CN111356450A - Pde5抑制剂的液体填充制剂 - Google Patents

Pde5抑制剂的液体填充制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111356450A
CN111356450A CN201880069783.5A CN201880069783A CN111356450A CN 111356450 A CN111356450 A CN 111356450A CN 201880069783 A CN201880069783 A CN 201880069783A CN 111356450 A CN111356450 A CN 111356450A
Authority
CN
China
Prior art keywords
active ingredient
amount
composition
surfactant
oil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880069783.5A
Other languages
English (en)
Inventor
彼得·约翰·斯卡梅尔斯
克里斯多夫·约翰·汉密尔顿·波特
哈山·贝纳莫尔
海韦尔·大卫·威廉姆斯
利·福特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capsugel Belgium NV
Original Assignee
Mwankap Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mwankap Co ltd filed Critical Mwankap Co ltd
Publication of CN111356450A publication Critical patent/CN111356450A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种包含胶囊和填充制剂的组合物，该填充制剂用于PDE5抑制剂的亲脂性盐。该填充制剂的实施方案包含液体，其为脂质载体，活性成分溶解于其中并且以相对高的量存在。

Description

PDE5抑制剂的液体填充制剂
本专利申请涉及PDE5抑制剂的液体填充制剂。
背景技术
5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂用于治疗勃起功能障碍(ED)以及其它临床适应症，诸如成人和儿童中的肺动脉高血压。
西地那非是PDE5抑制剂化合物的具体示例，并且目前被配制为口服片剂剂型，例如用于治疗ED的
Figure BDA0002467021580000011
用于ED适应症的其它市售产品包括伐地那非
Figure BDA0002467021580000013
和阿伐那非
Figure BDA0002467021580000012
也作为片剂剂型。这些活性物质是碱性的，具有至少一种高于约5的碱性pKa，因此可从结晶游离碱或盐开始配制。然而，存在许多伪造产品，这对患者安全性、收入损失、诉讼、品牌受损、功效疑问等产生相当大的挑战。
除片剂产品之外，口腔崩解片剂和咀嚼型软凝胶西地那非产品也在非美国市场销售。这些产品被设计成实现比口服片剂更快的作用开始，然而它们的适口性较差。
西地那非在美国和其它国家/地区也被授权用于成人(
Figure BDA0002467021580000014
片剂)的肺动脉高血压治疗，并且目前正在对相同适应症的儿童进行临床研究。在该儿科应用中，适口的口服制剂的开发对于患者依从性至关重要。
因此，需要PDE5抑制剂的新的和创新的口服制剂。
发明内容
本发明公开了PDE5抑制剂制剂。在某些实施方案中，本发明所公开的组合物包含胶囊和填充制剂，其中填充制剂包含：活性成分，该活性成分包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：西地那非、伐地那非、阿伐那非、乌地那非、米罗那非、洛地那非或它们的任何组合；活性成分的亲脂性抗衡离子，亲脂性抗衡离子以活性成分的至少90摩尔％的量存在，以便能够形成活性成分的亲脂性盐；以及在25℃下为液体或主要为液体的脂质载体，其中活性成分在25℃下以填充制剂的至少1.0重量％的量(表示为游离碱当量)完全或基本上完全溶解于脂质载体中。在特定实施方案中，活性成分为西地那非。
在任何实施方案中，组合物可包含以至少2.5重量％(表示为游离碱当量)的量存在于组合物中的活性成分。在任何实施方案中，脂质载体可包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：表面活性剂或表面活性剂的混合物、任选的辅助表面活性剂以及任选的油。在具有表面活性剂的任何实施方案中，一种或多种表面活性剂可为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(i)C8至22脂肪酸的聚氧乙烯一酯和聚氧乙烯二酯与(ii)C8至C22脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油及衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯、维生素E TPGS或其一种或多种衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或它们的任何组合。在某些实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯可为聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85或它们的任何组合。在一些实施方案中，表面活性剂为(i)C8至C22脂肪酸的聚氧乙烯一酯和聚氧乙烯二酯与(ii)C8至C22脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，该甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯选自辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯、油酰聚乙二醇-6甘油酯或亚油酰聚乙二醇-6甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯和聚乙二醇硬脂酸酯。在其它实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油。在某些实施方案中，聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油或它们的任何组合。在其它实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯脂肪酸酯。在一些实施方案中，聚氧乙烯脂肪酸酯为聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯40油酸酯、聚氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯或它们的任何组合。
在某些实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS和/或其衍生物。在其它实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，诸如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或它们的任何组合。
本发明所公开的制剂的一些实施方案包括辅助表面活性剂，该辅助表面活性剂包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：C8至C22脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯或它们的混合物。在其它实施方案中，辅助表面活性剂为C8至C22脂肪酸的丙二醇单酯或丙二醇二酯，该丙二醇单酯或丙二醇二酯包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：单辛酸丙二醇酯、二己酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯或它们的任何组合。在其它实施方案中，辅助表面活性剂为脱水山梨糖醇脂肪酸酯，该脱水山梨糖醇脂肪酸酯包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯或它们的任何组合。
