TW201119690A - Delivery carrier - Google Patents

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TW201119690A
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David Delmarre
Marie-Sophie Lina Martina
Jan Emiel Godelieve Vertommen
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Pfizer
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201119690 六、發明說明： I：發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係有關於一種適用於填充至硬質明膠膠囊中之 新的液態遞送載劑，用於其製造之一種方法，其經由硬膠 囊與一種填充該載劑的硬膠囊而將活性物質遞送至人類或 動物之用途。 c先前技術3 發明背景 膠囊係廣泛地用於藥學領域作為如藥學、獸醫學產 品、食品及膳食增補劑投藥至人類與動物之口服劑型。膠 囊優於其他習用形式之優點可包括病患遵囑性較佳、劑型 設計的彈性較大及製程較不昂貴。習慣地將藥學膠囊分成 軟殼膠囊（此後稱作軟膠囊）與硬殼膠囊（此後稱作硬膠 囊）。軟與硬膠囊的特性係藥學領域中的任一嫻熟技藝者所 熟知。 就眾多藥學應用而言，如當投予稍微水溶或水溶性不 佳的物質時，將待膠囊化的物質與一種適宜的遞送載劑預 先混合以形成一組成物，然後將該組成物填充至膠囊中， 通常是適合需要的。鑑於該原因，該遞送載劑與膠囊殼相 容係適合需要的，亦即其必需不影響填充後的膠囊殼安定 性。可能發生的典型相容性問題係膠囊殼的機械性質受損 而導致如殼滲漏及/或軟化，及/或膠囊殼的化學性質受損諸 如殼溶解廓型之改變。 3 201119690 已知硬膠囊在商業上通常優於軟膠囊，因其等的製程 較為簡單，如就操作該製程所需的專業知識較少、填充步 驟的彈性更大、設備操作性較為容易而言。鑑於該等原因， 與硬膠囊相容的一種遞送載劑將為適合需要的。 亦為適合需要者係遞送載劑在視覺上並非不透明或乳 濁狀’因不透明或乳濁狀係與較低的病患遵囑性相關連。 亦為適合需要者係遞送载劑為液態，因其有助於膠囊 填充步驟以及物質在膠囊殼崩解之後的胃腸釋出與吸收作 用。 亦為適合需要者係液態遞送載劑與意欲與其預先混合 的物質相容。典型地，不安定性例如可隨時間遷移而造成 與載劑混合的物質之氧化作用、水解作用。 US6294192、EP1158959A、EP1210063A及US6451339 揭露包含用於投予親水性或疏水性活性劑的一種液態載劑 之組成物。一般而言，該等載劑係由一種親水性表面活性 劑與一種疏水性表面活性劑所組成，前者的量較大。該等 文件揭露可變換其組合而獲得等效載劑之龐大的成分清 單。未提供用以推斷填充該等載劑後的硬膠囊殼安定性之 數據。 E.T. Cole 於蓋特斯佛公報（Gattefossd Bulletin) nr· 92( 1999年）之“液態填充型與密封型硬質明膠膠囊（Liquid filled and sealed hard gelatin capsules)”乙文，述及硬質明膠 膠囊作為一種用於液態/半固態配方的替代物之用途。呈現 來自篩選計畫的結果，及以其為基礎擬出與明膠殼相容的 201119690 功能性賦形劑之清單。