増大させ得ることが望ましい。
米国特許第5,849,911号 米国特許第6,087,383号 米国特許公開第2005/0256202（A1）号 WO2009/002821
（発明の概要）
本発明は、アタザナビル硫酸塩の錠剤およびカプセル剤の新しい製剤および製造方法によって、該剤形のpH感受性が軽減されることを説明する。錠剤の形態で製造される場合、該錠剤は、適宜、他の活性成分、例えば他の抗レトロウイルス薬を含有することができる。
一態様において、本発明は、アタザナビル硫酸塩顆粒剤を含有する組成物に関するものであり、該組成物は、酸性化剤、および適宜、沈降遅延ポリマー（precipitation retardant polymer）を含有する。酸性化剤を含むことは溶解の間の微小環境のpHを低く維持することの助けとなり得て、そして沈降遅延ポリマーを含むことでそれが増大されうる。
別の態様において、本発明は、アタザナビル硫酸塩および1個以上のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン(以降、「PVP」と称する)およびポリビニルピロリドン-酢酸ビニル共重合体(以降、「PVP-VA」と称する)など）の、アモルファスな固体の分散組成物に関する。
別の態様において、本発明は、アタザナビル硫酸塩、ポリマー、酸性化剤、および適宜、沈降抵抗性ポリマー（precipitation resistant polymer）（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(もしくはヒプロメロースアセテートスクシネート)(以降、「HPMC-AS」と称する)など）のアモルファスな固体の分散組成物に関する。
別の態様において、湿式および乾式顆粒化法、または熱-溶解押出もしくは噴霧乾燥法（spray drying process）のいずれかによる本発明の組成物の製造方法が提供される。
（本発明の詳細な説明）
本発明によると、アタザナビル硫酸塩の製造方法が重要な意味を持つわけではない。例えば、該アタザナビル硫酸塩は、形態A、形態E3またはパターンCとして、好ましくはとりわけ医薬的に許容される形態で、存在する。多くの場合、結晶形態のアタザナビルおよびその塩は、実質的に純粋な形態である。これらの形態は、例えば、米国特許公開第2005/0256202（A1）号（2005年11月17日に公開）に記載されている。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題である合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している化合物、物質、組成物、および／または剤形を言う。本明細書で用いる用語「実質的に純粋」とは、該化合物が少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、より好ましくは少なくとも約98重量％、ならびに該化合物と異なる化学構造を有する他の化合物が約10重量％未満、好ましくは約5重量％未満、より好ましくは約2重量％未満である、化学的純度を有する化合物を意味する。
１つの適切な方法において、構造:
Figure 2016175932
 （式中、PGは保護基（例えば、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)またはトリフルオロアセチル、好ましくはBoc）を示す）の保護トリアミン塩の溶液を、酸（好ましくは塩酸）(Bocが用いられる場合)または塩基(トリフルオロアセチルが用いられる場合)を用いて、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、もしくはメタノール）（溶媒は、好ましくは塩化メチレンである）の存在下において、約25〜約50℃、好ましくは約30〜約40℃の範囲内の温度にて処理して、トリアミン酸塩、好ましくは、構造:
Figure 2016175932
 の塩酸塩を形成させ、そして、トリアミン酸塩を単離せずに、塩基（例えば、K2HPO4、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム、好ましくはK2HPO4）の存在下において、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチルおよび酢酸ブチルの混合物、アセトニトリル、または酢酸エチル、好ましくは塩化メチレン）の存在下において、約25〜約50℃、好ましくは約30〜約40℃の範囲内の温度にて、トリアミン酸塩を構造:
Figure 2016175932
 の酸の活性エステル、好ましくは、構造:
Figure 2016175932
 の活性エステルと反応させることにより、遊離塩基形態のアタザナビルを製造してもよい。
該保護トリアミン出発物質は、エポキシド:
Figure 2016175932
 （式中、PGは、好ましくはBoc、例えばN-(tert-ブチルオキシカルボニル)-2(S)-アミノ-1-フェニル-3(R)-3,4-エポキシ-ブタンである）をヒドラジンカルバメート:
