JP2004529940A - 皮膚用配合物 - Google Patents
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Abstract
少なくとも１つの甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物と、親水性相形成成分と、アミノアルコールと、および鉱物油、炭素数１２〜２４のアルコール、炭素数１２〜２４のカルボン酸、炭素数１２〜２４のカルボン酸の炭素数１〜８の分枝または直鎖アルキルエステル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のグリセリルエステル、マクロゴールエーテル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のポリエチレングリコールエステル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ化合物）、および炭素数１２〜２４のカルボン酸のポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（Ｔｗｅｅｎ化合物）からなる群から選択される少なくとも２つの乳化性または軟化性賦形剤を含む組成物。好ましい甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物はトリヨードサイロ酢酸（ＴｒｉＡｃ、４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ−３，５−ジヨードフェニル）酢酸）であり、好ましいアミノアルコールはトリエタノールアミンである。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明はスキンケア調製物に関する。特に、皮膚疾患治療のための、美容外科手術の前の予防的治療としての、局所コルチコステロイドとの併用治療としての、および美容的用途のための、甲状腺ホルモンおよび甲状腺ホルモン様化合物を含む局所配合物に関する。好ましい調製物は、活性成分としてトリヨードサイロ酢酸（ＴｒｉＡｃ）を含む。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
国際公開第９６／４００４８号において、甲状腺ホルモンおよび甲状腺ホルモン様化合物、特に甲状腺ホルモン類似体のトリヨードサイロ酢酸（ＣＡＳ番号５１−２４−１の［４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル］酢酸であり、以下ＴｒｉＡｃと称する）は、局所配合物中に適用すると皮膚内で生物活性を示すことが知られている。確立したヒトの皮膚のモデルでは、ＴｒｉＡｃが皮膚の構造および機能に重要ないくつかの遺伝子の発現を制御することが分かった。様々なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験において、他の甲状腺ホルモン化合物および甲状腺ホルモン様化合物がＴｒｉＡｃと同様の効果を有することが明らかにされた。
【０００３】
皮膚科学的に活性な甲状腺ホルモン化合物および甲状腺ホルモン様化合物には、かなり多くの潜在的用途がある。これらには、コルチコステロイドに誘発された皮膚萎縮、光線性の皮膚損傷、本質的に老齢の皮膚、しわの寄った皮膚、コラーゲン不足の皮膚、線条、セルライト、粗い皮膚および皮膚の瘢痕の治療が含まれる。これらの化合物は皮膚の挫傷や微細な裂傷を治癒して、皮膚の厚みを増大することができ、糖尿病性皮膚障害を有する糖尿病患者に皮膚潰瘍が発生するのを防止する可能性がある。それらはまた、ＣＯ2レーザーリサーフェシングなどの計画的な美容外科手術に先立つ前治療として使用されてもよいし、萎縮効果を減少させるために乾癬および湿疹などの疾患に対する局所コルチコステロイドとの併用治療として使用されてもよい。この後者の効果は、コルチコステロイドによる治療期間の延長を可能にすると共に、顔などの体の特定の部位や、敏感な皮膚を有する患者、特に子供たちにおいて、それ以外の方法では使用が制限される強力な局所コルチコステロイドの使用を可能にさせ得る。
【０００４】
マウスでの一連の実験において、ＴｒｉＡｃとの併用治療は、概して、局所ベタメタゾン（強力なコルチコステロイド）による治療によって誘発される萎縮症（真皮中のコラーゲン総量およびコラーゲン線維束間架橋の減少として表れる）を防止することが明らかにされている。
【０００５】
これらの化合物の潜在的な皮膚科学的利点を実現させるためには、許容可能な安定特性、毒物学的特性、レオロジー特性、美容特性および薬物送達特性を有する組成物中にこれらの化合物を提供することが必要である。このような組成物は先行技術によって提供されていない。
【０００６】
米国特許第５８８３２９４号には、甲状腺ホルモンアゴニストを含有する局所組成物が開示されている。この組成物は、油相、界面活性剤および水を含む。米国特許第５３２２６８９号は、呼吸器疾患を治療するための芳香族化合物を放出する局所組成物を開示する。１つの組成物は水および２種類の脂肪族アルコールとともにトリエタノールアミンを含むが、呼吸器疾患に有用な化合物以外の化合物の送達にも役立つことは示唆していない。
【０００７】
したがって、本発明の目的はこのような特性を有する組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の１つの態様によると、少なくとも１つの甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物と、親水性相形成成分と、アミノアルコールと、ならびに鉱物油、炭素数１２〜２４のアルコール、炭素数１２〜２４のカルボン酸、炭素数１２〜２４のカルボン酸の炭素数１〜８の分枝または直鎖アルキルエステル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のグリセリルエステル、マクロゴールエーテル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のポリエチレングリコールエステル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ化合物）、および炭素数１２〜２４のカルボン酸のポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（Ｔｗｅｅｎ化合物）からなる群から選択される少なくとも２つの乳化性または軟化性賦形剤を含む組成物が提供される。
【０００９】
本明細書において、「甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物」という用語は、１μＭよりも小さい解離定数ＫdでＴＲα受容体またはＴＲβ受容体に結合する化学物質を示す。ここで、Ｋd＝（Ｒ）・（Ｌ）／（ＲＬ）であり、（Ｒ）は受容体の濃度、（Ｌ）はリガンドの濃度、（ＲＬ）は受容体−リガンド複合体の濃度である。
【００１０】
本発明の組成物のアミノアルコールは、各アルコール鎖中に２〜６個の炭素原子を有するのが好ましい。アミノアルコールの水酸基は、アミノ窒素から最も遠い炭素原子上に位置するのが好ましい。アミノアルコールはエタノールアミンでよく、好ましくはトリエタノールアミンである。
【００１１】
親水性相形成成分は、水を含むのが好ましい。好ましい乳化性または軟化性賦形剤には、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セトステアリルアルコール、Ｃｅｔｅａｒｔｈ−２０、Ｃｅｔｒｏｍａｃｒｏｇｏｌ １０００、モノステアリン酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸ＰＥＧ−１００が含まれる。
【００１２】
好ましくは、トリエタノールアミンなどのアミノアルコールは、組成物中に０．１〜５ｗ/ｗ％のレベルで存在する。またこの組成物はソルビトールなどの保湿剤を含むこともでき、これは１〜５ｗ/ｗ％の濃度で存在するのが好ましい。また増粘剤が存在してもよく、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）またはカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）などの合成ポリマーを含むこともできる。増粘剤は、好ましくは０．１〜１ｗ/ｗ％の濃度で存在する。また防腐成分が含有されてもよく、これらは、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミドウレア（imidurea）および１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアアドマニアンクロリド（1-(3-chloroallyl)-3,5,7-triaza-1-azoniaadomaniane chloride）（ＣＡＳ番号５１２２９−７８−８）から選択することができる。防腐成分は、好ましくは、０．１〜０．５ｗ/ｗ％のレベルで組成物中に配合することができる。
【００１３】
また組成物は、ＥＤＴＡを、好ましくは０．０２〜２ｗ/ｗ％のレベルで含むこともできる。１つまたは複数の酸化防止剤を含有させることも好ましい。酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トリヒドロキシ安息香酸n−プロピル、ｔ−ブチルヒドロキノン（これらは全て、好ましくは０．０１〜０．０５ｗ/ｗ％の濃度を有する）、およびｄｌ−α，δ，γ−トコフェロール（好ましくは０．１〜２ｗ/ｗ％の濃度を有する）から選択することができる。
【００１４】
紫外線フィルタ成分も組成物中に加えることができる。紫外線フィルタ成分は、アミノ安息香酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、スリソベンゾン、メトキシケイ皮酸ジエタノールアミン、アミノ安息香酸エチルジヒドロキシプロピル、アミノ安息香酸グリセリル、ジメチルアミノ安息香酸オクチル、サリチル酸トロラミンおよびメトキシケイ皮酸オクチルから選択される１つまたは複数の化合物を含むことができ、これらは全て、０．０１〜１ｗ/ｗ％の好ましい濃度を有する。
【００１５】