在任何实施方案中，油可包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：甘油的C8至C18脂肪酸酯。另选地，油为C8至C18甘油三酯。在其它实施方案中，油为C8至C18甘油一酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物。在一些实施方案中，油为杏仁油、巴巴苏仁油、黑加仑籽油、琉璃苣油、低芥酸菜籽油、蓖麻油、椰子油、鳕鱼肝油、玉米油、棉籽油、月见草油、鱼油、葡萄籽油、芥菜籽油、橄榄油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、油菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、大豆油、葵花油、核桃油、小麦胚芽油、鳄梨油、糠油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化大豆油、部分氢化大豆油、氢化植物油、辛酸/癸酸甘油酯、分馏甘油三酯、甘油三癸酸酯、甘油三己酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、甘油三月桂酸酯或它们的任何混合物。在任何实施方案中，油可包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：月桂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯或它们的任何混合物。
在任何实施方案中，脂质载体可包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：中链三甘油酯、单辛酸丙二醇酯和聚氧乙烯35蓖麻油。在某些实施方案中，脂质载体包含单辛酸丙二醇酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯和聚氧乙烯35蓖麻油。
在任何实施方案中，活性成分的亲脂性盐在脂质载体中的溶解度可比活性成分的商业盐形式(例如，就西地那非而言为柠檬酸盐，或就伐地那非而言为盐酸盐)在脂质载体中的溶解度大至少5倍。在某些实施方案中，活性成分是西地那非，并且活性成分的亲脂性盐在脂质载体中的溶解度是活性成分的柠檬酸盐形式在脂质载体中的溶解度的至少10倍。在其它实施方案中，活性成分是西地那非，并且活性成分的亲脂性盐在脂质载体中的溶解度是活性成分的柠檬酸盐形式在脂质载体中的溶解度的至少25倍。在一些实施方案中，活性成分为西地那非，并且活性成分的亲脂性盐在脂质载体中的溶解度是活性成分的柠檬酸盐形式在脂质载体中的溶解度的至少50倍。
在任何实施方案中，抗衡离子可包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：含有碳原子的有机分子。在某些实施方案中，抗衡离子具有pKa值小于7的至少一个酸性基团，并且可包括pKa值小于4的至少一个酸性基团。
在任何实施方案中，抗衡离子可具有大于0、并且更优选地大于2的LopP或cLogP。
在任何实施方案中，抗衡离子可具有一定分子量，使得盐中的抗衡离子：活性成分的摩尔质量比小于2.5，或盐中的抗衡离子：活性成分的摩尔质量比小于1.5。在某些实施方案中，亲脂性抗衡离子包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：羧酸(RC(O)O-)、磷酸盐(ROP(O)O2-)、膦酸盐(RP(O)O2-)、磺酸盐(RS(O)2O-)、硫酸盐(ROS(O)2O-)、四唑基(R-四唑)和/或双(磺酰基)酰亚胺(RSO2-N--SO2R)，其中R可为任何合适的基团，诸如含有2至24个碳原子的任选的取代烃基团，并且其中该烃R基团为饱和直链或支链烃或饱和环状烃或不饱和环状烃，并且其中R基团为未取代的或可被1、2、3、4、5、或6个或更多个相同或不同的任选取代基取代。在其它实施方案中，亲脂性抗衡离子为癸基硫酸盐、月桂基硫酸盐、7-乙基-2-甲基-4-十一烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛盐(多库酯)、油酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、月桂酸盐(十二烷酸酯)、癸酸盐(癸酸酯)、辛酸盐(辛酸酯)、辛基硫酸丁盐或它们的任何组合。在其它实施方案中，亲脂性抗衡离子为月桂基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛盐(多库酯)、癸基硫酸盐或它们的任何组合。
在任何实施方案中，当以游离碱当量表示时，活性成分可以填充组合物的至少2.5重量％的量存在。在任何实施方案中，如果合适，存在于填充制剂中的表面活性剂的量可为10重量％至96重量％，可为15重量％至75重量％，并且可为25重量％至65重量％(其中填充制剂的量包括活性成分、亲脂性抗衡离子、脂质载体和任何其它任选赋形剂的质量)。在任何实施方案中，如果合适，存在于填充制剂中的辅助表面活性剂的量可为填充制剂的0或0.1重量％至60重量％，可为5重量％至50重量％，并且可为10重量％至40重量％。在任何实施方案中，如果合适，存在于填充制剂中的油的量可为0或0.1重量％至60重量％，可为5重量％至50重量％，并且可为10重量％至45重量％。
在任何实施方案中，如果合适，脂质载体可包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：表面活性剂和任选的辅助表面活性剂、填充制剂，其中填充制剂基本上由以下物质组成：2重量％至40重量％的量的活性成分(游离碱当量)、2重量％至40重量％的量的亲脂性抗衡离子、10重量％至96重量％的量的表面活性剂、以及0或0.1重量％至60重量％的量的辅助表面活性剂。在任何实施方案中，如果合适，填充制剂可包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：4重量％至30重量％的量的活性成分(游离碱当量)、4重量％至30重量％的量的亲脂性抗衡离子、15重量％至75重量％的量的表面活性剂、以及5重量％至50重量％的量的辅助表面活性剂。在某些实施方案中，填充制剂基本上由以下物质组成：6重量％至25重量％的量的活性成分(游离碱当量)、5重量％至20重量％的量的亲脂性抗衡离子、25重量％至65重量％的量的表面活性剂、以及10重量％至40重量％的量的辅助表面活性剂。在一些实施方案中，活性成分为西地那非，并且亲脂性抗衡离子为多库酯。
在任何实施方案中，脂质载体可包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：表面活性剂、任选的辅助表面活性剂和任选的油、填充制剂，其中填充制剂基本上由以下物质组成：2重量％至40重量％的量的活性成分(游离碱当量)、2重量％至40重量％的量的亲脂性抗衡离子、10重量％至60重量％的量的表面活性剂、0或0.1重量％至60重量％的量的辅助表面活性剂、以及0或0.1重量％至60重量％的量的油。
在任何实施方案中，填充制剂可包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：5重量％至30重量％的量的活性成分(游离碱当量)、4重量％至30重量％的量的亲脂性抗衡离子、15重量％至50重量％的量的表面活性剂、5重量％至50重量％的量的辅助表面活性剂、以及5重量％至50重量％的量的油。在其它实施方案中，填充制剂可包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：6重量％至25重量％的量的活性成分(游离碱当量)、5重量％至20重量％的量的亲脂性抗衡离子、20重量％至40重量％的量的表面活性剂、15重量％至40重量％的量的辅助表面活性剂、以及15重量％至40重量％的量的油。在体外溶解测试的其它实施方案中，其中溶解介质是900ml 0.01N HCl，在37℃下使用USP装置II在100rpm下使用胶囊沉降篮执行，在30分钟后至少60重量％的活性成分溶解。在某些实施方案中，组合物提供小于三小时的Tmax。在某些实施方案中，组合物提供小于二小时的Tmax。在其它实施方案中，组合物提供小于一小时的Tmax。
