KR20150003898A - 경구 제형 - Google Patents
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Abstract
투여능이 용이하게 개선될 수 있고 양호한 보존 안정성을 나타내는 경구 제형 및 경구 제형용 기질이 제공된다. 경구 제형은 약제; 당 알코올; 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류; 겔화제; 및 물을 함유하며, 경구 제형용 기질은 당 알코올; 상기 언급된 친수성 다당류; 겔화제; 및 물을 함유한다.
Description
본 발명은 개선된 용이한 투여능을 갖는 경구 제형, 및 경구 제형용 기질에 관한 것이다.
경구 제형의 투여의 용이함은 약물요법의 중요한 인자 중 하나이다. 예를 들어 경구 제형 예컨대 분말, 정제 등은 때때로 제형의 용량, 크기 등으로 인해 복용히 힘들다. 일부 경우에서, 약제의 맛, 특히 불편한 맛 예컨대 쓴맛 등, 냄새 등은 약제 복용을 거부하게 한다. 제형의 투여능이 질병 치료를 방해하기 때문에, 복용이 용이한 경구 제형이 요구되고 있다.
[문헌 목록]
[특허 문헌]
특허 문헌 1: JP-A-2006-316052
본 발명자들은, 약제, 당 알코올, 겔화제, 및 물을 함유하는 경구 제형이 용이하게 복용될 수 있고 약제 부착성을 개선시킬 수 있음을 밝혀냈다. 그러나, 제형은, 제형의 보존 동안, 제형에서 또는 제형 표면에서, 이의 종류 및/또는 함량 비에 따라 당 알코올이 침전된다는 문제와 관련되어 있음을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 목적은 복용이 용이하고, 약제 부착성이 개선될 수 있고, 양호한 보존 안정성을 나타내는 경구 제형을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 언급된 목적을 달성하기 위해 연구를 수행하여 제형의 보존 동안 당 알코올의 침전이 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류를 상기 언급된 제형에 첨가함으로써 억제될 수 있음을 밝혀냈으며, 이로써 본 발명을 완성시켰다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 약제; 당 알코올; 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 친수성 다당류; 겔화제; 및 물을 포함하는 경구 제형.
[2] 당 알코올이 1종 이상의, 말티톨, 소르비톨 및 자일리톨로 구성된 군에서 선택되는 것을 포함하는, 상기 언급된 [1] 의 경구 제형.
[3] 당 알코올이 말티톨, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는, 상기 언급된 [2] 의 경구 제형.
[4] 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류가 적어도 말토덱스트린을 포함하는, 상기 언급된 [1] - [3] 중 어느 하나의 경구 제형.
[5] 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류의 함량이 0.1 - 10 중량% 인, 상기 언급된 [1] - [4] 중 어느 하나의 경구 제형.
[6] 겔화제가 적어도 젤라틴을 포함하는, 상기 언급된 [1] - [5] 중 어느 하나의 경구 제형.
[7] 물의 함량이 2 - 30 중량% 인, 상기 언급된 [1] - [6] 중 어느 하나의 경구 제형.
[8] 당 알코올의 함량이 50 - 95 중량% 인, 상기 언급된 [1] - [7] 중 어느 하나의 경구 제형.
[9] 겔화제의 함량이 1 - 20 중량% 인, 상기 언급된 [1] - [8] 중 어느 하나의 경구 제형.
[10] 겔화제가 오직 젤라틴으로 이루어진, 상기 언급된 [1] - [9] 중 어느 하나의 경구 제형.
[11] 약제가 염기성 약제인, 상기 언급된 [1] - [10] 중 어느 하나의 경구 제형.
[12] 염기성 약제가 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염, 또는 아리피프라졸 또는 이의 염인, 상기 언급된 [11] 의 경구 제형.
[13] 1종 이상의, 향료, 착색제, 방부제 및 pH 조절제로 구성된 군에서 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는, 상기 언급된 [1] - [12] 중 어느 하나의 경구 제형.
[14] pH 가 5 - 8 로 조정되는, 상기 언급된 [1] - [13] 중 어느 하나의 경구 제형.
[15] 당 알코올; 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류; 겔화제; 및 물을 포함하는 경구 제형용 기질.
[16] 염기성 약제가 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염인, 상기 언급된 [11] 의 경구 제형.
[17] pH 조절제를 추가로 포함하는, 상기 언급된 [1] - [12] 중 어느 하나의 경구 제형.
[18] pH 조절제가 삼나트륨 시트레이트 디히드레이트인, 상기 언급된 [17] 의 경구 제형.