少なくとも１つの甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物は、好ましくは、トリヨードサイロニン（３，５，３’−トリヨードサイロニン）（Ｔ３）、ＤおよびＬテトラヨードサイロニン−サイロキシン（Ｔ４）、３，３’，５’トリ−ヨードサイロニン（リバースＴ３）、３，３’−ジヨードサイロニン、Ｔ３．Ｔ４類似体、例えば３，５，３’−トリヨードサイロ酢酸、３，５，３’−テトラヨードサイロ酢酸、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニンメチルエステル、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン塩酸塩、Ｌ−サイロキシン、Ｌ−サイロキシン塩酸塩、Ｌ−Ｔ３、Ｔ４Ｆｏ、Ｔｅｔｒａｃ（３−［４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル酢酸）、Ｔｒｉａｃ（［４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル酢酸）、Ｔｅｔｒａｐｒｏｐ、Ｔｒｉｐｒｏｐ（［４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニルプロピオン酸）、Ｔ４Ｂｕ、Ｔ３Ｂｕ、サイロキサミン、トリヨードサイロナミン、Ｌ−３’−Ｔ１’、Ｌ−３’−Ｔ１、Ｌ−３，５’−Ｔ２、Ｌ−３，３’−Ｔ２、Ｌ−３，３’，５’−Ｔ３、ＤＬ−Ｂｒ２Ｉ、Ｌ−Ｂｒ２ｉＰｒ、Ｌ−Ｍｅ２Ｉ、Ｌ−Ｍｅ３、Ｌ−Ｍｅ４、Ｌ−Ｍｅ２ｉＰｒ、ＤＬ−ＩＭＥＩ、Ｌ−３，５−ジメチル−３’−イソプロピルサイロニン（ＤＩＭＩＴ）、ＤＬ−ＢＰＴ４、Ｂ−ｔｒｉａｃ、ＢＰ−ｔｅｔｒａｃ、ＤＬ−ＳＢＴ３、ＤＬ−ＳＢＴ４、ＤＬ−ＭＢＴ３、ＭＢ−ｔｅｔｒａｃ、Ｔ２、Ｔ２Ｆ、Ｔ２Ｃｌ、Ｔ２Ｂｒ、Ｔ３、Ｔ２Ｍｅ、Ｔ２Ｅｔ、Ｔ２ｉＰｒ、Ｔ２ｎＰｒ、Ｔ２ｓＢｕ、Ｔ２ｔＢｕ、Ｔ２ｉＢｕ、Ｔ２Ｐｈｅ、Ｔ２ＯＨ、Ｔ２ＮＯ２、Ｔ２Ｆ２、Ｔ２Ｃｌ２、Ｔ４、Ｔ２Ｍｅ２、３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｄ−サイロニン、３，５，３’−トリヨード−Ｄ−サイロニン、３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）、アリールオキサミド酸、（アリールアミノ）酢酸、アリールプロピオン酸、アリールチオ酢酸、（アリールオキシ）酢酸、３，３’−Ｔ２、３，５−Ｔ２、３’−５’−Ｔ２、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−メタノール、ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メタノール、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール、４−メトキシ−３−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル］フェノール、４−メトキシ−３−［（６−メチルピリド−３−イル）メチル］フェノール、５−ベンジルオキシ−２−メトキシベンジルブロミド、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（６−クロロピリダジン−３−イル）−アセトニトリル、４−ベンジルオキシ−２−［２−メトキシチアゾール−５−イル］メチル］アニソール、６−［（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチル］チアゾール−２−（３Ｈ）、３’−ヘテロアリールメチル−４’−）−メチル−３，５−ジニトロ−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−サイロニンエチルエステル、３’−ヘテロアリールメチル−３，５−ジ−ヨード−４’）−メチル−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−サイロニンエチルエステル、３，３’，５−トリ−ヨード−Ｌ−サイロニン（Ｔ３）の３’−ヘテロアリールメチル類似体、甲状腺ホルモン３，３’，５−トリヨード−Ｌ−サイロニン（Ｔ３）の３’−置換誘導体、Ｌ−３’−Ｔ１、Ｌ−３，５’−Ｔ２、Ｌ−３，３’−Ｔ２、Ｌ−３，３’ ，５’−Ｔ３、ＤＬ−Ｂｒ２Ｉ、Ｌ−Ｂｒ２ＩＰｒ、Ｌ−Ｍｅ２Ｉ、Ｌ−Ｍｅ３、Ｌ−Ｍｅ４、Ｌ−Ｍｅ２ｉＰｒ、ＤＬ−ＩＭｅＩ、Ｌ−３，５−ジメチル−３’−イソプロピルサイロニン（ＤＩＭＩＴ）、ＤＬ−ＢＰＴ４、Ｂ−ｔｒｉａｃ、ＢＰ−ｔｅｔｒａｃ、ＤＬ−ＳＢＴ３、ＤＬ−ＳＢＴ４、ＤＬ−ＭＢＴ３、ＭＢ−ｔｅｔｒａｃ、Ｔ２、Ｔ２Ｆ、Ｔ２Ｃｌ、Ｔ２Ｂｒ、Ｔ３、Ｔ２Ｍｅ、Ｔ２Ｅｔ、Ｔ２ｉＰｒ、Ｔ２ｎＰｒ、Ｔ２ｓＢｕ、Ｔ２ｔＢｕ、Ｔ２ｉＢｕ、Ｔ２Ｐｈｅ、Ｔ２ＯＨ、Ｔ２ＮＯ２、Ｔ２Ｆ２、Ｔ２Ｃｌ２、Ｔ４、Ｔ２Ｍｅ２、３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｄ−サイロニン、３，５，３’−トリヨード−Ｄ−サイロニン、３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）、アリールオキサミド酸、（アリールアミノ）酢酸、アリールプロピオン酸、アリールチオ酢酸、（アリールオキシ）酢酸、３，３’−Ｔ２、３，５−Ｔ２、３’−５’−Ｔ２、α−メチル−３，５，３’−トリヨードサイロ酢酸、α−メチル−３，５，３’−トリヨードサイロプロピオン酸、およびα−メチル−３，５，３’、５’−テトラヨードサイロプロピオン酸、ヨウ化サイロニンもしくはサイロ酢酸またはヨウ化ベンゾフランのメチレンおよびカルボニル架橋類似体、３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−（２−ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）−ベンゾイル）ベンゾフラン塩酸塩、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンジル）ベンゾフラン、［４’−ヒドロキシ−３’−ヨード−３，５ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（エトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩、２−ブチル−３−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン、４’４−ジヒドロキシ３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン、３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−（２−ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンジル）ベンゾフラン、４’ヒドロキシ−３’−ヨード−３，５ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩、２−ブチル−３−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン、４’，４−ジヒドロキシ−３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン、３，５−ジエチル−３’−イソプロピルサイロニン（ＤＩＥＴ）、ならびにＩｐＴＡ２（３，５ジヨード−３’イソプロピルサイロ酢酸）と、これらの薬理学的に許容可能な塩および誘導体とから選択される。
【００１６】
さらに好ましくは、甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物の１つは、トリヨードサイロ酢酸（ＴｒｉＡｃ）である。ＴｒｉＡｃは好ましくは０．００１〜０．３ｗ/ｗ％の濃度で存在し、さらに好ましくは０．０１〜０．３ｗ/ｗ％の濃度で存在する。
【００１７】
本発明のもう１つの態様によると、積み重ねられた（stack）ドリコール／プロピレングリコールゲル膜と組成物を接触させること、組成物および膜をインキュベートし、それにより甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を膜内に拡散させ、拡散した甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を膜から抽出し、抽出した拡散甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物の量を測定することとを含む、甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を含有する局所組成物の有効性を予測する方法が提供される。
【００１８】
有効性予測方法を様々なバッチ（batch）の同一組成物に適用させて、予測される有効性に関してバッチ間の変動を分析することができる。また該方法を、同一の甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を含有する様々な組成物を評価および比較するために使用することもできる。このようにして、異なる製造業者によって調製された組成物を比較することができる。
【００１９】
理想的な局所配合物は、魅力的な美容的特徴、許容可能な薬学的特徴を有し、非刺激性かつ非毒性であり、さらに、医療用局所配合物の医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理基準（Good Manufacturing Practice）に従って容易に大量に製造できなければならない。
【００２０】
本発明の組成物は好ましくは水中油クリーム基剤を含み、その中に、甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物（様々な濃度で）が配合される。
【実施例】
【００２１】
本発明は、単なる実施例として、また添付図面を参照して、これからさらに詳細に説明されるであろう。
【００２２】
［実施例１：配合物の開発］
［序論］
クリームの最も重要な利点は、優れた質感、心地よい感触および優雅な外観のために、患者に受け入れられる可能性が高いことである。クリームは半固体のエマルジョンであり、水中油でも油中水であってもよい。水中油配合物は通常、水、乳化剤、皮膚軟化剤、界面活性剤およびクリーム基剤を構成するゲル化剤を含有する。消費者がクリームを使用する際に微生物による劣化を防止するために、防腐剤が添加されることが多い。着色または沈殿を引き起こし得る金属化合物のスカベンジャーとしてキレート化剤を添加することができる。酸敗を防止し、不安定成分の安定性を高めるために、酸化防止剤をクリームに含有させることが多い。紫外線による成分の劣化を防止するために紫外線フィルタをクリームに含有させてもよい。
【００２３】
活性成分（この例では、ＴｒｉＡｃ）を局所送達するための媒体として使用されるクリームは、活性成分をクリームから皮膚内へ放出することができることが必須である。媒体から皮膚内への活性成分の放出速度は、拡散、溶解性および分配などの多数の因子に複雑に依存する。どのように製造されたかによって、同一成分から成るクリームが異なる放出プロファイルを示すこともある。したがって、標準配合物からのＴｒｉＡｃの放出を評価するためのアッセイ（多層膜システム（ＭＭＳ）モデル）を開発および使用して、アッセイ結果を配合物開発における反復手段として使用した。
【００２４】
［結果］
８種類の水中油クリーム配合物（表１を参照）を開発した。
【００２５】
配合物の製造は、水を攪拌しながら７５〜８５℃に加熱することから始まり、次に、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、増粘剤（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）およびソルビトールを添加した。次に皮膚軟化剤および乳化剤を７５〜８５℃で混合し、この油相を水相へ添加した。次に、トリエタノールアミンを添加してｐＨを約６．８〜７．１に調整した。次に容器の温度を６０℃に下げて、イミドウレアまたはＰｒｏｍｕｌｇｅｎを添加した。
