JP2002538098A - カプセルシステム - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
水溶性の低い活性剤の経口デリバリーのためのカプセルシステムは通例、活性剤と共に、最初の活性剤溶解を胃腸管内で行わないための賦形剤、および胃腸管における活性剤および賦形剤手段の自己乳化を促進するための乳化剤を含有する。カプセルシェルは、活性剤、賦形剤および乳化剤を封入するために提供し、摂取後に胃腸管に対し開放して活性剤および賦形剤を放出するように調製する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、少量の流動性内容物を封入するための機構および該内容物自体に関
する。とりわけ、本発明は好ましい態様において、経口投与用薬物の単一用量ま
たは量を含有するゼラチン様容器システムに関する。
する。とりわけ、本発明は好ましい態様において、経口投与用薬物の単一用量ま
たは量を含有するゼラチン様容器システムに関する。
【０００２】 （背景技術） 多くの薬物は水溶性の小さいことが不便な原因であり、更にそのような低溶解
性薬物による処置の全体的なコスト増を招いている。低水溶性薬物の全身的バイ
オアベイラビティーは、しばしば低く、信頼性に欠ける。
性薬物による処置の全体的なコスト増を招いている。低水溶性薬物の全身的バイ
オアベイラビティーは、しばしば低く、信頼性に欠ける。
【０００３】 レチノイド、すなわちレチノイン酸の機能的および構造的誘導体は、ざ瘡（特
に結節性ざ瘡）、乾癬、角化疾患（disorders of Keratinion）および腫瘍の処
置に有効である。しかし、レチノイドの低水溶性は、局所用ゲル、クリーム、経
口剤などにおけるその使用を制限している。
に結節性ざ瘡）、乾癬、角化疾患（disorders of Keratinion）および腫瘍の処
置に有効である。しかし、レチノイドの低水溶性は、局所用ゲル、クリーム、経
口剤などにおけるその使用を制限している。
【０００４】 レチノイドの経口投与に望まれる利点は、効果の向上である。すなわち、通例
、活性剤の経口デリバリーまたは局所デリバリーの利点はよく知られているが、
レチノイドの経口投与は、全身的ドラッグデリバリーにおける効果低下を招く低
水溶性の故に困難である。
、活性剤の経口デリバリーまたは局所デリバリーの利点はよく知られているが、
レチノイドの経口投与は、全身的ドラッグデリバリーにおける効果低下を招く低
水溶性の故に困難である。
【０００５】 Ｈumberstone およびＣharman、“Ｌipid−based Ｖehicles for the Ｏr
al Ｄelivery of Ｐoorly Ｗater−Ｓoluble Ｄrugs”（Ａdv．Ｄrug Ｄe
l．Ｒeviews ２５、１９９７、第１０３〜１２８頁）に記載されているように
、例えばシクロスポリンおよび脂溶性ビタミンのような特殊な場合を除いて、脂
質をベースとする経口製剤の市販例は少ない。商業的に成功しない理由には、界
面および物理化学の複雑さがある。該文献も、種々の脂質による結果およびバイ
オアベイラビリティーは極めて薬物特異的であると報告している。すなわち、該
文献は、乳化法を含む一般原理を記載しているように見えるが、実際は、水溶性
の低い特定の活性剤（例えばレチノイド）のデリバリーのための経口システムを
開発するのに信頼のおける一般的ガイドラインは示していない。
al Ｄelivery of Ｐoorly Ｗater−Ｓoluble Ｄrugs”（Ａdv．Ｄrug Ｄe
l．Ｒeviews ２５、１９９７、第１０３〜１２８頁）に記載されているように
、例えばシクロスポリンおよび脂溶性ビタミンのような特殊な場合を除いて、脂
質をベースとする経口製剤の市販例は少ない。商業的に成功しない理由には、界
面および物理化学の複雑さがある。該文献も、種々の脂質による結果およびバイ
オアベイラビリティーは極めて薬物特異的であると報告している。すなわち、該
文献は、乳化法を含む一般原理を記載しているように見えるが、実際は、水溶性
の低い特定の活性剤（例えばレチノイド）のデリバリーのための経口システムを
