KR20040021601A - 피부과 제제 - Google Patents

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KR20040021601A
KR20040021601A KR10-2003-7014543A KR20037014543A KR20040021601A KR 20040021601 A KR20040021601 A KR 20040021601A KR 20037014543 A KR20037014543 A KR 20037014543A KR 20040021601 A KR20040021601 A KR 20040021601A
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카로 바이오 아베
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Abstract

적어도 하나의 갑상선 호르몬 화합물 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물, 친수성 상-형성 성분, 아미노 알콜을 포함하고 미네랄 오일, C12-C24알콜, C12-C24카르복실산, C12-C24카르복실산의 C1-C8의 측쇄형 또는 직쇄형의 알킬 에스테르, C12-C24의 카르복실산의 글리세릴 에스테르, 마크로골 에테르, C12-C24의 카르복실산의 폴리에틸렌글리콜 에스테르, C12-C24카르복실산의 소르비탄 에스테르(스팬 화합물;Span compound) 및 C12-C24카르복실산의 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(트윈 화합물;Tween compound)를 포함하는 조성물. 바람직한 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물은 트리아이오도티로아세트산(TriAc; 4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시-3,5-디아이오도페닐)아세트산)이고 바람직한 아미노 알콜은 트리에탄올아민이다.

Description

피부과 제제{Dermatological formulations}
WO 96/40048에서, 갑상선 호르몬 및 갑상선 호르몬-유사 화합물, 특히 갑상선 호르몬-유사 트리아이오도티로아세트산(CAS 넘버 51-24-1을 갖는 [4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐]아세트산, 이하에서는 TriAc로 칭한다)이 국소제제에 적용될 때, 피부에서 생물학적 활성을 갖는 것으로 개시되어있다. 인체 피부의 확립된 모델에서, TriAc는 피부의 구조 및 기능상 매우 중요한 몇몇 유전자들의 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다. 다른 갑상선 호르몬 화합물 및 갑상선 호르몬-유사 화합물들은 다양한 인 비보(in vivo) 및 인 비트로(in vitro) 테스트에서 TriAc와 비슷한 효과를 갖는 것으로 알려져 있다.
피부과적 활성 갑상선 호르몬 및 갑상선 호르몬-유사 화합물에는 상당한 수의 잠재적 용도가 있다. 이러한 용도에는 코르티코스테로이드로 유도된 피부 위축증, 화학선의 피부 손상, 본질적으로 노화된 피부, 주름진 피부, 콜라겐 부족 피부, 줄짐(stria), 셀룰라이트(cellulite), 거친 피부 및 피부흉터의 치료를 포함한다. 상기 화합물들은 피부의 멍 및 미세한 터짐(micro tears)을 치유할 수 있고 피부 두께를 증가시킬 수 있어서, 당뇨성 피부병을 수반한 당뇨병에서 피부 궤양의 진행을 예방한다. 또한 CO2레이저 박피 등의 예정된 성형 수술전에 사전 치료용으로 사용될 수 있고, 또한 건선 및 습진 등의 질환용 국소 코르티코스테로이드제와 함께 병용 치료로서 사용되어 위축효과를 감소시킬 수 있다. 이러한 후자의 효과는 코르티코스테로이드제의 치료기간을 연장시킬 수 있게 하고 또한 얼굴과 같은 신체의 특정 부위 및 특히 어린이들처럼 민감성 피부를 가진 환자에 대해 효과가 있는 국소 코르티코스테로이드제의 제한적 사용을 확대시킬 수 있게 할 것이다.
마우스를 가지고 한 일련의 실험들에서, TriAc에 의한 병용 치료는 국소 베타메타손(강력한 코르티코스테로이드제)에 의한 치료에 의해서 야기되는 위축증(총 콜라겐 및 진피내의 콜라겐 덩어리 사이에서 가교를 감소시키는 것으로써 명백하다)을 완전히 방지하는 것으로 나타났다.