【００２６】
２つの試験的配合物（Ｐ１およびＰ２）を開発した。ＴｒｉＡｃをイソプロパノールに溶解（７０％）し、クリームに配合した。更なる開発のためにどの配合物を選択すべきかを決定する際に、ＴｒｉＡｃのクリームからの放出速度（実施例２を参照）が重要なパラメータであると考えた。どちらのクリームもＴｒｉＡｃの良好な放出を示した。次に、２つの試験的配合物の６つの変形配合物（Ｆ１〜Ｆ６）を製造して、同様にしてテストした。Ｆ１が最良の放出速度を示すことが分かり、この配合物を選択しその後の開発に用いた。
【００２７】
局所耐性テスト（実施例４を参照）および臨床試験のために、４つの異なる濃度のＴｒｉＡｃ（０、０．０３％、０．１％および０．３％）でＦ１を製造した。ＴｒｉＡｃが０（プラセボ）、０．０３％および０．１％の大規模バッチ（クリーム７ｋｇ）を、３回別々に製造した。上記と実質的に同じ製造手順を用いて、最後の工程でイソプロパノール中のＴｒｉＡｃ（あるいは、プラセボ製造ではイソプロパノール単独）を添加した。配合物にＴｒｉＡｃを添加する別の方法では、ＴｒｉＡｃを７５〜８５℃で油相に添加する。この方法は、工業規模で製造する場合により都合がよく、テストで優れた結果が得られた（実施例２を参照）。
【００２８】
この配合物（Ｆ１中のＴｒｉＡｃ）のヒトの皮膚における有効性を臨床試験で評価した（実施例５を参照）。
【００２９】
Ｆ１−ＴｒｉＡｃ（０、０．０３％および０．１％）および重要な成分（ＴｒｉＡｃ、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびイミドウレア）の安定性に関する研究で収集したデータにより、製品が１２ヶ月を超えて安定であることが示された（実施例３を参照）。
【００３０】
【表１−１】
【表１−２】
【００３１】
【表２】
【００３２】
［実施例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出テスト］
［序論］
配合物開発の最終目的は、皮膚中の遺伝子発現に影響を与えるために使用すべきＴｒｉＡｃの局所配合物を開発することである。この目的を達成するためには、活性成分（ＴｒｉＡｃ）が配合物から真皮および表皮の標的細胞へ送達しうる配合物が必要である。皮膚は、主に、真皮（線維芽細胞）、表皮（ケラチノサイト）、および死んだ（dead）ケラチノサイトの層からなる角質層の３つの異なる層からなる。角質層は環境に対する体のバリヤを構成し、局所的に適用される薬剤は、下側の細胞層において作用を達成するためにはこの層を透過しなければならない。
【００３３】
局所薬剤の開発において、薬剤配合物中に使用される媒体は、薬剤の角質層を透過する能力に大きな影響を有することがよく知られており、このパラメータを評価することが重要である。開発プロセスで使用される角質層透過モデルは、ヒトのための製品を開発することが目的である場合には、ヒトの皮膚について予測できるものでなければならない。残念ながら、実験動物の角質層は通常ヒトの角質層とはかなり異なり、この違いは、ヒトには毛皮がなく、それによってヒトの角質層が厚く発達しているためである。例えば、マウスの角質層は３層の死んだ（dead）ケラチノサイトから成るが、ヒトの角質層は１５層から成る。
【００３４】
［配合物開発における放出テスト］
ドイツ、ハレ（ザーレ）のマーチンルター大学、応用皮膚薬学研究所（ＩＡＰＤ）に接触し、配合物開発の手段として彼らのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出モデルをテストすることを決定した。放出モデルはReinhardt Neubert教授によって開発され（Neubert, R., Bendas, C., Wohlrab, W., Gienau, B., Furst, W.著「皮膚への薬剤透過をモデリングするための多層膜システム（A multilayer membrane system for modelling drug penetration intoskin）」Int J. Pharm. 75 (1991) 89-94、Knorst, M., Neubert, R., Wohlrab, W.著「多層膜システムを用いる半固体配合物からの尿素の放出（Release of urea from semisolid formulations using a multilayer membrane system）」Drug Dev. Ind. Pharm. 23 (1997) 253-257）、尿素およびジスラノールならびにその他の皮膚用薬剤の、様々な局所配合物からの放出を評価するために使用されている。このモデルは、ヒトの角質層を模倣して製造されたドリコール／プロピレングリコールからなる一層のゲル膜内への、媒体からの活性成分の放出に基づく。膜の組成は、リファレンス化合物の放出プロファイルが外植したヒトの皮膚と同一になるように開発された。このｉｎ ｖｉｔｒｏ放出方法は、外植したヒトの皮膚における放出方法と対比して有効とされている（上記のNeubert他およびKnorst他）。
【００３５】
この放出方法は標準化されており、特定の配合物で得られたデータを使用して、その配合物が臨床的な有効性を有するかどうか（すなわち、薬剤の放出速度が速いか遅いか）を予測することができる。配合物から膜への薬剤物質の放出速度が速ければ、角質層への放出が速く、したがって、その薬剤配合物は臨床的に有効性があると予測される。この方法は従来の放出システム（フランツセル（Franz-cells）など）を越える大きな利点を有し、一般の薬剤配合物を比較するために開発された。この方法は、まだ法的な規定の地位を獲得していない（すなわち、一般の配合物からの薬剤の放出プロファイルは登録ファイルに受け入れられていない）。
【００３６】
図１は、配合物から膜内へのＴｒｉＡｃの放出を評価するための多層膜システム（ＭＭＳ）法を説明する（上記のNeubert他およびKnorst他を参照）。本明細書で報告される各実験では、１パックの膜の一番上に約１０ｍｇの配合物を配置した。次にサンプルを３２℃で３０分、１００分および３００分間インキュベートした（ｎ＝５）。次に、各膜を無水エタノール中で振とうすることによって、ＴｒｉＡｃを膜から抽出した。次に膜を取り除き、エタノール画分をＨＰＬＣシステムに注入した。膜中のＴｒｉＡｃ全量（クリーム中に添加した全ＴｒｉＡｃの％画分として）を「放出ＴｒｉＡｃ」として、インキュベーション時間に対してプロットした。０〜１００分の区間のＡＵＣ（曲線下面積）を計算した。図１のＭＭＳモデルの説明の右側のプロットは、エセックスクリーム（Essex-Cream）で得られた放出結果をグラフで表示したものであり、ＡＵＣを計算するための所定の面積を示す。
【００３７】
表２は、一組のＦ１バッチおよび２つの他のＴｒｉＡｃ配合物についての放出データを示す。ＴｒｉＡｃは、プロピレングリコールに溶解したエセックスクリーム中に配合した。ＴｒｉＡｃａｎａ（登録商標）は、市販のＴｒｉＡｃ配合物である（肥満治療用にフランスで登録されている）。Ｆ１は、配合物開発プログラムにおいて試験的バッチとして初めに製造した。その後、０．１％ＴｒｉＡｃ（Ｆ１Ａ、Ｆ１Ｂ、Ｆ１Ｃ）または０．０３％ＴｒｉＡｃ（Ｆ１Ｄ、Ｆ１Ｅ、Ｆ１Ｆ）を含有するＦ１の大規模バッチを、ＧＭＰに従って３回製造した。Ｆ１テストＡは、ＴｒｉＡｃを油相へ添加した（ＴｒｉＡｃの油相添加）テストバッチであり、そのためこの変形配合物はイソプロパノールを含まない。テストバッチのＦ１テストＢでは、同様にＴｒｉＡｃを油相に添加したが、他の全てのバッチで使用したのと同量のイソプロパノールをもクリームへ添加した。
【００３８】
［結果および結論］
この方法の専門家（R. Neubert教授、ＩＡＰＤ）による経験的観察に基づいて、放出が速ければ、より臨床的有効性が高いと予測される。ＭＭＳモデルで得られる最も速い理論上の放出は、テスト化合物の１００％が膜中に回収されたとすれば、３０分となる。しかしながら、このような速い放出速度は、ＭＭＳモデルによるこれまでの研究で観察されたことはなく、３０分後の活性化合物の放出が４０〜５０％であれば（Ｆ１のように）、エセックスクリームおよびＴｒｉＡｃａｎａ（登録商標）で観察される値よりも優れていると考えられる。様々な製品からの放出速度を比較するための別の方法は、初めの１００分間の放出％に時間（分）を乗じて、ＡＵＣ（曲線下面積）を計算することである。Ｆ１の場合、ＡＵＣ０→１００分は、他の製品のエセックスクリームおよびＴｒｉＡｃａｎａ（登録商標）よりも約３倍大きい。
【００３９】
最速の理論上の放出が得られれば（３０分で１００％）、１００分後のＡＵＣの値は８５００（％×分）であろう。Ｆ１中のＴｒｉＡｃ（０．０３〜０．１％）の最終バッチ（すなわちＦ１Ａ〜Ｆ１Ｆ）はすべて、８５００の５０％よりも高い放出速度を示す。これは、エセックスクリームおよびＴｒｉＡｃａｎａ配合物では８５００の２０％に満たないことと対照的である。
【００４０】
得られた結果はＦ１のバッチ間で非常に類似しており、これによって、バッチ間の変動を比較するための品質管理手段として、あるいはＴｒｉＡｃの一般的な配合物がＦ１と同様な臨床的有効性を有すると予測できるかどうかを評価するための品質管理手段として、ＭＭＳ法が有用であると証明される。
【００４１】
また得られた結果から、高用量型（０．１％）と同一の割合のＴｒｉＡｃが、低用量型（０．０３％）から放出されることが明らかになった。さらに、結果は、Ｆ１からのＴｒｉＡｃ放出速度が、ＴｒｉＡｃのクリーム基剤への添加の仕方に依存しないことを示す。Ｆ１テストＢおよびＦ１テストＡの製造プロセスは、ＴｒｉＡｃを冷却したクリーム基剤に最後の成分として添加するのではなく、製造中に油相に添加した（実施例１を参照）点で、他のバッチのプロセスとは異なっていた。さらに、Ｆ１テストＡとＦ１の他の全てのバッチとの放出速度が類似していることから、イソプロパノールをクリーム基剤から除外できることを示す。
【００４２】
［実施例３：配合物の安定性の研究］
最高２４ヶ月まで保存した後に重要成分の含量およびｐＨを測定することによって、Ｆ１−ＴｒｉＡｃの保存安定性を評価した（表３を参照）。表３に示される特定の実施例は、４℃で保存した低用量配合物（０．０３％ＴｒｉＡｃ）について説明する。高用量配合物（０．１０％ＴｒｉＡｃ）でも同様の結果が得られた。別々なときに製造されたクリームの安定性も同様であった。
【００４３】
これらの結果から、Ｆ１はＴｒｉＡｃにとって適切に安定なクリーム配合物であると結論付けることができる。
【００４４】
【表３】
【００４５】
［実施例４：安全性の研究］
ヒマラヤウサギの無傷および擦過皮膚に、１日２回で４週間、皮膚への反復投与を行って局所耐性の研究を実施した。０．０３％、０．１％および０．３％の３つの濃度のＦ１中のＴｒｉＡｃをテストした。Ｆ１のクリーム基剤でコントロールグループを処置した。１日２回６時間間隔で皮膚に塗布して投薬した。投薬時ごとに各適用部位にクリーム（０．５ｍｌ）を塗布した。全部で２４匹のウサギを処置した（各用量のグループあたりオス３匹およびメス３匹）。各動物の無傷の皮膚（左側）および擦過皮膚（右側）へクリームを塗布した。毎日の観察中および死体解剖で、物質関連の局所不耐性反応は、ウサギでは臨床的に観察されず、死亡しなかった。行動および外観に物質関連の影響は少しも観察されなかった。ウサギの体重はＦ１中のＴｒｉＡｃによる４週間の治療によって影響されなかった。食料摂取量は通常の範囲内であった。物質関連の病的変化は、肉眼的にも顕微鏡的にも観察されなかった。したがって、Ｆ１中のＴｒｉＡｃも単独のＦ１のクリーム基剤も、ウサギの皮膚に局所刺激性はなかった。