본 발명의 경구 제형은 사용시 양호한 편안함을 제공하기 때문에, 이는 환자가 제형을 복용하는 것을 촉진하며 이는 차례로 약제 부착성을 개선시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 경구 제형은 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류를 첨가함으로써 보존 동안 당 알코올의 침전을 억제한다. 따라서, 본 발명에 따르면, 개선된 약제 부착성 효과를 낼 수 있고 양호한 보존 안정성을 나타낼 수 있는 경구 제형이 제공될 수 있다.
본 발명의 경구 제형은 물 없이 투여될 수 있고 이는 입안에서 녹여지거나 부숴질 때 약제의 맛과 향이 불편하지 않아 용이하게 복용될 수 있고, 결과적으로 약제 부착성을 개선시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 경구 제형이 물 없이 복용될 수 있기 때문에, 이는 시간 장소 등에 관계 없이 신속하고 편리하게 복용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 경구 제형이 물 없이 복용될 수 있기 때문에, 다른 질병으로 인해 수분 흡수의 제한이 요구되는 환자에게 유용하다.
본 발명의 경구 제형용 기질은 본 발명의 경구 제형의 출발 물질로서 유용하다.
본 발명의 경구 제형에서, 약제는 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면 항불안제 (예를 들어 디아제팜, 니트라제팜, 에틸 로플라제페이트, 클로라제페이트 디포타슘, 토피소팜, 트리아졸람, 브로마제팜, 옥사졸람, 옥사제팜, 클록사졸람, 바르비탈), 항간질제 (예를 들어 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 페노바르비탈, 니트라제팜), 진통해열제 (예를 들어, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 메페남산, 플루페남산, 플루페남산 알루미늄, 아스피린, 아스피린 알루미늄, 에텐자미드, 이소프로필안티피린, 술피린, 디클로페낙 나트륨, 록소프로펜 나트륨, 티아라미드 히드로클로라이드, 에모르파존, 살리실아미드, 사사피린), 정신 신경증 작용제 (예를 들어 페르페나진, 레보메프로마진, 클로르프로마진 히드로클로라이드, 클로르프로틱센, 메프로바메이트, 히드록시진 히드로클로라이드, 이미프라민 히드로클로라이드, 아목사핀, 술피라이드, 클로티아제팜, 에티졸람, 브롬발레릴우레아, 알릴이소프로필아세틸우레아, 디페니돌 히드로클로라이드, 아리피프라졸), 진경제 (예를 들어 부틸스코폴라민 브로마이드, 플로프로피온, 스코폴리아 추출물, 메틸베낙티지움 브로마이드, 티메피디움 브로마이드, 메틸스코폴라민 브로마이드, 스코폴라민 히드로브로마이드), 강심제 (예를 들어 에틸레프린 히드로클로라이드, 우비데카레논, 카페인, 데노파민, 바스나리논), 항부정맥제 (예를 들어, 카르테올롤 히드로클로라이드, 핀돌롤, 프로파놀롤 히드로클로라이드, 아미살린, 인데놀롤 히드로클로라이드, 아테놀롤, 디소피라미드, 멕실레틴 히드로클로라이드, 베라파밀 히드로클로라이드, 아프린딘 히드로클로라이드, 프로파페논 히드로클로라이드, 시벤졸린 숙시네이트), 이뇨제 (예를 들어 스피로노락톤, 푸로세미드, 트리클로르메티아지드, 폴리티아지드, 트리암테렌, 클로르탈리돈, 피레타니드, 메톨라존, 메프루시드, 톨바프탄, 모자바프탄 히드로클로라이드), 항고혈압제 (예를 들어 토드랄라진 히드로클로라이드, 메틸도파, 레스신나민, 테트라조신 히드로클로라이드, 프라조신 히드로클로라이드, 핀돌롤, 니카르디핀 히드로클로라이드, 마니디핀 히드로클로라이드, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 알라세프릴, 델라프릴 히드로클로라이드, 캅토프릴, 에날라프릴 말리에이트), 항고지혈증 작용제 (예를 들어 감마 오리자놀, 니코몰, 프라바스타틴 나트륨, 심바스타틴, 프로부콜), 진해제 및 거담제 (예를 들어 펜톡시베린 시트레이트, 브롬헥신 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 오르시프레날린 술페이트, 살부타몰 술페이트, 트리메토퀴놀 히드로클로라이드, 케토티펜 푸마레이트, 아젤라스틴 히드로클로라이드, 옥사토미드, 테르페나딘, 디히드로코데인 포스페이트, 히드로코데인 포스페이트 세키사놀, 덱스트로메토르판 페놀프탈리네이트, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 티페피딘 시트레이트, 티페피딘 히벤제이트, 노스카핀, 노스카핀 히드로클로라이드, 구아이페네신, 칼륨 구아이아콜술포네이트), 