이러한 화합물들의 잠재된 피부과적 이점을 실현하기 위해서는, 허용가능한 안정성, 독성학적 성질, 유동적 성질, 화장품학적 성질 및 약물송달 성질들을 갖는 조성물로 상기 화합물들을 제시하는 것이 필요한다. 이러한 조성물들은 종래기술에 의해 제공되지 않는다.
미국특허 5883294에는, 갑상선 호르몬 효능약을 포함하는 국소용 조성물이개시되어 있다. 상기 조성물은 유상, 계면활성제 및 물을 포함한다. 미국특허 5322689에는, 호흡기 질환의 치료용 방향족 화합물을 방출하기위한 국소용 조성물이 개시되어 있다. 어떤 조성물은 물과 두개의 지방족 알콜을 조합한 트리에탄올아민을 포함하지만 호흡기 질환에 유용한 것 외에는 화합물의 송달을 위한 어떠한 효용도 제시되어 있지 않다.
따라서 본 발명의 목적은 상기와 같은 특징을 갖는 조성물을 제공하고자 함이다.
본 발명은 피부보호 조제품에 관한 것으로서, 특히 성형수술을 하기 전 예방용 치료제로서, 국소 코르티코스테로이드제와 함께 병용 치료제로서, 피부장애 치료용 및 화장용 갑상선 호르몬 및 갑상선 호르몬-유사 화합물을 포함하는 국소 제제에 관한 것이다. 바람직한 조제품에는 활성성분으로서 트리아이오도티로아세트산 (Triiodothyroacetic acid)(TriAc)을 포함한다.
본 발명의 하나의 측면에 따라, 본 발명은 적어도 하나의 갑상선 호르몬 화합물 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물, 친수성 상-형성(phase-forming) 성분, 아미노 알콜을 포함하고, 미네랄 오일, C12-C24알콜, C12-C24카르복실산, C12-C24카르복실산의 C1-C8의 측쇄형 또는 직쇄형 알킬 에스테르, C12-C24의 카르복실산의 글리세릴 에스테르, 마크로골(macrogol) 에테르, C12-C24의 카르복실산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, C12-C24카르복실산의 소르비탄 에스테르(스팬 화합물;Span compound) 및 C12-C24카르복실산의 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(트윈 화합물;Tween compound)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 두개의 유화 또는 연화(emollient) 부형제를 포함한다.
여기서 사용되는, '갑상선 호르몬 화합물 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물'이라는 용어는 1μM 이하의 해리상수, Kd를 갖는 TRα수용체 또는 TRβ수용체와 결합하는 화학물질을 의미한다. 여기서 Kd는 다음과 같다.
Kd= (R)·(L)/(RL),
상기에서, (R)은 수용체의 농도, (L)은 리간드의 농도이고 (RL)은 수용체-리간드 복합체의 농도이다.
본 발명의 조성물의 아미노 알콜은 바람직하게는 각 알콜 사슬에 2 내지 6의 탄소원자를 갖는다. 아미노 알콜의 히드록시기는 아미노 질소로부터 가장 먼 탄소 원자상에 놓이는 것이 바람직하다. 아미노 알콜은 에탄올아민일 수 있고 바람직하게는 트리에탄올아민이다.
친수성 상-형성 성분은 바람직하게는 물을 포함한다. 바람직한 유화 또는 연화 부형제는 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 세토스테아릴 알콜, 세티아쓰-20(Cetearth-20), 세트로마크로골 1000(Cetromac rogol 1000), 글리세릴 모노스테아레이트, 세틸 알콜, 스테아르산, 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트를 포함한다.