【００４６】
［実施例５：臨床試験における有効性の研究］
Ｆ１中のＴｒｉＡｃによるヒトの臨床試験が完了した。試験は単一施設（centre）のフェーズＩの研究であり、皮膚のプロコラーゲン産生に対する効果について、プラセボ（Ｆ１クリーム基剤）と２つの用量のＴｒｉＡｃ（０．０３ｗ/ｗ％または０．１ｗ/ｗ％）を比較した。スウェーデン、ゴーテンブルクのサールグレンスカ大学病院の皮膚科学科で試験を実施した。試験は単一施設研究であって、二重盲式、平行グループ、比較、無作為とした。０．０３％ＴｒｉＡｃ、０．１％ＴｒｉＡｃまたはプラセボクリームのいずれかを受けるボランティアを無作為に選んだ。ボランティアは１治療グループにつき６人であった。体の腹部領域を処置した。主な目的は、皮膚のＩ型プロコラーゲンおよびＩＩＩ型プロコラーゲンの変化を比較することであった。
【００４７】
局所ベタメタゾン（様々な炎症性の皮膚症状を治療するのに使用されることが多い強力なコルチコステロイド）は、真皮の線維芽細胞におけるコラーゲン合成の低下をもたらすことが知られている。ベタメタゾン（および他の強力なコルチコステロイド）による３日間の局所治療は、Ｉ型プロコラーゲン（プロコラーゲンはコラーゲンの前駆体）の発現の大幅な減少（ベースラインから約７０％減少）をもたらし、回復が遅いことが証明されている。コルチコステロイド治療を休止してから１４日間後でさえ、プロコラーゲンの産生は５０％減少する（Haapasaari K-M, Risteli J, Koivukangas V, Oikarinen A.,著「ｉｎ ｖｉｖｏのヒトの皮膚中のコラーゲン合成に対するヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラートおよびベタメタゾンの効果の比較（Comparison of the effect of hydrocortisone, hydrocortisone-17-butyrate and betamethasone on collagen synthesis in human skin in vivo）」Acta Derm Venerol (Stockholm) 75 (1995) 269-271）。もう１つのコラーゲン（ＩＩＩ型コラーゲン）の前駆体も、Ｉ型プロコラーゲンと同様にベタメタゾンによる局所治療によって規制されることが知られている。
【００４８】
真皮中のプロコラーゲン（Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲンのアミノ末端プロペプチド、ＰIＮＰおよびＰIIIＮＰ）の量は、吸引水疱流体（suction blister fluids）におけるラジオイムノアッセイによって測定することができる（Kiistla U. 「真皮から生存表皮を分離するための吸引水疱装置（Suction blister device for separation of viable epidermis from dermis）」 J. Invest Dermatol 50 (1968) 220-5）。吸引水疱が誘発され、水疱中の流体を収集し、分析収集した。
【００４９】
図２は、Ｆ１−プラセボまたはＦ１−ＴｒｉＡｃ（０．０３％）による治療に対する典型的な応答を示す。被験者の腹部の皮膚を局所ベタメタゾン（１日２回）で３日間（０〜３日目）治療した。その皮膚領域を次に、Ｆ１−プラセボまたはＦ１−ＴｒｉＡｃ（０．０３％）によってそれぞれ１４日間治療した。
【００５０】
吸引水疱流体を３、１０、および１７日目に入手して、ＰＩＮＰの含量を測定し、ベースラインの値と比較した。ＰＩＮＰ含量は、ベースライン値の％として図２に示される。
【００５１】
結果は、Ｆ１−ＴｒｉＡｃ（０．０３％）による治療により、Ｆ１−プラセボによる処置よりも速く、ベタメタゾン治療された皮膚におけるＰＩＮＰの発現が回復することを証明する。ＰＩＮＰはコラーゲンの前駆体なので、これは、Ｆ１−ＴｒｉＡｃ（０．０３％）による治療が真皮の厚みおよび弾性を増大させ、したがって真皮の萎縮を回復させることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の有効性予測方法の概略図を、それによって得られた実験結果のサンプルと共に示す。
【図２】皮膚の線維芽細胞中におけるコラーゲン合成の、ベタメタゾンにより誘発される変化に対する本発明の組成物の効果についてのｉｎ ｖｉｖｏ研究の結果を示す。
【０００１】
本発明はスキンケア調製物に関する。特に、皮膚疾患治療のための、美容外科手術の前の予防的治療としての、局所コルチコステロイドとの併用治療としての、および美容的用途のための、甲状腺ホルモンおよび甲状腺ホルモン様化合物を含む局所配合物に関する。好ましい調製物は、活性成分としてトリヨードサイロ酢酸（ＴｒｉＡｃ）を含む。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
国際公開第９６／４００４８号において、甲状腺ホルモンおよび甲状腺ホルモン様化合物、特に甲状腺ホルモン類似体のトリヨードサイロ酢酸（ＣＡＳ番号５１−２４−１の［４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル］酢酸であり、以下ＴｒｉＡｃと称する）は、局所配合物中に適用すると皮膚内で生物活性を示すことが知られている。確立したヒトの皮膚のモデルでは、ＴｒｉＡｃが皮膚の構造および機能に重要ないくつかの遺伝子の発現を制御することが分かった。様々なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験において、他の甲状腺ホルモン化合物および甲状腺ホルモン様化合物がＴｒｉＡｃと同様の効果を有することが明らかにされた。
【０００３】
皮膚科学的に活性な甲状腺ホルモン化合物および甲状腺ホルモン様化合物には、かなり多くの潜在的用途がある。これらには、コルチコステロイドに誘発された皮膚萎縮、光線性の皮膚損傷、本質的に老齢の皮膚、しわの寄った皮膚、コラーゲン不足の皮膚、線条、セルライト、粗い皮膚および皮膚の瘢痕の治療が含まれる。これらの化合物は皮膚の挫傷や微細な裂傷を治癒して、皮膚の厚みを増大することができ、糖尿病性皮膚障害を有する糖尿病患者に皮膚潰瘍が発生するのを防止する可能性がある。それらはまた、ＣＯ2レーザーリサーフェシングなどの計画的な美容外科手術に先立つ前治療として使用されてもよいし、萎縮効果を減少させるために乾癬および湿疹などの疾患に対する局所コルチコステロイドとの併用治療として使用されてもよい。この後者の効果は、コルチコステロイドによる治療期間の延長を可能にすると共に、顔などの体の特定の部位や、敏感な皮膚を有する患者、特に子供たちにおいて、それ以外の方法では使用が制限される強力な局所コルチコステロイドの使用を可能にさせ得る。
【０００４】
マウスでの一連の実験において、ＴｒｉＡｃとの併用治療は、概して、局所ベタメタゾン（強力なコルチコステロイド）による治療によって誘発される萎縮症（真皮中のコラーゲン総量およびコラーゲン線維束間架橋の減少として表れる）を防止することが明らかにされている。
【０００５】
これらの化合物の潜在的な皮膚科学的利点を実現させるためには、許容可能な安定特性、毒物学的特性、レオロジー特性、美容特性および薬物送達特性を有する組成物中にこれらの化合物を提供することが必要である。このような組成物は先行技術によって提供されていない。
【０００６】
米国特許第５８８３２９４号には、甲状腺ホルモンアゴニストを含有する局所組成物が開示されている。この組成物は、油相、界面活性剤および水を含む。米国特許第５３２２６８９号は、呼吸器疾患を治療するための芳香族化合物を放出する局所組成物を開示する。１つの組成物は水および２種類の脂肪族アルコールとともにトリエタノールアミンを含むが、呼吸器疾患に有用な化合物以外の化合物の送達にも役立つことは示唆していない。
【０００７】
したがって、本発明の目的はこのような特性を有する組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の１つの態様によると、少なくとも１つの甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物と、親水性相形成成分と、アミノアルコールと、ならびに鉱物油、炭素数１２〜２４のアルコール、炭素数１２〜２４のカルボン酸、炭素数１２〜２４のカルボン酸の炭素数１〜８の分枝または直鎖アルキルエステル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のグリセリルエステル、マクロゴールエーテル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のポリエチレングリコールエステル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ化合物）、および炭素数１２〜２４のカルボン酸のポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（Ｔｗｅｅｎ化合物）からなる群から選択される少なくとも２つの乳化性または軟化性賦形剤を含む組成物が提供される。
【０００９】
本明細書において、「甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物」という用語は、１μＭよりも小さい解離定数ＫdでＴＲα受容体またはＴＲβ受容体に結合する化学物質を示す。ここで、Ｋd＝（Ｒ）・（Ｌ）／（ＲＬ）であり、（Ｒ）は受容体の濃度、（Ｌ）はリガンドの濃度、（ＲＬ）は受容体−リガンド複合体の濃度である。
【００１０】
本発明の組成物のアミノアルコールは、各アルコール鎖中に２〜６個の炭素原子を有するのが好ましい。アミノアルコールの水酸基は、アミノ窒素から最も遠い炭素原子上に位置するのが好ましい。アミノアルコールはエタノールアミンでよく、好ましくはトリエタノールアミンである。
【００１１】
親水性相形成成分は、水を含むのが好ましい。好ましい乳化性または軟化性賦形剤には、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セトステアリルアルコール、Ｃｅｔｅａｒｔｈ−２０、Ｃｅｔｒｏｍａｃｒｏｇｏｌ １０００、モノステアリン酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸ＰＥＧ−１００が含まれる。
【００１２】
好ましくは、トリエタノールアミンなどのアミノアルコールは、組成物中に０．１〜５ｗ/ｗ％のレベルで存在する。またこの組成物はソルビトールなどの保湿剤を含むこともでき、これは１〜５ｗ/ｗ％の濃度で存在するのが好ましい。また増粘剤が存在してもよく、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）またはカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）などの合成ポリマーを含むこともできる。増粘剤は、好ましくは０．１〜１ｗ/ｗ％の濃度で存在する。また防腐成分が含有されてもよく、これらは、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミドウレア（imidurea）および１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアアドマニアンクロリド（1-(3-chloroallyl)-3,5,7-triaza-1-azoniaadomaniane chloride）（ＣＡＳ番号５１２２９−７８−８）から選択することができる。防腐成分は、好ましくは、０．１〜０．５ｗ/ｗ％のレベルで組成物中に配合することができる。