스테로이드 (예를 들어 메스타놀론, 프레드니솔론, 에스트리올, 프로게스테론, 트리암시놀론 아세테이트, 덱사메타손, 베타메타손), 통풍 치료제 (예를 들어 알로퓨리놀, 콜히친, 프로베네시드), 항당뇨성 작용제 (예를 들어 부포르민 히드로클로라이드, 톨부타미드, 글리클라지드), 항히스타민제 (예를 들어 클레마스틴 푸마레이트, 클레마스틴 말리에이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 디펜히드라민 살리실레이트, 디펜히드라민 타네이트, d-클로르페니라민 말리에이트, 클로르페니라민 말리에이트, 메퀴타진, 트리프롤리딘 히드로클로라이드, 디메틴덴 말리에이트, 알리메마진 타르타레이트, 멕클리진 히드로클로라이드, 디멘히드리네이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 카르비녹사민 말리에이트, 디페닐프랄린 히드로클로라이드), 항알레르기성 작용제 (예를 들어 트라닐라스트, 트라넥삼산, 케토티펜 푸마레이트, 레피리나스트, 옥사토미드, 나트륨 크로모글리케이트, 글리시르헤틴산, 글리시르히진산, 글리시르히지네이트 이칼륨, 암모늄 글리시르히지네이트, 모노암모늄 글리시르히지네이트, 메틸레페드린 히드로클로라이드, 페닐프로파놀아민 히드로클로라이드, 페닐에프린 히드로클로라이드, 나파졸린 히드로클로라이드, 테트리졸린, 메톡시페나민 히드로클로라이드), 소화성 궤양 치료제 (세트락세이트 히드로클로라이드, 소팔콘, 테프레논, 이르소글라딘 말리에이트, 레바미피드, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘 히드로클로라이드, 오메프라졸), 금연 보조제 (예를 들어 니코틴), 치아 및 경구용 작용제 (예를 들어 세틸피리디늄 클로라이드, 나트륨 아줄렌 술포네이트, 데쿠알리늄 히드로클로라이드, 플라티코돈 추출물, 카모마일 추출물, 클로르헥시딘 히드로클로라이드), 뇌경색 후유증 개선제 (예를 들어 디히드로에르고톡신 메실레이트), 기관지확장제 (아미노필린, 디프로필린, 테오필린, 프록시필린, 프로카테롤 히드로클로라이드 히드레이트), 제산제 (합성 알루미늄 실리케이트, 합성 히드로탈시트, 나트륨 수소 카보네이트, 침전 탄산칼슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄 겔), 산 작용제 (베테인 히드로클로라이드, 글루탐산 히드로클로라이드), 위장 기능 조절제 (카르니틴 클로라이드, 베탄콜 클로라이드), 변비 작용제 (베르베린 클로라이드, 베르베린 타네이트, 비스무쓰 서브니트레이트, 비스무쓰 서브갈레이트, 알부민 타네이트), 점막 복구 작용제 (알디옥사, 나트륨 구리 클로로필린, 칼륨 구리 클로로필린, 메틸메티오닌 술포늄 클로라이드), 완하제 (센노시드, 센노시드 A·B, 비사코딜, 페노발린, 페놀프탈레인, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트), 구충제 항원충제 (산토닌, 메트로니다졸), 비타민 (레티놀 아세테이트, 간유, 에르고칼시페롤, 알파칼시돌, 티아민 히드로클로라이드, 티아민 술페이트, 푸르술티아민, 옥토티아민, 리보플라빈, 피리독신 히드로클로라이드, 니코틴산, 칼슘 판토테네이트, 코바마미드, 비오틴, 아스코르브산, 토코페롤 아세테이트, 메나테트레논), 항혈소판제 (예를 들어 실로스타졸), 카르니틴 결핍증에 대한 치료제 (레보카르니틴, 레보카르니틴 클로라이드), 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (이하 본원에서 화합물 (I) 로서 지칭됨)) 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 경구 제형에 사용되는 염기성 약제의 예는 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 아리피프라졸 또는 이의 염을 포함한다. 화합물 (I) 및 이의 염은 JP-A-2006-316052 에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물 (I) 의 염은 이것이 약학적으로 허용가능한 염인 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 무기 산 염 예컨대 술페이트, 니트레이트, 히드로클로라이드, 포스페이트, 히드로브로마이드 등, 유기 산 염 예컨대 아세테이트, 술포네이트 (예를 들어, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트 등), 옥살레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 등이 언급될 수 있다.
