ITMI20100615A1 - Composizioni farmaceutiche effervescenti contenenti n-acetilcisteina - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
†Composizioni farmaceutiche effervescenti contenenti N-acetilcisteinaâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica effervescente contenente N-acetilcisteina e, più in particolare, riguarda una composizione farmaceutica effervescente contenente N-acetilcisteina e sucralosio.
La N-acetilcisteina, comunemente nota anche come NAC, à ̈ un principio attivo utilizzato da molti anni soprattutto come mucolitico. Uno dei problemi principali legati alla formulazione della NAC in forme farmaceutiche solubili, quali compresse e granulati effervescenti od orosolubili, à ̈ il suo gusto sgradevole che à ̈ difficilmente mascherabile soprattutto nelle forme con dosaggio elevato (600 mg). Inoltre il gusto sgradevole della NAC à ̈ legato ai suoi prodotti di degradazione (principalmente solfuri e disolfuri) ed à ̈ quindi ancor più accentuato quando la forma farmaceutica à ̈ immagazzinata per lungo tempo soprattutto a temperature ambientali elevate, come accade sovente nelle stagioni più calde e in regioni dove il clima à ̈ costantemente caldo.
Normalmente l’uso di dolcificanti e aromatizzanti à ̈ in grado di coprire più o meno efficacemente il sapore sgradevole della NAC in composizioni a basso dosaggio ma, quando la quantità di NAC à ̈ più elevata, non à ̈ possibile ottenere la stessa efficacia nella copertura del sapore sgradevole se non impiegando quantità di dolcificanti e aromatizzanti troppo elevate. La necessità di usare grosse quantità di eccipienti porta all’ottenimento di forme farmaceutiche di difficile preparazione, confezionamento e stoccaggio. Inoltre l’uso di elevate quantità di dolcificante può essere male accettato da molti pazienti (ad esempio per problemi di carie o di dieta) o addirittura controindicato in presenza di altre patologie (ad esempio diabete).
Per quanto di nostra conoscenza, l’unica formulazione di NAC che contiene una quantità limitata di eccipienti à ̈ la formulazione in compresse deglutibili descritta in WO 00/59500. Queste compresse deglutibili contengono 80-95% in peso di NAC e non presentano, se non in minima parte, il problema del mascheramento del gusto sgradevole perché non devono essere né sciolte in acqua né sciolte in bocca. Tuttavia, la dimensione della compressa con il dosaggio giornaliero (600 mg) à ̈ ancora notevole (circa 750 mg) e non particolarmente adatta per la deglutizione, soprattutto in pazienti anziani o con patologie respiratorie.
Compresse orosolubili di NAC contengono elevate quantità di eccipienti per ottenere un efficace mascheramento del gusto.
EP 0339508 descrive formulazioni orosolubili contenenti NAC, bicarbonati alcalini, carboidrati ed aromatizzanti alla frutta. La quantità di carboidrati à ̈ da 20 a 50 volte in peso rispetto alla NAC.
EP 0 839 528 descrive composizioni orosolubili di NAC in cui il mascheramento del gusto à ̈ ottenuto usando ciclodestrine. Nonostante ciò le composizioni contengono anche una quantità di carboidrati da 2 a 15 volte, preferibilmente da 5 a 10 volte, in peso rispetto alla NAC. Anche formulazioni a basso dosaggio (100-200g di NAC) hanno un peso complessivo di almeno 2 g.
Anche nel caso di formulazioni effervescenti, il problema della quantità di eccipienti permane perché ai dolcificanti e aromatizzanti utilizzati per coprire il gusto sgradevole deve essere aggiunta un’idonea quantità di coppia effervescente (generalmente acido citrico sodio bicarbonato o loro equivalenti) per sviluppare effervescenza al contatto con l’acqua.
Ad esempio, GB2192790 descrive formulazioni effervescenti contenenti dal 6 al 32% in peso di NAC, dal 35 al 50% in peso di acido citrico, dal 26 al 37% in peso di sodio bicarbonato, dall’1 all’1,5% in peso di aspartame ed dal 5 al 7% in peso di un aromatizzante in cui il rapporto in peso tra acido citrico e sodio bicarbonato à ̈ da 1,2:1 a 1,4:1. La compressa effervescente contenente 600 mg di NAC ha un peso complessivo di 1900 mg. Compresse effervescenti analoghe sono commercializzate con il marchio Fluimucil<®>600 ed hanno un peso complessivo di 1,8 g.
Sul mercato sono presenti anche compresse effervescenti (Solmucol<®>Toux Grasse 600) contenenti NAC, sorbitolo, aromatizzante, saccarina sodica ed altri eccipienti con un peso complessivo di 3,0 g.