開発するのに信頼のおける一般的ガイドラインは示していない。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は好ましい態様において、水溶性の低いレチノイドの経口デリバリーの
ためのカプセルシステムに関し、とりわけタザロテン（Ｔazarotene）の経口デ
リバリーのためのカプセルシステムに関する。本発明は、レチノイドを可溶化し
、レチノイド薬物の効果的な全身的デリバリーを確実にするための手段をも包含
する。 換言すれば、本発明は、水溶性の低い活性剤のための、特に有利に生物学的に
利用される形態のカプセルシステムを提供する。
ためのカプセルシステムに関し、とりわけタザロテン（Ｔazarotene）の経口デ
リバリーのためのカプセルシステムに関する。本発明は、レチノイドを可溶化し
、レチノイド薬物の効果的な全身的デリバリーを確実にするための手段をも包含
する。 換言すれば、本発明は、水溶性の低い活性剤のための、特に有利に生物学的に
利用される形態のカプセルシステムを提供する。
【０００７】 本発明は好ましい態様において、水溶性の低い活性剤の経口デリバリーのため
のカプセルシステムを包含し、通例、水溶性の低いレチノイド活性剤と、活性剤
を胃腸管内で初めて溶解する必要を排除する賦形剤とを含有する。 賦形剤はとりわけ、活性剤を充分に溶解する液体トリグリセリドを含有し得る
。このようにして、活性剤を最初に賦形剤中で溶解するので、胃腸管内で初めて
溶解する必要がない。
のカプセルシステムを包含し、通例、水溶性の低いレチノイド活性剤と、活性剤
を胃腸管内で初めて溶解する必要を排除する賦形剤とを含有する。 賦形剤はとりわけ、活性剤を充分に溶解する液体トリグリセリドを含有し得る
。このようにして、活性剤を最初に賦形剤中で溶解するので、胃腸管内で初めて
溶解する必要がない。
【０００８】 更に、乳化剤が、胃腸管内における活性剤および賦形剤の自己乳化を促進する
手段を提供する。好ましい態様においては、カプセルのシェルが、活性剤賦形剤
手段および乳化剤を封入する手段を提供する。カプセルのシェルは、摂取後に胃
腸管に対して開放または溶解して、活性剤および賦形剤を放出するように調製す
る。この時、自己乳化が起こるので、胃腸管壁からの吸収が促進され、従って活
性剤の生物学的利用および全身的循環がもたらされる。
手段を提供する。好ましい態様においては、カプセルのシェルが、活性剤賦形剤
手段および乳化剤を封入する手段を提供する。カプセルのシェルは、摂取後に胃
腸管に対して開放または溶解して、活性剤および賦形剤を放出するように調製す
る。この時、自己乳化が起こるので、胃腸管壁からの吸収が促進され、従って活
性剤の生物学的利用および全身的循環がもたらされる。
【０００９】 賦形剤は好ましくは、中程度の鎖長の液体トリグリセリドを含有し、これは前
記のように、最初にレチノイド活性剤を充分溶解する。とりわけ、賦形剤はカプ
リル／カプリントリグリセリドを含有し得、乳化剤は共同乳化剤、例えばソルビ
タンモノオレエートおよびポリソルベート８０を含有し得る。適当であり得る他
の賦形剤は、次のものを包含する：エチルオレエート、イソプロピルミリステー
ト、セテアリルオクタノエート、トウモロコシ油、綿実油、ベニバナ油、オリー
ブ油、ピーナツ油、大豆油およびゴマ油。適当であり得る他の乳化剤は、次のも
のを包含する：ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソル
ビタンモノステアレート、およびポリソルベート２０、４０または６０。
記のように、最初にレチノイド活性剤を充分溶解する。とりわけ、賦形剤はカプ
リル／カプリントリグリセリドを含有し得、乳化剤は共同乳化剤、例えばソルビ
タンモノオレエートおよびポリソルベート８０を含有し得る。適当であり得る他
の賦形剤は、次のものを包含する：エチルオレエート、イソプロピルミリステー
ト、セテアリルオクタノエート、トウモロコシ油、綿実油、ベニバナ油、オリー
ブ油、ピーナツ油、大豆油およびゴマ油。適当であり得る他の乳化剤は、次のも
のを包含する：ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソル
ビタンモノステアレート、およびポリソルベート２０、４０または６０。
【００１０】 補助乳化剤は、カプリル／カプリントリグリセリドの親水性／親油性バランス
（ＨＬＢ）に適合するものを選択することが重要である。このことは、水性の胃
腸液へのトリグリセリドの最適な乳化を促進し、それによって全身的循環への剤
吸収を促進するために重要である。
（ＨＬＢ）に適合するものを選択することが重要である。このことは、水性の胃
腸液へのトリグリセリドの最適な乳化を促進し、それによって全身的循環への剤
吸収を促進するために重要である。
【００１１】 とりわけ、前記のようにレチノイド活性剤はタザロテンであり得、賦形剤は更
に抗酸化剤（例えばブチル化ヒドロキシアニソール）を含有する。適当であり得
る他の抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール（ビタミンＥ
）、プロピルガレート、およびアスコルビルパルミテートを包含する。他のレチ
ノイド活性剤は、例えば、ビタミンＡ並びにその天然および合成誘導体を包含す
る。 前記のようなカプセルのシェルは、カプセルシステムが有害波長の光に曝され
てレチノイド（例えばタザロテン）が分解するのを防ぐために、不透明色素を更
に含有する。
に抗酸化剤（例えばブチル化ヒドロキシアニソール）を含有する。適当であり得
る他の抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール（ビタミンＥ
）、プロピルガレート、およびアスコルビルパルミテートを包含する。他のレチ
ノイド活性剤は、例えば、ビタミンＡ並びにその天然および合成誘導体を包含す
る。 前記のようなカプセルのシェルは、カプセルシステムが有害波長の光に曝され
てレチノイド（例えばタザロテン）が分解するのを防ぐために、不透明色素を更
に含有する。
【００１２】 また、本発明の一態様は、水溶性の低い活性剤のデリバリーを可能にする方法
である。この方法は、水溶性の低いレチノイド活性剤を提供し、活性剤を胃腸管
内で初めて溶解する必要を排除するために活性剤を賦形剤に溶解する過程を含ん
で成る。 上記方法は更に、胃腸管内における活性剤および賦形剤の自己乳化を促進する
ために賦形剤中に乳化剤を組合せる過程、並びに摂取後に胃腸管に対して開放す
るよう調製したカプセルシェルで活性剤、賦形剤および乳化剤を封入する過程を
も含んで成る。
である。この方法は、水溶性の低いレチノイド活性剤を提供し、活性剤を胃腸管
内で初めて溶解する必要を排除するために活性剤を賦形剤に溶解する過程を含ん
で成る。 上記方法は更に、胃腸管内における活性剤および賦形剤の自己乳化を促進する
ために賦形剤中に乳化剤を組合せる過程、並びに摂取後に胃腸管に対して開放す
るよう調製したカプセルシェルで活性剤、賦形剤および乳化剤を封入する過程を
も含んで成る。
【００１３】 本発明は、以下の詳細な説明と添付の図面とを参照すればより明確に理解され
るであろう。 本発明は、活性剤、とりわけレチノイドのデリバリーのためのカプセルシステ
ムに関する。好ましい例において、化学的にエチル６−［（４,４−ジメチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］−ニコチネートとして知られ、分子式がＣ２ １ Ｈ２１ＮＯ２Ｓである化合物タザロテンが、ざ瘡および乾癬の処置に有効であ
ることが知られている。経口デリバリーを行うことができれば、そのような活性
剤の活性の実質的向上が期待できる。しかし、タザロテンの水溶性は極めて小さ
い。
るであろう。 本発明は、活性剤、とりわけレチノイドのデリバリーのためのカプセルシステ
ムに関する。好ましい例において、化学的にエチル６−［（４,４−ジメチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］−ニコチネートとして知られ、分子式がＣ２ １ Ｈ２１ＮＯ２Ｓである化合物タザロテンが、ざ瘡および乾癬の処置に有効であ
ることが知られている。経口デリバリーを行うことができれば、そのような活性
剤の活性の実質的向上が期待できる。しかし、タザロテンの水溶性は極めて小さ