본 발명에 사용되는 아리피프라졸의 염으로서는, 상기 언급된 화합물 (I) 의 염과 유사한 것이 언급될 수 있다.
또한 본 명세서에서, "화합물 (I) 또는 이의 염" 은 다양한 결정 형태 예컨대 화합물 (I) 또는 이의 염의 무수물, 용매화물 (예를 들어 수화물), 무수물 및 용매화물, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한 본 명세서에서, "아리피프라졸 또는 이의 염" 은 다양한 결정 형태 예컨대 아리피프라졸 또는 이의 염의 무수물, 용매화물 (예를 들어 수화물), 무수물 및 용매화물, 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 경구 제형에서 약제의 함량은 약제의 종류에 따라 다양하며 적절한 양이 선택될 수 있다. 이는 일반적으로는 50 중량% 이하, 바람직하게는 0.01 - 50 중량% 이다. 화합물 (I) 또는 이의 염이 본 발명에서 약제로서 사용되는 경우, 화합물 (I) 또는 이의 염의 함량은 바람직하게는 0.01 - 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 - 10 중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 0.01 - 5 중량% 이다. 아리피프라졸 또는 이의 염이 본 발명에서 약제로서 사용되는 경우, 아리피프라졸 또는 이의 염의 함량은 바람직하게는 0.01 - 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 - 10 중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 0.01 - 5 중량% 이다.
플라스틱 알루미늄 등으로 제조된 몰드가 본 발명의 경구 제형의 제조 단계에서 사용되는 경우, 각각의 성분의 정량적 비는, 각각의 성분을 가열 및 혼합함으로써 수득되는 고체화 전의 혼합물을 몰드에 충전하는 시점에서 (예를 들어 PTP (Press Through Pack) 용기가 몰드로서 사용되는 경우, 고체화 전의 혼합물을 PTP 용기로 충전시키는 시점에서) 고체화에 의해 수득된 제형 중 각 성분의 정량적 비에서 실질적으로 변화되지 않는데, 왜냐하면 일반적으로 대략 실온으로 냉각시킴으로써 혼합물을 고체화하는 단계에서 물이 일반적으로 실질적으로 감소하지 않기 때문이다. 또한, 본 발명의 경구 제형이 분배 공정 및 보존 동안 PTP 포장 등에 의해 일반적으로 달성되는 밀폐 상태로 유지되기 때문에, 각 성분의 정량적 비는 이러한 기간 동안 실질적으로 변화되지 않는다.
본 발명의 경구 제형은 겔화제를 함유한다.
겔화제의 예에는 젤라틴, 전분, 펙틴, 카라기난, 아가 등이 포함된다. 1종 이상의 겔화제가 조합되어 사용될 수 있다.
경구 제형에 편안하게 사용된다는 측면에서, 겔화제는 바람직하게는 적어도 젤라틴 (예를 들어, 겔화제 중 1 중량% 이상의 젤라틴) 을 함유한다. 주요 성분으로서 젤라틴을 함유하는 겔화제 (예를 들어, 겔화제 중 50 중량% 이상의 젤라틴) 가 더욱 바람직하며, 젤라틴 단독으로 구성된 겔화제가 또한 바람직할 수 있다.
본 명세서에서, "적어도 젤라틴을 함유하는", "주요 성분으로서 젤라틴" 은 젤라틴 및 기타 겔화제 (예를 들어, 전분, 펙틴, 카라기난, 아가 등) 가 겔화제로서 함유됨을 의미한다.
본 발명의 경구 제형에서 겔화제의 함량은 바람직하게는 1 - 20 중량%, 더욱 바람직하게는 1 - 15 중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 1 - 12 중량% 이다.
겔화제가 1 중량% 미만인 경우, 제형의 특성은 유지하기 힘든 경향이 있으며, 이것이 20 중량% 를 넘을 때, 사용시 편암함이 감소되는 경향이 있다.
본 발명의 경구 제형은 당 알코올을 함유한다.
당 알코올의 예는 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 에리트리톨, 환원 파라티노오스, 환원 전분 당 등을 포함한다. 1종 이상의 당 알코올이 조합되어 사용될 수 있다.
당 알코올은 유리하게는 충치를 예방하는 경구 제형을 제조할 수 있는 비-발효성 또는 부식 저항 탄수화물이다.