當論及MCM(中長鏈單甘油酯）成分 時’建議採用低於5%的甘油水平。卡普繆爾（capmui) MCM 係列在包含與硬質明膠殼不相容的賦形劑之多種成分清單 中’及整體地述及硬質明膠殼僅當與相容的賦形劑摻合時 方適用。未建議選擇一特定的卡普繆爾（Capmul) MCM等 級’在如何選擇卡普繆爾（Capmui) MCM等級、其量及其他 賦形劑的存在將影響該配方之藥學上的重要性質諸如透明 度或黏度方面，亦未提出澄清。 U S 5 9194 81揭露用於投予易被人類濫用的物質（包括疏 水性者)之載劑。該等載劑之目標係降低藥物濫用的風險。 因此’該等載劑在室溫必需具有高度的黏性，藉此其等無 法隨意地以一注射器移出。此外，並未提供用以推斷在該 等載劑必需填充至硬膠囊中的情況下之硬膠囊殼安定性之 數據。 因此，本發明的一目標係提供一種與硬膠囊殼相容的 液態遞送載劑。進一步的目標係提供一種在室溫為透明及 與在填充至硬膠囊殼中之前與其混合的物質大幅相容之遞 送載劑。 【明内】 發明概要 上述與其他目標係藉由一種液態遞送載劑達成，其包 含： -一種含有3%重量/重量以下的游離甘油之甘油辛酸 酯，其量係介於載劑重量的40重量％與90重量％之間，不包 5 S. 201119690 括下限，及 -PEG-40氫化E蔬油’其量係介於載劑重量的贈量％ 與60重量％之間，不包括上限。 上述與其他目標亦藉由特別適於填充至硬質明勝膠囊 中之-組成物達成’該組錢包含—種如上所界定的遞送 載劑及一或多種附加物質。 上述與其他目標亦藉由填充一種如上所界定的遞送載 劑或如上所界定的一組成物之一種硬質明膠膠囊達成。 上述與其他目標亦藉由用於製造一種硬質明膠膠囊之 方法達成，該方法包括以一種如上所界定的遞送載劑或如 上所界定的一組成物填充一硬質明膠膠囊殼之步驟。 上述與其他目標亦藉由一種如上所界定的遞送載劑用 於投予一或多種物質至一人類或一動物之用途達成。 圖式 第1圖係由混合如上所界定之一種含有3%重量/重量以 下的游離甘油之甘油辛酸酯與一種pEG_4〇氫化篦蔴油所得 之七種不同載劑在25。〇的紫外線-可見光吸光度曲線之放 大圖。Y軸代表以任意單位表示之吸光度數值（A)，而X轴 代表以奈米為單位計算所得之波長(λ)。在第1圖中： -試樣1 =卡普繆爾（Capmul)® MCM C8相對於克列莫弗 (Cremophor)® RH40= 10/90-比較例 -試樣2=卡普繆爾（Capmul)® MCM C8相對於克列莫弗 (Cremophor)® RH4〇=2〇/80-比較例 -試樣3=卡普繆爾（Capmul)® MCM C8相對於克列莫弗 201119690 (Cremophor)® RH4〇=3〇/1〇-比較例 -試樣4=卡普繆爾（Capmul)® MCM C8相對於克列莫弗 (Cremophor)® RH40=40/60-比較例 -試樣5=卡普繆爾（Capmul)®MCM C8相對於克列莫弗 (Cremophor)® RH40=50/50 -試樣6=卡普繆爾（Capmul)® MCM C8相對於克列莫弗 (Cremophor)® RH40=60/40 -試樣7=卡普繆爾（Capmul)®MCM C8相對於克列莫弗 (Cremophor)® RH40=80/20。 第2圖係第1圖的相同試樣之完整的紫外線可見光吸 光度曲線。