바람직하게는, 트리에탄올아민과 같은 아미노 알콜은 0.1 내지 5%(w/w) 수준에서 조성물내에 존재한다. 조성물은 또한 소르비톨 등의 희석제(humectant)를 포함할 수 있는데, 이것은 바람직하게 1 내지 5%(w/w)의 농도로 존재할 것이다. 또한 점증제가 존재할 수 있고 점증제는 카보머(Carbomer) 또는 카보폴(Carbopol) 등의 합성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 점증제는 바람직하게는 0.1 내지 1%(w/w)의농도로 존재할 것이다. 방부제 성분을 또한 포함할수 있는데, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 이미드우레아(imidurea) 및 1-(3-클로로알릴)-3,5,7-트리아자-1-아조니아아도마니안(azoniaadomaniane) 클로라이드(CAS# 51229-78-8)로부터 선택될 수 있다. 방부제 성분은 바람직하게는 0.1 내지 0.5%(w/w) 수준으로 조성물에 포함될 수있다.
상기 조성물은 또한 바람직하게 0.02 내지 2%(w/w)의 EDTA를 포함할 수 있다. 또한 하나 또는 그 이상의 항산화제를 포함하는 것도 바람직하다. 항산화제는 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, n-프로필 트리히드록시벤조에이트, t-부틸히드로퀴논(이상은 0.01 내지 0.05%(w/w)의 농도가 바람직하다) 및 dl-α,δ,γ-토코페롤(이상은 0.1 내지 2%(w/w)의 농도가 바람직하다)으로부터 선택되어질 수 있다.
UV-필터 성분이 조성물에 포함될 수 있다. 상기 UV-필터 성분은 아미노벤조산, 디옥시벤존, 옥시벤존, 술리소벤존(sulisobenzone), 디에탄올아민 메톡시신나메이트(methoxycinnamate), 에틸디히드록시프로필 아미노벤조에이트, 글리세릴 아미노벤조에이트, 옥틸 디메틸 아미노벤조에이트, 트롤아민 살리실레이트 및 옥틸 메톡시신나메이트로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있는데, 상기 화합물 모두는 바람직하게 0.01 내지 1%(w/w)의 농도를 갖는다.
적어도 하나의 갑상선 호르몬 화합물 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물은 바람직하게는 트리-아이오도타이로닌(3,5,3'-트리아이오도타이로닌)(T3);D 및 L 테트라아이오도타이로닌-티록신(T4); 3,3',5'트리-아이오도타이로닌(리버스(reverse) T3); 3,3'-디아이오도타이로닌; 3,5,3'-트리아이오도티로아세트산 등의 T3 T4 유사체 ;3,5,3'-테트라아이오도티로아세트산; 3,5,3'-트리아이오도-L-타이로닌; 3,5,3'-트리아이오도-L-타이로닌 메틸 에스테르; 3,5,3'-트리아이오도-L-타이로닌 히드로클로라이드; L-티록신; L-티록신 히드로클로라이드; L-T3; T4Fo; 테트락(Tetrac)(3-[4-(4-히드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐아세트산);트리악(Triac)([4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐아세트산);테트라프롭(Tetraprop);트리프롭(Triprop)([4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐프로피온산);T4Bu;T3Bu;티록사민;트리아이오도티로나민;L-3'-T1';L-3'-T1;L3,5'-T2;L-3,3'-T2;L-3,3',5'-T3;DL-Br2I;L-Br2iPr;L-Me2I;L-Me3;L-Me4;L-Me2iPr;DL-IMEI;L-3,5-디메틸-3'-이소프로필타이로닌(DIMIT);DL-BPT4;B-트리악;BP-테트락;DL-SBT3;DL-SBT4;DL-MBT3;MB-테트락;T2;T2F;T2CI;T2Br;T3;T2Me;T2Et;T2iPr;T2nPr;T2sBu;T2tBu;T2iBu;T2Phe;T2OH;T2NO2;T2F2;T2CI2;T4;T2Me2;3,5,3',5'-테트라아이오도-D-타이로닌;3,5,3'-트리아이오도-D-타이로닌;3,5-디아이오도-4-히드록시페닐프로피온산(DIHPA); 아릴옥사민산(aryloxamic