Esiste quindi l’esigenza di formulazioni effervescenti contenenti NAC che abbiano un gusto gradevole ma aventi un peso complessivo ridotto (indicativamente non superiore ad 1,5 g) che ne renda più semplice ed economica la preparazione, il confezionamento e lo stoccaggio.
Abbiamo ora trovato che formulazioni effervescenti di NAC contenenti sucralosio hanno un gusto molto gradevole che permane nel tempo anche dopo stoccaggio in condizioni di temperatura ambientale elevata ed apertura della confezione per l’uso e consentono di ridurre la quantità totale di eccipienti.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una formulazione effervescente contenente dal 5 al 50% in peso di N-acetilcisteina, dal 20 al 60% in peso di acido citrico, dal 20 al 50% in peso di sodio bicarbonato, dallo 0,5 all’1% in peso di sucralosio e dal 4 al 5% in peso di un aromatizzante.
La formulazione effervescente oggetto della presente invenzione consente di preparare compresse contenenti 600 mg di NAC con un peso complessivo di circa 1,5 g pur mantenendo un gusto gradevole ed aumentando la stabilità della compressa.
L’aspetto caratterizzante della formulazione effervescente oggetto della presente invenzione à ̈ l’uso di sucralosio come dolcificante.
Preferibilmente sucralosio à ̈ utilizzato in quantità dallo 0,6 allo 0,8% in peso, ancor più preferibilmente in quantità dallo 0,65 allo 0,7% in peso. E’ importante sottolineare che il sucralosio à ̈ un dolcificante artificiale con un potere dolcificante circa 600 volte più potente dello zucchero, circa due volte più potente della saccarina e circa 3 volte più potente dell’aspartame il cui uso per mascherare il gusto sgradevole di principi attivi farmaceutici à ̈ noto (vedasi ad esempio EP 0371584, EP 1210880 e WO 2006/03416). Non à ̈ noto però che il suo uso in formulazioni effervescenti possa consentire una sensibile riduzione degli eccipienti, in particolare della coppia effervescente, ed aumentare la stabilità della formulazione.
La coppia effervescente utilizzata per le formulazioni oggetto della presente invenzione à ̈ la coppia acido citrico/sodio bicarbonato, convenzionalmente più usata in tecnica farmaceutica.
E’ evidente al tecnico del ramo che qualunque altra coppia effervescente convenzionalmente utilizzabile in tecnica farmaceutica può essere usata nelle formulazioni oggetto della presente invenzione in sostituzione della miscela acido citrico/sodio bicarbonato purchà ̈ garantisca un’adeguata effervescenza.
Anche il rapporto tra acido citrico e sodio bicarbonato o, più in generale, tra acido e base nella coppia effervescente à ̈ quello convenzionalmente usato per la preparazione di formulazioni effervescenti.
La loro quantità à ̈ variabile negli intervalli indicati sulla base della quantità di NAC contenuta nella formulazione. In genere, per formulazioni effervescenti contenenti elevate quantità di NAC (40-50% in peso), la quantità di acido citrico e di sodio bicarbonato o dei loro equivalenti sarà più vicina ai valori minimi degli intervalli indicati, cioà ̈ circa 20-30% in peso sia per l’acido citrico sia per il sodio bicarbonato. Per formulazioni effervescenti contenenti basse quantità di NAC (5-20% in peso), la quantità di acido citrico e di sodio bicarbonato o dei loro equivalenti sarà più vicina ai valori massimi degli intervalli indicati, cioà ̈ circa 40-60% in peso per l’acido citrico e circa 30-50% in peso per il sodio bicarbonato.
Costituiscono pertanto un oggetto preferito della presente invenzione formulazioni effervescenti contenenti dal 40 al 50% in peso di N-acetilcisteina, dal 20 al 30% in peso di acido citrico, dal 20 al 30% in peso di sodio bicarbonato, dallo 0,5 all’1% in peso di sucralosio e dal 4 al 5% in peso di un aromatizzante.
Costituiscono un ulteriore oggetto preferito della presente invenzione formulazioni effervescenti contenenti dal 5 al 20% in peso di N-acetilcisteina, dal 40 al 60% in peso di acido citrico, dal 30 al 50% in peso di sodio bicarbonato, dallo 0,5 all’1% in peso di sucralosio e dal 4 al 5% in peso di un aromatizzante.
L’aromatizzante utilizzato nelle formulazioni effervescenti oggetto della presente invenzione può essere qualsiasi aromatizzante convenzionalmente usato in tecnica farmaceutica, quale aroma arancio, aroma limone, aroma menta, aroma anice, aroma albicocca, ecc. Preferibilmente vengono utilizzati aroma arancio o aroma limone.