い。
【００１４】 本発明のカプセルは、全身的排出が速い（表２のｔ１／２参照）という、現在
入手し得る他のざ瘡および乾癬処置用レチノイド（例えばイソトレチノイン、ア
シトレチン（acitretin）およびエトレチネート）には見られないタザロテンの
性質を利用する。本発明のカプセルは、信頼できる高いタザロテン経口吸収を提
供し、すなわちヒトにおいて経口摂取によって有効な処置濃度をもたらす。全身
的排出の速さは、多くの患者、特に妊娠可能年齢の女性にとって重要である。経
口タザロテン処置を中止すると、タザロテンは身体から速やかに排出され、催奇
の危険性は低い。イソトレチノイン、アシトレチンおよびエトレチネートによる
処置を中止した後の妊娠可能年齢女性の予防的妊娠ウォッシュアウト期間は通例
、それぞれ１か月、３年、および不定期間である。
入手し得る他のざ瘡および乾癬処置用レチノイド（例えばイソトレチノイン、ア
シトレチン（acitretin）およびエトレチネート）には見られないタザロテンの
性質を利用する。本発明のカプセルは、信頼できる高いタザロテン経口吸収を提
供し、すなわちヒトにおいて経口摂取によって有効な処置濃度をもたらす。全身
的排出の速さは、多くの患者、特に妊娠可能年齢の女性にとって重要である。経
口タザロテン処置を中止すると、タザロテンは身体から速やかに排出され、催奇
の危険性は低い。イソトレチノイン、アシトレチンおよびエトレチネートによる
処置を中止した後の妊娠可能年齢女性の予防的妊娠ウォッシュアウト期間は通例
、それぞれ１か月、３年、および不定期間である。
【００１５】 通例、更に本発明によるカプセルシステムは、水溶性の低い活性レチノイド（
例えばタザロテン）を液体トリグリセリド溶液に充分溶解した形で含有する軟ゼ
ラチンカプセルから成る。本発明によるゼラチンはウシ原料から誘導し得、例え
ばグリセロールで塑性化したカプセルシェルを提供する。
例えばタザロテン）を液体トリグリセリド溶液に充分溶解した形で含有する軟ゼ
ラチンカプセルから成る。本発明によるゼラチンはウシ原料から誘導し得、例え
ばグリセロールで塑性化したカプセルシェルを提供する。
【００１６】 レチノイド活性剤を封入し、かつ、摂取後にそれを胃腸管内に放出する手段を
提供する、いずれの適当なカプセルシェル形成法を行ってもよい。本発明のシス
テムは、薬剤カプセルの製造においてコンシステンシー付与のために従来用いら
れているか、またはカプセル製造を促進する従来の更なる補助物質をも含有し得
るということも認識すべきである。親油性賦形剤、例えば中程度の鎖長のトリグ
リセリド、とりわけカプリル／カプリントリグリセリドを、活性剤の溶解のため
に供する。
提供する、いずれの適当なカプセルシェル形成法を行ってもよい。本発明のシス
テムは、薬剤カプセルの製造においてコンシステンシー付与のために従来用いら
れているか、またはカプセル製造を促進する従来の更なる補助物質をも含有し得
るということも認識すべきである。親油性賦形剤、例えば中程度の鎖長のトリグ
リセリド、とりわけカプリル／カプリントリグリセリドを、活性剤の溶解のため
に供する。
【００１７】 レチノイド剤のタザロテンを、カプセルシェル内に入れる前に、従来の方法で
賦形剤に充分に溶解することが重要である。賦形剤中におけるタザロテンの充分
な溶解は、吸収に先立つ薬物溶解の必要を排除するので、胃腸管からの吸収を促
進する。カプリル／カプリントリグリセリドを使用すると、１カプセル中に約３
４mgまでのタザロテンを有効に溶解し得ることがわかった。 換言すると、タザロテンは、胃液のような水性液中には難溶であるけれども、
特に生物学的に利用可能となり、身体に吸収され得る。
賦形剤に充分に溶解することが重要である。賦形剤中におけるタザロテンの充分
な溶解は、吸収に先立つ薬物溶解の必要を排除するので、胃腸管からの吸収を促
進する。カプリル／カプリントリグリセリドを使用すると、１カプセル中に約３
４mgまでのタザロテンを有効に溶解し得ることがわかった。 換言すると、タザロテンは、胃液のような水性液中には難溶であるけれども、
特に生物学的に利用可能となり、身体に吸収され得る。
