JP2018203688A

JP2018203688A - 医薬品組成物

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Publication number: JP2018203688A
Application number: JP2017113295A
Authority: JP
Inventors: 翼山口; Tsubasa Yamaguchi
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2017-06-08
Filing date: 2017-06-08
Publication date: 2018-12-27
Anticipated expiration: 2037-06-08
Also published as: JP6937616B2

Abstract

【課題】ロペラミド塩酸塩、塩酸ジサイクロミン、臭化メチルアトロピン、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、及びロートエキスからなる群から選択される少なくとも１種の存在下におけるウコンの変色を抑制した医薬品組成物を提供すること。【解決手段】（Ａ）成分：ウコンと、（Ｂ）成分：ロペラミド塩酸塩、塩酸ジサイクロミン、臭化メチルアトロピン、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、及びロートエキスからなる群から選択される少なくとも１種と、（Ｃ）成分：有機酸と、を含有する医薬品組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品組成物に関する。

胃腸薬や下痢止め薬には即効性が要求されるが、下痢や胃痛の原因は様々である。例えば、飲酒による肝機能低下は、様々な合併症、例えば消化不良による下痢等を引き起こす。
ところで、肝機能の回復に効果があるものとして、ウコンが知られている。そのため、ウコンと胃腸薬又は下痢止め薬とを組み合わせて使用することが望まれている。しかしながら、本発明者が検討した結果、ロペラミド塩酸塩等の胃腸薬及び下痢止め薬では、ウコンと一緒に配合すると、ウコンが変色（褐色化）して製剤の外観不良を起こすことがわかった。

このような生薬を配合した製剤の変色防止のために、特許文献１では、ケイ酸カルシウムや軽質無水ケイ酸等の吸着剤に生薬エキスを吸着させ、固形製剤を得る方法が提案されている。

特開２０１３−３２３４６号公報

しかしながら、上記文献の方法は生薬から染み出した色素による、製剤の変色を抑制するものであって、本発明の様なウコン自身の変色（褐色化）については、吸着剤を用いても充分に改善されない。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、ロペラミド塩酸塩、塩酸ジサイクロミン、臭化メチルアトロピン、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、及びロートエキスからなる群から選択される少なくとも１種の存在下におけるウコンの変色を抑制した医薬品組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは鋭意検討により、有機酸を配合することにより、上記課題を解決できることを見出した。

すなわち、本発明の医薬品組成物は、以下の態様を含む。
［１］（Ａ）成分：ウコンと、
（Ｂ）成分：ロペラミド塩酸塩、塩酸ジサイクロミン、臭化メチルアトロピン、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、及びロートエキスからなる群から選択される少なくとも１種と、
（Ｃ）成分：有機酸と、を含有する医薬品組成物。
［２］（Ｃ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比が、０．０３〜３０である、［１］に記載の医薬品組成物。
［３］前記（Ａ）成分の１回の服用量が１０〜１０００ｍｇである、［１］又は［２］に記載の医薬品組成物。
［４］前記（Ｃ）成分が、クエン酸、リンゴ酸、及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
［５］粒状剤、錠剤、カプセル剤、及びトローチ剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の経口投与製剤である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

本発明によれば、ロペラミド塩酸塩、塩酸ジサイクロミン、臭化メチルアトロピン、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、及びロートエキスからなる群から選択される少なくとも１種の存在下におけるウコンの変色を抑制した医薬品組成物を提供することができる。

≪医薬品組成物≫
本発明の医薬品組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を含む。
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、ウコンである。ウコンはショウガ科の多年草本で、卵型や円筒形の表面に輪状に節がある直径３〜４ｃｍ、内側は黄色を呈する根茎を有し、高温多湿を好むため、インドから東南アジアを中心とした熱帯夜亜熱帯で広く栽培されている。日本では、沖縄、奄美大島などで栽培されており、根茎が薬用、食用、染料に用いられる。医薬品組成物が（Ａ）成分を含有することにより、肝機能改善、抗菌作用、抗酸化作用、抗炎症作用等を示す。
ウコンとしては、ウコン末、ウコンエキス、ウコン流エキス等が挙げられ、ウコン、ウコン末は、第１７改正日本薬局方にも収載されている。なかでもウコン末が好ましい。
（Ａ）成分は１種類を単独で用いてもよく、２種類以上を組み合せて用いてもよい。