Figure 2016175932
 （式中、PGは好ましくはBocである）と、イソプロピルアルコールもしくは他のアルコール（例えば、エタノールもしくはブタノール）の存在下において反応させることにより、製造されてもよい。
アタザナビル硫酸塩の形態Aの結晶を製造するための１つの適切な方法として、改良された立方結晶化（cubic crystallization）技法が用いられ、その場合、アタザナビル遊離塩基を、該アタザナビル硫酸塩が実質的に不溶性である有機溶媒（アセトン、アセトンおよびN-メチルピロリドンの混合物、エタノール、エタノールおよびアセトンの混合物、などが挙げられる）中に溶解させて、アタザナビル遊離塩基が約6.5〜約9.7重量％、好ましくは約6.9〜約8.1重量％範囲内であるアタザナビル遊離塩基濃度の溶液を得る。
アタザナビル遊離塩基の溶液を、約35〜約55℃、好ましくは約40〜約50℃の範囲内の温度で加熱し、濃硫酸(約95〜約100％H2SO4含有)と反応させて、アタザナビル遊離塩基の総重量の約15％未満、好ましくは約5〜約12％未満、より好ましくは約8〜約10％と反応させる。よって、アタザナビル遊離塩基の出発溶液は、用いられる硫酸の総重量の約15％未満、好ましくは約5〜約12％と最初に反応させられるであろう。該反応の間、該反応混合液を、約35〜約55℃、好ましくは約40〜約50℃の範囲内の温度で維持する。
該反応を、約12〜約60分、好ましくは約15〜約30分の間、継続してもよい。
該反応混合液に、該反応混合液に残っているアタザナビル遊離塩基の重量に基づいて約0.1〜約80重量％、好ましくは約3〜約8重量％の範囲内の量のシードを用いて、形態Aの結晶のアタザナビル硫酸塩をシーディングし、その間、該反応混合液を約35〜約55℃、好ましくは約40〜約50℃の範囲内の温度で維持した。
結晶化が開始するまで反応を継続させる。その後、硫酸を、米国特許公開第2005/0256202（A1）号（2005年11月17日公開）に記載されるように、三次方程式に従った増加率にて多段的に加え、アタザナビル硫酸塩を得て、それを乾燥させて形態Aの結晶を得た。
形成されたアタザナビル硫酸塩の結晶粒径および形態は、硫酸の添加率に依存し、それにより結晶化率が決定される。改良された「立方」結晶化技法(三次方程式に従った増加率にて酸を添加)により、一定添加率の結晶化よりも、相対的に大きくてより良好なアタザナビル硫酸塩結晶、ならびに、より狭い粒径範囲およびより少ない微粒子がもたらされることが見出されている。ゆっくりとした初期の酸の流速は二次核形成（secondary nucleation）にわたる結晶成長に有利にはたらくことが示されている。従って、粒径とともに表面積が増大するので、種晶床（seed bed）は二次核形成を誘導することなく酸の流速の増加を受け入れることができる。該ゆっくりとした初期添加速度は、結晶がより大きく成長するための時間をもたらし、平均サイズを増大させる。該立方結晶化によって、低い圧縮性の濾過ケーキがもたらされ、それは効率的なケーキの脱液および洗浄、ならびに一定添加率の結晶化生成物よりも硬い塊が少ない乾燥生成物のより容易な取得を促進する。
パターンCの物質は、例えば、形態Aの結晶を水に曝露した後で乾燥させることによって製造されうる。パターンCの物質はまた、形態Aの結晶を約95％RH以上、好ましくは約95〜約100％RH(水蒸気)の高い相対湿度に、少なくとも24時間、好ましくは約24〜約48時間、曝露することにより形成されうる。パターンCの物質はまた、アタザナビル硫酸塩の形態Aを湿式顆粒化して、アタザナビル硫酸塩の顆粒を製造した後、該顆粒を乾燥させることにより、製造されうる。
形態E3は、例えば、アタザナビル遊離塩基をエタノール中にスラリーにし、該スラリーを濃硫酸（約1:1〜約1.1:1の範囲のモル比の酸:遊離塩基を用いる）で処理して、得られた溶液を約30〜約40℃にて加熱し、該溶液をエタノールで湿られたアタザナビル硫酸塩のE3結晶でシードし、該混合液をヘプタン(または他の溶媒、例えばヘキサンもしくはトルエン)で処理し、濾過し、そして乾燥させて、アタザナビル硫酸塩の形態E3(トリエタノール溶媒和物)を得ることにより、製造されうる。該シーディング工程では、E3結晶の形成をもたらす量の種晶（例えば約0.02:1〜約0.04:1の範囲内のアタザナビル硫酸塩のE-3種晶:遊離塩基のモル比）が用いられうる。
本発明における使用に適切なアタザナビル硫酸塩の製造に関するさらなる詳細は、例えば、米国特許公開第2005/0256202（A1）号（2005年11月17日公開）に記載されている。