【００１８】 本発明における乳化剤手段は、胃腸管内における活性剤および賦形剤の自己乳
化を促進するために供する。好ましくは、乳化剤手段は、中程度の鎖長のトリグ
リセリド（すなわちカプリル／カプリントリグリセリド）のＨＬＢ条件に適合す
る共同乳化剤系を含有する。上記自己乳化は、胃腸管内でゼラチンシェルが開放
された後に起こる。 共同乳化剤系はとりわけ、市販のソルビタンモノオレエートＮＦおよびポリソ
ルベート８０ＮＦを含有する。
化を促進するために供する。好ましくは、乳化剤手段は、中程度の鎖長のトリグ
リセリド（すなわちカプリル／カプリントリグリセリド）のＨＬＢ条件に適合す
る共同乳化剤系を含有する。上記自己乳化は、胃腸管内でゼラチンシェルが開放
された後に起こる。 共同乳化剤系はとりわけ、市販のソルビタンモノオレエートＮＦおよびポリソ
ルベート８０ＮＦを含有する。
【００１９】 タザロテンを安定化するために、抗酸化剤としてブチル化ヒドロキシアニソー
ルＮＦ（市販されている）を加える。更に、タザロテンの分解を起こし得る光か
らタザロテンを保護するために、シェル製剤に色素（例えば二酸化チタン）を加
える。それ以外は常套の方法で、例えばゼラチンおよびグリセロールからシェル
を形成し得る。
ルＮＦ（市販されている）を加える。更に、タザロテンの分解を起こし得る光か
らタザロテンを保護するために、シェル製剤に色素（例えば二酸化チタン）を加
える。それ以外は常套の方法で、例えばゼラチンおよびグリセロールからシェル
を形成し得る。
【００２０】 強度の異なる２種のタザロテン軟ゼラチンカプセルの組成を表１に示す。 当業者が理解するように表１に示す充填製剤の組成は、薬物の溶解性および／
または乳化性を最適化するために幾分変更し得る。更に、当業者が理解するよう
に、本明細書に開示するカプセルシステムおよび充填製剤は、タザロテン以外の
レチノイドにも適当であり得る。
または乳化性を最適化するために幾分変更し得る。更に、当業者が理解するよう
に、本明細書に開示するカプセルシステムおよび充填製剤は、タザロテン以外の
レチノイドにも適当であり得る。
【００２１】
【表１】
【００２２】 図１を参照する製法の説明 本発明の薬物生成物の製法は、三つの主要な製造段階を含む： １．トリグリセリドをベースとする充填製剤の調製 ２．ゼラチンカプセルシェルの提供 ３．軟ゼラチンカプセル封入 各製造段階を以下詳細に説明する。
【００２３】 製法 トリグリセリドをベースとする充填製剤の調製 １．中程度の鎖長のトリグリセリドであるカプリル／カプリントリグリセリド
（ＣＣＴ）を計量し、適当な混合容器に入れる。 ２．窒素雰囲気中、黄色光下に、下記成分を撹拌しながらＣＣＴに加え、次の
添加を行う前に充分溶解させる： ブチル化ヒドロキシアニソール タザロテン（薬学的活性成分） ３．次いで、下記成分を計量し、順次加える： ポリソルベート８０（Ｐ−８０） ソルビタンモノオレエート（ＳＭＯ） ４．得られた溶液を均一となるまで混合する。 ５．次いで、そのバッチを、「軟ゼラチンカプセル封入」の項に説明する方法
によって封入する。
（ＣＣＴ）を計量し、適当な混合容器に入れる。 ２．窒素雰囲気中、黄色光下に、下記成分を撹拌しながらＣＣＴに加え、次の
添加を行う前に充分溶解させる： ブチル化ヒドロキシアニソール タザロテン（薬学的活性成分） ３．次いで、下記成分を計量し、順次加える： ポリソルベート８０（Ｐ−８０） ソルビタンモノオレエート（ＳＭＯ） ４．得られた溶液を均一となるまで混合する。 ５．次いで、そのバッチを、「軟ゼラチンカプセル封入」の項に説明する方法
によって封入する。
【００２４】 軟ゼラチンカプセル封入 １．封入機はロータリーダイタイプのものである。これは二つのレシーバーか
ら供給を受け、その一方はシェル形成に使用する溶融ゼラチンマスを含有し、他
方は充填製剤を含有する。 ２．封入機は、連続的な形成、充填および封止操作を行う。 ａ．溶融ゼラチンマスを重力によって、加熱チューブから２個の加熱したスプ
レッダーボックスに流入させる。２個のスプレッダーボックスは同時にゼラチン
マスを２本のリボンに成型する。これらを分画ヤシ油／レシチンのブレンドによ
って滑らかにし、ロータリーダイに送る。