acid); (아릴아미노)아세트산;아릴프로피온산;아릴티오아세트산;(아릴옥시)아세트산;3,3'-T2;3,5-T2;3',5'-T2;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-(2-메톡시피리미딘-5-일)-메탄올;벤질옥시-2-메톡시페닐)-(6-메틸피리딘-3-일)메탄올;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-(5-브로모-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2,6-디플루오로피리딘-3-일)메탄올;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-(2-메톡시피리딘-4-일)메탄올;4-메톡시-3-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]페놀;4-메톡시-3-[(6-메틸피리드-3-일)메틸]페놀;5-벤질옥시-2-메톡시벤질 브로마이드;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-(6-클로로피리다진-3-일)-아세토니트릴;4-벤질옥시-2-[2-메톡시티아졸-5-일)메틸]아니솔;6-[(5-히드록시-2-메톡시페닐)메틸]티아졸-2-(3H);3'-헤테로아릴메틸-4'-)-메틸-3,5-디니트로-N-트리플루오로-아세틸-L-타이로닌 에틸 에스테르;3'-헤테로아릴메틸-3,5-디-아이오도-4')-메틸-N-트리플루오로-아세틸-L-타이로닌 에틸 에스테르;3, 3',5-트리-아이오도-L-타이로닌(T3)의 3'-헤테로아릴메틸 유사체;갑상선 호르몬 3,3',5-트리아이오도-L-타이로닌(T3)의 3'-치환 유도체;L-3'-T1;L-3,5'-T2;L-3,3'-T2;L-3,3',5'-T3;DL-Br2I;L-Br2IPr; L-Me2I; L-Me3;L-Me4; L-Me2iPr; DL-IMeI; L-3,5-디메틸-3'-이소프로필타이로닌(DIMIT); DL-BPT4;B-트리악; BP-테트락; DL-SBT3;DL-SBT4;DL-MBT3;MB-테트락;T2;T2F;T2CI;T2Br;T3;T2Me;T2Et;T2iPr;T2nPr;T2sBu;T2tBu;T2iBu;T2Phe;T2OH;T2NO2;T2F2;T2CI2;T4;T2Me2;3,5,3',5'-테트라아이오도-D-타이로닌;3,5,3'-트리아이오도-D-타이로닌;3,5-디아이오도-4-히드록시페닐프로피온산(DIHPA);아릴옥사민산;(아릴아미노)아세트산;아릴프로피온산;아릴티오아세트산;(아릴옥시)아세트산;3,3'-T2;3,5-T2;3'-5'-T2;α-메틸-3,5,3'-트리아이오도티로아세트산,α-메틸-3,5,3'-트리아이오도티로프로피온산, 및 α-메틸-3,5,3',5'-테트라아이오도티로프로피온산;요오드화 타이로닌이나 티로아세트산의 메틸렌- 및 카르보닐-브릿지(bridged) 유사체; 또는 요오드화 벤조푸란; 3,5-디아이오도-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)페닐-(2-부틸벤조푸르-3-일)메탄올 히드로클로라이드;2-메틸-3-(3,5-디아이오도-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)-벤조일)벤조푸란 히드로클로라이드;2-n-부틸-3-(3,5-디아이오도-4-카르복시메톡시-벤조일)벤조푸란;2-메틸-3-(3,5-디아이오도-4-카르복시메톡시-벤질)벤조푸란;[4'-히드록시-3'-아이오도-3,5 디아이오도-4-(2-N,N-디메틸아미노-(에톡시)벤조페논 히드로클로라이드;2-부틸-3-(3-아이오도-4-히드록시벤조일)벤조푸란;4'4-디히드록시 3'3,5-트리아이오도-디페닐메탄;3,5-디아이오도-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)페닐-;-(2-부틸벤조푸르-3-일)메탄올 히드로클로라이드;2-n-부틸-3-(3,5-디아이오도-4-카르복시메톡시-벤조일)벤조푸란;2-메틸-3-(3,5-디아이오도-4-히드록시-벤조일)벤조푸란;2-메틸-3-(3,5-디아이오도-4-카르복시메톡시-벤질)벤조푸란;4'히드록시-3'-아이오도-3,5-디아이오도-4-(2-N,N-디메틸아미노-에톡시)벤조페논 히드로클로라이드;2-부틸-3-(3-아이오도-4-히드록시벤조일)벤조푸란;4',4-디히드록시-3',3,5-트리아이오도-디페닐메탄;3,5-디에틸, 3'-이소프로필 타이로닌(DIET); 및 IpTA2(3,5 디아이오도-3' 이소프로필 티로아세트산) 및 약학적으로 허용가능한 염 및 그 유도체로부터 선택되어진다.
