KR102292894B1 - 신규한 갑상선 호르몬 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 갑상선 호르몬 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이를 유효성분으로 포함하는 도파민 결핍에 의한 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 도파민 결핍에 의한 뇌신경계 질환의 치료 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 갑상선 호르몬 유도체는 갑상선 호르몬과 같이 신경전구세포의 도파민 신경세포로의 분화를 증진시키면서도 반복 투여에 의한 갑상선 항진증의 위험은 낮출 수 있으므로, 파킨슨병을 포함한 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 갑상선 호르몬 유도체 및 이의 용도 {Novel derivatives of thyroid hormone and use of thereof}
본 발명은 신규한 갑상선 호르몬 유도체 및 이의 도파민 결핍에 의한 뇌신경계 질환의 치료 용도에 관한 것이다.
파킨슨병은 신경계 퇴행성 뇌질환의 일종으로, 떨림, 근육 강직, 느린 움직임, 불안정한 자세 및 보행 장애 등과 같은 운동성 장애가 발생하는 질환이다. 발병 기전은 유전적 영향과 환경 인자가 복합적으로 작용하여 중뇌의 흑질에 분포하는 도파민 신경세포가 점차 소실되면서 발병하게 된다. 파킨슨병 환자는 대략 60세 이상에서 인구의 약 1% 정도로 추정되고 있다.
현재까지 파킨슨병의 치료를 위해, 도파민 작용제(dopamine agonist), 엘-도파(L-dopa) 제제, 뇌심부자극술(deep brain stimulation; DBS) 등과 같은 다양한 치료 방법이 사용되고 있으나, 반복 투여에 의한 이상운동증상(dyskinesia)이나 외부 장치 삽입에 의한 감염 등과 같은 문제로 인해 새로운 치료법이 요구되고 있다.
한편, 갑상선 호르몬인 트리요오드티로닌(3,5,3'-triiodothyronine; T3)과 티록신(thyroxine; T4)은 신경줄기세포 분화시 도파민 신경세포로의 분화를 증진시킨다고 알려져 있어 파킨슨병 치료제 약물로 적용 가능하다(특허문헌 1). 그러나 이들은 장기간 반복 투여시 갑상선 항진증이 발병할 위험이 있다. 이에, 도파민 신경세포로의 분화를 증진시키면서도 장기간 반복 투여에 안전한 치료제의 개발이 필요하다.
한국 KR 공개특허 제10-2017-0003410호(2017.01.09. 공개)
본 발명의 목적은 갑상선 호르몬과 동일한 작용기작을 나타내면서 갑상선 호르몬의 반복 투여로 인한 갑상선 항진증의 위험은 낮출 수 있는 신규한 갑상선 호르몬 유도체 및 이의 의약용도를 제공하고자 한다.
본 발명자들은 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료 기술에 대해 연구하던 중, 도파민 신경세포로의 분화를 증진하는 갑상선 호르몬의 구조를 토대로 도파민 신경세포로의 분화 증진에 효과적이면서도 갑상선 항진증의 위험을 낮춘 신규한 갑상선 호르몬 유도체를 합성하였다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(이하, 화학식 1의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020087672512-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; 또는 C1-C6의 아실기이고,
R2는 수소; C1-C6의 알킬기; 또는 벤젠으로 치환된 C3-C7의 사이클로알킬기이며,
R3는 수소; 또는 C1-C6의 알킬 또는 C1-C6의 알콕시로 치환된 카르보닐기이고,
X는 N 또는 O이며,
단, X가 N이고, R2가 메틸이며, R3가 수소인 경우, R1은 수소가 아니고;
X가 O이고, R2가 수소이며, R3가 수소인 경우, R1은 수소가 아니며;
X가 O이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸기인 경우, R1은 수소 및 아세틸이 아니고,
X가 O이고, R2가 수소 또는 메틸이며, R3가 아세틸인 경우, R1은 수소가 아니다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물은 갑상선 호르몬 유도체라 명명할 수 있다. 또한 본 발명에 있어서, 상기 갑상선 호르몬은 티록신(thyroxine, T4)일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 치환체 정의에 사용된 용어는 다음과 같다:
"알킬"은 다른 기재가 없는 한, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 탄화수소를 의미한다.
"아실"은 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 또는 알킬 카르보닐기를 포함할 수 있다.