在任何实施方案中，组合物可提供曲线下面积(AUC)，该曲线下面积介于由含有活性物质但不含亲脂性抗衡离子的参考剂型产生的曲线下面积的75％至125％之间。在某些实施方案中，活性成分为西地那非，并且亲脂性抗衡离子为多库酯。在其它实施方案中，活性成分为西地那非，并且亲脂性抗衡离子为月桂基硫酸盐。在某些实施方案中，组合物包含西地那非多库酯。在其它实施方案中，组合物包含西地那非月桂基硫酸酯。在其它实施方案中，活性成分为伐地那非，并且亲脂性抗衡离子为多库酯。在其它实施方案中，组合物包含伐地那非月桂基硫酸酯。
还公开了使用方法，该方法包括向对其有需要的患者施用包含根据本发明所公开的实施方案中任一项的组合物的单一剂型。在某些实施方案中，剂型用于治疗勃起功能障碍。
应当理解，前面的总体描述和下面的详细描述都只是示例性和说明性的，并不限制所要求保护的主题。
附图说明
图1是离子化形式的西地那非碱基的化学结构。
具体实施方式
定义
如本文所用，通过不定冠词“一个”或“一种”提及元件不排除存在多于一种元件的可能性，除非上下文清楚地要求存在元件中的仅仅一个。因此，不定冠词“一个”或“一种”通常是指“至少一个”。除非另外指明，否则数值范围的公开应当理解为是指包括端点在内的范围内的每个离散点。如在数值范围的公开中所用，术语“约”表示偏离所述值是可接受的，只要该偏离是测量波动性的结果和/或产生具有相同或相似特性的产品。除非另外指明，否则说明书或权利要求书中所用的表示组分数量、特性诸如温度、重量百分比等的所有数字均应理解为由术语“约”修饰。除非另外指明，否则隐含地或明确地示出的数值参数均为近似值，这些近似值可能取决于所寻求的所需特性、标准测试条件/方法下的检测限值、处理方法的限制和/或参数或特性的性质。当直接且明确地将实施方案与所讨论的现有技术区分开时，除非引用词语“约”，否则实施方案编号不是近似值。
PDE5抑制剂的口服制剂
在一个方面，组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：胶囊和填充制剂，其中填充制剂包含：作为活性成分的PDE5抑制剂；活性成分的亲脂性抗衡离子，该亲脂性抗衡离子能够形成活性成分的亲脂性盐；以及液体，其为活性成分溶解于其中的脂质载体。胶囊包含液体填充制剂。液体填充制剂包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：活性成分、亲脂性抗衡离子和脂质载体。组合物在填充制剂中提供高载量的活性成分。在一些实施方案中，组合物能够仅使用单个液体填充胶囊来施用有效量的活性成分。
胶囊
适用于本发明的胶囊包括能够包含类脂、液体制剂的任何硬胶囊或软胶囊。可将本发明的组合物填充到任何可商购获得的胶囊中，诸如明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊、由其它材料诸如普鲁兰、淀粉和果胶制成的胶囊、以及本领域技术人员已知的具有阅读本公开可获得的有益效果的其它合适的胶囊。如本领域已知的，硬胶囊可为绑扎的或密封的以防止渗漏。
活性成分
活性成分为PDE5抑制剂。具体地讲，本发明人已发现，PDE5抑制剂的某些子集尤其适用于本发明的实施方案。因此，活性成分可为西地那非、伐地那非、阿伐地非、乌地那非、米罗那非或洛地那非。在优选的实施方案中，活性成分为西地那非。
亲脂性抗衡离子
亲脂性抗衡离子衍生自能够与碱性活性成分形成盐的有机酸。“能够形成盐”是指在本领域技术人员已知的具有本公开有益效果的适当条件下，碱性活性成分和阴离子亲脂性抗衡离子将与活性成分反应以形成对应的盐形式，通过以下方式进行反应：(i)有机酸与碱性活性成分之间的直接酸碱反应，或(ii)活性成分的盐形式(例如盐酸盐)与亲脂性抗衡离子的盐形式(例如钠盐)之间的复分解反应(即双重置换反应)。在一些实施方案中，活性成分的至少80重量％与阴离子亲脂性抗衡离子反应形成对应的盐形式。在其它实施方案中，活性成分的至少90重量％与阴离子亲脂性抗衡离子反应形成对应的盐形式。在其它实施方案中，活性成分的至少95重量％与阴离子亲脂性抗衡离子反应形成对应的盐形式。在其它实施方案中，基本上全部的活性成分与阴离子亲脂性抗衡离子反应形成对应的盐形式。
在某些实施方案中，选择亲脂性抗衡离子以增大活性成分在脂质载体中的溶解度。以下性质可用于识别碱性PDE5抑制剂的优选亲脂性抗衡离子：
A.抗衡离子为含有碳原子的有机分子。
B.抗衡离子具有酸性pKa值。抗衡离子优选地具有至少一个pKa值小于7的酸性基团，并且更优选地具有至少一个pKa值小于4的酸性基团。
C.抗衡离子为亲脂性的。亲脂性的一个量度是化合物的LogP或cLog P。Log P是指活性成分在辛醇-水中的分配系数的对数(并且cLog P是指如本领域已知的Log P的计算值)。优选地，Log P值大于0，并且更优选地大于2，并且可大于3。
D.抗衡离子具有一定分子量，使得盐中的抗衡离子：活性成分(游离碱)的摩尔质量比优选地小于2.5，并且更优选地盐中的抗衡离子：活性成分(游离碱)的摩尔质量比小于1.5。使用西地那非的磺基琥珀酸二辛盐(多库酯)作为实例，抗衡离子：活性成分的摩尔质量比为422.6/474.6＝0.89。
在一些实施方案中，亲脂性抗衡离子包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：羧酸(RC(O)O-)、磷酸盐(ROP(O)O2-)、膦酸盐(RP(O)O2-)、磺酸盐(RS(O)2O-)、硫酸盐(ROS(O)2O-)、四唑基(R-四唑)、双(磺酰基)酰亚胺(RSO2-N--SO2R)或它们的任何组合，其中R可为任何合适的基团，诸如含有2至24个碳原子的任选的取代烃基团，并且其中该烃R基团为饱和直链或支链烃或饱和环状烃或不饱和环状烃，并且其中R基团为未取代的或可被1、2、3、4、5、或6个或更多个相同或不同的任选取代基取代。
在某些实施方案中，亲脂性抗衡离子为烷基硫酸盐、支链烷基硫酸盐、支链烷基磺酸盐或脂肪酸。
在其它实施方案中，亲脂性抗衡离子为癸基硫酸盐、月桂基硫酸盐、7-乙基-2-甲基-4-十一烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛盐(多库酯)、油酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、月桂酸盐(十二烷酸酯)、癸酸盐(癸酸酯)、辛酸盐(辛酸酯)或辛基硫酸丁盐。
在某些实施方案中，亲脂性抗衡离子为月桂基硫酸盐或磺基琥珀酸二辛盐(多库酯)。
在任何实施方案中，组合物可包含与活性成分形成盐形式所需的阴离子亲脂性抗衡离子的化学计量量的至少80％，或在其它实施方案中，形成活性成分的盐形式所需的阴离子亲脂性抗衡离子的化学计量量的至少90％，或在其它实施方案中，形成活性成分的盐形式所需的阴离子亲脂性抗衡离子的化学计量量的至少100％。
脂质载体
脂质载体被设计成以液体填充的胶囊形式递送溶解形式的活性物质的亲脂性盐。优选的脂质载体在25℃下为液体或在25℃下主要为液体(其中制剂在该温度下自由流动，但其中在脂质载体中可存在赋形剂的一些固体颗粒)。所谓主要为液体是指脂质载体(例如，不包含活性成分或亲脂性抗衡离子)中的固体量小于脂质载体的总重量的10重量％。脂质载体中的固体量可小于脂质载体总重量的5重量％，或可小于脂质载体总重量的2重量％。在一些实施方案中，脂质载体在用于将填充制剂填充到胶囊中的温度下完全为液体(例如，无固体组分)。在一些实施方案中，脂质载体在35℃下为液体，或在40℃下为液体，或在50℃下为液体。
虽然活性物质的亲脂性盐可在高于环境条件(例如25℃)的温度下掺入到脂质载体中，但是最佳制剂在25℃下长时间(例如最少3个月的贮藏)内不显示活性物质与制剂的任何相分离或沉淀(即物理不稳定性的迹象)。
脂质载体包含表面活性剂，任选的辅助表面活性剂；以及任选的油。在另一个实施方案中，脂质载体包含共溶剂。脂质载体的其它性质包括在破裂和从胶囊释放时快速分散于水性流体(例如胃液)中的能力。在某些实施方案中，还优选的是，脂质载体在溶液中尤其是在胃和小肠中，例如通过形成乳状液、纳米乳状液或微乳状液来保持活性。在某些实施方案中，还有利的是，脂质载体不会不利地影响胶囊外壳的物理特性，即，其在胃肠道中快速溶解和破裂的能力或其整体物理完整性。