본 발명의 경구 제형 중 당 알코올의 함량은 바람직하게는 50 - 95 중량%, 더욱 바람직하게는 50 - 90 중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 50 - 85 중량% 이다.
당 알코올이 50 중량% 미만인 경우, 사용시 편안함이 감소되고, 이것이 95 중량% 를 초과할 때 제형의 특성을 유지하기 힘든 경향이 있다.
본 발명에서 당 알코올으로서, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨에서 선택되는 것의 2종 이상이 조합되어 사용된다. 사용 동안 편안함의 측면에서, 이는 적어도 말티톨을 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 사용 동안 경우 제형의 편안함 및 보존 안정성을 개선시키기 위해, 말티톨, 소르비톨 및 자일리톨을 조합하여 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
말티톨, 소르비톨 및 자일리톨이 조합되어 사용되는 경우, 함량은 예를 들어, 말티톨 10 - 50 중량% (더욱 바람직하게는 10 - 40 중량%, 더욱 바람직하게는 10 - 35 중량%), 소르비톨 10 - 50 중량% (더욱 바람직하게는 10 - 40 중량%, 더욱 바람직하게는 10 - 35 중량%), 자일리톨 10 - 50 중량% (더욱 바람직하게는 10 - 45 중량%, 더욱 바람직하게는 10 - 40 중량%) 이다.
말티톨, 소르비톨 및 자일리톨의 혼합비 (중량비) (말티톨:소르비톨:자일리톨) 는 바람직하게는 1:0.2 - 5.0:0.2 - 5.0, 더욱 바람직하게는 1:0.2 - 3:0.2 - 3, 여전히 더욱 바람직하게는 1:0.2 - 2:0.2 - 2 이다.
본 발명의 경구 제형이 말티톨, 소르비톨 및 자일리톨을 함유하고 상기 언급된 조합 비를 충족시키는 경우, 사용 동안 편안함이 양호하고, 특정에서의 시간 경과 변화 (경도 등) 를 억제하고 장기간 보존 동안 높은 안정성을 갖는 경구 제형이 수득될 수 있다.
본 발명의 경구 제형은 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류를 함유한다.
이들 친수성 다당류는 본 발명에서 당 알코올의 침전을 방지하기 위한 작용제로서 작용한다.
본 발명에서 사용되는 친수성 다당류로서, 말토덱스트린이 바람직하다.
본 발명에서 사용되기 위한 말토덱스트린으로서는, 5 - 20 의 DE (덱스트로스 당량) 값을 갖는 말토덱스트린이 바람직하며, 10 - 20 의 DE 값을 갖는 말토덱스트린이 더욱 바람직하며, 13 - 20 의 DE 값을 갖는 말토덱스트린이 여전히 더욱 바람직하다.
말토덱스트린은 예를 들어 "중간 단계에서 생성물 (이는 전분의 가수분해 또는 젤라틴화로부터 생성됨, 산 또는 효소를 이용한 가수분해로 저분자 말토오스를 생성함)" 로서 정의된다.
말토덱스트린으로서, 시판 생성물이 사용될 수 있으며, 예를 들어 Pinedex #1 (DE 값: 8), Pinedex #2 (DE 값: 11), TK-16 (DE 값: 18), Pinedex #4 (DE 값: 19) (모두 Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제); Amycol No.10 (DE 값: 15 - 16, NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.) 이 언급될 수 있다.
본 발명의 경구 제형에서, 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류의 함량은, 바람직하게는 0.1 - 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 - 10 중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 1 - 10 중량% 이다.
1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류가 0.1 중량% 미만인 경우, 당 알코올이 침전하는 경향이 있으며, 이것이 10 중량% 를 초과할 때, 제형의 특성이 유지되지 못하는 경향이 있다.
본 발명의 경구 제형은 물을 함유한다.
본 발명의 경구 제형에서 물의 함량은 바람직하게는 2 - 30 중량%, 더욱 바람직하게는 2 - 25 중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 5 - 25 중량% 이다.
물이 2 중량% 미만인 경우, 제형의 특성이 유지되기 힘든 경향이 있으며, 이것이 30 중량% 를 초과할 때, 제형의 특성은 유지되기 힘들거나 사용 동안 편안함이 감소하는 경향이 있다.
본 발명의 경구 제형은의 바람직한 구현예는, 적절한 양의 약제, 50 - 95 중량%의 당 알코올, 0.1 - 10 중량%의 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류, 1 - 20 중량%의 겔화제, 2 - 30 중량%의 물 및 하기 언급되는 임의 첨가되는 첨가제 (총량은 100 중량%임) 를 함유하는 제형이다.