（Ａ）成分は、１回の服用量として、１０ｍｇ〜１０００ｍｇが好ましく、１０ｍｇ〜６００ｍｇがより好ましく、１０ｍｇ〜３００ｍｇがさらに好ましい。
（Ａ）成分の含有量は、医薬品組成物の総質量に対し、例えば経口投与製剤としては１〜５０質量％が好ましく、５〜５０質量％がより好ましい。
（Ａ）成分の含有量を上記上限値以下とすることにより、薬物の不快味が少なく、服用性が向上する。
（Ａ）成分の含有量を上記下限値以上とすることにより、薬物の有効性が向上する。

＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、ロペラミド塩酸塩、塩酸ジサイクロミン、臭化メチルアトロピン、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、及びロートエキスからなる群から選択される少なくとも１種である。医薬品組成物が（Ｂ）成分を含有することにより、下痢止め等の薬効を示す。
（Ｂ）成分としては、アルカロイド、鎮痛薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め薬、鎮吐薬、制吐薬等が挙げられる。なかでも胃腸薬、下痢止め薬が好ましい。
これら（Ｂ）成分としては、ロペラミド塩酸塩、塩酸ジサイクロミン、臭化メチルアトロピン、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、及びロートエキスが好ましく、ロペラミド塩酸塩がより好ましく挙げられる。
（Ｂ）成分は１種類を単独で用いてもよく、２種類以上を組み合せて用いてもよい。

（Ｂ）成分は、１回の服用量として、０．１ｍｇ〜５００ｍｇが好ましく、０．１ｍｇ〜２００ｍｇがより好ましく、０．１ｍｇ〜３０ｍｇがさらに好ましい。
（Ｂ）成分の含有量は、医薬品組成物の総質量に対し、例えば経口投与製剤としては０．０１〜２０質量％が好ましく、０．０１〜１０質量％がより好ましい。
（Ｂ）成分の含有量を上記上限値以下とすることにより、服用性が向上する。
（Ｂ）成分の含有量を上記下限値以上とすることにより、薬物の有効性が向上する。

（Ａ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比（以下Ａ／Ｂ比ともいう）は、０．３〜３０００が好ましく、２〜１５００がより好ましい。
Ａ／Ｂ比を上記上限値以下とすることにより、１回の服用量が多くなりすぎず、服用性が向上する。
Ａ／Ｂ比を上記下限値以上とすることにより、下痢抑制の有効性が向上する。

＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、有機酸である。医薬品組成物が（Ｃ）成分を含有することにより、（Ａ）成分の変色を抑制できる。
有機酸としては、例えば、アルギン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸、フマル酸が挙げられる。なかでもヒドロキシカルボン酸が好ましく、特にクエン酸、リンゴ酸、酒石酸が好ましい。
（Ｃ）成分は１種類を単独で用いてもよく、２種類以上を組み合せて用いてもよい。

（Ｃ）成分は、１回の服用量として、０．１ｍｇ〜５０ｍｇが好ましく、０．５ｍｇ〜３０ｍｇがより好ましく、１ｍｇ〜１０ｍｇがさらに好ましい。
（Ｃ）成分の含有量は、医薬品組成物の総質量に対し、例えば経口投与製剤の場合０．０１〜５０質量％が好ましく、０．０１〜３０質量％がより好ましい。
（Ｃ）成分の含有量を上記上限値以下とすることにより、服用性が向上する。
（Ｃ）成分の含有量を上記下限値以上とすることにより、ウコンの変色抑制効果が向上する。