"사이클로알킬"은 다른 기재가 없는 한, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 모노- 또는 폴리-카보사이클릭 고리를 포함하는 그룹을 의미하며, 아릴 또는 헤테로아릴이 융합되어 있는 경우도 포함한다.
"아릴"은 하나의 수소 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로서 헤테로아릴을 포함한다. 상기 아릴은, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리 골격 원자로서 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 방향족 고리 골격원자가 탄소인 아릴기를 의미하는 것이며, 본 발명에서 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합을 연결된 형태도 포함한다.
"알콕시"는 다른 기재가 없는 한, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄소사슬 말단에 산소가 결합된 작용기를 의미하며, 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 네오-펜톡시 또는 페녹시를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"카르보닐"은 -C(=O)-로 표시되는 작용기를 의미한다.
"치환"은 수소 원자가 C3-C7의 사이클로알킬기에 의해 치환된 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은,
상기 화학식 1에서, R1은 수소이고, R2는 수소; 또는 C1-C6의 알킬기이며, R3는 C1-C6의 알콕시로 치환된 카르보닐기이고, X는 O인 화합물일 수 있다. 이때, 상기 화학식 1의 화합물은, X가 O이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸인 경우, R1은 수소가 아니며; X가 O이고, R2가 수소 또는 메틸이며, R3가 아세틸인 경우, R1은 수소가 아닌 화합물일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
상기 화학식 1에서 R1은 수소이고, R2는 C1-C6의 알킬기이며, R3는 C1-C6의 알콕시로 치환된 카르보닐이고, X는 O인 화합물로서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이하, 화학식 2의 화합물)일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112020087672512-pat00002
다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소이고, R3는 C1-C6의 알콕시로 치환된 카르보닐기이며, X는 O인 화합물로서, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물(이하, 화학식 3의 화합물)일 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112020087672512-pat00003
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은,
상기 화학식 1에서, 상기 화학식 1의 화합물은 R1 및 R3는 각각 독립적으로 수소이고, R2는 벤젠으로 치환된 C3-C7의 사이클로알킬이며, X는 N인 화합물일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 R1 및 R3가 각각 수소이고, R2는 벤젠으로 치환된 사이클로프로필이며, X는 N인 화합물로서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물(이하, 화학식 4의 화합물)일 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물은 산 부가염 형태의 염을 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112020087672512-pat00004
하기 실시예에서는, 갑상선 호르몬 중 하나인 티록신의 구조를 토대로 합성한 티록신 유도체 중 상기 화학식 2의 화합물(#2), 화학식 3의 화합물(#5) 및 화학식 4의 화합물(#9)이 신경전구세포의 도파민 신경세포로의 분화를 증진시키는 것을 확인하였다. 특히, 본 발명에서 합성된 티록신 유도체 중 화학식 4의 화합물(#9)은 신경전구세포의 도파민 신경세포로의 분화를 증진시키면서도 갑상선 호르몬 수용체에 대해서는 가장 낮은 친화도를 갖는 것을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명의 티록신 유도체는 갑상선 호르몬의 반복 투여에 의한 갑상선 항진증과 같은 부작용 없이 도파민 신경세포로의 분화 증진을 위해 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용가능한 염"은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나; 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
상기 합성은, 예를 들어,
염산의 존재 하에 갑상선 호르몬과 2,2-디메톡시프로판 (2,2-dimethoxypropane)을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 전술한 화합물을 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 도 1과 같은 방법에 의해 합성될 수 있다.
[도 1]
Figure 112020087672512-pat00005
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이를 유효성분으로 포함하는 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서, "약학 조성물"은 생리학적/약제학적으로 허용가능한 운반체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분과 함께, 본 발명에 따른 화합물 또는 생리학적/약제학적으로 허용가능한 염들 또는 이들의 전구약물의 혼합물을 말한다. 약학 조성물의 목적은 화합물을 생물체에 용이하게 투여하는 것이다.
본 명세서에서, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환을 억제시키거나 진행을 지연시키는 것을 의미하며, "개선" 및 "치료"는 조성물 투여에 의해 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환과 관련된 임상적 상황을 억제하거나 완화하거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 또한, 치료는 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존율과 비교하여 증가된 생존을 의미할 수 있다. 치료는 치료적 수단 이외에 예방적 수단을 동시에 포함한다.