또한, 본 발명의 경구 제형의 바람직한 구현예는 0.01 - 20 중량%의 화합물 (I) 또는 이의 염 (또는 아리피프라졸 또는 이의 염), 50 - 95 중량%의 당 알코올, 0.1 - 10 중량%의 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류, 1 - 20 중량%의 겔화제, 2 - 30 중량%의 물 및 하기 언급되는 임의 첨가되는 첨가제 (총량은 100 중량%임) 을 함유하는 제형이다.
본 발명의 경구 제형에서, 염기성 약제 (예를 들어, 화합물 (I) 또는 이의 염, 아리피프라졸 또는 이의 염) 가 약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 경구 제형은 바람직하게는 pH 5 - 8 를 갖는다.
일반적으로, 염기성 약제는 분해되면 쓴 맛을 낼 수 있다. 본 발명자들은, pH 가 상기 언급된 범위 이내에 속하도록 설정하여 염기성 약제 (예를 들어, 화합물 (I) 또는 이의 염, 아리피프라졸 또는 이의 염) 의 분해를 억제함으로써, 본 발명의 경구 제형의 쓴 맛이 개선될 수 있음을 밝혀냈다.
본 발명에 따르면, 심지어 염기성 약제가 함유되는 경우에도, pH 를 상기 언급된 범위로 조정함으로써, 복용이 용이하며, 약제 부착성이 개선되고 쓴 맛을 개선된 제형이 제공될 수 있다.
약학 제형 분야에서 공지된 방법에 의해 pH 는 조정될 수 있으며, 예를 들면 pH 조절제를 이용하는 방법을 언급할 수 있다. pH 조절제의 예에는 염산, 인산, 탄산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 락트산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 나트륨 시트레이트 (예를 들어 일나트륨 시트레이트, 이나트륨 시트레이트, 삼나트륨 시트레이트, 삼나트륨 시트레이트 디히드레이트), 탄산 칼슘, 나트륨 이수소 시트레이트, 글리신, 나트륨 타르타레이트, 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 칼슘 락테이트, 나트륨 락테이트, 인산수소나트륨, 인산 나트륨, 인산 칼슘, 메글루민 등이 포함된다.
본 발명에 사용되는 pH 조절제로서, 나트륨 시트레이트 (예를 들어, 일나트륨 시트레이트, 이나트륨 시트레이트, 삼나트륨 시트레이트, 삼나트륨 시트레이트 디히드레이트), 탄산칼슘, 나트륨 이수소 시트레이트, 이나트륨 시트레이트, 글리신, 나트륨 타르트레이트, 수산화나트륨, 수산화 나그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 칼슘 락테이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 수소 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트 또는 메글루민이 바람직하며, 삼나트륨 시트레이트 디히드레이트가 더욱 바람직하다.
본 발명의 경구 제형에서, 적절한 함량의 pH 조절제의 함량은 pH 가 상기 언급된 범위 내로 조정될 수 있는 양이며, 이는 일반적으로 약 0.1 - 5.0 중량% 이다.
본 발명의 경구 제형은 착색제, 항료, 방부제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 필요에 따라 함유할 수 있다.
착색제의 예에는 적채 (적색), 사플라워 옐로우 (황색), 치자청색소 (청색), 산화철 (예를 들어, 적색 산화제이철, 황색 산화제이철), 알루미늄 레이크, 카라멜, β-카로틴, 다양한 식용 색소 (식용 색소 황색 No. 1, 식용 색소 적색 No. 2 등) 등이 포함된다.
방부제의 예에는 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 소르베이트, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등이 포함된다.
항료의 예에는 오렌지향, 패션프루트향, 딸기향, 체리향, 사과향, 레몬향, 포도향, 커피향, 홍차향, 허브민트향, 초콜렛향 등이 포함된다.
본 발명의 경구 제형은 사용 동안 고무성과 유사한 편안함을 갖는다.
본 명세서에서, "고무성" 이란 일반적으로 겔 조성물을 지칭하며, 이때 조성물은 주로 탄수화물로 이루어지고 물은 겔화제에 의해 겔화되며, 이는 고무성, 고무성 캔디 등으로 폭넓게 알려진 과자류를 포함하는 개념이다.