选择亲脂性抗衡离子和脂质载体以便实现活性成分在脂质载体中的相对高的溶解度。活性成分基本上完全或完全溶解于脂质载体中，这意味着活性物质在分子水平上均匀分散于载体中(不存在无定形或结晶活性颗粒)。可通过将活性成分以适用的重量％添加到脂质载体中，然后在30℃(或另一个适当温度)下混合，直至被去除的样品的偏振光显微镜检查确认不存在任何未溶解的活性物质，即完全掺入活性物质，来评估向脂质载体中的溶解。
表面活性剂
选择表面活性剂(或表面活性剂混合物)，以溶解活性物质的亲脂性盐，并且在含水流体中的分散体中增溶活性物质的亲脂性盐。在制剂还包含油的情况下，包含表面活性剂以还用作乳化剂，并且与油协同起作用以在未稀释时和在肠胃液中溶解活性物质的亲脂性盐。类似地，当制剂还包含辅助表面活性剂时，表面活性剂和辅助表面活性剂还协同作用，以在未稀释时和在肠胃液中溶解活性物质的亲脂性盐以及乳化载体的油组分(如果存在的话)。
在某些实施方案中，表面活性剂具有以下特性：非离子的；大于8的亲水-亲脂平衡。表面活性剂可为聚氧乙烯蓖麻油和/或其衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(i)C8至C22脂肪酸的聚氧乙烯一酯和聚氧乙烯二酯与(ii)C8至C22脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物、聚氧乙烯脂肪酸酯、维生素E TPGS和/或其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或它们的任何组合。
聚氧乙烯蓖麻油和衍生物可为聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油，并且以商品名诸如
Figure BDA0002467021580000111
EtocasTM、CroduretTM出售。
聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯可为聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80或聚山梨酸酯85，并且以商品名诸如
Figure BDA0002467021580000112
和
Figure BDA0002467021580000113
出售。
C8至C22脂肪酸的聚氧乙烯一酯和聚氧乙烯二酯以及C8至C22脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯包括辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯、油酰聚乙二醇-6甘油酯、亚油酰聚乙二醇-6甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯和聚乙二醇硬脂酸酯，并且以商品名诸如
Figure BDA0002467021580000114
和
Figure BDA0002467021580000115
出售。
聚氧乙烯脂肪酸酯包括但不限于聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚氧乙烯40油酸酯，以商品名诸如MyrjTM和
Figure BDA0002467021580000116
HS-15出售。
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物包括但不限于泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，以商品名诸如
Figure BDA0002467021580000117
或
Figure BDA0002467021580000118
或SynperonicTM出售。
存在于填充制剂中的表面活性剂的量可为10重量％至96重量％，可为15重量％至75重量％，并且可为25重量％至65重量％(其中填充制剂的量包括活性成分、亲脂性抗衡离子、脂质载体和任何其它任选赋形剂的质量)。
辅助表面活性剂
选择任选的辅助表面活性剂以与表面活性剂协同作用，以溶解活性物质的亲脂性盐并且在含水流体中增溶活性物质的亲脂性盐。一般来讲，辅助表面活性剂具有下列特性：为非离子的和介于1和8之间的亲水-亲脂平衡。示例性辅助表面活性剂包括：C8至C22脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯，诸如但不限于单辛酸丙二醇酯、二己酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯，以商品名诸如CapryolTM 90、LauroglycolTM 90、
Figure BDA0002467021580000119
PG、
Figure BDA00024670215800001110
出售；以及脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如但不限于脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯，以商品名诸如
Figure BDA00024670215800001111
和
Figure BDA00024670215800001112
出售。
存在于填充制剂中的辅助表面活性剂的量可为填充制剂的0至60重量％，或0.5重量％至60重量％，或可为5重量％至50重量％，或可为10重量％至40重量％。
油
选择任选的油以与表面活性剂和辅助表面活性剂(如果存在的话)协同作用，以溶解活性物质的亲脂性盐，并且在含水流体的分散体中增溶活性物质的亲脂性盐。一般来讲，油具有以下特性：非离子的、与水很大程度上不混溶、包含可消化的酯官能团。
示例性的油包括：C8至C18甘油三酯，包括但不限于杏仁油、巴巴苏仁油、黑加仑籽油、琉璃苣油、低芥酸菜籽油、蓖麻油、椰子油、鳕鱼肝油、玉米油、棉籽油、月见草油、鱼油、葡萄籽油、芥菜籽油、橄榄油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、油菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、大豆油、葵花油、核桃油、麦芽精油、鳄梨油、糠油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化大豆油、部分氢化大豆油、氢化植物油、辛酸/癸酸甘油酯、分级甘油三酯、甘油三癸酸酯、甘油三己酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、以及甘油的C8至C18脂肪酸单酯、二酯和/或三酯混合物(包括但不限于亚油酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯)以及它们的任何组合。后一组油以各种商品名诸如PeceolTM、MaisineTM、
Figure BDA0002467021580000121
和
Figure BDA0002467021580000122
出售。
存在于填充制剂中的油的量可为0至60重量％，可为0.5重量％至60重量％，可为5重量％至50重量％，或可为10重量％至45重量％。
共溶剂
在另一个实施方案中，脂质载体包含共溶剂。共溶剂为水溶性有机溶剂。因为共溶剂通常可与表面活性剂、辅助表面活性剂和表面活性剂油或辅助表面活性剂油共混物混溶，所以它们可用于增加药物在基于脂质的载体中的溶解度或有利于脂质载体在与胃肠道中的含水流体接触时的分散。在不存在表面活性剂、辅助表面活性剂或油的情况下，共溶剂也可用作脂质载体本身。示例性的共溶剂包括碳酸丙烯酯、甘油三乙酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇诸如PEG 400、糠原质、乙醇、二甘醇单乙醚、油酸、N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯和柠檬酸三乙酯。