Le formulazioni effervescenti oggetto dell’invenzione possono essere preparate secondo tecniche convenzionali di miscelazione, granulazione, essiccamento ed eventuale compressione che verranno illustrate in dettaglio nella parte sperimentale.
Le formulazioni oggetto della presente invenzione possono essere sotto forma di granulato ma, più preferibilmente, sono sotto forma di compresse da sciogliere in acqua.
Le compresse sono di peso ridotto, generalmente non superiore ad 1,5 g, di spessore tra 3,5 e 5,0 mm e di diametro tra 17,5 e 18,5 mm.
Esempi specifici di formulazioni effervescenti particolarmente preferite hanno la seguente composizione quantitativa (tra parentesi percentuali in peso):
N-acetilcisteina 100 mg (6,67%)
Acido citrico 740 mg (49,33%)
Sodio bicarbonato 580 mg (38,67%)
Sucralosio 10 mg (0,67%)
Aroma arancio 70 mg (4,67%)
Peso totale 1500 mg
N-acetilcisteina 200 mg (13,33%)
Acido citrico 690 mg (46,00%)
Sodio bicarbonato 530 mg (35,33%)
Sucralosio 10 mg (0,67%)
Aroma arancio 70 mg (4,67%)
Peso totale 1500 mg
N-acetilcisteina 600 mg (40,00%)
Acido citrico 400 mg (26,66%)
Sodio bicarbonato 420 mg (28,00%)
Sucralosio 10 mg (0,67%)
Aroma arancio 70 mg (4,67%)
Peso totale 1500 mg
Le formulazioni effervescenti oggetto della presente invenzione hanno un gusto ed un odore gradevole, migliore rispetto alle formulazioni commercialmente disponibili come mostrato nelle prove di palatabilità in confronto a Fluimucil<®>600 e Solmucol<®>Toux Grasse 600.
Inoltre le formulazioni effervescenti oggetto della presente invenzione sono particolarmente stabili anche in condizioni di prolungata permanenza a temperature ambientali elevate quali quelle del periodo estivo o di zone tropicali ed equatoriali come mostrato dai dati di stabilità fino a 6 mesi alle seguenti condizioni:
Temperatura 40°C 30°C 30°C 25°C
Umidità relativa 75% 75% 65% 60%
Tempo (mesi) 6 6 6 6
La migliorata stabilità delle formulazioni oggetto della presente invenzione à ̈ confermata anche dopo dieci giorni con prove d’uso che simulano l’apertura e la chiusura della confezione da parte del paziente.
Grazie a questa stabilità , le formulazioni effervescenti oggetto della presente invenzione possono essere confezionate anche in tubi senza richiedere l’uso di blister.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di un granulato effervescente
NAC, acido citrico, sodio bicarbonato, sucralosio ed aroma arancio sono stati setacciati usando un setaccio vibrante, trasferiti in un granulatore a letto fluido e granulati con acqua purificata in accordo con gli standard stabiliti dalla Farmacopea Europea.
Al termine della fase di essiccamento/raffreddamento, il granulato à ̈ stato setacciato usando un setaccio a turbolenza e poi trasferito in un miscelatore cubico e miscelato per 10-20 minuti per garantire l’omogeneità .
Esempio 2
Preparazione di compresse effervescenti
Un granulato preparato come descritto nell’esempio 1 à ̈ stato compresso in una comprimitrice usando punzoni circolari di diametro 18 mm ed ottenendo compresse effervescenti aventi la seguente composizione: N-acetilcisteina 200 mg
Acido citrico 690 mg
Sodio bicarbonato 530 mg
Sucralosio 10 mg
Aroma arancio 70 mg
Peso totale 1500 mg
Le compresse ottenute sono state confezionate in tubi di polipropilene contenenti 10 compresse e tappati con un tappo di polipropilene contenente un essiccante.
Esempio 3
Preparazione di compresse effervescenti
Operando in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 2, sono state preparate compresse effervescenti aventi la seguente composizione:
N-acetilcisteina 600 mg
Acido citrico 400 mg
Sodio bicarbonato 420 mg
Sucralosio 10 mg
Aroma arancio 70 mg
Peso totale 1500 mg
Le compresse ottenute sono state confezionate in tubi di polipropilene contenenti 10 compresse e tappati con un tappo di polipropilene contenente un essiccante.
Esempio 4
Prove di palatabilitÃ
Sono state confrontate compresse effervescenti ottenute come descritto nell’esempio 3 con compresse effervescenti di NAC (600 mg) disponibili commercialmente, Fluimucil<®>600 e Solmucol<®>Toux Grasse 600.
Le prove sono state condotte su 8 volontari sani.
Una compressa per ogni formulazione à ̈ stata sciolta in acqua (200 ml) a 20°C.