【００１３】
また組成物は、ＥＤＴＡを、好ましくは０．０２〜２ｗ/ｗ％のレベルで含むこともできる。１つまたは複数の酸化防止剤を含有させることも好ましい。酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トリヒドロキシ安息香酸n−プロピル、ｔ−ブチルヒドロキノン（これらは全て、好ましくは０．０１〜０．０５ｗ/ｗ％の濃度を有する）、およびｄｌ−α，δ，γ−トコフェロール（好ましくは０．１〜２ｗ/ｗ％の濃度を有する）から選択することができる。
【００１４】
紫外線フィルタ成分も組成物中に加えることができる。紫外線フィルタ成分は、アミノ安息香酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、スリソベンゾン、メトキシケイ皮酸ジエタノールアミン、アミノ安息香酸エチルジヒドロキシプロピル、アミノ安息香酸グリセリル、ジメチルアミノ安息香酸オクチル、サリチル酸トロラミンおよびメトキシケイ皮酸オクチルから選択される１つまたは複数の化合物を含むことができ、これらは全て、０．０１〜１ｗ/ｗ％の好ましい濃度を有する。
【００１５】
少なくとも１つの甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物は、好ましくは、トリヨードサイロニン（３，５，３’−トリヨードサイロニン）（Ｔ３）、ＤおよびＬテトラヨードサイロニン−サイロキシン（Ｔ４）、３，３’，５’トリ−ヨードサイロニン（リバースＴ３）、３，３’−ジヨードサイロニン、Ｔ３．Ｔ４類似体、例えば３，５，３’−トリヨードサイロ酢酸、３，５，３’−テトラヨードサイロ酢酸、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニンメチルエステル、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン塩酸塩、Ｌ−サイロキシン、Ｌ−サイロキシン塩酸塩、Ｌ−Ｔ３、Ｔ４Ｆｏ、Ｔｅｔｒａｃ（３−［４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル酢酸）、Ｔｒｉａｃ（［４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル酢酸）、Ｔｅｔｒａｐｒｏｐ、Ｔｒｉｐｒｏｐ（［４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニルプロピオン酸）、Ｔ４Ｂｕ、Ｔ３Ｂｕ、サイロキサミン、トリヨードサイロナミン、Ｌ−３’−Ｔ１’、Ｌ−３’−Ｔ１、Ｌ−３，５’−Ｔ２、Ｌ−３，３’−Ｔ２、Ｌ−３，３’，５’−Ｔ３、ＤＬ−Ｂｒ２Ｉ、Ｌ−Ｂｒ２ｉＰｒ、Ｌ−Ｍｅ２Ｉ、Ｌ−Ｍｅ３、Ｌ−Ｍｅ４、Ｌ−Ｍｅ２ｉＰｒ、ＤＬ−ＩＭＥＩ、Ｌ−３，５−ジメチル−３’−イソプロピルサイロニン（ＤＩＭＩＴ）、ＤＬ−ＢＰＴ４、Ｂ−ｔｒｉａｃ、ＢＰ−ｔｅｔｒａｃ、ＤＬ−ＳＢＴ３、ＤＬ−ＳＢＴ４、ＤＬ−ＭＢＴ３、ＭＢ−ｔｅｔｒａｃ、Ｔ２、Ｔ２Ｆ、Ｔ２Ｃｌ、Ｔ２Ｂｒ、Ｔ３、Ｔ２Ｍｅ、Ｔ２Ｅｔ、Ｔ２ｉＰｒ、Ｔ２ｎＰｒ、Ｔ２ｓＢｕ、Ｔ２ｔＢｕ、Ｔ２ｉＢｕ、Ｔ２Ｐｈｅ、Ｔ２ＯＨ、Ｔ２ＮＯ２、Ｔ２Ｆ２、Ｔ２Ｃｌ２、Ｔ４、Ｔ２Ｍｅ２、３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｄ−サイロニン、３，５，３’−トリヨード−Ｄ−サイロニン、３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）、アリールオキサミド酸、（アリールアミノ）酢酸、アリールプロピオン酸、アリールチオ酢酸、（アリールオキシ）酢酸、３，３’−Ｔ２、３，５−Ｔ２、３’−５’−Ｔ２、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−メタノール、ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メタノール、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール、４−メトキシ−３−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル］フェノール、４−メトキシ−３−［（６−メチルピリド−３−イル）メチル］フェノール、５−ベンジルオキシ−２−メトキシベンジルブロミド、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（６−クロロピリダジン−３−イル）−アセトニトリル、４−ベンジルオキシ−２−［２−メトキシチアゾール−５−イル］メチル］アニソール、６−［（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチル］チアゾール−２−（３Ｈ）、３’−ヘテロアリールメチル−４’−）−メチル−３，５−ジニトロ−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−サイロニンエチルエステル、３’−ヘテロアリールメチル−３，５−ジ−ヨード−４’）−メチル−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−サイロニンエチルエステル、３，３’，５−トリ−ヨード−Ｌ−サイロニン（Ｔ３）の３’−ヘテロアリールメチル類似体、甲状腺ホルモン３，３’，５−トリヨード−Ｌ−サイロニン（Ｔ３）の３’−置換誘導体、Ｌ−３’−Ｔ１、Ｌ−３，５’−Ｔ２、Ｌ−３，３’−Ｔ２、Ｌ−３，３’ ，５’−Ｔ３、ＤＬ−Ｂｒ２Ｉ、Ｌ−Ｂｒ２ＩＰｒ、Ｌ−Ｍｅ２Ｉ、Ｌ−Ｍｅ３、Ｌ−Ｍｅ４、Ｌ−Ｍｅ２ｉＰｒ、ＤＬ−ＩＭｅＩ、Ｌ−３，５−ジメチル−３’−イソプロピルサイロニン（ＤＩＭＩＴ）、ＤＬ−ＢＰＴ４、Ｂ−ｔｒｉａｃ、ＢＰ−ｔｅｔｒａｃ、ＤＬ−ＳＢＴ３、ＤＬ−ＳＢＴ４、ＤＬ−ＭＢＴ３、ＭＢ−ｔｅｔｒａｃ、Ｔ２、Ｔ２Ｆ、Ｔ２Ｃｌ、Ｔ２Ｂｒ、Ｔ３、Ｔ２Ｍｅ、Ｔ２Ｅｔ、Ｔ２ｉＰｒ、Ｔ２ｎＰｒ、Ｔ２ｓＢｕ、Ｔ２ｔＢｕ、Ｔ２ｉＢｕ、Ｔ２Ｐｈｅ、Ｔ２ＯＨ、Ｔ２ＮＯ２、Ｔ２Ｆ２、Ｔ２Ｃｌ２、Ｔ４、Ｔ２Ｍｅ２、３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｄ−サイロニン、３，５，３’−トリヨード−Ｄ−サイロニン、３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）、アリールオキサミド酸、（アリールアミノ）酢酸、アリールプロピオン酸、アリールチオ酢酸、（アリールオキシ）酢酸、３，３’−Ｔ２、３，５−Ｔ２、３’−５’−Ｔ２、α−メチル−３，５，３’−トリヨードサイロ酢酸、α−メチル−３，５，３’−トリヨードサイロプロピオン酸、およびα−メチル−３，５，３’、５’−テトラヨードサイロプロピオン酸、ヨウ化サイロニンもしくはサイロ酢酸またはヨウ化ベンゾフランのメチレンおよびカルボニル架橋類似体、３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−（２−ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）−ベンゾイル）ベンゾフラン塩酸塩、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンジル）ベンゾフラン、［４’−ヒドロキシ−３’−ヨード−３，５ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（エトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩、２−ブチル−３−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン、４’４−ジヒドロキシ３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン、３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−（２−ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンジル）ベンゾフラン、４’ヒドロキシ−３’−ヨード−３，５ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩、２−ブチル−３−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン、４’，４−ジヒドロキシ−３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン、３，５−ジエチル−３’−イソプロピルサイロニン（ＤＩＥＴ）、ならびにＩｐＴＡ２（３，５ジヨード−３’イソプロピルサイロ酢酸）と、これらの薬理学的に許容可能な塩および誘導体とから選択される。
【００１６】
さらに好ましくは、甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物の１つは、トリヨードサイロ酢酸（ＴｒｉＡｃ）である。ＴｒｉＡｃは好ましくは０．００１〜０．３ｗ/ｗ％の濃度で存在し、さらに好ましくは０．０１〜０．３ｗ/ｗ％の濃度で存在する。
【００１７】
本発明のもう１つの態様によると、積み重ねられた（stack）ドリコール／プロピレングリコールゲル膜と組成物を接触させること、組成物および膜をインキュベートし、それにより甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を膜内に拡散させ、拡散した甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を膜から抽出し、抽出した拡散甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物の量を測定することとを含む、甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を含有する局所組成物の有効性を予測する方法が提供される。
【００１８】
有効性予測方法を様々なバッチ（batch）の同一組成物に適用させて、予測される有効性に関してバッチ間の変動を分析することができる。また該方法を、同一の甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を含有する様々な組成物を評価および比較するために使用することもできる。このようにして、異なる製造業者によって調製された組成物を比較することができる。
【００１９】