C實施方式；J 發明之詳細說明 除非另有說明，在本發明中，硬膠囊係意欲用於口服 投藥至一人類或動物之能以商品取得的習用硬膠囊。一般 藉由使用一種漫潰成形方法與設備，製造本發明的硬膠 囊。在該方法中，將針型模具浸入一種水基成膜組成物中。 之後藉由將該針上所附著的組成物膠凝，而形成一薄膜。 然後將薄膜乾燥，自針剝離及切成所欲的長度。因此製得 膠囊帽與體。該二部分然後以共軸、套管方式接合，藉此 形成一膠囊殼。通常，膠囊帽與體具有一側壁、一開端與 一封閉端。各部分的側壁長度一般大於膠囊直徑。勝囊帽 與體係以套管方式接合在一起，藉此使其等的側壁部分重 疊及製得一硬膠囊殼。“部分重疊”亦涵蓋其中膠囊帽與體 1 201119690 的側壁長度係實質上相同之一實施例，藉此當一個膠囊帽 與體係以套管方式接合時’該膠囊帽的側壁包覆該膠囊體 的整個側壁。除非另有說明，“膠囊”係指已填充的膠囊殼， 而“殼”係特別指一個空的膠囊。因本發明的硬膠囊殼係填 充液態形式的物質’若需要，本發明的硬膠囊係意欲依據 習用技術密封或捆包。 除非另有說明’本發明的硬膠囊與殼係明膠硬膠囊與 殼。其係指該等殼係典型地自含有作為殼膜形成聚合物的 明膠及嫻熟技藝者所知的其他選擇性成分之一種水溶液， 藉由浸潰成形方法製得。 除非另有說明，在本發明中當提及載劑與硬膠囊殼之 相容性或一硬膠囊殼之安定性時，較佳係指本發明的載劑 在填充至如上所界定之一種硬膠囊殼_之後，至少不影響 該殼的機械安定性，更佳同時不影響該殼的機械與化學安 定性。例如可基於殼硬度的維持與無滲漏而評估機械安定 性，及化學安定性例如可基於—種膠囊化物質的適當溶解 廓型之維持而評估（就後者部分可參考如USP32物質專論 (substance monographs)) ° 在一實施例中，本發明的載劑在填充至如上所界定之 一種硬膠囊殼中之後，係不影響機械與化學安定性超過一 可接受的水平。在一實施例中，一可接受的水平係商業上 可接受的一水平。在一實施例中，商業上可接受的一水平 較佳為填充液體型硬膠囊之硬膠囊領域中的嫻熟技藝者所 認可之一水平，亦即其係以可接受的製造成本將載劑填充 201119690 型硬膠囊商品化之令人滿意的一水平。 在一實施例中，當以該載劑填充較佳至少50個的一批 硬膠囊殼及使得填充後的殼在一指定的殼乾燥損失(L0D) 進行一種機械強度試驗(如管試驗），若該批次中少於50%的 膠囊係在約8%的殼水含量破裂，該批次中少於％%的膠囊 係在約10%的殼水含量破裂，及少於5%的膠囊係在介於約 13%與16%之間的殼水含量破裂時，則一載劑不影響如上所 界定之一種硬膠囊殼的機械安定性超過一可接受的水平。 該機械強度試驗”顯現歸因於填充物與殼之間的交互 作用之膠囊機械性質的改變，及評估當填充與儲存於不同 的相對濕度條件時之脆性的可能傾向。 在一實施例中’試驗機械強度之方法係如D.
Madit於1996年蓋特斯佛技術公報（Bulletin Technique
Gattefosse')之“硬質明膠膠囊中之液體填充作用初步步驟 (Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules-Preliminary Steps)，’ 乙文中所揭露者進行。 在一實施例中，當以該載劑與乙醯胺苯酚填充較佳至 少6個的一批硬膠囊殼及在航肋％相對濕度的儲存條 件6個月之後’若該批次巾並無填充後的膠囊在模擬胃液 (胃蛋白酶）中45分鐘釋出少於_%之所填充的乙醯胺苯 =則鋪不影響如上所界定之一種硬膠囊殼的化學安 生超過可接$的水平。依據用於乙酿胺苯酴的嫌_32 及使用其巾簡露的設備與方法條件，評估乙醯胺笨關 溶解作用。 201119690 使用一種立即釋出基準（亦即乙醯胺苯酚)之該“溶解試 驗”’顯示膠囊溶解速率之變化，其係歸因於可能因填充物 與殼之間的交互作用結果而發生之明膠交聯反應。 在一實施例中’試驗溶解性質之方法係如D.Cadd與N.