本発明は、いずれの医薬的に許容される成分、例えば、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、充填剤（filler）(「圧縮補助剤（compression aid）」とも称する)、界面活性剤、膜コーティング剤および溶媒などの使用も意図する。これらの成分のいくつかの例が、以下に記載されており、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ed. A. Wade and P. J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, Englandに、より詳細が記載されている。本発明において用いられる該成分の選択および量は決定的なものではなく、当業者によって決定され得る。
本発明における使用に適切な滑沢剤の例としては、限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱物油、カルナウバロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明によると、「流動促進剤」とも称される成分が滑沢剤の範囲に含まれることが意図される。例としては、限定はされないが、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。
本発明における使用に適切な崩壊剤の例としては、限定はされないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、コロイド二酸化ケイ素、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリン（polyacrilin）カリウムおよびアルギニン酸ナトリウムが挙げられる。
本発明における使用に適切な結合剤の例としては、限定はされないが、アラビアゴム（acacia）、カルボマー、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グルコース、ラクトース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン、ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、アルファ化デンプン、アルギン酸、アルギニン酸ナトリウム、ゼイン、カルナウバロウ、パラフィン、鯨ろう、ポリエチレンおよびマイクロクリスタリンワックスが挙げられる。
本発明における使用に適切な賦形剤の例としては、限定はされないが、微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、デキストレート、デキストリン、マンニトール、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、加工コーンスターチ、無機塩（例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム）、デキストリン/デキストレート、マルトデキストリン、圧縮糖（compressible sugar）、粉砂糖、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、カオリン、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、塩化カリウム、塩化ナトリウム、スクロース、球状糖（sugar sphere）およびタルクが挙げられる。
本発明における使用に適切な酸性化剤の例としては、限定はされないが、クエン酸、フマル酸、酒石酸、およびアスコルビン酸が挙げられる。
本発明における使用に適切な沈降遅延剤の例としては、限定はされないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが挙げられる。
本発明によると、顆粒化の前に成分を組み込む場合、それらを「顆粒内」（すなわち、顆粒の中）と言う。顆粒化の後に成分を組み込む場合、それらを「顆粒外」と言う。
本発明の一態様において、結晶形態Aのアタザナビル硫酸塩を、1つ以上の酸性化剤（例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸など）、ならびに適宜、1つ以上の沈降遅延ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）、および適宜、1つ以上の適切な賦形剤、および適宜、1つ以上の崩壊剤と混合する。該混合物を、湿式もしくは乾式顆粒化して、顆粒内部分を得る。該顆粒を、典型的には、顆粒外成分、例えば、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤、ならびに適宜、酸性化剤および沈降遅延剤と混合し、そして錠剤へと圧縮する。
該顆粒は、顆粒の総重量に基づいて、典型的には約10〜80重量％(「w/w ％」)のアタザナビル硫酸塩、より典型的には約40〜70 w/w ％のアタザナビル硫酸塩を含有する。
該顆粒はまた、顆粒の総重量に基づいて、約5〜30 w/w ％の酸性化剤（より典型的には約10〜25 w/w ％）を含有する。
該顆粒はまた、顆粒の総重量に基づいて、例えば、約1〜20 w/w ％の崩壊剤を含有する。