본 명세서에서, "도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환"은 중추신경계에서의 도파민 부족 또는 도파민 수준의 감소로 인해 야기되거나, 증상이 악화되는 질환을 의미한다 도파민 부족과 도포민 수준 감소의 대표적인 원인은 도파민 신경세포의 소실일 수 있다.
본 명세서에서, "도파민 신경세포"는 티로신 수산화효소(tyrosine hydroxylase, TH)를 발현하는 신경세포를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환은 파킨슨병, 신경인지기능 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 하지불안증후군 및 불안증을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 구체예에서, 상기 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환은 파킨슨병일 수 있다. 파킨슨병은 도파민 수준의 감소로 인해 발병되는 대표적인 뇌신경계 질환으로서, 떨림, 근육 강직, 느린 움직임, 불안정한 자세 또는 보행 장애 등의 운동성 장애가 발생하는 질환이다. 또한, 파킨슨병은 자율신경계 증상, 신경정신과적 증상, 인지기능 장애, 수면장애, 통증, 피로, 후각장애, 위장관 장애, 침흘림, 삼킴곤란, 변비, 기립성 저혈압, 다한증, 배뇨장애 및 안구건조증 등의 임상적 증상을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 도파민 신경세포의 발현 및 도파민 신경세포로의 분화를 증진시키므로, 상기와 같은 다양한 임상적 증상을 갖는 파킨슨병의 치료에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 생쥐, 인간 등일 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하여 제제화될 수 있다. 본 명세서에서, "약제학적으로 허용가능한 담체"란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 성분의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 본 발명에 있어서, 본 발명의 조성물에 대해 약제학적으로 허용가능한 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 특별한 제한없이 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아린산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 각종 제형의 형태로 통용되는 기법에 따라 제조될 수 있다.
본 명세서에서, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, "유효량"은 목적하는 치료되어야 할 특정 질환의 발병 또는 진행을 지연하거나 전적으로 중지시키는 데 필요한 양을 의미한다. 본 발명에서 조성물은 약학적 유효량으로 투여될 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다.
본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명에 따른 갑상선 호르몬 유도체는 갑상선 호르몬과 같이 신경전구세포의 도파민 신경세포로의 분화를 증진시키면서도 반복 투여에 의한 갑상선 항진증의 위험은 낮출 수 있으므로, 파킨슨병을 포함한 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 티록신 유도체의 합성 과정을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 티록신 유도체를 선별하기 위해 갑상선 호르몬 수용체 반응 실험에서 사용한 플라스미드의 모식도이다.
도 3은 본 발명에 따른 티록신 유도체 후보물질의 도파민 신경세포로의 분화 증진 효과 및 갑상선 호르몬 수용체에 대한 친화도를 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 티록신 유도체를 처리한 래트 중뇌 도파민 신경전구세포에서의 TH 발현 및 도파민 신경세포 관련 유전자의 mRNA 발현 정도를 면역형광염색 및 RT-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 티록신 유도체를 처리한 사람 신경전구세포에서의 TH 발현 및 도파민 신경세포 관련 유전자의 mRNA 발현 정도를 면역형광염색 및 RT-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 6은 도파민 신경세포로의 분화시 본 발명의 티록신 유도체의 처리에 따른 신경독성물질에 대한 도파민 신경세포의 사멸 예방 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 도파민 신경세포로의 분화시 래트 신경전구세포, 래트 중뇌 도파민 신경전구세포 및 사람 신경전구세포에서의 본 발명의 티록신 유도체의 처리에 따른 신경독성물질에 대한 도파민 신경세포의 손상 회복 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 출원을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 출원을 예시하는 것일 뿐 본 출원의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 갑상선 호르몬 유도체 후보물질의 합성
도파민 신경세포로의 분화를 증진시키는 효과를 갖는 갑상선 호르몬의 구조를 토대로 9개의 갑상선 호르몬 유도체 후보물질을 합성하였다. 이때 갑상선 호르몬으로 시판되는 티록신 (레보티록신)을 사용하였다. 레보티록신 T4의 유도체 합성 과정을 도 1에 나타내었다.