Madit於1996年蓋特斯佛技術公報（Buiietin Technique
Gattefosse)之“硬質明膠膠囊中之液體填充作用_初步步驟 (Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules-Preliminary Steps)55 乙文中所揭露者進行。 就第一方面而言，本發明係有關於一種如上所界定的 遞送載劑。 本發明的甘油辛酸酯能以商品取得。一典型實例為卡 普繆爾（Capmul)® MCM C8。在化學上，卡普繆爾（Capmul)® MCM C8係藉由甘油主要與辛酸的直接酯化作用製得，及 主要由甘油單酯類與二酯類所組成。卡普繆爾（Capmul)® MCM C8在技術上優於現有的其他甘油辛酸酯如卡普繆爾 (Capmul)® MCM L8與因威特（Imwitor)® 308，主要係鑑於游 離甘油的量，雖然亦存在甘油基取代模式（酯化脂肪酸的類 型與量）之差異。事實上，卡普繆爾（Capmul)® MCM C8所具 有的最大游離甘油量為3%重量/重量，而卡普谬爾 (Capmul)® MCM L8所具有的最大游離甘油量為7%重量/重 量，及因威特(Imwitor)®308所具有的最大游離甘油量為6% 重量/重量。 如該應用實例中所示，發現卡普谬爾（Capmul)® MCM L8與因威特(Imwitor)® 308與明膠硬膠囊殼係不適於達到 10 201119690 可接受的安定性。 因此，在本發明的一實施例中，一種含有3%重量/重量 以下的游離甘油之甘油辛酸酯，係該載劑中所存在的唯一 甘油辛酸自旨。 然而’雖然並非較佳者，一種含有3%重量/重量以下的 游離甘油之甘油辛酸酯（如卡普繆爾（Capmul)® MCM C8)與 具有不同量的游離甘油之甘油辛酸酯等級（如卡普谬爾 (Capmul) MCM L8及/或因威特(imwitor)®3〇8)之混合物亦 為可能’前提在於載劑中的游離甘油總量係少於約3.2%重 量/重量的載劑，典型地少於約2.7%重量/重量的載劑，例如 包含介於約1.5%與約2.7%重量/重量的載劑之間。 在本發明的一實施例中，一種含有3%重量/重量以下的 游離甘油之甘油辛酸酯，係載劑中所存在之唯一的含游離 甘油成分。 然而，雖然並非較佳者，一種含有3%重量/重量以下的 游喊甘油之甘油辛酸酯（如卡普缪爾（Capmul)® MCM C8)與 含有游離甘油的其他選擇性成分之混合物亦為可能，前提 在於載劑中的游離甘油總量係少於約3.2%重量/重量的載 劑’典型地少於約2.7%重量/重量的載劑，例如包含介於約 1.5%與約2.7%重量/重量的載劑之間。 本發明的PEG-40氫化篦蔴油係能以商品取得。一典型 貫例為克列莫弗（Cremophor)® RH40，亦稱作聚氧乙稀 (Polyoxyl) 40氫化篦蔴油或peg-40氫化篦蔴油。 在一實施例中，如上所界定之含有3%重量/重量以下的 11 201119690 游離甘油之甘油辛酸酯，係以介於5〇%與9〇%之間、較佳介 於50%與80%之間、更佳介於6〇%與8〇%之間、更佳介於7〇% 與80%之間、甚至更佳以75重量％的載劑重量之一量存在。 咼於90重量％的載劑重量之甘油辛酸酯的量被認為導致與 硬膠囊叙的不相容性，如不適合的膠囊殼溶解廓型及/或膠 展的軟化。t§j於40重量％的載劑重量之甘油辛酸酯的量係 較佳的，因其等促成較佳的透明度及較低的載劑黏度。 在一貫施例中’ PEG-40氫化篦蔴油係以介於5〇%與 10%之間、較佳介於50%與2〇%之間、更佳介於4〇%與2〇% 之間、更佳介於30%與20%之間、甚至更佳以25重量％的載 劑重量之一量存在。 在一個較佳的實施例中，載劑所包含之如上所界定之 含有3%重量/重量以下的游離甘油之甘油辛酸酯的量係介 於50%與80%的載劑重量之間，及所包含之pEG4〇氫化篦 蔴油的量係介於50%與20重量％的載劑重量之間；如上所界 定之甘油辛酸酯的量較佳介於7〇%與8〇%的載劑重量之 間，及PEG-40氫化篦蔴油的量係介於3〇%與2〇重量％的載 劑重里之間；更佳如上所界定之甘油辛酸酯的量為75重量 %的載劑重量，及PEG-40氫化篦蔴油的量為25重量％的載 劑重量。 