Ad ogni volontario à ̈ stato chiesto di valutare in modo indipendente i seguenti parametri:
tempo di disgregazione
odore della compressa
odore della soluzione
sapore della soluzione
retrogusto
assegnando un valore da 1 a 8 secondo il seguente criterio:
1 = scarso
2 = sufficiente
4 = buono
8 = eccellente
I risultati sono riportati nelle tabelle seguenti:
tabella 1 – palatabilità di una compressa secondo l’invenzione (esempio 3) volontario A B C D E F G H totale tempo di disgregazione 4 8 4 4 8 4 2 4 38 odore della compressa 4 4 8 4 2 4 8 4 38 odore della soluzione 4 8 4 2 4 2 4 8 36 sapore della soluzione 8 8 8 8 4 4 8 8 56 retrogusto 8 8 8 8 4 8 8 8 60 totale 28 36 32 26 22 22 30 32 228 tabella 2 – palatabilità di una compressa Fluimucil<®>600
volontario A B C D E F G H totale tempo di disgregazione 2 1 2 1 1 2 1 1 11 odore della compressa 2 2 4 4 4 8 4 4 32 odore della soluzione 4 4 2 8 4 8 4 2 36 sapore della soluzione 4 2 4 4 2 4 2 2 24 retrogusto 2 1 2 1 2 1 1 1 11 totale 14 10 14 18 13 23 12 10 114 tabella 3 – palatabilità di una compressa Solmucol<®>Toux Grasse 600 volontario A B C D E F G H totale tempo di disgregazione 4 2 4 2 2 4 4 4 26 odore della compressa 4 4 8 4 4 4 4 4 36 odore della soluzione 8 4 4 4 2 8 4 4 38 sapore della soluzione 4 8 4 4 2 1 1 4 28 retrogusto 4 2 1 4 1 2 2 4 20 totale 24 20 21 18 11 19 15 20 148 Nella seguente tabella sono stati riportati i dati complessivi a confronto.
tabella 4 – palatabilità - dati a confronto
Variazione (% formulazione Esempio 3 Fluimucil<®>Solmucol<®>) rispetto al migliore confronto
tempo di disgregazione 38 11 26 31%
odore della compressa 38 32 36 5%
odore della soluzione 36 36 38 -5%
sapore della soluzione 56 24 28 50%
retrogusto 60 11 20 67% totale 228 114 148 35%
I risultati mostrano chiaramente come la formulazione dell’invenzione nonostante il contenuto inferiore di eccipienti (−17% rispetto a Fluimucil<®>e −50% rispetto a Solmucol<®>) presenta un sapore ed un gusto significativamente migliore rispetto ai prodotti di confronto.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1) Una formulazione effervescente contenente dal 5 al 50% in peso di N-acetilcisteina, dal 20 al 60% in peso di acido citrico, dal 20 al 50% in peso di sodio bicarbonato, dallo 0,5 all’1% in peso di sucralosio e dal 4 al 5% in peso di un aromatizzante.
- 2) Una formulazione secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di sucralosio à ̈ dallo 0,6 allo 0,8% in peso.
- 3) Una formulazione secondo la rivendicazione 2 in cui la quantità di sucralosio à ̈ dallo 0,65 allo 0,7% in peso.
- 4) Una formulazione secondo la rivendicazione 1 contenente dal 40 al 50% in peso di N-acetilcisteina, dal 20 al 30% in peso di acido citrico, dal 20 al 30% in peso di sodio bicarbonato, dallo 0,5 all’1% in peso di sucralosio e dal 4 al 5% in peso di un aromatizzante.
- 5) Una formulazione secondo la rivendicazione 1 contenente dal 5 al 20% in peso di N-acetilcisteina, dal 40 al 60% in peso di acido citrico, dal 30 al 50% in peso di sodio bicarbonato, dallo 0,5 all’1% in peso di sucralosio e dal 4 al 5% in peso di un aromatizzante.
- 6) Una formulazione secondo la rivendicazione 1 avente la seguente composizione quantitativa: N-acetilcisteina 100 mg Acido citrico 740 mg Sodio bicarbonato 580 mg Sucralosio 10 mg Aroma arancio 70 mg Peso totale 1500 mg 7) Una formulazione secondo la rivendicazione 1 avente la seguente composizione quantitativa: N-acetilcisteina 200 mg Acido citrico 690 mg Sodio bicarbonato 530 mg Sucralosio 10 mg Aroma arancio 70 mg Peso totale 1500 mg 8) Una formulazione secondo la rivendicazione 1 avente la seguente composizione quantitativa: N-acetilcisteina 600 mg Acido citrico 400 mg Sodio bicarbonato 420 mg Sucralosio 10 mg Aroma arancio 70 mg Peso totale 1500 mg
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