理想的な局所配合物は、魅力的な美容的特徴、許容可能な薬学的特徴を有し、非刺激性かつ非毒性であり、さらに、医療用局所配合物の医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理基準（Good Manufacturing Practice）に従って容易に大量に製造できなければならない。
【００２０】
本発明の組成物は好ましくは水中油クリーム基剤を含み、その中に、甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物（様々な濃度で）が配合される。
【実施例】
【００２１】
本発明は、単なる実施例として、また添付図面を参照して、これからさらに詳細に説明されるであろう。
【００２２】
［実施例１：配合物の開発］
［序論］
クリームの最も重要な利点は、優れた質感、心地よい感触および優雅な外観のために、患者に受け入れられる可能性が高いことである。クリームは半固体のエマルジョンであり、水中油でも油中水であってもよい。水中油配合物は通常、水、乳化剤、皮膚軟化剤、界面活性剤およびクリーム基剤を構成するゲル化剤を含有する。消費者がクリームを使用する際に微生物による劣化を防止するために、防腐剤が添加されることが多い。着色または沈殿を引き起こし得る金属化合物のスカベンジャーとしてキレート化剤を添加することができる。酸敗を防止し、不安定成分の安定性を高めるために、酸化防止剤をクリームに含有させることが多い。紫外線による成分の劣化を防止するために紫外線フィルタをクリームに含有させてもよい。
【００２３】
活性成分（この例では、ＴｒｉＡｃ）を局所送達するための媒体として使用されるクリームは、活性成分をクリームから皮膚内へ放出することができることが必須である。媒体から皮膚内への活性成分の放出速度は、拡散、溶解性および分配などの多数の因子に複雑に依存する。どのように製造されたかによって、同一成分から成るクリームが異なる放出プロファイルを示すこともある。したがって、標準配合物からのＴｒｉＡｃの放出を評価するためのアッセイ（多層膜システム（ＭＭＳ）モデル）を開発および使用して、アッセイ結果を配合物開発における反復手段として使用した。
【００２４】
［結果］
８種類の水中油クリーム配合物（表１を参照）を開発した。
【００２５】
配合物の製造は、水を攪拌しながら７５〜８５℃に加熱することから始まり、次に、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、増粘剤（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）およびソルビトールを添加した。次に皮膚軟化剤および乳化剤を７５〜８５℃で混合し、この油相を水相へ添加した。次に、トリエタノールアミンを添加してｐＨを約６．８〜７．１に調整した。次に容器の温度を６０℃に下げて、イミドウレアまたはＰｒｏｍｕｌｇｅｎを添加した。
【００２６】
２つの試験的配合物（Ｐ１およびＰ２）を開発した。ＴｒｉＡｃをイソプロパノールに溶解（７０％）し、クリームに配合した。更なる開発のためにどの配合物を選択すべきかを決定する際に、ＴｒｉＡｃのクリームからの放出速度（実施例２を参照）が重要なパラメータであると考えた。どちらのクリームもＴｒｉＡｃの良好な放出を示した。次に、２つの試験的配合物の６つの変形配合物（Ｆ１〜Ｆ６）を製造して、同様にしてテストした。Ｆ１が最良の放出速度を示すことが分かり、この配合物を選択しその後の開発に用いた。
【００２７】
局所耐性テスト（実施例４を参照）および臨床試験のために、４つの異なる濃度のＴｒｉＡｃ（０、０．０３％、０．１％および０．３％）でＦ１を製造した。ＴｒｉＡｃが０（プラセボ）、０．０３％および０．１％の大規模バッチ（クリーム７ｋｇ）を、３回別々に製造した。上記と実質的に同じ製造手順を用いて、最後の工程でイソプロパノール中のＴｒｉＡｃ（あるいは、プラセボ製造ではイソプロパノール単独）を添加した。配合物にＴｒｉＡｃを添加する別の方法では、ＴｒｉＡｃを７５〜８５℃で油相に添加する。この方法は、工業規模で製造する場合により都合がよく、テストで優れた結果が得られた（実施例２を参照）。
【００２８】
この配合物（Ｆ１中のＴｒｉＡｃ）のヒトの皮膚における有効性を臨床試験で評価した（実施例５を参照）。
【００２９】
Ｆ１−ＴｒｉＡｃ（０、０．０３％および０．１％）および重要な成分（ＴｒｉＡｃ、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびイミドウレア）の安定性に関する研究で収集したデータにより、製品が１２ヶ月を超えて安定であることが示された（実施例３を参照）。
【００３０】
【表１−１】
【表２】
［実施例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出テスト］
［序論］
配合物開発の最終目的は、皮膚中の遺伝子発現に影響を与えるために使用すべきＴｒｉＡｃの局所配合物を開発することである。この目的を達成するためには、活性成分（ＴｒｉＡｃ）が配合物から真皮および表皮の標的細胞へ送達しうる配合物が必要である。皮膚は、主に、真皮（線維芽細胞）、表皮（ケラチノサイト）、および死んだ（dead）ケラチノサイトの層からなる角質層の３つの異なる層からなる。角質層は環境に対する体のバリヤを構成し、局所的に適用される薬剤は、下側の細胞層において作用を達成するためにはこの層を透過しなければならない。
【００３３】
局所薬剤の開発において、薬剤配合物中に使用される媒体は、薬剤の角質層を透過する能力に大きな影響を有することがよく知られており、このパラメータを評価することが重要である。開発プロセスで使用される角質層透過モデルは、ヒトのための製品を開発することが目的である場合には、ヒトの皮膚について予測できるものでなければならない。残念ながら、実験動物の角質層は通常ヒトの角質層とはかなり異なり、この違いは、ヒトには毛皮がなく、それによってヒトの角質層が厚く発達しているためである。例えば、マウスの角質層は３層の死んだ（dead）ケラチノサイトから成るが、ヒトの角質層は１５層から成る。
【００３４】
［配合物開発における放出テスト］
ドイツ、ハレ（ザーレ）のマーチンルター大学、応用皮膚薬学研究所（ＩＡＰＤ）に接触し、配合物開発の手段として彼らのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出モデルをテストすることを決定した。放出モデルはReinhardt Neubert教授によって開発され（Neubert, R., Bendas, C., Wohlrab, W., Gienau, B., Furst, W.著「皮膚への薬剤透過をモデリングするための多層膜システム（A multilayer membrane system for modelling drug penetration intoskin）」Int J. Pharm. 75 (1991) 89-94、Knorst, M., Neubert, R., Wohlrab, W.著「多層膜システムを用いる半固体配合物からの尿素の放出（Release of urea from semisolid formulations using a multilayer membrane system）」Drug Dev. Ind. Pharm. 23 (1997) 253-257）、尿素およびジスラノールならびにその他の皮膚用薬剤の、様々な局所配合物からの放出を評価するために使用されている。このモデルは、ヒトの角質層を模倣して製造されたドリコール／プロピレングリコールからなる一層のゲル膜内への、媒体からの活性成分の放出に基づく。膜の組成は、リファレンス化合物の放出プロファイルが外植したヒトの皮膚と同一になるように開発された。このｉｎ ｖｉｔｒｏ放出方法は、外植したヒトの皮膚における放出方法と対比して有効とされている（上記のNeubert他およびKnorst他）。
【００３５】
この放出方法は標準化されており、特定の配合物で得られたデータを使用して、その配合物が臨床的な有効性を有するかどうか（すなわち、薬剤の放出速度が速いか遅いか）を予測することができる。配合物から膜への薬剤物質の放出速度が速ければ、角質層への放出が速く、したがって、その薬剤配合物は臨床的に有効性があると予測される。この方法は従来の放出システム（フランツセル（Franz-cells）など）を越える大きな利点を有し、一般の薬剤配合物を比較するために開発された。この方法は、まだ法的な規定の地位を獲得していない（すなわち、一般の配合物からの薬剤の放出プロファイルは登録ファイルに受け入れられていない）。
【００３６】
図１は、配合物から膜内へのＴｒｉＡｃの放出を評価するための多層膜システム（ＭＭＳ）法を説明する（上記のNeubert他およびKnorst他を参照）。本明細書で報告される各実験では、１パックの膜の一番上に約１０ｍｇの配合物を配置した。次にサンプルを３２℃で３０分、１００分および３００分間インキュベートした（ｎ＝５）。次に、各膜を無水エタノール中で振とうすることによって、ＴｒｉＡｃを膜から抽出した。次に膜を取り除き、エタノール画分をＨＰＬＣシステムに注入した。膜中のＴｒｉＡｃ全量（クリーム中に添加した全ＴｒｉＡｃの％画分として）を「放出ＴｒｉＡｃ」として、インキュベーション時間に対してプロットした。０〜１００分の区間のＡＵＣ（曲線下面積）を計算した。図１のＭＭＳモデルの説明の右側のプロットは、エセックスクリーム（Essex-Cream）で得られた放出結果をグラフで表示したものであり、ＡＵＣを計算するための所定の面積を示す。
【００３７】
表２は、一組のＦ１バッチおよび２つの他のＴｒｉＡｃ配合物についての放出データを示す。ＴｒｉＡｃは、プロピレングリコールに溶解したエセックスクリーム中に配合した。ＴｒｉＡｃａｎａ（登録商標）は、市販のＴｒｉＡｃ配合物である（肥満治療用にフランスで登録されている）。Ｆ１は、配合物開発プログラムにおいて試験的バッチとして初めに製造した。その後、０．１％ＴｒｉＡｃ（Ｆ１Ａ、Ｆ１Ｂ、Ｆ１Ｃ）または０．０３％ＴｒｉＡｃ（Ｆ１Ｄ、Ｆ１Ｅ、Ｆ１Ｆ）を含有するＦ１の大規模バッチを、ＧＭＰに従って３回製造した。Ｆ１テストＡは、ＴｒｉＡｃを油相へ添加した（ＴｒｉＡｃの油相添加）テストバッチであり、そのためこの変形配合物はイソプロパノールを含まない。テストバッチのＦ１テストＢでは、同様にＴｒｉＡｃを油相に添加したが、他の全てのバッチで使用したのと同量のイソプロパノールをもクリームへ添加した。
【００３８】
［結果および結論］
この方法の専門家（R. Neubert教授、ＩＡＰＤ）による経験的観察に基づいて、放出が速ければ、より臨床的有効性が高いと予測される。ＭＭＳモデルで得られる最も速い理論上の放出は、テスト化合物の１００％が膜中に回収されたとすれば、３０分となる。しかしながら、このような速い放出速度は、ＭＭＳモデルによるこれまでの研究で観察されたことはなく、３０分後の活性化合物の放出が４０〜５０％であれば（Ｆ１のように）、エセックスクリームおよびＴｒｉＡｃａｎａ（登録商標）で観察される値よりも優れていると考えられる。様々な製品からの放出速度を比較するための別の方法は、初めの１００分間の放出％に時間（分）を乗じて、ＡＵＣ（曲線下面積）を計算することである。Ｆ１の場合、ＡＵＣ０→１００分は、他の製品のエセックスクリームおよびＴｒｉＡｃａｎａ（登録商標）よりも約３倍大きい。
【００３９】