ら供給を受け、その一方はシェル形成に使用する溶融ゼラチンマスを含有し、他
方は充填製剤を含有する。 ２．封入機は、連続的な形成、充填および封止操作を行う。 ａ．溶融ゼラチンマスを重力によって、加熱チューブから２個の加熱したスプ
レッダーボックスに流入させる。２個のスプレッダーボックスは同時にゼラチン
マスを２本のリボンに成型する。これらを分画ヤシ油／レシチンのブレンドによ
って滑らかにし、ロータリーダイに送る。
【００２５】 ｂ．充填製剤を重力によって、封入ポンプのインプットへの貯蔵器として機能
するホッパーに流入させる。充填製剤を容量型ピストンポンプによって充填位置
に送る。 ｃ．２本のゼラチンリボンを２個の回転するダイの間に送る。それらのダイは
、軟ゼラチンカプセルを形造る対のポケットを有し、封止メカニズムを提供する
。２個のダイポケットがちょうど並ぶ時に、充填製剤を封入ウェッジからゼラチ
ンリボン間に注入する。ダイ間の圧力および封入ウェッジにより適用される熱に
より封止をなし、軟ゼラチンカプセルを形成する。
するホッパーに流入させる。充填製剤を容量型ピストンポンプによって充填位置
に送る。 ｃ．２本のゼラチンリボンを２個の回転するダイの間に送る。それらのダイは
、軟ゼラチンカプセルを形造る対のポケットを有し、封止メカニズムを提供する
。２個のダイポケットがちょうど並ぶ時に、充填製剤を封入ウェッジからゼラチ
ンリボン間に注入する。ダイ間の圧力および封入ウェッジにより適用される熱に
より封止をなし、軟ゼラチンカプセルを形成する。
【００２６】 ３．次いで、カプセルを２相法により乾燥する： ａ．カプセルを、封入機に取り付けたロータリードライヤーに移す。カプセル
を、バッチ記録に特定された時間の間、高温低湿の強制空気条件下にタンブル乾
燥する。 ｂ．ロータリードライヤーから排出後に、第２相を開始する。浅い乾燥トレー
上にカプセルを重ねずに広げ、低湿空気をその上に流す。ゼラチンマスの製造中
にゼラチン内に導入された水が蒸発するまで、数日間にわたって、シェルへ、お
よびシェルからの水移動が起こる。 ｃ．乾燥過程をモニターするために、カプセル硬度測定を行う。硬度が特定の
範囲内になるまで、カプセルをモニターする。その後、カプセルを深い保持トレ
ーに入れる。 ４．カプセルを検査し、Ｖ.Ｍ.＆ Ｐ.Ｎaphthaで磨いて、カプセル表面上の潤
滑フィルムを除去した後、等級分けし、包装する。
を、バッチ記録に特定された時間の間、高温低湿の強制空気条件下にタンブル乾
燥する。 ｂ．ロータリードライヤーから排出後に、第２相を開始する。浅い乾燥トレー
上にカプセルを重ねずに広げ、低湿空気をその上に流す。ゼラチンマスの製造中
にゼラチン内に導入された水が蒸発するまで、数日間にわたって、シェルへ、お
よびシェルからの水移動が起こる。 ｃ．乾燥過程をモニターするために、カプセル硬度測定を行う。硬度が特定の
範囲内になるまで、カプセルをモニターする。その後、カプセルを深い保持トレ
ーに入れる。 ４．カプセルを検査し、Ｖ.Ｍ.＆ Ｐ.Ｎaphthaで磨いて、カプセル表面上の潤
滑フィルムを除去した後、等級分けし、包装する。
【００２７】 表１に示す製剤を含むタザロテン軟ゼラチンカプセルは、２５℃で１２か月の
貯蔵期間、および４０℃で６か月の貯蔵期間にわたって物理的および化学的に安
定であることがわかっている。 表１のカプセルを投与後のタザロテン血漿濃度を表２に示す。
貯蔵期間、および４０℃で６か月の貯蔵期間にわたって物理的および化学的に安
定であることがわかっている。 表１のカプセルを投与後のタザロテン血漿濃度を表２に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】 上記結果が示すように、液体栄養補給剤（食物をシミュレートする）を伴った場
合も伴わない場合も本発明の薬物カプセルシステムを摂取後、短時間でタザロテ
ン血漿レベルが有効レベルとなる。このような血漿濃度レベルは、患者のざ瘡処
置に充分有効であり得る。
合も伴わない場合も本発明の薬物カプセルシステムを摂取後、短時間でタザロテ
ン血漿レベルが有効レベルとなる。このような血漿濃度レベルは、患者のざ瘡処
置に充分有効であり得る。