該顆粒は、適宜、顆粒の総重量に基づいて、例えば、約0〜15 w/w ％の沈降遅延剤をさらに含有してもよい。
該顆粒は、顆粒の総重量に基づいて、例えば、約0〜20 w/w ％の賦形剤をさらに含有してもよい。
典型的には、該圧縮錠剤は、該錠剤の総重量に基づいて、約20-70 w/w ％の顆粒、より典型的には約30〜60 w/w ％の顆粒を含んでもよい。該顆粒外の組成は、適宜、5〜20 w/w ％の酸性化剤、および1〜5 w/w ％の沈降遅延剤を含んでもよい。また、他の顆粒外賦形剤、例えば、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤を、その中に組み込んでもよい。
本発明の一態様において、(a)アタザナビル硫酸塩および酸性化剤を混合して第一混合物を得ること;および、(b)該第一混合物を顆粒化して顆粒化混合物を得ること、を含むアタザナビル硫酸塩の組成物の製造方法を提供する。典型的には、該方法はさらに、(c)該顆粒化混合物と顆粒外成分を混合して第二混合物を得ること;および、(d)該第二混合物を圧縮して錠剤を得ること、を含む。
本明細書の上記の組成物を製造するために、当業者が利用できる湿式もしくは乾式顆粒化法を用いることができる。湿式顆粒化法を用いる場合、該アタザナビル硫酸塩は、圧縮錠剤中に「パターンC」の形態で存在してもよい。
本発明の別の態様において、(a)アタザナビル硫酸塩およびポリマーを配合して、第一配合物を得ること;(b)該第一配合物を押し出して成形物（extrudate）を得ること;(c)該成形物を酸性化剤と混合して第二配合物を得ること;そして、(d)該第二配合物を圧縮して錠剤を得ることを含む、アタザナビル硫酸塩の組成物の製造方法を提供する。
例えば、本発明のこの態様において、アタザナビル硫酸塩および１つ以上のポリマー（例えば、PVPおよびPVP-VA）のアモルファスな固体の分散組成物は、アタザナビル硫酸塩およびポリマーの組成物を約160-190℃の温度まで加熱することによる溶融押出法（hot melt extrusion）の方法により製造されうる。該成形物を、さらなる酸性化剤、および適宜、沈降遅延ポリマーとともに製剤化することができる。他の錠剤化成分（例えば、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤）を加えることができ、該最終混合物を錠剤へと圧縮する。本発明のこの態様において、該成形物は、例えば、約90-40 w/w ％のPVP-VAおよび/またはPVPと一緒に、約10-60 w/w ％のアモルファスなアタザナビル硫酸塩を含んでいてよい。より典型的には、該成形物は、約80-55 w/w ％のPVPおよび/またはPVP-VAと一緒に、約20-45 w/w ％のアタザナビル硫酸塩を含む。典型的には、該圧縮錠剤は、圧縮錠剤の総重量に基づいて、約20-60 w/w ％の成形物、より典型的には、約30-55 w/w ％の成形物を含む。該成形物を、典型的には、約10-30 w/w ％の酸性化剤、および適宜、1-5 w/w ％の沈降遅延賦形剤と混合する。他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤など）もまた、該組成物の中に組み込んでもよい。
本発明の別の態様において、(a)溶媒に溶解させたアタザナビル硫酸塩および酸性化剤の溶液を得ること;(b)該溶液を噴霧乾燥させて粒子を得ること;(c)該粒子を顆粒外成分と混合して、噴霧乾燥混合物を得ること;そして、(d)該噴霧乾燥混合物を圧縮して錠剤を得ることを含む、アタザナビル硫酸塩の組成物の製造方法を提供する。
例えば、本発明のこの態様において、アタザナビル硫酸塩、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドに基づくコポリマー（例えば、BASF Corporation, Florham Park, New Jerseyから入手可能なプルロニック（登録商標）コポリマーなど）、酸性化剤、および適宜、沈降遅延ポリマーのアモルファスな固体の分散組成物を提供し、そして、例えば溶媒（例えば、メタノールもしくはメタノール/水溶液(例えば、約5-10 ％ w/w)など）を用いた噴霧乾燥方法により、製造することができる。噴霧乾燥装置の入口（inlet）温度は典型的には約60-100℃であり、一方、出口（outlet）温度は約30-60℃である。該噴霧乾燥物質は、典型的には、90％の累積的容積パーセント（すなわち、d90）に相当する粒子サイズが、約50マイクロメーター(「μm」)以下である。多くの場合は、さらなる粉砕（milling）は必要でない;しかしながら、必要に応じて該噴霧乾燥物質を粉砕してもよい。この態様において、該噴霧乾燥物質は、約10-60 w/w ％のアモルファスなアタザナビル硫酸塩を、約10-40 w/w ％の酸性化剤、および適宜、約5-30 w/w ％の沈降遅延ポリマーと一緒に含む。より典型的には、該粒子は、約20-45 w/w ％のアタザナビル硫酸を、約15-30 w/w ％の酸性化剤、および適宜、約10-20 w/w ％の沈降遅延ポリマーとともに含む。該噴霧乾燥物質を、10-30 w/w ％の酸性化剤、および適宜、1-5 w/w ％の沈降遅延賦形剤と混合することができる。他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤）もまた、該組成物の中に組み込んでもよい。