먼저 레보티록신 T4 (1.0 g, 1.287 mmol)이 용해된 2,2-디메톡시프로판 20 ml에 염산 (HCl) 1.3 ml을 첨가하여 반응시킨 뒤, 메탄올 (MeOH)로 2,2-디메톡시프로판을 증발시켜 하얀색 고체 염 (928 mg, 87%)의 유도체 1을 제조하였다. 이때 유도체 1의 화합물 명칭은 메틸(S)-2-아미노-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐) 프로파노에이트 하이드로클로라이드이다.
다음으로, 디-터트-부틸 디카보네이트 (41.39 mg, 0.190 mmol)가 용해된 디클로로메탄(DCM) 5 ml과 유도체 1 (100 mg, 0.126 mmol)을 반응시키고, 여기에 Hunig's base (24.51 mg, 0.190 mmol)가 용해된 디클로로메탄 10 ml을 첨가하여 섞어준 뒤, 디클로로메탄을 증발시켜 유도체 2를 제조하였다. 이때 상기 유도체 2의 화합물의 명칭은 메틸(S)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로파노에이트이다.
유도체 1 (20 mg, 0.024 mmol)이 용해된 디클로로메탄 20 ml에 피리딘 (pyridine) (9.56 mg, 0.121 mmol)과 아세트산 무수물 (12.34 mg, 0.121 mmol)을 첨가하여 반응시킨 뒤, 디클로로메탄을 증발시켜 유도체 3을 제조하였다. 이때 상기 유도체 3의 화합물 명칭은 메틸(S)-2-아세트아미도-3-(4-(4-아세트옥시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로파노에이트이다.
유도체 3 (15 mg, 0.017 mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF)/증류수 (20 ml, 3:1)에 녹인 뒤 수산화나트륨 (5.5 mg, 0.137 mmol)을 첨가하여 실온 (RT)에서 24시간 동안 반응시켜 주었다. 이후 테트라하이드로퓨란/증류수를 증발시켜 유도체 4를 제조하였다. 이때 상기 유도체 4의 화합물의 명칭은 (S)-2-아세트아미도-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로판산이다.
유도체 2 (100 mg, 0.112 mmol)를 테트라하이드로퓨란/증류수 (20 ml, 3:1)에 녹인 뒤 수산화나트륨 (17.96 mg, 0.449 mmol)을 첨가하여 실온 (RT)에서 24시간 동안 반응시켜 주었다. 이후 테트라하이드로퓨란/증류수를 증발시켜 유도체 5를 제조하였다. 이때 상기 유도체 5의 화합물의 명칭은 (S)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로판산이다.
유도체 5 (90 mg, 0.103 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (49.18 mg, 0.257 mmol), 트랜스-2-페닐사이클로프로판-1-아민 염산 (19.15 mg, 0.113 mmol), 하이드록시벤조트라이아졸 (20.80 mg, 0.154 mmol) 및 Hunig's base (46.53 mg, 0.359 mmol)가 용해된 디클로로메탄 (10 ml)을 모두 혼합하여 반응시킨 후, 디클로로메탄을 증발시켜 유도체 8을 제조하였다. 이때 상기 유도체 8의 화합물의 명칭은 터트-부틸((S)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)-1-옥소-1-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)프로파-2-닐)카바메이트이다. 상기 과정에서 터트-부틸(3-아미노프로필)카바메이트를 첨가하여 얻은 염이 유도체 6이다. 상기 유도체 6의 화합물의 명칭은 터트-부틸(S)-(1-((3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로필)아미노)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)-1-옥소프로파-2-닐)카바메이트이다.
유도체 6 (25 mg, 0.024 mmol)이 용해된 에틸 아세테이트 (7 ml)에 4 M 염화수소 농도인 1,4 디옥산 (1 ml)을 실온 (RT)에서 반응시켜 유도체 7을 제조하였다. 상기 유도체 7의 화합물의 명칭은 (S)-2-아미노-N-(3-아미노프로필)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로판아마이드 디하이드로클로라이드이다.
유도체 8 (90 mg, 0.091 mmol)이 용해된 에틸 아세테이트 (6 ml)에 4 M 염화수소 농도인 에틸 아세테이트 (0.5 ml)을 실온 (RT)에서 반응시켜 유도체 9를 제조하였다. 상기 유도체 9의 화합물의 명칭은 (S)-2-아미노-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)-N-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)프로판아마이드 하이드로클로라이드이다.