【００３０】 本発明を有利に実施し得る方法を説明する目的で特定のカプセルシステムおよ
び方法を以上説明したが、本発明はそれらに限定されないと解釈すべきである。
すなわち、当業者がなし得る変更、変化または同等の改変はいずれも、特許請求
の範囲に規定される本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。
び方法を以上説明したが、本発明はそれらに限定されないと解釈すべきである。
すなわち、当業者がなし得る変更、変化または同等の改変はいずれも、特許請求
の範囲に規定される本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。
【図１】 本発明のカプセルシステムの製造法フローチャート。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/06 17/06 17/10 17/10 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA56 AA58 AA95 BB01 CC18 CC20 CC27 DD39 DD45 DD46 EE23 EE53 FF34 FF43 4C086 AA01 AA02 BC19 GA04 GA08 MA01 MA03 MA05 MA37 MA52 NA02 NA11 ZA89 ZB26 ZC23
Claims (27)
- 【請求項１】 水溶性の低い活性剤の経口デリバリーのためのカプセルシス
テムであって、 水溶性の低いレチノイド活性剤； 活性剤を最初に溶解するための賦形剤手段； 胃腸管内における活性剤および賦形剤手段の自己乳化を促進するための乳化剤
手段；および 摂取後に胃腸管に対し開放して活性剤および賦形剤手段を放出するように調製
した、活性剤、賦形剤手段および乳化剤手段を封入するためのカプセルシェル手
段 を含有するカプセルシステム。 - 【請求項２】 賦形剤手段は、レチノイド活性剤を充分溶解する中程度の鎖
長の液体トリグリセリドを含有する請求項１に記載のカプセルシステム。 - 【請求項３】 中程度の鎖長の液体トリグリセリドは、カプリル／カプリン
トリグリセリドを含有する請求項２に記載のカプセルシステム。 - 【請求項４】 賦形剤手段は、エチルオレエート、イソプロピルミリステー
ト、セチルオクタノエート、トウモロコシ油、綿実油、ベニバナ油、オリーブ油
、ピーナツ油、大豆油およびゴマ油から成る群から選択する請求項２に記載のカ
プセルシステム。 - 【請求項５】 乳化剤手段は共同乳化剤を含有する請求項３に記載のカプセ
ルシステム。 - 【請求項６】 共同乳化剤は、ソルビタンモノオレエートおよびポリソルベ
ート８０を含有する請求項５に記載のカプセルシステム。 - 【請求項７】 共同乳化剤は、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノ
ラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ポリ
ソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベー
ト８０から成る群から選択する請求項５に記載のカプセルシステム。 - 【請求項８】 共同乳化剤は、カプリル／カプリントリグリセリドの親水性
／親油性バランスに適合するよう選択する請求項７に記載のカプセルシステム。 - 【請求項９】 レチノイド活性剤はタザロテンである請求項８に記載のカプ
セルシステム。 - 【請求項１０】 賦形剤手段中に抗酸化剤をも含有する請求項９に記載のカ
プセルシステム。 - 【請求項１１】 カプセルシェル手段は不透明色素をも含有する請求項１０
に記載のカプセルシステム。 - 【請求項１２】 タザロテンは１カプセル当たり約３４ｍｇまでの量で存在
し、抗酸化剤は約０．０５％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソールから成
り、ソルビタンモノオレエートは約５．０％ｗ／ｗの量で存在し、ポリソルベー
ト８０は約０．２５％ｗ／ｗの量で存在し、カプリル／カプリントリグリセリド