本発明の別の態様において、抗HIV活性を有し、および/またはアタザナビルの薬物動態を向上させる能力を有する１つ以上の他の薬剤が、圧縮錠剤中に含まれる。本明細書で用いる用語「抗HIV活性」は、該薬剤がHIVウイルスに対して有効であることを意味する。他の薬剤は、例えば、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV接着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽（budding）もしくは成熟阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されてもよい。
本発明の別の態様は、他の薬剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤である、圧縮錠剤である。アタザナビルとの好ましい組み合わせは、他の薬剤がフマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビンである。薬剤ツルバダ（商標）(エムトリシタビン-フマル酸テノホビルジソプロキシル)の典型的な用量は、エムトリシタビン 200 mgおよびテノホビル 300 mgを、1日あたり1回、1錠である。薬剤エプジコム（商標）(アバカビル-ラミブジン)の典型的な用量は、アバカビル硫酸塩 600 mgおよびラミブジン 300 mgである。アタザナビルとの組み合わせ療法における適切な用量は、当業者によって決定され得る。
本発明の別の態様は、該他の薬剤が、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンおよびUK 453061、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤である、圧縮錠剤である。
本発明の別の態様は、該他の薬剤が、アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤である、圧縮錠剤である。リトナビルは、抗HIV活性を有する別の薬剤としてアタザナビル硫酸塩との組み合わせて用いるのに好ましい薬剤である。しかしながら、リトナビルは、より一般的には、別の薬剤（例えば、アタザナビル）のブースター剤（boosting agent）として用いられる。プロテアーゼ阻害剤のブースターとして投与される場合、該投与は典型的には、100〜400 mgを1日2回か、または、1日1回のレジメンの一環として用いられる場合は、1日1回、100〜200 mgである。
本発明の別の態様は、該他の薬剤が、エンフビルチドまたはT-1249、あるいはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるHIV融合阻害剤である、圧縮錠剤である。
本発明の別の態様は、該他の薬剤が、マラビロク、Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140、PF-232798およびUK-427,857、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるCCR5阻害剤である、圧縮錠剤である。
本発明の別の態様は、該他の薬剤が、CXCR4阻害剤であるAMD-3100またはその医薬的に許容される塩である、圧縮錠剤である。
本発明の別の態様は、該他の薬剤が、出芽（budding）もしくは成熟阻害剤であるPA-457またはその医薬的に許容される塩である、圧縮錠剤である。
本発明の別の態様は、該他の薬剤が、インテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルまたはそれらの医薬的に許容される塩である、圧縮錠剤である。該カリウム塩の化学名は、N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1,6-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1-メチル-2-[1-メチル-1-[[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]アミノ]エチル]-6-オキソ-4-ピリミジンカルボキサミド モノカリウム塩である。ラルテグラビルは、例えば、WO 2003/035077（2003年5月1日公開）、およびDrugs of the Future 2007, 32(2): 118-122, Y Wang., et al.に記載されている。単独療法におけるラルテグラビルの典型的な用量は、100、200、400、および600 mgの1日2回の投与である。アタザナビルとの組み合わせ療法における適切な用量は、当業者により決定され得る。