（Ａ）成分／（Ｃ）成分で表される質量比（以下Ａ／Ｃ比ともいう）は、０．２〜３００が好ましく、２〜１５０がより好ましい。
Ａ／Ｃ比を上記上限値以下とすることにより、ウコンの変色抑制効果が向上する。
Ａ／Ｃ比を上記下限値以上とすることにより、肝機能改善の有効性が向上する。

（Ｃ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比（以下Ｃ／Ｂ比ともいう）は、０．０３〜３０が好ましく、０．５〜２５がより好ましい。
Ｃ／Ｂ比を上記上限値以下とすることにより、（Ｃ）成分による不快味を抑制できる。
Ｃ／Ｂ比を上記下限値以上とすることにより、（Ａ）成分の変色をより抑制しやすくなる。

＜その他の成分＞
本発明の医薬品組成物は、上記成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、既知の薬効成分や、任意成分を必要に応じて適宜配合することができる。これらの成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で、目的に応じて適宜設定することができる。
既知の薬効成分としては、タンニン酸ベルベリン、アクリノール、塩化ベルベリン、クレオソート、タンニン酸アルブミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム水和物、カフェイン、生薬等が挙げられる。
任意成分としては、甘味剤、安定化剤、可溶化剤、溶剤、ポリオール類、防腐剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、皮膜形成剤、基剤、懸濁剤、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤等が挙げられる。
甘味剤としては、白糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、エリスリトール、マルチトール、フルクトース、還元パラチノース、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、水溶性高分子等が挙げられる。
可溶化剤としては、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
溶剤としては、エタノール、グリセリン等が挙げられる。
ポリオール類としては、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、マンニトール等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等が挙げられる。
結合剤としては、澱粉、結晶セルロース等が挙げられる。
皮膜形成剤としては、ゼラチン、グリセリン、コハク化ゼラチン、ペクチン等が挙げられる。
基剤としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ナタネ油、大豆油等が挙げられる。
懸濁剤としては、サラシミツロウ、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
清涼化剤としては、メントール等が挙げられる。
なお、（Ａ）〜（Ｃ）成分、既知の薬効成分、及び任意成分の含有量の合計は、１００質量％を超えない。

≪医薬品組成物の製造方法≫
本発明の医薬品組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、必要に応じて任意成分を混合することにより得られる。変色防止の観点から、（Ａ）成分、（Ｃ）成分を混合した混合物に、（Ｂ）成分を加えてささらに混合することが好ましい。

≪製剤≫
本発明の医薬品組成物を含む製剤の剤型としては、例えば、粒状剤（散剤、顆粒剤、腸溶性顆粒剤等）、錠剤（素錠、糖衣錠、コーティング錠、腸溶錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠等）、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル等）、丸剤、トローチ剤などが挙げられる。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。なお、各例で用いた成分の配合量は、特に断りのない限り純分換算値である。
表中、各成分の含有量は質量部（部）を表す。

［使用原料］
＜（Ａ）成分＞
・Ａ−１：ウコン末、商品名「ウコン末」、日本粉末薬品（株）製。
・Ａ−２：ウコンエキス、商品名「ウコンエキス−Ａ」、日本粉末薬品（株）製。
・Ａ−３：ウコン流エキス、商品名「ウコン流エキス」、日本粉末薬品（株）製。
＜（Ｂ）成分＞
・Ｂ−１：ロペラミド塩酸塩、商品名「ロペラミド塩酸塩」、シオノケミカル（株）製。
・Ｂ−２：塩酸ジサイクロミン、商品名「ジサイクロミン塩酸塩」、金剛薬品（株）製。
・Ｂ−３：臭化メチルアトロピン、商品名「臭化メチルアトロピン」、アルプス薬品（株）製。
・Ｂ−４：スコポラミン臭化水素酸塩水和物、商品名「スコポラミン臭化水素酸塩水和物」、アルプス薬品（株）製。
・Ｂ−５：ロートエキス、商品名「ロートエキス」、アルプス薬品（株）製。
＜（Ｃ）成分＞
・Ｃ−１：クエン酸、商品名「クエン酸」、扶桑薬品（株）製。
・Ｃ−２：リンゴ酸、商品名「ＤＬ−リンゴ酸」、和光純薬（株）製。
・Ｃ−３：酒石酸：商品名「酒石酸」、小松屋（株）製。
・Ｃ−４：クエン酸ナトリウム：商品名「クエン酸ナトリウム」、扶桑薬品（株）製。（Ｃ）成分の比較品。