본 발명의 경구 제형은 예를 들어 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
당 알코올 (예를 들어, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨 등) 및 정제된 물이 혼합되고 가열에 의해 용해된다. 이에 약제 (예를 들어, 화합물 (I) 또는 이의 염, 아리피프라졸 또는 이의 염 등) 가 첨가되고 혼합물은 가열하며 교반함으로써 혼합되어 균일하게 된다. 당 알코올 용액, 정제수로 미리 팽창된 겔화제 (예를 들어 젤라틴 등), pH 조절제 (예를 들어 나트륨 시트레이트 등) 및 친수성 다당류가 첨가되고, 혼합물은 가열하면서 교반함으로써 혼합된다. 혼합물에 임의 첨가되는 첨가제 (예를 들어 향료 등) 가 첨가되고 혼합물을 가열하며 교반함으로써 추가로 혼합하여 약제-함유 혼합물 (고체화 이전의 혼합물) 을 생성한다. 약제-함유 혼합물을 냉각함으로써 고체화하여 경구 제형을 생성한다.
상기 언급된 방법에서, 고체화 단계는 약제-함유 혼합물을 냉각에 의해 고체화함으로써 수행되며, 예를 들어 하기 나타내는 바와 같다.
약제-함유 혼합물은, 비닐 클로라이드 등의 플라스틱 시트 또는 알루미늄 시트에서 요면을 형성함으로써 용기 내에서 충전되고, 약제-함유 혼합물을 방치시켜 고체화시키고, 이로써 경구 제형이 수득될 수 있다. 필요에 따라, 성형 윤활제 예컨대 중간 사슬 트리글리세라이드 등이 또한 용기 내부에 적용될 수 있다. 몰드 윤활제는 활주제 예컨대 경질 무수 실리스산, 탈크, 스테아르산 마그네슘 등을 필요에 따라 함유할 수 있다. 이러한 방법은 플라스틱 또는 알루미늄 용기가 PTP 포장으로서 직접 취급될 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명의 경구 제형은 인간에게 경구적으로 안전하게 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 입안에서 녹이거나 부수어서 물 없이 투여된다.
화합물 (I) 또는 이의 염 (또는 아리피프라졸 또는 이의 염) 을 함유하는 본 발명의 경구 제형은, 인간 환자에서 CNS (중추 신경계)-관련 장애 예컨대 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 치매 등을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 경구 제형의 투여량은 약제의 종류, 질병의 종류 및 중증도 등에 따라 다양하다. 화합물 (I) 또는 이의 염 (또는 아리피프라졸 또는 이의 염) 이 약제로서 사용되는 경우, 투여량은 화합물 (I) 또는 이의 염 (또는 아리피프라졸 또는 이의 염) 으로서 일반적으로 0.05 - 50 mg/일 이다.
본 발명의 경구 제형의 크기 및 모양은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 일반적으로 제형 당 약 300 - 10000 mg, 특히 약 500 - 6000 mg 중량의 경구 제형이 언급될 수 있다.
본 발명의 경구 제형의 포장 형태로서, 밀폐 용기에서의 포장이 바람직하며, 예를 들어, PTP 포장 (예를 들어, 알루미늄 PTP 포장) 이 언급될 수 있다.
또한, 본 발명은 당 알코올; 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류; 겔화제; 및 물을 함유하는 경구 제형용 기질에 관한 것이다.
각각의 성분 (당 알코올; 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류; 겔화제; 및 물) 은 상기 예와 유사한 것이며 본 발명의 상기 언급된 경구 제형에 대해 설명된 함량이다.
본 발명의 경구 제형용 기질은 상기 언급된 본 발명의 경구 제형의 제조 방법에 의해 제조될 수 있거나 (단 약제는 부재함), 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 이는 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
[실시예 1 - 8]
표 1 에 나타낸 조합 비에 따라, 당 알코올 (말티톨, 소르비톨, 자일리톨) 및 정제된 물을 혼합하고, 약 140℃ 에서 가열함으로써 혼합물을 용해시켰다. 화합물 (I) 을 첨가하고 혼합물을 교반함으로써 혼합하여 균일하게 하였다. 약 70℃ 에서 가열시킴으로써 용해된 삼나트륨 시트레이트 디히드레이트, 말토덱스트린, 메틸 p-히드록시벤조에이트 및 프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유하는 정제수로 젤라틴을 팽창시키고, 약제-함유 당 알코올 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반함으로써 혼합하였다. 혼합물에 적색 산화제이철, 황색 산화제이철 및 향료를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 추가 혼합함으로써 표 1 에 나타낸 조합 비를 갖는 약제-함유 혼합물을 생성하였다. 수득된 약제-함유 혼합물을 750 mg/용기에서 알루미늄PTP 용기에 충전시키고 실온에서 24 시간 또는 그 이상 동안 냉각시킴으로써 고체화하여 실시예 1 - 6 의 경구 제형을 수득하였다.