더욱 바람직하게는, 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물 중의 하나는 트리아이오도티로아세트산(TriAc)이다. TriAc는 바람직하게는, 0.001 내지 0.3%(w/w)의 농도로 존재하고, 더욱 바람직하게는, 0.01 내지 0.3%(w/w)로 존재한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물을 포함하는 국소용 조성물의 효능을 예측하는 방법으로서, 조성물을 한 더미(stack)의 돌리콜/프로필렌 글리콜 겔 막과의 접촉시키는 단계, 조성물과 막을 인큐베이션하여 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물을 막으로 확산시키는 단계, 확산된 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물을 막으로부터 추출하는 단계 및 추출된 확산된 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물의 양을 측정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
효능-예측 방법은 예측된 효능에서 배치간(batch to batch) 변화를 분석하기 위하여 동일 조성물의 다른 배치들에 적용되어질 수 있다. 또한 동일 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물을 포함하는 다른 조성물을 평가 및 비교하기 위하여 사용되어질 수 있다. 이런 식으로, 다른 제조자에 의하여 제조된 조성물들이 비교되어질 수 있다.
이상적인 국소용 조성물은 화장 특성, 허용되는 약학적 특징, 무자극 및 무독성 그리고 의학용 국소제제를 위한 우수 제조법(Good Manufacturing Practice)에 따른 대량 생산의 용이성을 가져야 한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물을 포함하는 수중유형(oil-in-water) 크림-기제(cream-base)를 포함한다.
실시예
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 실시예의 방식으로만 자세하게 설명될 것이다. 상기 도면은:
도 1은 본 발명에 의해 얻어진 실험적 결과 샘플을 가지고 이에 따라, 본 발명의 효능-예측 방법의 개략도를 보여준다; 그리고
도 2는 진피의 섬유아세포에서 콜라겐 합성에 있어 베타메타손-유도 변화에 대한 본 발명의 조성물의 효과에 대한 인 비보 실험 결과를 보여준다.
실시예 1 : 제제 개발
도 입
크림제제의 가장 중요한 장점은 고운 질감, 산뜻한 촉감 및 우아한 외관으로 인한 높은 수준의 환자의 수용성(acceptance)이다. 크림제제는 반고체 에멀젼이며 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil)의 형태이다. 수중유형 조성물은 전형적으로 크림-기제를 구성하는 물, 에멀젼화제, 연화제, 계면활성제 및 겔화제를 포함한다. 방부제는 보통 소비자가 크림제를 사용할 때 미생물에 의한 부패를 방지하기 위해 첨가된다. 킬레이트제는 착색 및 침전을 일으킬 수 있는 금속화합물의 제거제로서 추가될 수 있다. 항산화제는 주로 크림제에 포함되어 악취를 방지하고 민감성 성분들의 안정성을 증가시킨다. UV필터는 크림제에 포함되어 UV-조사로 인한 성분들의 분해를 방지할 수 있다.