유도체 No. IUPAC 명칭
#1 메틸(S)-2-아미노-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(methyl(S)-2-amino-3-(4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)propanoate hydrochloride)
#2 메틸(S)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로파노에이트(methyl(S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)propanoate)
#3 메틸(S)-2-아세트아미도-3-(4-(4-아세트옥시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로파노에이트(methyl(S)-2-acetamido-3-(4-(4-acetoxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)propanoate)
#4 (S)-2-아세트아미도-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로판산((S)-2-acetamido-3-(4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)propanoic acid)
#5 (S)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로판산((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)propanoic acid)
#6 터트-부틸(S)-(1-((3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로필)아미노)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)-1-옥소프로파-2-닐)카바메이트(tert-butyl(S)-(1-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)amino)-3-(4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)
#7 (S)-2-아미노-N-(3-아미노프로필)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)프로판아마이드((S)-2-amino-N-(3-aminopropyl)-3-(4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)propanamide)
#8 터트-부틸((S)-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)-1-옥소-1-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)프로파-2-닐)카바메이트(tert-butyl((S)-3-(4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)-1-oxo-1-(((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)amino)propan-2-yl)carbamate)
#9 (S)-2-아미노-3-(4-(4-하이드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐)-N-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)프로판아마이드 하이드로클로라이드((S)-2-amino-3-(4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)-N-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)propanamide hydrochloride)
[실시예 2] 유도체 선별
1) 갑상선 호르몬 수용체-GAL4 융합 단백질 발현 플라스미드의 제조
갑상선 호르몬 수용체에 대한 반응 시험을 위해, 갑상선 호르몬 수용체-GAL4 융합 단백질 발현 플라스미드 [GAL4(DBD) THRA (LBD)-ZeoSV 플라스미드]를 제조하였다. GAL4(DBD) THRA (LBD)-ZeoSV 플라스미드 및 GAL4(DBD)가 결합하는 5x GAL4 프로모터에 의해 루시퍼라아제 형광이 발현되는 플라스미드(GAL4-GL3B)를 이용하여, 갑상선 호르몬 수용체에 대한 결합력을 측정하는 시스템을 구축하였다. 이때 사용한 갑상선 호르몬 수용체의 GenBank 번호는 GI:33990916 이다. 본 실험에서 사용한 플라스미드의 모식도를 도 2에 나타내었다.
2) 갑상선 호르몬 수용체에 대한 친화도 확인
본 발명의 목적에 맞게, 도파민 신경세포로의 분화를 증진시키면서도 갑상선 호르몬 수용체에는 친화도가 낮은 유도체를 선별하기 위해, 래트 태령 14일 대뇌 피질 신경전구세포를 배양한 후 도파민 신경세포 유도 인자인 Nurr1과 Mash1 유전자를 레트로바이러스로 도입하였다. 상기 신경전구세포의 도파민 신경세포로의 분화시에 실시예 1에서 합성한 유도체 후보물질 9개를 각각 처리하였다.
신경전구세포의 배양은 다음과 같이 실시하였다. 암컷 Sprague Dawley (SD) 래트 임신 14일차의 자궁으로부터 배아를 적출한 뒤 배아의 배쪽 중뇌 부분을 분리하였다. 이를 단일 세포로 분리시켜 신경전구세포를 준비하였다. 세포는 미리 PLO [Poly-L-ornithine (15 μg/ml, Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)]/FN [피브로넥틴 (1μg/ml, Sigma-Aldrich)]으로 코팅된 24-웰 플레이트에 깔아주었다. 신경전구세포를 37 ℃, 5 % CO2 배양 조건 하에서 20 μg/ml의 bFGF(basic fibroblast growth factor, R&D systems)가 첨가된 무혈청 배지(serum-free media) (N-2, Johe et al. 1996)를 이용하여 1일간 배양한 후 다음날부터 분화를 위해 N2 + 0.2 mM 아스코르브산 (Sigma-Aldrich)를 넣어 2일 마다 배지를 교환해주었다.
TH 프로모터 활성 측정(TH promoter assay)은 다음과 같이 실시하였다. 6.0 TH-GL3B 플라스미드와 pRSV-R-Luc 플라스미드를 리포펙타민2000으로 형질도입한 다음날, 세포를 차가운 PBS로 세척한 후, 용해버퍼 100 μl를 넣고 10분간 교반하였다. 세포의 용해 (lysate)는 튜브에 옮겨 원심분리한 후 상층액을 20 μl씩 96-웰 플레이트에 옮겼다. 프로모터 발현 값은 반딧불이 루시퍼라아제 시약 (firefly luciferase reagent)과 반응시킨 발현 값을 광도계 (luminometer)로 측정하고 바다 팬지 루시퍼라아제 시약 (renilla luciferase reagent)과 반응시킨 발현 값을 보정 값으로 사용하였다.