共溶剂的存在量可根据填充制剂中存在的活性成分、亲脂性抗衡离子和其它材料(如果有的话)而变化。在一些实施方案中，填充制剂包含小于或等于10重量％的共溶剂，诸如小于或等于7％或5％或2％或1％的共溶剂。在另外的实施方案中，脂质制剂或脂质载体不含共溶剂。在一些实施方案中，共溶剂以至少10％的量存在，可以50％的量存在，并且可以96％的量存在。在一个实施方案中，填充制剂基本上由活性成分、亲脂性抗衡离子和共溶剂组成。在一些实施方案中，脂质载体包含一种或多种油或脂质，不包含另外的表面活性剂、辅助表面活性剂或辅助乳化剂或共溶剂，也就是说基本上由一种或多种油或脂质组成。在另一些实施方案中，脂质载体包含一种或多种油或脂质连同一种或多种表面活性剂，任选地连同一种或多种共溶剂。在另一些实施方案中，脂质载体包含一种或多种油或脂质连同一种或多种水溶性表面活性剂，任选地连同一种或多种共溶剂。在一些实施方案中，脂质载体包含油/脂质、表面活性剂和共溶剂的混合物。在一些实施方案中，脂质载体基本上由一种或多种表面活性剂/辅助表面活性剂/辅助乳化剂和/或溶剂/共溶剂组成。
其它任选的赋形剂
添加到脂质载体中的其它任选的赋形剂包括抗氧化剂以使活性物质和/或脂质载体的化学降解最小化。示例性抗氧化剂包括但不限于维生素E、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、迷迭香提取物、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)或它们的任何组合。
脂质载体中的抗氧化剂量可为0至5重量％或0.1重量％至5重量％。
其它赋形剂诸如增稠剂或染料可以相对较小的量存在，只要此类赋形剂不会不利地影响活性成分在脂质载体中的溶解度即可。在一些实施方案中，此类赋形剂构成小于5重量％的脂质载体，并且可以小于2重量％的脂质载体的量存在。
示例性脂质载体
在一些实施方案中，脂质载体包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：表面活性剂和任选的辅助表面活性剂，则填充制剂包含以下物质或基本上由以下物质组成：2重量％至40重量％的量的活性成分(游离碱当量)、2重量％至40重量％的量的亲脂性抗衡离子、10重量％至96重量％的量的表面活性剂、以及0至60重量％或0.1重量％至60重量％的量的辅助表面活性剂。在其它实施方案中，填充制剂包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：4重量％至30重量％的量的活性成分(游离碱当量)、4重量％至30重量％的量的亲脂性抗衡离子、15重量％至75重量％的量的表面活性剂、以及5重量％至50重量％的量的辅助表面活性剂。在其它实施方案中，填充制剂包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：6重量％至25重量％的量的活性成分(游离碱当量)、5重量％至20重量％的量的亲脂性抗衡离子、25重量％至65重量％的量的表面活性剂、以及10重量％至40重量％的量的辅助表面活性剂。在某些实施方案中，活性成分为西地那非，并且亲脂性抗衡离子为多库酯。
在其中脂质载体包含表面活性剂和任选的辅助表面活性剂和任选的油的一些实施方案中，填充制剂包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：2重量％至40重量％的量的活性成分(游离碱当量)、2重量％至40重量％的量的亲脂性抗衡离子、10重量％至60重量％的量的表面活性剂、0至60重量％或0.1重量％至60重量％的量的辅助表面活性剂、以及0至60重量％或0.1重量％至60重量％的量的油。在其它实施方案中，填充制剂包含以下物质、由以下物质组成或基本上由以下物质组成：5重量％至30重量％的量的活性成分(游离碱当量)、4重量％至30重量％的量的亲脂性抗衡离子、15重量％至50重量％的量的表面活性剂、5重量％至50重量％的量的辅助表面活性剂、以及5重量％至50重量％的量的油。在其它实施方案中，填充制剂基本上由以下物质组成：6重量％至25重量％的量的活性成分(游离碱当量)、5重量％至20重量％的量的亲脂性抗衡离子、20重量％至40重量％的量的表面活性剂、15重量％至40重量％的量的辅助表面活性剂、以及15重量％至40重量％的量的油。在任何所公开的实施方案中，活性成分可为西地那非，并且亲脂性抗衡离子为多库酯。
填充制剂中的活性物质载量
组合物的实施方案能够实现填充制剂中活性成分的高载量。选择亲脂性抗衡离子和脂质载体，使得脂质载体能够溶解大量活性成分。各种脂质载体组分的适用性可通过评估活性物质的亲脂性盐在表面活性剂、辅助表面活性剂和油中的溶解度来确定。然后可选择脂质载体以在脂质载体中提供足够的活性物质溶解度。例如，西地那非表面活性剂、辅助表面活性剂、油和辅助溶剂的各种亲脂性盐的溶解度在下面给出：
Figure BDA0002467021580000151
根据上述溶解度结果，可基于具有溶解不超过1克的目标剂量的活性物质的能力例如100mg/g的目标溶解度的组分来初始设计脂质载体。为了用较少量的脂质载体实现目标剂量的递送，有利的是选择以较高浓度例如200mg/g溶解目标剂量的组分。使用西地那非的亲脂性盐形式可以达到这样的浓度，但使用游离碱形式则不能。
当使用亲脂性盐形式的活性物质时，所得组合物在填充制剂中实现相对高的活性成分载量。在一些实施方案中，组合物中存在的活性成分(游离碱当量)的量为填充制剂的至少2.5重量％。在其它实施方案中，存在于组合物中的活性成分(游离碱)的量为填充制剂的至少5重量％，可为填充制剂的至少7.5重量％，可为填充制剂的至少10重量％，可为制剂的至少15重量％，可为制剂的至少20重量％。
在其它实施方案中，填充制剂的质量小于800mg，并且当使用亲脂性盐形式的活性物质时，组合物中活性成分(游离碱当量)的量为至少25mg，可为至少50mg，可为至少75mg，并且可为至少100mg。
在其它实施方案中，填充制剂的质量小于600mg，并且当使用亲脂性盐形式的活性物质时，组合物中活性成分(游离碱当量)的量为至少25mg，可为至少50mg，可为至少75mg，并且可为至少100mg。
在其它实施方案中，填充制剂的质量小于450mg，并且当使用亲脂性盐形式的活性物质时，组合物中活性成分(游离碱当量)的量为至少25mg，可为至少50mg，可为至少75mg，并且可为至少100mg。
关键测试结果包括(i)不同组分的可混溶性以形成单相载体，(ii)完全溶解目标剂量活性物质的能力，和/或(iii)性能指标，诸如立即从胶囊中释放活性物质并且持续溶解。
性能
在一些实施方案中，组合物能够提供活性成分从胶囊的快速释放和持续良好的溶解。这些特性可在体外溶解测试中评估，其中溶解介质是例如900ml 0.01N HCL，在37℃下使用USP装置II在100rpm下使用胶囊沉降篮执行。在测试脂质制剂时，任选地在溶解介质中还包含少量(<5％)的合适表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠或聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，当在此类溶解测试中评价组合物时，活性成分的至少60重量％在30分钟后溶解。在其它实施方案中，当在此类溶解测试中评价组合物时，活性成分的至少80重量％在30分钟后溶解。
在一些实施方案中，组合物提供相对快速的体内起始。起始时间可在动物或人类研究中评估，并且测量达到血液中活性成分的最大浓度的时间(例如，Tmax)。在一些实施方案中，组合物提供小于三小时的Tmax。在一些实施方案中，组合物提供小于二小时的Tmax。在其它实施方案中，组合物提供小于一小时的Tmax。
在人或动物中表现的其它体内标志物包括药物吸收的总体程度，其通常通过血液(血清或血浆)与曲线下时间面积(AUC)值的关系来测量。在一些实施方案中，组合物提供的AUC值在参考剂型(其可为市售片剂剂型，或含有游离或市售盐形式的另一剂型)所产生的AUC值的50％至150％内。在一些实施方案中，组合物提供的AUC值在参考剂型所产生的AUC值的75％至125％内。
使用方法
本文所公开的组合物的实施方案可用于治疗指示施用PDE5抑制剂的任何适应症。提供了通过施用如本文所公开的组合物来治疗勃起功能障碍的方法的实施方案。在其它实施方案中，提供了通过施用包含如本文所公开的组合物的单个液体填充胶囊来治疗勃起功能障碍的方法。在其它实施方案中，提供了通过施用如本文所公开的组合物来治疗肺动脉高血压的方法。在其它实施方案中，提供了通过施用包含如本文所公开的组合物的单个液体填充胶囊来治疗肺动脉高血压的方法。
应当理解，本文所述的实施方案不限于此。在考虑了本发明所公开的实施方案的说明书和实践的情况下，本发明的其它实施方案对于本领域的技术人员将显而易见。以下实施例应被视为仅是示例性的，本公开的真实范围和实质由以下权利要求书指示。