표 1 에 나타낸 조합 비에 따르는 약제로서 아리피프라졸을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1 - 6 에서와 동일한 방식으로 실시예 7 의 경구 제형을 수득하였다.
표 1 에 나타낸 조합 비에 따르는 약제를 사용하지 않는다는 점을 제외하고는 실시예 1 - 6 에서와 동일한 방식으로, 실시예 8 의 경구 제형용 기질을 수득하였다.
실시예 1 -7 의 경구 제형 및 실시예 8 의 경구 제형용 기질이, pH 시험지를 이용해 pH 5 - 8 인지 확인하였다.
[표 1]
[실험예 1]
실시예 8 의 경구 제형용 기질을, 표준으로서 시판 고무성 물질의 경도에 대해 참조로 하여 입안에서 씹는 것을 하기 3 기준으로 투여 용이성을 평가하였다. 결과적으로, 투여능이 양호하였다.
양호: 양호한 경도
다소 불량: 다소 불충분한 경도
불량: 연함
[실험예 2]
표 2 에 나타낸 조합 비에 따라, 당 알코올 (말티톨, 소르비톨) 및 정제된 물을 혼합하고, 약 140℃ 에서 가열함으로써 혼합물을 용해시키고 임의량의 물로 졸였다. 약 70℃ 에서 가열에 의해 용해된, 삼나트륨 시트레이트 디히드레이트 및 말토덱스트린을 함유하는 정제수를 이용하여 젤라틴을 팽윤시키고, 당 알코올 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반에 의해 혼합하여 표 2 에 나타낸 혼합 비를 갖는 혼합 용액을 생성하였다. 수득된 혼합 용액을 용기 당 750 mg 에서 알루미늄PTP 용기에서 충전시키고 24 시간 또는 그 이상 동안 실온에서 냉각시켜 고체화하여 실시예 9 및 10 의 경구 제형용 기질을 생성하였다.
말토덱스트린을 표 2 에 나타낸 조합 비에 따라 첨가하지 않는다는 점을 제외하고는 실시예 9 및 10 과 동일한 방식으로, 비교예 1 의 기질을 수득하였다.
실시예 9 및 10 및 비교예 1 의 경구 제형용 기질을, pH 시험지에 의해 pH 5 - 8 인지 확인하였다.
각각의 수득된 기질을 40℃ 에서 3 주 동안 보존시켰다. 결과적으로, 말토덱스트린을 함유하지 않는 비교예 1 의 기질은 당 알코올의 침전을 나타냈으나, 말토덱스트린을 함유하는 실시예 9 및 10 의 기질에서는 침전이 보이지 않았다.
[표 2]
[산업상 이용가능성]
본 발명에 따르면, 심지어 물 없이도 용이하게 복용할 수 있고, 약제 부착성이 개선될 수 있는 경구 제형, 및 경구 제형용 기질이 제공될 수 있다.
본 출원은 본원에 그 내용 전체가 포함되어 있는 미국 가출원 제 61/640,474 및 61/783,163 호를 기초로 한다.
Claims (15)
- 약제; 당 알코올; 1종 이상의, 아라비아 고무, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류; 겔화제; 및 물을 포함하는 경구 제형.
- 제 1 항에 있어서, 당 알코올이 말티톨, 소르비톨 및 자일리톨로 구성된 군에서 선택되는 것을 1종 이상 포함하는 경구 제형.
- 제 2 항에 있어서, 당 알코올이 말티톨, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류가 적어도 말토덱스트린을 포함하는, 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류의 함량이 0.1 - 10 중량% 인, 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔화제가 적어도 젤라틴을 포함하는 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 물의 함량이 2 - 30 중량% 인 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알코올의 함량이 50 - 95 중량% 인 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔화제의 함량이 1 - 20 중량% 인 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔화제가 오직 젤라틴으로만 이루어지는 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 염기성 약제인 경구 제형.
- 제 11 항에 있어서, 염기성 약제가 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염, 또는 아리피프라졸 또는 이의 염인 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 향료, 착색제, 방부제 및 pH 조절제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 추가 포함하는 경구 제형.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, pH 가 5 - 8 로 조정된 경구 제형.
- 당 알코올; 1종 이상의, 아카시아, 풀루란 및 말토덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 친수성 다당류; 겔화제; 및 물을 포함하는, 경구 제형용 기질.
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