は約９４％ｗ／ｗの量で存在する請求項１１に記載のカプセルシステム。 - 【請求項１３】 水溶性の低い活性剤の経口デリバリーのためのカプセルシ
ステムであって、 水溶性の低いレチノイド活性剤； 活性剤を充分溶解する液体トリグリセリド； 胃腸管内における液体トリグリセリドおよび溶解した活性剤の自己乳化を促進
するための乳化剤手段；および 摂取後に胃腸管に対し開放するように調製した、液体トリグリセリドと溶解し
た活性剤および乳化剤手段を封入するためのカプセルシェル手段 を含有するカプセルシステム。 - 【請求項１４】 液体トリグリセリドは、カプリル／カプリントリグリセリ
ドを含有する請求項１３に記載のカプセルシステム。 - 【請求項１５】 液体トリグリセリドはは共同乳化剤を含有する請求項１４
に記載のカプセルシステム。 - 【請求項１６】 共同乳化剤は、ソルビタンモノオレエートおよびポリソル
ベート８０を含有する請求項１５に記載のカプセルシステム。 - 【請求項１７】 共同乳化剤は、カプリル／カプリントリグリセリドの親水
性／親油性バランスに適合するよう選択する請求項１５に記載のカプセルシステ
ム。 - 【請求項１８】 活性剤、液体トリグリセリド、共同乳化剤および乳化剤手
段を含有する請求項１７に記載の組成物。 - 【請求項１９】 レチノイド活性剤はタザロテンである請求項１７に記載の
カプセルシステム。 - 【請求項２０】 賦形剤手段中に抗酸化剤をも含有する請求項１９に記載の
カプセルシステム。 - 【請求項２１】 カプセルシェル手段は不透明色素をも含有する請求項２０
に記載のカプセルシステム。 - 【請求項２２】 タザロテンは１カプセル当たり約０．１〜３４ｍｇの量で
存在し、抗酸化剤は約０．０５％ｗ／ｗの量のブチル化ヒドロキシアニソールか
ら成り、ソルビタンモノオレエートは約５．０％ｗ／ｗカプセルの量で存在し、
ポリソルベート８０は約０．２５％ｗ／ｗの量で存在し、カプリル／カプリント
リグリセリドは約９４％ｗ／ｗの量で存在する請求項２１に記載のカプセルシス
テム。 - 【請求項２３】 タザロテン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ソルビタン
モノオレエート、ポリソルベート８０、およびカプリル／カプリントリグリセリ
ドを含有する請求項２２に記載の組成物。 - 【請求項２４】 水溶性の低い活性剤のデリバリーを可能にする方法であっ
て、 水溶性の低いレチノイド活性剤を提供し； 胃腸管内における初めての活性剤の溶解を排除するために、活性剤を賦形剤に
溶解し； 胃腸管内における活性剤および賦形剤の自己乳化を促進するために、乳化剤を
賦形剤に組み合わせ；および 摂取後に胃腸管に対し開放するよう調製したカプセルシェルに、活性剤、賦形
剤および乳化剤を封入する 過程を含んで成る方法。 - 【請求項２５】 レチノイド活性剤を提供する過程は、タザロテンの提供を
含んで成る請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２６】 賦形剤中に抗酸化剤を組み合わせる過程を更に含んで成る
請求項２５に記載の方法。 - 【請求項２７】 カプセルシェルに不透明色素を組み合わせる過程を更に含
んで成る請求項２６に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US09/262,623 | 1999-03-04 | ||
| US09/262,623 US6248354B1 (en) | 1999-03-04 | 1999-03-04 | Capsule system |
| PCT/US2000/005811 WO2000051571A2 (en) | 1999-03-04 | 2000-03-03 | Capsule system |
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|---|---|
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-
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