实施例1-盐的制备
按如下方式制备西地那非的若干种盐。
盐酸西地那非制备：向溶于250mL无水二乙醚的西地那非游离碱(5.0g，10.5mmol)中添加溶于二乙醚(2.0M溶液)的5.3mL HCL，将所得溶液搅拌4小时、过滤并用二乙醚的冷份料洗涤，得到为白色固体的所需产物(5.33g，99％)。
西地那非多库酯：将盐酸西地那非(1.53g，3.0mmol)和多库酯钠(1.33g，3.0mmol)称量到圆底烧瓶中，并且悬浮于乙酸乙酯(100mL)/水(50mL)中并搅拌3小时。将所得的混合物转移至分液漏斗并分离有机层，用另外的2个100mL乙酸乙酯洗涤水层，将合并的有机物用蒸馏水(50mL份料)反洗涤直至对硝酸银沉淀测试为阴性。将溶液干燥(硫酸钠＝Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到为白色固体的所需产物(2.61g，收率＝97％)，该产物可通过溶解于二乙醚中然后用石油精沉淀而结晶。所得的西地那非多库酯结晶粉末具有70.9℃的熔点(相比之下，西地那非游离碱的熔融温度为约195℃)。抗衡离子cLog P＝5.96。
西地那非月桂基硫酸酯：将盐酸西地那非(1.54g，3.0mmol)和月桂基硫酸钠(869mg，3.0mmol)称量到圆底烧瓶中，并且悬浮于乙酸乙酯(100mL)/水(50mL)中并搅拌4小时。将所得的混合物转移至分液漏斗并分离有机层，用另外的2个100mL乙酸乙酯洗涤水层，将合并的有机物用蒸馏水(50mL份料)反洗涤直至对硝酸银沉淀测试为阴性。将溶液干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到为白色固体的所需产物(2.19g，98％)，该产物可通过溶解于乙酸乙酯中然后用石油精沉淀而结晶。所得的西地那非月桂基硫酸酯结晶粉末具有介于103℃至118℃的熔点(相比之下，西地那非游离碱的熔融温度为约195℃)。抗衡离子cLog P＝5.39。
西地那非7-乙基-2-甲基十一烷-4-基硫酸盐：将盐酸西地那非(345mg，0.7mmol)称量到圆底烧瓶中，并且悬浮于乙酸乙酯(30mL)/水(10mL)、0.74mL
Figure BDA0002467021580000181
溶液(-27％水溶液)中搅拌3小时。将所得的混合物转移至分液漏斗并分离有机层，用另外的2个30mL乙酸乙酯洗涤水层，将合并的有机物用蒸馏水(10mL份料)反洗涤直至对硝酸银沉淀测试为阴性。将溶液干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到为白色固体的所需产物(493mg，95％)，将其通过乙醚研磨进一步纯化。抗衡离子cLog P＝5.9。
实施例2
通过首先在具有以下组分的玻璃小瓶中制备脂质载体，然后将活性成分的亲脂性盐添加到脂质载体中来制备填充组合物。然后将所得的填充制剂在30℃至40℃下混合，直至活性成分完全溶解。
使用偏振光显微镜确认活性成分完全溶解，以确认不存在药物晶体。
Figure BDA0002467021580000182
在该实施例中，单辛酸丙二醇酯为辅助表面活性剂，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯和聚氧乙烯35蓖麻油均为表面活性剂。
评估填充制剂在25℃/65％RH下3个月的物理稳定性(在封闭小瓶中)，并且发现是物理稳定的。
实施例3
如实施例2中那样制备填充制剂。使用偏振光显微镜确认活性成分完全溶解，以确认不存在药物晶体。
Figure BDA0002467021580000183
Figure BDA0002467021580000191
在该实施例中，中链甘油三酯为油，单辛酸丙二醇酯为辅助表面活性剂，并且聚氧乙烯35蓖麻油为表面活性剂。
评估填充制剂在25℃/65％RH下3个月的物理稳定性(在封闭小瓶中)，并且发现是物理稳定的。
实施例4
Figure BDA0002467021580000192
评估制剂在25℃/65％RH下3个月的物理稳定性(在封闭小瓶中)，并且发现是物理稳定的。
实施例5
在禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠(250g至300g)中进行实验，以评估组合物的体内药代动力学。在研究前一天，用异氟烷麻醉大鼠，并用聚乙烯管对右颈动脉进行手术插管以促进血液采集。使动物恢复过夜，并且在给药前至多12小时和给药后4小时禁食，但可随意饮水。将西地那非亲脂性盐作为均匀分散在1mL Milli-Q水中的脂质制剂(实施例2或实施例3的-280mg)施用给大鼠。西地那非柠檬酸盐(对照)作为包含0.5％(w/v)羧甲基纤维素钠、0.4％
Figure BDA0002467021580000193
80和0.9％w/v氯化钠水溶液的水溶液/悬浮液施用。所有治疗均通过口服施用，并且目标剂量为25mg/kg西地那非游离碱当量(约6mg至7mg/大鼠)。
结果示于下表中：
Figure BDA0002467021580000201
治疗之间的AUC值无统计学(非配对ANOVA统计测试)差异，突出显示与西地那非柠檬酸盐水性悬浮液相比，西地那非亲脂性盐具有良好的吸收性。
实施例6
按如下方式制备西地那非十二烷酸酯(月桂酸酯)。将盐酸西地那非(250mg，0.49mmol)和十二烷酸钠(109mg，0.49mmol)悬浮于10mL甲醇中并在环境温度下搅拌过夜。将所得的悬浮液真空浓缩以得到残余物，该残余物悬浮于10mL氯仿中，将浑浊溶液过滤，并且将滤液真空浓缩以得到所需产物(313mg，收率＝95％)。所得的西地那非十二烷酸酯的结晶粉末具有约90℃的熔融起始温度，并且在180℃下完全熔融(相比之下，西地那非游离碱的熔融温度为约195℃)。抗衡离子cLog P＝4.48。
实施例7
按如下方式制备含有西地那非多库酯和共溶剂的胶囊的填充组合物。将PEG 400(共溶剂)添加到玻璃小瓶中，然后添加一定量的西地那非多库酯，使得所得的填充组合物为24重量％的西地那非多库酯和76重量％的PEG 400。然后将所得的填充制剂在30℃至40℃下混合，直至西地那非多库酯完全溶解。
实施例8
按如下方式制备含有西地那非多库酯、油和表面活性剂的胶囊的填充组合物。将单辛酸甘油酯(以商品名
Figure BDA0002467021580000202
308出售)(脂质/油)和聚山梨酸酯80(以商品名Tween80出售)(表面活性剂)添加到玻璃小瓶中，然后添加一定量的西地那非多库酯，使得所得的填充组合物为24重量％的西地那非多库酯、30.4重量％的单辛酸甘油酯和45.6重量％的聚山梨酸酯80。然后将所得的填充制剂在30℃至40℃下混合，直至西地那非多库酯完全溶解。
实施例9
按如下方式制备伐地那非多库酯。将盐酸伐地那非(525mg，1.0mmol)和多库酯钠(444mg，1.0mmol)称量到圆底烧瓶中，并且溶于乙酸乙酯(10mL)/水(10mL)中并搅拌4小时。将所得的混合物转移至分液漏斗并分离有机层，用另外的2个10mL乙酸乙酯洗涤水层，将合并的有机物用蒸馏水(10mL份料)反洗涤直至对硝酸银沉淀测试为阴性。将溶液干燥(硫酸钠＝Na2SO4)、过滤并真空浓缩，并且在高真空下干燥，得到为无定形固体的所需产物(893mg，收率＝98％)。所得的伐地那非多库酯的无定形粉末具有介于45℃至65℃之间的固液转变以及约20℃的测量玻璃化转变温度(相比之下，伐地那非碱基的熔融温度为约192℃)。
实施例10
按如下方式制备伐地那非月桂基硫酸酯。将盐酸伐地那非(539mg，1.03mmol)和月桂基硫酸钠(296mg，1.03mmol)称量到圆底烧瓶中，并且溶于乙酸乙酯(10mL)/水(10mL)中并搅拌3小时。将所得的混合物转移至分液漏斗并分离有机层，用另外的2个10mL乙酸乙酯洗涤水层，将合并的有机物用蒸馏水(10mL份料)反洗涤直至对硝酸银沉淀测试为阴性。将溶液干燥(硫酸钠＝Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到为白色固体的所需产物(731mg，收率＝98％)。所得的伐地那非月桂基硫酸酯的无定形粉末具有介于70℃至85℃之间的固液转变(相比之下，伐地那非碱基的熔融温度为约192℃)。该产物可从乙酸乙酯中结晶。
实施例11