TH의 발현은 면역형광염색으로 확인하였다. 면역형광염색은 다음과 같이 실시하였다. 배양한 세포를 4% 파라포름알데하이드로 20분간 고정하였다. 그 후 0.1 % BSA/PBS 용액으로 5분씩 3회 세척하였다. 0.1 % BSA/PBS 용액과 10 % 정상 산양 혈청(normal goat serum, NGS), 0.03 % Triton X-100 (Sigma-Aldrich)를 혼합하여 1차 항체 반응 전 블로킹(blocking)을 1시간 실시하였다. TH (1:2000, Sigma-Aldrich), HA (1:1000, Covance), Nurr1 (1:500, Santa Cruz), 1차 항체를 0.1 % BSA/PBS 용액과 10 % NGS의 혼합액에 희석하여 첨가한 후 4 ℃에서 다음 날까지 반응시켰다. 형광 결합-2차 항체는 다음날 0.1 % BSA/PBS 용액에 희석하여 1시간 동안 암실에서 반응한 후 0.1 % BSA/PBS 용액으로 5분동안 3회 세척하고, 3차 DW로 1회 세척하였다. 염색이 끝난 세포는 슬라이드에 BECTASHIELD with DAPI (Vector Laboratories, Burlingame, CA) 마운팅 용액을 떨어뜨린 후 세포가 붙어 있는 커버슬립을 붙였다.
그 결과, 이들 유도체 중 1, 2, 3, 4, 5 및 9번 후보물질에서 도파민 신경세포로의 분화 증진에 효과가 있음을 확인하였다.
갑상선 호르몬 수용체에 대한 친화도를 측정하기 위해, GAL4 시스템 원리를 이용하여 수용체 리간드 결합 부위에 리간드가 결합하면 루시퍼라아제가 발광하는 시스템을 도입하였다. 래트 신경전구세포에 후보물질들을 각각 처리한 뒤, 갑상선 수용체 (TRα)의 리간드 결합 도메인 (ligand-binding domain; LBD)과 GAL4의 DNA 결합 도메인 (DNA-binding domain; DBD)이 연결된 플라스미드와 GAL4 (DBD)가 결합하는 5x GAL4 프로모터에 의해 루시퍼라아제 형광이 발현되는 플라스미드 (GAL4-GL3B)를 리포펙타민2000으로 형질도입하고 루시페린 발현 값을 광도계로 측정하였다.
그 결과, 유도체 3, 6, 7, 8 및 9번 후보물질에서 갑상선 호르몬 수용체에 대한 친화도가 가장 낮았다. 즉, 도파민 신경세포의 분화 증진에 효과가 있었던 후보 중 3번, 9번만이 친화도가 거의 없는 것으로 나타났다.
이렇게 선별된 3번, 9번 처리로 인해 증가한 도파민 신경세포가 실제로 도파민을 분비하는 신경세포인지 확인하기 위해 방출되는 도파민의 양을 측정한 결과, 대조군에 비해 방출되는 도파민 수치가 현저히 높음을 확인하였다 (도 3).
[실시예 3] 유도체의 파킨슨 치료 효과 확인
1) 래트 신경전구세포에서의 효과
Nurr1이 자체적으로 발현되는 중뇌 도파민 신경전구세포에서도 갑상선 호르몬 유도체가 도파민 신경세포의 분화 증진에 대해 효과가 있는지 확인하기 위해, 래트 태아의 14일 중뇌 신경전구세포를 분화시킬 때, 갑상선 호르몬 유도체 3번(#3), 9번(#9)을 각각 처리하였다.
그 결과, 갑상선 호르몬인 T3 및 T4를 처리한 군과 유사한 수준으로 TH 발현이 증가하는 것을 관찰하였다. 또한 도파민 신경세포 관련 유전자들의 mRNA 발현 양의 증가를 RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction)을 통해 확인하였다 (도 4).