最速の理論上の放出が得られれば（３０分で１００％）、１００分後のＡＵＣの値は８５００（％×分）であろう。Ｆ１中のＴｒｉＡｃ（０．０３〜０．１％）の最終バッチ（すなわちＦ１Ａ〜Ｆ１Ｆ）はすべて、８５００の５０％よりも高い放出速度を示す。これは、エセックスクリームおよびＴｒｉＡｃａｎａ配合物では８５００の２０％に満たないことと対照的である。
【００４０】
得られた結果はＦ１のバッチ間で非常に類似しており、これによって、バッチ間の変動を比較するための品質管理手段として、あるいはＴｒｉＡｃの一般的な配合物がＦ１と同様な臨床的有効性を有すると予測できるかどうかを評価するための品質管理手段として、ＭＭＳ法が有用であると証明される。
【００４１】
また得られた結果から、高用量型（０．１％）と同一の割合のＴｒｉＡｃが、低用量型（０．０３％）から放出されることが明らかになった。さらに、結果は、Ｆ１からのＴｒｉＡｃ放出速度が、ＴｒｉＡｃのクリーム基剤への添加の仕方に依存しないことを示す。Ｆ１テストＢおよびＦ１テストＡの製造プロセスは、ＴｒｉＡｃを冷却したクリーム基剤に最後の成分として添加するのではなく、製造中に油相に添加した（実施例１を参照）点で、他のバッチのプロセスとは異なっていた。さらに、Ｆ１テストＡとＦ１の他の全てのバッチとの放出速度が類似していることから、イソプロパノールをクリーム基剤から除外できることを示す。
【００４２】
［実施例３：配合物の安定性の研究］
最高２４ヶ月まで保存した後に重要成分の含量およびｐＨを測定することによって、Ｆ１−ＴｒｉＡｃの保存安定性を評価した（表３を参照）。表３に示される特定の実施例は、４℃で保存した低用量配合物（０．０３％ＴｒｉＡｃ）について説明する。高用量配合物（０．１０％ＴｒｉＡｃ）でも同様の結果が得られた。別々なときに製造されたクリームの安定性も同様であった。
【００４３】
これらの結果から、Ｆ１はＴｒｉＡｃにとって適切に安定なクリーム配合物であると結論付けることができる。
【００４４】
【表３】
［実施例４：安全性の研究］
ヒマラヤウサギの無傷および擦過皮膚に、１日２回で４週間、皮膚への反復投与を行って局所耐性の研究を実施した。０．０３％、０．１％および０．３％の３つの濃度のＦ１中のＴｒｉＡｃをテストした。Ｆ１のクリーム基剤でコントロールグループを処置した。１日２回６時間間隔で皮膚に塗布して投薬した。投薬時ごとに各適用部位にクリーム（０．５ｍｌ）を塗布した。全部で２４匹のウサギを処置した（各用量のグループあたりオス３匹およびメス３匹）。各動物の無傷の皮膚（左側）および擦過皮膚（右側）へクリームを塗布した。毎日の観察中および死体解剖で、物質関連の局所不耐性反応は、ウサギでは臨床的に観察されず、死亡しなかった。行動および外観に物質関連の影響は少しも観察されなかった。ウサギの体重はＦ１中のＴｒｉＡｃによる４週間の治療によって影響されなかった。食料摂取量は通常の範囲内であった。物質関連の病的変化は、肉眼的にも顕微鏡的にも観察されなかった。したがって、Ｆ１中のＴｒｉＡｃも単独のＦ１のクリーム基剤も、ウサギの皮膚に局所刺激性はなかった。
【００４６】
［実施例５：臨床試験における有効性の研究］
Ｆ１中のＴｒｉＡｃによるヒトの臨床試験が完了した。試験は単一施設（centre）のフェーズＩの研究であり、皮膚のプロコラーゲン産生に対する効果について、プラセボ（Ｆ１クリーム基剤）と２つの用量のＴｒｉＡｃ（０．０３ｗ/ｗ％または０．１ｗ/ｗ％）を比較した。スウェーデン、ゴーテンブルクのサールグレンスカ大学病院の皮膚科学科で試験を実施した。試験は単一施設研究であって、二重盲式、平行グループ、比較、無作為とした。０．０３％ＴｒｉＡｃ、０．１％ＴｒｉＡｃまたはプラセボクリームのいずれかを受けるボランティアを無作為に選んだ。ボランティアは１治療グループにつき６人であった。体の腹部領域を処置した。主な目的は、皮膚のＩ型プロコラーゲンおよびＩＩＩ型プロコラーゲンの変化を比較することであった。
【００４７】
局所ベタメタゾン（様々な炎症性の皮膚症状を治療するのに使用されることが多い強力なコルチコステロイド）は、真皮の線維芽細胞におけるコラーゲン合成の低下をもたらすことが知られている。ベタメタゾン（および他の強力なコルチコステロイド）による３日間の局所治療は、Ｉ型プロコラーゲン（プロコラーゲンはコラーゲンの前駆体）の発現の大幅な減少（ベースラインから約７０％減少）をもたらし、回復が遅いことが証明されている。コルチコステロイド治療を休止してから１４日間後でさえ、プロコラーゲンの産生は５０％減少する（Haapasaari K-M, Risteli J, Koivukangas V, Oikarinen A.,著「ｉｎ ｖｉｖｏのヒトの皮膚中のコラーゲン合成に対するヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラートおよびベタメタゾンの効果の比較（Comparison of the effect of hydrocortisone, hydrocortisone-17-butyrate and betamethasone on collagen synthesis in human skin in vivo）」Acta Derm Venerol (Stockholm) 75 (1995) 269-271）。もう１つのコラーゲン（ＩＩＩ型コラーゲン）の前駆体も、Ｉ型プロコラーゲンと同様にベタメタゾンによる局所治療によって規制されることが知られている。
【００４８】
真皮中のプロコラーゲン（Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲンのアミノ末端プロペプチド、ＰIＮＰおよびＰIIIＮＰ）の量は、吸引水疱流体（suction blister fluids）におけるラジオイムノアッセイによって測定することができる（Kiistla U. 「真皮から生存表皮を分離するための吸引水疱装置（Suction blister device for separation of viable epidermis from dermis）」 J. Invest Dermatol 50 (1968) 220-5）。吸引水疱が誘発され、水疱中の流体を収集し、分析収集した。
【００４９】
図２は、Ｆ１−プラセボまたはＦ１−ＴｒｉＡｃ（０．０３％）による治療に対する典型的な応答を示す。被験者の腹部の皮膚を局所ベタメタゾン（１日２回）で３日間（０〜３日目）治療した。その皮膚領域を次に、Ｆ１−プラセボまたはＦ１−ＴｒｉＡｃ（０．０３％）によってそれぞれ１４日間治療した。
【００５０】
吸引水疱流体を３、１０、および１７日目に入手して、ＰＩＮＰの含量を測定し、ベースラインの値と比較した。ＰＩＮＰ含量は、ベースライン値の％として図２に示される。
【００５１】
結果は、Ｆ１−ＴｒｉＡｃ（０．０３％）による治療により、Ｆ１−プラセボによる処置よりも速く、ベタメタゾン治療された皮膚におけるＰＩＮＰの発現が回復することを証明する。ＰＩＮＰはコラーゲンの前駆体なので、これは、Ｆ１−ＴｒｉＡｃ（０．０３％）による治療が真皮の厚みおよび弾性を増大させ、したがって真皮の萎縮を回復させることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の有効性予測方法の概略図を、それによって得られた実験結果のサンプルと共に示す。
【図２】皮膚の線維芽細胞中におけるコラーゲン合成の、ベタメタゾンにより誘発される変化に対する本発明の組成物の効果についてのｉｎ ｖｉｖｏ研究の結果を示す。
Claims (29)
- 少なくとも１つの甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物、親水性相形成成分、アミノアルコール、ならびに鉱物油、炭素数１２〜２４のアルコール、炭素数１２〜２４のカルボン酸、炭素数１２〜２４のカルボン酸の炭素数１〜８の分枝または直鎖アルキルエステル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のグリセリルエステル、マクロゴールエーテル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のポリエチレングリコールエステル、炭素数１２〜２４のカルボン酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ化合物）、および炭素数１２〜２４のカルボン酸のポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（Ｔｗｅｅｎ化合物）からなる群から選択される少なくとも２つの乳化性または軟化性賦形剤を含む組成物。
- 前記アミノアルコールは、各アルコール鎖中に２〜６個の炭素原子を有する請求項１に記載の組成物。
- 前記アミノアルコールの水酸基は、アミノ窒素から最も遠い炭素原子上に位置する請求項１または請求項２に記載の組成物。
- 前記アミノアルコールは、エタノールアミンである請求項３に記載の組成物。
- 前記アミノアルコールは、トリエタノールアミンである請求項４に記載の組成物。
- 前記親水性相形成成分は水を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記乳化性または軟化性賦形剤は、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セトステアリルアルコール、Ｃｅｔｅａｒｔｈ−２０、Ｃｅｔｒｏｍａｃｒｏｇｏｌ １０００、モノステアリン酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸ＰＥＧ−１００から選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノアルコールは、０．１〜５ｗ/ｗ％のレベルで組成物中に存在する請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
- 保湿剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記保湿剤は、１〜５ｗ/ｗ％の濃度で存在する請求項９に記載の組成物。
- 増粘剤をさらに含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記増粘剤は、カルボマーまたはカーボポールを含む請求項１１に記載の組成物。
- 前記増粘剤は、０．１〜１ｗ/ｗ％の濃度で存在する請求項１１または請求項１２に記載の組成物。
- １つまたは複数の防腐成分をさらに含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記防腐成分は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミドウレアおよび１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアアドマニアンクロリドから選択される請求項１４に記載の組成物。
- ＥＤＴＡをさらに含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
- １つまたは複数の酸化防止剤をさらに含む請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トリヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、ｔ−ブチルヒドロキノンおよびｄｌ−α，δ，γ−トコフェロールから選択される請求項１７に記載の組成物。