本発明の別の態様は、該他の薬剤がエルビテグラビル（elvitegravir）である、圧縮錠剤である。
本発明の別の態様は、該他の薬剤がGS 9350(コビシスタット（cobicistat）)である、圧縮錠剤である。
本発明の別の態様は、該他の薬剤がGS 9350(コビシスタット)、エムトリシタビンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシルである、圧縮錠剤である。
表1に、AIDSおよびHIV感染の処置において有用ないくつかの薬剤が挙げられており、それらは、抗HIV活性を有する他の薬剤、ならびに共投与してもよい他の薬剤として、本発明における使用に適切でありうる。

表1
抗ウイルス剤
Figure 2016175932
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免疫調節剤
Figure 2016175932
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抗感染薬
Figure 2016175932
抗HIV活性を有する別の薬剤が圧縮錠剤中に含まれる場合、それは、アタザナビル硫酸塩もしくはその製剤（formulation）と同じ相の中に含まれてもよい（すなわち、モノリシック（monolithic）錠）か、あるいは別の相の中に含まれてもよい（すなわち、多層錠）。モノリシック錠の中に含まれる場合、該他の薬剤はアタザナビル硫酸塩もしくはその製剤と顆粒内で混合されるか、あるいは顆粒外で加えられてもよい。多層錠の中に含まれる場合、アタザナビル硫酸塩はある１つの層の中にあって、他の薬剤は別の層の中にある（例えば、二重層）。あるいは、多層錠中で抗HIV活性を有する１つ以上の他の薬剤（例えば、リトナビル、エムトリシタビンおよびテノホビル）をアタザナビル硫酸塩と合わせる場合、別個の層に取り込むことによって特定の薬剤を別々にすることが望ましいこともある。
また、抗HIV活性を有するいくつかの他の薬剤が具体的に開示されているけれども、具体的に開示されているもの以外の薬剤も本発明の組成物に含むことができる。また、１つ以上の抗HIV活性を有する他の薬剤を本発明の組成物に含むことができる。
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および参考文献は、参照によりその全般が援用される。一貫性のない場合、本願（定義を含む）が優先される。

Claims (12)

  1. アタザナビル硫酸塩および酸性化剤を含有する圧縮錠剤。
  2. 該酸性化剤が、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の圧縮錠剤。
  3. 沈降遅延剤をさらに含有する、請求項１に記載の圧縮錠剤。
  4. 該沈降遅延剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の圧縮錠剤。
  5. 抗HIV活性を有するかまたはアタザナビルの薬物動態を向上させる能力を有する少なくとも１つの他の薬剤を含有する、請求項１に記載の圧縮錠剤。
  6. 該他の薬剤がリトナビルである、請求項５に記載の圧縮錠剤。
  7. 該他の薬剤がコビシスタットである、請求項５に記載の圧縮錠剤。
  8. 治療上有効な量の請求項１に記載の圧縮錠剤を患者に投与することを含む、患者においてHIV感染症を処置する方法。
  9. (a)アタザナビル硫酸塩および酸性化剤を混合して第一混合物を得ること;および、
    (b)該第一混合物を顆粒化して顆粒化混合物を得ること、
    を含む、アタザナビル硫酸塩の組成物を製造する方法。
  10. (c)該顆粒化混合物と顆粒外成分を混合して第二混合物を得ること;および、
    (d)該第二混合物を圧縮して錠剤を得ること、
    をさらに含む、請求項９に記載の方法。
  11. (a)アタザナビル硫酸塩およびポリマーを配合して第一配合物を得ること;
    (b)該第一配合物を押し出して成形物を得ること;
    (c)該成形物と酸性化剤を混合して第二配合物を得ること;および、
    (d)該第二配合物を圧縮して錠剤を得ること、
    を含む、アタザナビル硫酸塩の組成物の製造方法。
  12. (a)溶媒に溶解させたアタザナビル硫酸塩および酸性化剤の溶液を得ること;
    (b)該溶液を噴霧乾燥させて粒子を得ること;
    (c)該粒子と顆粒外成分を混合して噴霧乾燥混合物を得ること;および、
    (d)該噴霧乾燥混合物を圧縮して錠剤を得ること、
    を含む、アタザナビル硫酸塩の組成物の製造方法。
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