在一個較佳的實施例中，本發明的載劑係由上述任一 罝之如上所界定之含有3%重量/重量以下的游離甘油之甘 油辛酸酯與PEG-40氫化篦蔴油所組成。 在一個較佳的實施例中，本發明之純（亦即未稀釋的） 12 201119690 載劑在400奈米與25°C的紫外線吸光度係小於1但大於〇，較 仏小於0.5，更佳小於0.25。在該較佳實施例中，在25°C的 簡單目視檢測發現該載劑為澄清的。 除非另有說明’在本發明中之室溫較佳為25它。 本發明的遞送載劑在室溫為液態。除非另有說明，“液 態”係指在25°C所具有的黏度係低於由1〇0%重量/重量的 PEG-40氫化說蔴油所組成之一載劑的黏度。在一實施例 中’本發明的載劑在25。(：所具有的黏度係低於2帕.秒，較 佳低於400毫帕.秒但高於〇 ’更佳介於1〇〇與4〇〇毫帕秒之 間’更佳介於100與300毫帕.秒之間，甚至更佳介於1〇〇與 200毫帕.秒之間。載劑的黏度可如領域中所知之任一適宜 a又備測里，諸如一種黏度計或一種流變計（例如來自哈克 (Haake)公司的Mars II)。在該較佳的液態實施例中，該載劑 係有利的’因為例如較低的黏度使得膠囊殼填充作用較為 容易，及投藥後的物質釋出作用較為迅速。 可簡單地藉由在用於流體與半固體的適當藥學混合設 備中混合所欲量的成分，而輕易地製備本發明的遞送載劑。 在另一方面，本發明係有關於特別用於填充至硬質明 膠膠囊中之一組成物，該組成物包含一種如上所界定的遞 送載劑及一或多種附加物質。此後，本發明的組成物亦稱 作“填充組成物”。 在一實施例中，待與載劑混合之附加物質係疏水性或 親脂性物質。在一實施例中，疏水性物質係在含水環境中 傾向於結合之物質，其係歸因於在其等的結構中存在非極 S. 13 201119690 性基。在-實施例中，親脂性物質係溶於非極性C428烴溶 月！中之物貞纟貫施例中’疏水性或親脂性物質係如 32 NF 27中所界定之具略微、輕微、非常輕微的水溶性或 水不溶性之物質。在—實_巾，疏水性或編旨性物質的 水溶性為1毫克/毫升以下，較佳介於_毫克/毫升之間， 包括上限。在一實施例中，疏水性或親脂性物質所具有的
Log P(辛醇/水)係高於2。可配製在本發明的載劑中之附加 物夤較佳為藥學上的活性物質。可配製在本發明的載劑中 之藥學上的活性物質之一較佳實例為鹽酸洛哌丁胺 (loperamide) ° 附加物質能與任一所欲量之本發明的載劑混合，因組 成物忐以一溶液或一懸浮液形式填充至硬膠囊中。在其中 一或多種附加物質係藥學上的活性物質之較佳實施例中， 待與載劑混合之較佳量係藥理上的有效量。典型地，鹽酸 洛哌丁胺(loperamide)的用量可為每克填充組成物1〇毫克。 在一個較佳的實施例中，一或多種附加物質係與載劑混 合，藉此獲得一溶液。當製得溶液時，一嫻熟技藝者即可 藉由例行性試驗(如光譜測定法或實驗目測觀察）測定。典塑 地，當組成物在400奈米與25°C的紫外線-可見光吸光度係 位於上述針對载劑所提供的數值内時，即獲得一溶液。 選擇性地，本發明的填充組成物可進一步含有其他成 分諸如抗氧化劑、防腐劑及著色劑。防腐劑的典型實例為 BHA(丁基羥基曱氧苯）、BHT(二丁基羥基甲苯)及抗壞血酸 棕櫚酸醋。抗氧化劑能以任一嫻熟技藝者即可判定的任一 14 201119690 1使用尤其依待包括在該載劑内的物質性質而判定。典 型地，BHA能以介於〇.m〇4毫克/填充組成物克數之間之 一量使用，較佳為0.2毫克/填充組成物克數。 可簡單地藉由在用於流體與半固體的適當藥學混合設 備中混合所欲量的成分，而輕易地製備本發明的填充組成 物。 在另一方面’本發明係有關於填充一種如上所界定的 遞送載劑或如上所界定的一組成物之一種硬質明膠膠囊。 在一個較佳的實施例中，藉由使用適當的技術使得接 合處成為永久性’使得本發明之填充後的硬質明膠膠囊具 防干擾破壞性。典型地可使用密封或捆包技術，而該等技 術係硬膠囊領域中的任一嫻熟技藝者所熟知。 在另一方面，本發明係有關於用於製造如上所界定的 —種硬質明膠膠囊之一種方法，該方法包括以一種如上所 界定的遞送載劑或如上所界定的一組成物填充一硬質明膠 膠囊殼之步驟。 