2) 사람 신경전구세포에서의 효과
갑상선 호르몬 유도체의 효과가 사람 세포에서도 나타나는지 확인하기 위해 사람 배아줄기세포주를 도파민 신경전구세포로 분화시킨 세포에 유도체 3번(#3), 9번(#9)을 각각 처리하여 도파민 신경세포로 최종 분화시키고 면역형광염색과 TH 프로모터 활성을 측정하였다.
그 결과, 대조군에 비해 유도체 처리군에서 T4 처리군 만큼 TH 발현이 증가하였고, 도파민 신경세포 관련 유전자들의 mRNA 발현양 역시 증가한 것을 확인하였다 (도 5).
[실시예 4] 신경독성물질에 대한 티록신 유도체의 도파민 신경세포 사멸 예방 및 회복 효과 확인
갑상선 호르몬 유도체를 실제 치료제로 사용하기 위해서, 도파민 신경독성물질에 대한 예방 및 치료 효과를 관찰하였다. 이때 신경독성물질에 대한 예방 및 치료 효과는 신경독소에 의해 손상된 도파민 신경세포의 갑상선 호르몬 유도체 또는 갑상선 호르몬 전/후-처리 후 TH 발현 세포의 수를 계수하여 확인하였다. 세포 계수는 통계적 의의를 위해 적어도 3회 수행하였다.
먼저 신경독성물질에 대한 도파민 신경세포 사멸 예방 효과는, 래트의 대뇌 피질 신경전구세포에 Nurr1 및 Mash1 유전자를 발현시키고, 분화 5일에 유도체 3번(#3), 9번(#9), 갑상선 호르몬인 T3 및 T4를 각각 1일동안 처리한 후, 분화 6일에 신경세포 특이적 신경독소로 알려져 있는 6-하이드록시도파민 (6-hydroxydopamine, 6-OHDA)(20μM, 18시간, Sigma-Aldrich)과 신경세포에 세포 사멸을 유도하는 활성산소를 생성하는 과산화수소 (H2O2)(100μM, 3시간, Sigma-Aldrich)를 각각 처리하여 도파민 신경세포의 손상을 유도하였다(도 6A).
그 결과, 갑상선 호르몬 유도체와 갑상선 호르몬을 전-처리한 실험군에서 도파민 신경세포가 더 많이 생존하는 것을 확인하였다 (도 6B).
또한, 도파민 신경독성물질에 대한 치료 효과를 관찰하기 위해, 이번에는 분화 1일에 도파민 신경세포의 손상을 유도한 후, 유도체 3번(#3), 9번(#9), 갑상선 호르몬인 T3 및 T4를 각각 6일동안 처리하였다(도 7A).
그 결과, 상기 예방 효과와 마찬가지로, 갑상선 호르몬 유도체와 갑상선 호르몬을 후-처리한 실험군에서 도파민 신경세포 수가 다시 회복되는 것을 확인하였다. 이러한 신경독성물질에 대한 치료 효과는 인위적으로 Nurr1 및 Mash1을 유도시킨 래트 신경전구세포 외에도 래트 중뇌 도파민 신경전구세포와 사람 도파민 신경전구세포에서도 동일하게 나타나는 것을 관찰하였다 (도 7B).

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021007071710-pat00006

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소; 또는 C1-C6의 아실기이고,
    R2는 벤젠으로 치환된 C3-C7의 사이클로알킬기이며,
    R3는 수소; 또는 C1-C6의 알킬 또는 C1-C6의 알콕시로 치환된 카르보닐기이고,
    X는 N 또는 O이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나; 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 도파민 결핍에 의한 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021007071710-pat00007

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소; 또는 C1-C6의 아실기이고,
    R2는 벤젠으로 치환된 C3-C7의 사이클로알킬기이며,
    R3는 수소; 또는 C1-C6의 알킬 또는 C1-C6의 알콕시로 치환된 카르보닐기이고,
    X는 N 또는 O이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 도파민 결핍으로 인한 뇌신경계 질환은 파킨슨병, 신경인지기능 장애, 주의력결핍 과잉행동 장애, 하지불안증후군 및 불안증으로 이루어진 군에서 선택된 것인 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    약제학적으로 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나; 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 신경전구세포의 도파민 신경세포로의 분화를 증진시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 갑상선 호르몬 수용체에 대한 친화도가 낮은 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 삭제
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