按如下方式制备伐地那非十二烷酸酯(月桂酸酯)。将盐酸伐地那非(250mg，0.48mmol)和十二烷酸钠(106mg，0.48mmol)溶解于10mL甲醇中，并且在环境温度下搅拌过夜。将所得的溶液真空浓缩以得到残余物，该残余物悬浮于10mL氯仿中，将浑浊溶液过滤，并且将滤液真空浓缩以得到所需产物(315mg，收率＝96％)。所得的伐地那非十二烷酸酯的结晶粉末具有约95℃的熔融起始温度和175℃的完全熔融温度(相比之下，伐地那非碱基的熔融温度为约192℃)。抗衡离子cLog P＝4.48。
实施例12
伐地那非十二烷基磺酸盐：将盐酸伐地那非(400mg，0.76mmol)和十二烷基磺酸钠(207mg，0.76mmol)溶解于10mL甲醇中，并且在环境温度下搅拌过夜。将所得的溶液真空浓缩以得到残余物，该残余物悬浮于1:1的氯仿:甲醇(10mL)中，将浑浊溶液过滤，并且将滤液真空浓缩以得到所需产物(507mg，收率＝90％)。所得的伐地那非十二烷基磺酸盐的结晶粉末具有约130℃的熔融起始温度和165℃的完全熔融温度(相比之下，伐地那非碱基的熔融温度为约192℃)。抗衡离子cLog P＝4.07。
实施例13
制备填充组合物，首先在具有以下组分的玻璃小瓶中制备脂质载体：单辛酸丙二醇酯(以商品名CapryolTM 90出售)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(以商品名
Figure BDA0002467021580000221
出售)和聚氧乙烯35蓖麻油(以商品名
Figure BDA0002467021580000222
EL出售)。然后将伐地那非多库酯添加到脂质载体中，添加量使得填充组合物为24.0重量％的伐地那非多库酯、15.2重量％的单辛酸丙二醇酯、30.4重量％的PEG-8辛酸/癸酸甘油酯和30.4重量％的聚氧乙烯35蓖麻油。然后将所得的填充制剂在30℃至40℃下混合，直至伐地那非多库酯完全溶解。
实施例14
制备填充组合物，首先在具有以下组分的玻璃小瓶中制备脂质载体：单辛酸丙二醇酯(以商品名CapryolTM 90出售)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(以商品名
Figure BDA0002467021580000223
出售)和聚氧乙烯35蓖麻油(以商品名
Figure BDA0002467021580000224
EL出售)。然后将伐地那非十二烷酸酯添加到脂质载体中，添加量使得填充组合物为3.5重量％的伐地那非十二烷酸酯、19.3重量％的单辛酸丙二醇酯、38.6重量％的PEG-8辛酸/癸酸甘油酯和38.6重量％的聚氧乙烯35蓖麻油。然后将所得的填充制剂在30℃至40℃下混合，直至伐地那非十二烷酸酯完全溶解。
根据可应用本发明所公开的原理的许多可能的实施方案，应当认识到例示的实施方案仅为本发明的优选实施例并且不应被视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由以下权利要求书限定。因此，我们要求保护作为我们的发明的落入这些权利要求书的范围和实质内的所有内容。

Claims (15)

1.一种包含胶囊和填充制剂的组合物，其中所述填充制剂包含：
a.活性成分，所述活性成分选自西地那非、伐地那非、阿伐地非、乌地那非、米罗那非和洛地那非；
b.所述活性成分的亲脂性抗衡离子，所述亲脂性抗衡离子以所述活性成分的至少90摩尔％的量存在，以便能够形成所述活性成分的亲脂性盐；和
c.脂质载体，所述脂质载体在25℃下为液体或主要为液体；
其中所述活性成分在25℃下以所述填充制剂的至少1.0重量％(表示为游离碱当量)的量完全溶解于所述脂质载体中。
2.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述活性成分以至少2.5重量％(表示为游离碱当量)的量存在于所述组合物中。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质载体包含：
a)表面活性剂或表面活性剂的混合物；
b)任选的辅助表面活性剂；和
c)任选的油。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质载体包含共溶剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂为：
a)聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；
b)(i)C8至C22脂肪酸的聚氧乙烯一酯和聚氧乙烯二酯与(ii)C8至C22脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
c)聚氧乙烯蓖麻油及衍生物；
d)聚氧乙烯脂肪酸酯
e)维生素E TPGS及其衍生物；
f)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，或
g)它们的任何组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述辅助表面活性剂选自：C8至C22脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯；和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述油包含甘油的C8至C18脂肪酸酯。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当所述活性成分为西地那非时，所述活性成分的所述亲脂性盐在所述脂质载体中的溶解度是所述活性成分的柠檬酸盐形式在所述脂质载体中的溶解度的至少5倍，并且当所述活性成分为伐地那非时，所述活性成分的所述亲脂性盐在所述脂质载体中的溶解度比所述活性成分的盐酸盐形式在所述脂质载体中的溶解度大至少5倍。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗衡离子具有至少一个pKa值小于7的酸性基团，并且更优选地具有至少一个pKa值小于4的酸性基团。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗衡离子具有一定分子量，使得所述盐中的所述抗衡离子：所述活性成分的摩尔质量比优选小于2.5，并且更优选地所述盐中的所述抗衡离子：所述活性成分的摩尔质量比小于1.5。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述亲脂性抗衡离子为癸基硫酸盐、月桂基硫酸盐、7-乙基-2-甲基-4-十一烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛盐(多库酯)、油酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、月桂酸盐(十二烷酸酯)、癸酸盐(癸酸酯)、辛酸盐(辛酸酯)或辛基硫酸丁盐。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中存在于所述填充制剂中的所述表面活性剂的量为10重量％至96重量％、或为15重量％至75重量％、或为25重量％至65重量％，存在于所述填充制剂中的所述辅助表面活性剂的量为0至60重量％、为5重量％至50重量％、或为10重量％至40重量％，并且存在于所述填充制剂中的所述油的量为0至60重量％、或为5重量％至50重量％、或为10重量％至45重量％(其中填充制剂的量包括所述活性成分、所述亲脂性抗衡离子、所述脂质载体和任何其它任选的赋形剂的质量)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质载体基本上由表面活性剂和任选的辅助表面活性剂组成，填充制剂基本上由2重量％至40重量％的量的活性成分(游离碱当量)、2重量％至40重量％的量的亲脂性抗衡离子、10重量％至96重量％的量的表面活性剂以及0或0.1重量％至60重量％的量的辅助表面活性剂组成。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含共溶剂。
15.一种包含选自西地那非多库酯、西地那非月桂基硫酸酯、癸基硫酸盐西地那非和西地那非十二烷酸酯的活性成分的组合物。