在一個較佳的實施例中，本發明的方法包含使填充後 的硬質明膠膠囊殼具防干擾破壞性之另一步驟，該步驟係 在填充該殼的步驟之後進行。在一個較佳的實施例中，使 該殼具防干擾破壞性之步驟包括密封或捆包該填充後的硬 質明膠膠囊殼。 在另一方面，本發明係有關於一種如上所界定的遞送 栽劑用於投予一或多種物質至一人類或一動物之用途。待 投藥的物質較佳係如本發明的填充組成物相關部分所界 15 S. 201119690 定0 鑑於下列所提供的實例，嫻熟技藝的讀者將明瞭本發 明的其他實施例與優點。 第1例 藉由混合下列成分而製備三種不同的遞送載劑（量係 指最終遞送載劑的克數）： [A] 750毫克/克的卡普繆爾（Capmul)®MCM C8與250毫克/ 克的克列莫弗(Cremophor)® RH40 ; [B] 750毫克/克的卡普繆爾（Capmul)®MCM L8與250毫克/ 克的克列莫弗（Cremophor)® RH40 ;及 [C] 750毫克/克的因威特(imwitor)® 308與250毫克/克的克 列莫弗（Cremophor)® RH40。 將三種遞送載劑中之各者填充在硬質明膠膠囊（來自 凱普舒膠(Capsugel)公司之Licaps®)中。膠囊係在室溫中置 於不同的環境條件（2.5、10、30、50及65%相對濕度）及儲 存三個星期，之後使用一種管試驗評定破裂膠囊的數目。 測量乾燥損失(L〇D)及計算10% LOD之破裂膠囊百分比。 結果係報導於下列第1表。 在40°C/75%相對濕度儲存3個星期、3個月及6個月之 後’進行溶解試驗。將膠囊排空、清潔及填充一種立即釋 出基準（乙醯胺苯酚）依據乙醯胺苯酚USP專論，在50rpin 使用一種第2型裝置進行溶解試驗。結果係報導於下列第1 表中。 16 201119690 遞送 載劑 在10% LOD達3個星期後之 破裂膠囊％ 在45分鐘所溶解的 乙醯胺苯酚％ A 12% 於水中為81.8% (在6個月後） B 28% ^在6個月後因膠囊太軟 而無法進行試驗 C 10% 於SGF中為69.9% (在6個月後） 第1表 SGF=模擬胃液（胃蛋白酶） 遞送載劑[A]不影響殼的機械性能（如破裂膠囊％係位 於可接受的一範圍内，即低於20%)或其化學特性，如藉由 在儲存6個月後之可接受的溶解廓型（在45分鐘溶解超過 80%)所證明。相比之下，遞送載劑[B]導致較高的破裂膠囊 百分比，及最重要地在6個月時因為硬殼軟化而無法進行溶 解試驗。最後’遞送載劑[C]清楚地影響該殼的化學性質， 導致不適當的殼溶解廓型及低的乙醯胺苯酚釋出作用，即 使在，一種SGF介質中。 第2例 藉由混合下列成分而製備一種填充組成物[D](量係指 最終填充組成物的克數）： ' 1〇毫克/克的鹽酸洛D底丁胺(loperamide) 0.2毫克/克的丁基羥基甲氧苯(BHA) 742.4毫克/克的卡普繆爾（Capmul)® MCM C8 247.4亳克/克的克列莫弗（Cremophor)® RH40 將組成物填充至1號尺寸的硬質明膠膠囊殼（來自說普 舒膠(Capsugel)公司之Licaps®)中。對於第2例膠囊進行第i 例所論及的相同參數之試驗。結果係報導於下列第2表中。 17 ZU1119690 在 10% LOD達 3 個 破裂膠囊％ 在45分鐘所溶解的洛哌丁胺 (loperamide)% --_ 16% 在SGF中為98.9% (在6個月後） 第2表 、、'α果s登貫該殼的機械與化學性質係以可接受的程度維 第3例 七 鉍試驗紫外線-可見光吸光度之第丨與之圖中的相同 種栽劑之外觀，係評估與報導於第3表中。 試樣1 試樣2 試樣3 試樣4 試樣5 試樣6 試樣7 — - + + ++ ++ 第3表 透明；-=不透明 °式樣1與2(較高％重量/重量的克列莫弗（Crem〇ph〇r)® )係乳濁的’试樣3係不透明的，而試樣4與5係澄清的， 式樣6與7(較南％重量/重量的卡普谬爾（capmui)® MCM C8)係非常澄清及完全地透明。 第4例 在20°C與25°C使用—種習用的流變計，評估經試驗紫 外線-可見光吸光度之第1與2圖中的相同七種載劑之黏 度。結果係報導於第4表中。 