- 紫外線フィルタ成分をさらに含む請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記紫外線フィルタ成分は、アミノ安息香酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、スリソベンゾン、メトキシケイ皮酸ジエタノールアミン、アミノ安息香酸エチルジヒドロキシプロピル、アミノ安息香酸グリセリル、ジメチルアミノ安息香酸オクチル、サリチル酸トロラミンおよびメトキシケイ皮酸オクチルから選択される１つまたは複数の化合物を含む請求項１９に記載の組成物。
- ｐＨが６．１〜７．１である請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
- ｐＨが６．８〜７．１である請求項２１に記載の組成物。
- 前記少なくとも１つの甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物は、トリ−ヨードサイロニン（３，５，３’−トリヨードサイロニン）（Ｔ３）、ＤおよびＬテトラヨードサイロニン−サイロキシン（Ｔ４）、３，３’，５’−トリヨードサイロニン（リバースＴ３）、３，３’−ジヨードサイロニン、Ｔ３．Ｔ４類似体、例えば３，５，３’−トリヨードサイロ酢酸、３，５，３’−テトラヨードサイロ酢酸、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニンメチルエステル、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン塩酸塩、Ｌ−サイロキシン、Ｌ−サイロキシン塩酸塩、Ｌ−Ｔ３、Ｔ４Ｆｏ、Ｔｅｔｒａｃ（３−［４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル酢酸）、Ｔｒｉａｃ（［４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル酢酸）、Ｔｅｔｒａｐｒｏｐ、Ｔｒｉｐｒｏｐ（［４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニルプロピオン酸）、Ｔ４Ｂｕ、Ｔ３Ｂｕ、サイロキサミン、トリヨードサイロナミン、Ｌ−３’−Ｔ１’、Ｌ−３’−Ｔ１、Ｌ−３，５’−Ｔ２、Ｌ−３，３’−Ｔ２、Ｌ−３，３’ ，５’−Ｔ３、ＤＬ−Ｂｒ２Ｉ、Ｌ−Ｂｒ２ｉＰｒ、Ｌ−Ｍｅ２Ｉ、Ｌ−Ｍｅ３、Ｌ−Ｍｅ４、Ｌ−Ｍｅ２ｉＰｒ、ＤＬ−ＩＭＥＩ、Ｌ−３，５−ジメチル−３’−イソプロピルサイロニン（ＤＩＭＩＴ）、ＤＬ−ＢＰＴ４、Ｂ−ｔｒｉａｃ、ＢＰ−ｔｅｔｒａｃ、ＤＬ−ＳＢＴ３、ＤＬ−ＳＢＴ４、ＤＬ−ＭＢＴ３、ＭＢ−ｔｅｔｒａｃ、Ｔ２、Ｔ２Ｆ、Ｔ２Ｃｌ、Ｔ２Ｂｒ、Ｔ３、Ｔ２Ｍｅ、Ｔ２Ｅｔ、Ｔ２ｉＰｒ、Ｔ２ｎＰｒ、Ｔ２ｓＢｕ、Ｔ２ｔＢｕ、Ｔ２ｉＢｕ、Ｔ２Ｐｈｅ、Ｔ２ＯＨ、Ｔ２ＮＯ２、Ｔ２Ｆ２、Ｔ２Ｃｌ２、Ｔ４、Ｔ２Ｍｅ２、３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｄ−サイロニン、３，５，３’−トリヨード−Ｄ−サイロニン、３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）、アリールオキサミド酸、（アリールアミノ）酢酸、アリールプロピオン酸、アリールチオ酢酸、（アリールオキシ）酢酸、３，３’−Ｔ２、３，５−Ｔ２、３’−５’−Ｔ２、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−メタノール、ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メタノール、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール、４−メトキシ−３−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル］フェノール、４−メトキシ−３−［（６−メチルピリド−３−イル）メチル］フェノール、５−ベンジルオキシ−２−メトキシベンジルブロミド、（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（６−クロロピリダジン−３−イル）−アセトニトリル、４−ベンジルオキシ−２−［２−メトキシチアゾール−５−イル］メチル］アニソール、６−［（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチル］チアゾール−２−（３Ｈ）、３’−ヘテロアリールメチル−４’−）−メチル−３，５−ジニトロ−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−サイロニンエチルエステル、３’−ヘテロアリールメチル−３，５−ジ−ヨード−４’）−メチル−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−サイロニンエチルエステル、３，３’，５−トリ−ヨード−Ｌ−サイロニン（Ｔ３）の３’−ヘテロアリールメチル類似体、甲状腺ホルモン３，３’，５−トリヨード−Ｌ−サイロニン（Ｔ３）の３’−置換誘導体、Ｌ−３’−Ｔ１、Ｌ−３，５’−Ｔ２、Ｌ−３，３’−Ｔ２、Ｌ−３，３’，５’−Ｔ３、ＤＬ−Ｂｒ２Ｉ、Ｌ−Ｂｒ２ＩＰｒ、Ｌ−Ｍｅ２Ｉ、Ｌ−Ｍｅ３、Ｌ−Ｍｅ４、Ｌ−Ｍｅ２ｉＰｒ、ＤＬ−ＩＭｅＩ、Ｌ−３，５−ジメチル−３’−イソプロピルサイロニン（ＤＩＭＩＴ）、ＤＬ−ＢＰＴ４、Ｂ−ｔｒｉａｃ、ＢＰ−ｔｅｔｒａｃ、ＤＬ−ＳＢＴ３、ＤＬ−ＳＢＴ４、ＤＬ−ＭＢＴ３、ＭＢ−ｔｅｔｒａｃ、Ｔ２、Ｔ２Ｆ、Ｔ２Ｃｌ、Ｔ２Ｂｒ、Ｔ３、Ｔ２Ｍｅ、Ｔ２Ｅｔ、Ｔ２ｉＰｒ、Ｔ２ｎＰｒ、Ｔ２ｓＢｕ、Ｔ２ｔＢｕ、Ｔ２ｉＢｕ、Ｔ２Ｐｈｅ、Ｔ２ＯＨ、Ｔ２ＮＯ２、Ｔ２Ｆ２、Ｔ２Ｃｌ２、Ｔ４、Ｔ２Ｍｅ２、３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｄ−サイロニン、３，５，３’−トリヨード−Ｄ−サイロニン、３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）、アリールオキサミド酸、（アリールアミノ）酢酸、アリールプロピオン酸、アリールチオ酢酸、（アリールオキシ）酢酸、３，３’−Ｔ２、３，５−Ｔ２、３’−５’−Ｔ２、α−メチル−３，５，３’−トリヨードサイロ酢酸、α−メチル−３，５，３’−トリヨードサイロプロピオン酸、およびα−メチル−３，５，３’，５’−テトラヨードサイロプロピオン酸、ヨウ化サイロニンもしくはサイロ酢酸またはヨウ化ベンゾフランのメチレンおよびカルボニル架橋類似体、３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−（２−ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）−ベンゾイル）ベンゾフラン塩酸塩、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンジル）ベンゾフラン、［４’−ヒドロキシ−３’−ヨード−３，５ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（エトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩、２−ブチル−３−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン、４’，４−ジヒドロキシ−３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン、３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−（２−ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン、２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンジル）ベンゾフラン、４’−ヒドロキシ−３’−ヨード−３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩、２−ブチル−３−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン、４’，４−ジヒドロキシ−３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン、３，５−ジエチル−３’−イソプロピルサイロニン（ＤＩＥＴ）、ならびにＩｐＴＡ２（３，５ジヨード−３’−イソプロピルサイロ酢酸）と、これらの薬理学的に許容可能な塩および誘導体とから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物の１つは、トリヨードサイロ酢酸（ＴｒｉＡｃ）である請求項２３に記載の組成物。
- ＴｒｉＡｃが０．００１〜０．３ｗ/ｗ％の濃度で存在する請求項２４に記載の組成物
。 - ＴｒｉＡｃが０．０１〜０．３ｗ/ｗ％の濃度で存在する請求項２５に記載の組成物。
- 水（７７〜７９ｗ/ｗ％）、パルミチン酸オクチル（５．０ｗ/ｗ％）、セトステアリルアルコール（１．０ｗ/ｗ％）、モノステアリン酸グリセリル（６．０ｗ/ｗ％）、セチルアルコール（２．０ｗ/ｗ％）、ステアリン酸（３．０ｗ/ｗ％）、ソルビトール（２．８ｗ/ｗ％）、トリエタノールアミン（０．４〜０．８ｗ/ｗ％）、メチルパラベン（０．２ｗ/ｗ％）、プロピルパラベン（０．１ｗ/ｗ％）、イミドウレア（０．３ｗ/ｗ％）、ＥＤＴＡ二ナトリウム（０．２ｗ/ｗ％）、イソプロパノール（０．７ｗ/ｗ％）、ｃａｒｂｏｐｏｌ ９８０（０．２ｗ/ｗ％）およびＴｒｉＡｃ（０．０３〜０．１ｗ/ｗ％）を含む請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
- ＭＭＳ法に従ってドリコール／プロピレングリコールゲル膜と接触させた場合に、０〜１００分までのＡＵＣとして該方法で計算した理論上の甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物の最高放出速度に対して、２５％を超える放出速度を示す、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
- 積み重ねられたドリコール／プロピレングリコールゲル膜と組成物を接触させること、組成物および膜をインキュベートし、それにより甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を膜内に拡散させること、拡散した甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を膜から抽出すること、ならびに抽出した拡散甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物の量を測定することを含む、甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物を含有する局所組成物の有効性を予測する方法。
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