CN201880069783.5A 2017-10-26 2018-10-23 Pde5抑制剂的液体填充制剂 Pending CN111356450A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762577605P 2017-10-26 2017-10-26
US62/577605 2017-10-26
PCT/EP2018/078943 WO2019081451A1 (en) 2017-10-26 2018-10-23 COMPLETE LIQUID FORMULATIONS OF PDE5 INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111356450A true CN111356450A (zh) 2020-06-30

Family

ID=63965679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880069783.5A Pending CN111356450A (zh) 2017-10-26 2018-10-23 Pde5抑制剂的液体填充制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20200345646A1 (zh)
EP (1) EP3700510B1 (zh)
JP (1) JP2021500372A (zh)
CN (1) CN111356450A (zh)
CA (1) CA3079929A1 (zh)
WO (1) WO2019081451A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021123121A1 (en) * 2019-12-18 2021-06-24 Capsugel Belgium Nv Lipid-based compositions comprising lipophilic salts and acidic ph modifiers
CN117224522B (zh) * 2023-11-15 2024-02-23 北京协和药厂有限公司 药物组合物及其制备方法、药物制剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
WO2011030351A2 (en) * 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
US20160151503A1 (en) * 2013-08-01 2016-06-02 Mw Encap Limited Compositions and preparation methods of low melting ionic salts of poorly-water soluble drugs
WO2017168174A1 (en) * 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
WO2011030351A2 (en) * 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
US20160151503A1 (en) * 2013-08-01 2016-06-02 Mw Encap Limited Compositions and preparation methods of low melting ionic salts of poorly-water soluble drugs
WO2017168174A1 (en) * 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021500372A (ja) 2021-01-07
CA3079929A1 (en) 2019-05-02
US20200345646A1 (en) 2020-11-05
EP3700510A1 (en) 2020-09-02
EP3700510B1 (en) 2021-10-06
WO2019081451A1 (en) 2019-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2863500T3 (es) Formulaciones lipídicas de acetato de abiraterona
JP6276756B2 (ja) １，１−ジメチルエチル［（１ｓ）−１−｛［（２ｓ，４ｒ）−４−（７−クロロ−４メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（｛（１ｒ，２ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートの可溶化カプセル製剤
BRPI0008228B1 (pt) composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes
AU2015270187A1 (en) Oral pharmaceutical composition of isotretinoin
JP6484393B2 (ja) デュタステリドを含有する医薬組成物及びそれを含むカプセル製剤
CN111356450A (zh) Pde5抑制剂的液体填充制剂
KR101767296B1 (ko) 활성제로서 페닐아미노피리미딘 유도체를 포함하는 제제
JP7314459B2 (ja) ３α－エチニル－３β－ヒドロキシアンドロスタン－１７－オンオキシムの医薬製剤
AU2008290536A1 (en) Antifungal composition
KR101745425B1 (ko) 두타스테라이드 및 타다라필을 포함하는 경구용 복합제제 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
JP5750278B2 (ja) カンデサルタンシレキセチルのカプセル充填用組成物
Aldosari Development and evaluation of self-nanoemulsifying drug delivery systems for oral delivery of indomethacin
ES2325373T3 (es) Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida.
CA2030204C (en) Pharmaceutical compositions of tebufelone
JP6887520B2 (ja) 経口医薬組成物
TW200409644A (en) Improved carrier system for cyclosporin pharmaceutical compositions
WO2024014959A2 (en) Micelle-generating formulations with improved hydrophobicity
JP2017500355A (ja) ラセカドトリル組成物
JP2004519489A (ja) 薬剤組成物
TW201821065A (zh) 度他雄胺及他達拉非的口服膠囊複合配方
WO2020094736A1 (en) Lipidic solutions of nsaids
JP2005255677A (ja) シクロスポリン製剤
WO2005032516A1 (en) Formulation and manufacturing process of self-microemulsified aceclofenac soft capsules
WO2014010008A1 (ja) カンデサルタンシレキセチルのカプセル充填用組成物
JP2000355552A (ja) オキサトミド製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210513

Address after: Belgium Boer Naim

Applicant after: Capsugel Belgium N.V.

Address before: West Lothian, UK

Applicant before: Mwankap Co.,Ltd.

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200630