18 201119690 不同比例的卡 卡普繆爾(CapmulfMCM C8/克列莫弗 (Cremophor) λΗ4〇之重量比例 '-—_ 20°C 25〇C 10/90 2.812 1.648 20/80 1.541 0.922 30/70 1.021 0.579 40/60 0.692 0.417 50/50 0358 0.259 60/40 0.291 0.210 80/20 0.186 0.135 第4表 結果顯示在本發明所示的範圍界限内，較高量的卡普 繆爾（Capmul)® MCMC8係較佳的，因其等導致載劑具有較 佳的黏度。 第5例 本實例討論不同等級的的商品化甘油辛酸酯及克列莫 弗（Cremophor)® RH4〇之混合物與來自法國凱普舒膠 (Capsugel)公司的Licaps®技術之機械與化學殼相容性。在 市場上可取得來自不同供應商之不同等級的甘油辛酸酯。 不同等級的甘油辛酸酯之間的主要差異，係在於游離甘油 的百分比。 該目標係藉由刻意地將不具有包裝防護之填充不同載 劑的膠囊直接暴露於在正常使用條件之外的環境條件，而評 估膠囊殼與填充物之間之交互作用的可能性 。例如，採用約 8%與1〇%的乾燥損失數值，而非習用及所建議的⑽至跡 L〇D。類似地，採用加速儲存條件(4(TC/75%相對濕度）。 19 201119690 材料：凱普舒膠(Capsugel)公司評估巴斯夫(BASF)公司 所提供的克列莫弗（Cremophor)® RH40與來自阿比泰克 (Abitec)公司與沙索（Sasol)公司的甘油辛酸酯之相容性混 合物。評估來自阿比泰克(Abitec)公司的二種不同等級(卡普
、缪爾（Capmul)® MCM C8 與卡普缪爾（Capmul)® MCM L8)。相容性研究係以凱普舒膠(Capsugel)公司所供應之第丄 號尺寸的透明Licaps®(相同批號的Licaps®)起始，除了配方 F1係以第0號尺寸的Licaps®起始之外。 下表歸納所試驗載劑的不同組成物(F1至F12)(數值係 以載劑總重的重量％表示） 賦形劑 F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 支夕 ϋ 莫弗(Cremophor)® (巴斯夫(BASF) 公司） 100 25 25 25 10 50 25 25 20 60 ϋ,繆爾（CaPmuD® C8 (阿比泰克 (Abitec)公司、 100 75 90 50 50 25 80 40 續阐（Capmul)® =Η (阿tb泰克 (Abitec)公司、 75 25 50 因威特(Imwitor)® 308 (沙索(SasoD公司、 75 100 總計 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 方法： 相容性試驗係涉及在約350個的一批硬質明膠膠囊中 評估下列方面： -“機械強度試驗，，，其顯現歸因於填充物與該殼之間的交 互作用之膠囊機械性質的改變，及評估當填充與儲存於不 同的相對濕度條件時之脆性的潛在傾向；及 -“溶解作用試驗”係在去礦物質水或模擬胃液（胃蛋白酶) 中使用—種立即釋出基準（亦即乙醯胺苯酚），其顯示膠囊溶 20 201119690 解速率之變化及該變化係歸因於可能因填充物與殼之間之 交互作用結果而發生的明膠交聯反應。 安定性結果係依下列方式分類： 機械阻力試驗：少於50%的填充後膠囊在8%的殼水含 量（LOD)破裂’少於30%的膠囊在1〇%的殼水含量(l〇d)破 裂’及少於5%的膠囊在介於13%與16%之間的殼水含量 (LOD)破裂。 +=該載劑促成符合上述標準 -=該載劑未促成符合上述標準； 溶解廓型（USP32乙醯胺苯酚專論標準广在模擬胃液 (胃蛋白酶）中在45分鐘所溶解的乙醯胺苯酚係不少於8〇% + =所有填充後的膠嚢在加速儲存條件中6個月之後符合上 述標準 -=一或多個填充後的膠囊在加速儲存條件中6個月之後不 符合上述標準 F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 機械強度 + + + - - + + - + + 溶解作用 - - + - - + + + + + - + Γ圖式簡單說明：3 第1圖係由混合如上所界定之一種含有3%重量/重量以 下的游離甘油之甘油辛酸酯與一種PEG_4〇氫化篦蔴油所得 之七種不同載劑在25°C的紫外線-可見光吸光度曲線之放 大圖。Y軸代表以任意單位表示之吸光度數值(A)，而χ轴 代表以奈米為單位計算所得之波長(λ)。在第丨圖中：