［実施例１〜１７、比較例１〜２、参考例１〜３］
＜変色抑制の評価＞
表１〜２に記載の各成分を合計２０ｇとなるようにガラス容器に入れ、蓋をして混合後、５０℃恒温槽に１か月保存した。保存後のサンプルについてそれぞれ混合直後のサンプルとの色差Ｅ＊について色差計（コニカミノルタ株式会社製：ＣＭ−７００ｄ）を用いて測定した。下記判定基準に基づき、Ｃ判定以上を合格とした。
［判定基準］
Ａ判定：０．００≦ΔＥ＊≦３．００
Ｂ判定：３．００＜ΔＥ＊≦４．００
Ｃ判定：４．００＜ΔＥ＊≦５．００
Ｄ判定：５．００＜ΔＥ＊

表１〜２の結果から、本発明を適用した実施例１〜１７は、（Ｂ）成分が存在しても、（Ｃ）成分を加えることにより、ウコンの変色を抑制することができた。
（Ｃ）成分を含まない比較例１では、ウコンの変色を抑制できなかった。
（Ｃ）成分の代わりに有機酸塩を加えた比較例２では、ウコンの変色を抑制できなかった。
なお、（Ｂ）成分を含まない参考例１、２、及びウコンを含まない参考例３では、いずれも変色が起こらなかった。

＜処方例＞
［錠剤］
ウコン末１００ｍｇ、ロペラミド塩酸塩０．５ｍｇ、結晶セルロース１５０ｍｇ、クエン酸５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを秤量し、ビニール袋に入れ振って混合後、単発打錠機にて打錠し錠剤とした。
［軟カプセル剤］
内容物は、大豆油１８４．５ｍｇにミツロウ１０ｍｇを加え、６０℃〜８０℃で加温溶解後、ウコン末１００ｍｇ、ロペラミド塩酸塩０．５ｍｇ、クエン酸５ｍｇを加え汎用の高速攪拌機で攪拌均一化した。皮膜は、ゼラチン６０ｍｇ、グリセリン２０ｍｇ、水４０ｍｇを混合後、約７０℃で加温溶解し皮膜液とした。
上記手法従い得た皮膜液及び内容物を、従来のカプセル充填製造法であるロータリーダイ式自動ソフトカプセル製造機を用いてカプセル化した。
尚、上記実施例は、例えば錠剤、カプセル剤、液剤等においても適応可能であり、記載の発明の効果を発現する。また、上記処方例も記載の発明の効果を発現する。

Claims

（Ａ）成分：ウコンと、
（Ｂ）成分：ロペラミド塩酸塩、塩酸ジサイクロミン、臭化メチルアトロピン、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、及びロートエキスからなる群から選択される少なくとも１種と、
（Ｃ）成分：有機酸と、を含有する医薬品組成物。
（Ｃ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比が、０．０３〜３０である、請求項１に記載の医薬品組成物。
前記（Ａ）成分の１回の服用量が１０〜１０００ｍｇである、請求項１又は２に記載の医薬品組成物。
前記（Ｃ）成分が、クエン酸、リンゴ酸、及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
粒状剤、錠剤、カプセル剤、及びトローチ剤からなる群から選択される少なくとも１種の経口投与製剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬品組成物。