S 21 201119690 -試樣1=卡普繆爾（Capmul)® MCM (Cremophor)® RH40= 10/90-比較例 -試樣2=卡普繆爾（Capmul)® MCM (Cremophor)® RH40=20/80-比較例 -試樣3=卡普繆爾（Capmul)® MCM (Cremophor)® RH40=30/70-比較例 -試樣4=卡普繆爾（Capmul)® MCM (Cremophor)® RH4〇=4〇/6〇-比較例 C8相對於克列莫弗 C8相對於克列莫弗 C8相對於克列莫弗 C8相對於克列莫弗 -試樣5=卡普繆爾（Capmul)® MCM C8相對於克列莫弗 (Cremophor)® RH40=50/50 -試樣6=卡普繆爾（Capmul)® MCM C8相對於克列莫弗 (Cremophor)® RH40=60/40 -試樣7=卡普繆爾（Capmul)® MCM C8相對於克列莫弗 (Cremophor)® RH40=80/20。 第2圖係第1圖的相同試樣之完整的紫外線-可見光吸 光度曲線。 【主要元件符號說明】 (無) 22

Claims (1)

  1. 2〇lll969〇 七、申請專利範圍： l —種液態遞送載劑，其包含： --種含有3%重；ft/重量或以下的游離甘油之甘油 辛酸醋，其量係介於載劑重量的4〇重量重量 間，不包括下限，及 日-PEG-4G氫化篦蔴油，其量係介於載射量_重 里％與60重量％之間，不包括上限。 2·如申請專利範圍第1項之載劑，其中該甘油辛酸_量 係介於載劑重量的60重量％與8〇重量％之間。 3. 如申請專利範圍第！項之載劑，其t該咖肩氣化產薦 油的量係介於載劑重量的4〇重量％與2〇重量％之門 4. 如申請專利範圍第卜3項任一或多項之載劑，料由該 甘油辛酸醋與該PEG-40氫化t蔴油所組成。 5. 如申請專利範圍第Μ項任一或多項之载劑，其中該甘 油:酸醋的量係載劑重量的75重量％，及該PEG,氨化 篦蔴油的量係載劑重量的25重量％。 6·如申請專利範圍第Μ項任一或多項之載劑，其在侧奈 米與25°C所具有的吸光度係小於丨。 丁 7·如申請專利範圍第！_6項任一或多項之載劑，其在坑 所具有的黏度係低於4〇〇毫帕.秒。 8. —種適用於填充至硬質明膠膠囊中之组成物，該&且成物 包含如申請專利範圍第⑴項中任—或多項所界定之 遞送載劑及一或多種附加物質。 9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該—或多種附加 23 201119690 物質係疏水性或親脂性物質。 10. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該一或多種附加 物質係包含鹽酸洛派丁胺(loperamide)。 11. 如申請專利範圍第8至10項中任一或多項之組成物，其 進一步包含一或多種抗氧化劑。 12. 如申請專利範圍第8至11項中任一或多項之組成物，其 係由10毫克的鹽酸洛旅丁胺（loperamide)、0.2毫克的 BHA、742.4毫克的甘油辛酸酯、247.4毫克的PEG-40氫 化篦蔴油所組成，其中該等量係以1克的組成物為基礎 表示。 13. —種硬質明膠膠囊，其中填充有如申請專利範圍第1至7 項中任一或多項所界定之遞送載劑或如申請專利範圍 第8至12項中任一或多項所界定之組成物。 14. 一種用於製造如申請專利範圍第13項所界定之硬質明 膠膠囊之方法，該方法包括以如申請專利範圍第1至7項 中任一或多項所界定之遞送載劑或如申請專利範圍第8 至12項中任一或多項所界定之組成物填充硬質明膠膠 囊殼之步驟。 15. —種如申請專利範圍第1至7項中任一或多項所界定之 遞送載劑用於投予一或多種稍微水溶或水溶性不佳的 物質至人類或動物之用途。 24
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