활성 성분의 국소 송달용 비히클로서 사용되는 크림제(여기서 예는, TriAc)
는 활성 성분이 크림으로부터 피부에 방출되도록 하는 것은 중요하다. 활성물질이 비히클로부터 피부로 방출되는 속도는 확산, 용해도 및 분배 등의 수많은 요인에 복합적으로 의존한다. 동일한 성분으로 이루어진 크림제는 그것들이 어떻게 제조되었느냐에 따라 다양한 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 따라서, 효능검사(다중층 막 시스템(multilayer membrane system;(MMS)-model)이 고안되어 표준-제제로부터 TriAc-방출을 평가하기 위하여 사용되었고 효능검사 결과는 제제의 개발에 있어 반복적인 도구로써 사용되었다.
결 과
8개의 수중유형 크림제제(표 1 참조)가 개발되었다.
제제의 제조는 교반 하에서 75 내지 85℃로 물을 가하면서 개시하였고 그리고나서 메틸파라벤, 프로필파라벤, EDTA, 점증제(카보폴) 및 소르비톨을 가하였다. 그런 다음, 연화제 및 유화제를 75 내지 85℃에서 혼합하고 이 유상(oil-phase)을 수상에 가하였다. 그리고 나서 트리에탄올아민을 pH 6.8 내지 7.1로 조절하기 위하여 가하였다. 이어서 용기의 온도를 60℃로 감소시키고 이미드우레아 또는 프로물젠 (Promulgen)을 가하였다.
두개의 파일롯(pilot)-제제(P1 및 P2)를 개발하였다. TriAc을 이소프로판올 (70%)에 용해하였고 크림제와 혼합시켰다. 향후 개발을 위해 어느 제제를 선택할 지를 결정할 때 크림제로부터의 TriAc의 방출속도를 중요한 파라미터로 고려하였다. 양 크림제는 우수한 TriAc 방출을 보여주었다. 두 파일롯-제제의 여섯가지 변형물(F1 내지 F6)을 그 후 제조하여 똑같은 방법으로 테스트하였다. F1이 최고의 방출속도를 나타내는 것을 알아내었고 이 제제가 향후 개발을 위하여 선택되었다.
F1은 국소 내성 테스트(local tolerance test)(실시예 4 참조) 및 임상시험을 위해 네가지 다른 TriAc농도 하(0, 0.03%, 0.1% 및 0.3%)에서 제조하였다. 대량의 배치(7 kg 크림)를 0(플라시보), 0.03% 및 0.1% TriAc의 세가지 다른 경우에서 제조하였다. 상기에 기술된대로 본질적으로 동일한 제조방법이 마지막 단계로써, 이소프로판올(또는 플라시보제제에서는 이소프로판올이 단독으로)에 TriAc의 첨가와 함께 사용하였다. TriAc을 제제에 첨가하기 위한 다른 방법은 이것을 75 내지 85℃에서 유상에 첨가하는 방법이다. 이 방법은 공업적인 스케일로 제조할 때 보다용이하고 테스트 결과 우수한 결과를 나타내었다(실시예 2 참조).
인체 피부에서 상기 제제(F1에서의 TriAc)의 효능은 임상시험(실시예 5 참조)을 통해 평가하였다.
F1-TriAc(0, 0.03% 및 0.1%) 및 핵심 성분들(TriAc, 프로필파라벤, 메틸파라벤 및 이미드우레아)의 안정성 연구에서 수집된 데이타는, 제품이 12개월 이상 안정하다는 것을 보여준다(실시예 3 참조).
실시예 1의 여덟가지 제제의 제조과정에서 사용되는 성분(% w/w) 리스트
주: 알라셀(Arlacel)165는 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트의 혼합물이다.
다위실(Dowicil) 200은 방부제이다(94%, 1-(3-클로로알릴)3,5,7-트리아자-1-아조니아아도마니안 클로라이드).
프로물젠 D는 상업적으로 생산되는 세토스테아릴 알콜(CAS 267/008/16) 및 세티아쓰(Cetearth)-20(CAS 200/849/9, INCI 명칭: 에톡시화(20 몰)세틸/스테아릴 알콜).
* 바람직한 pH-범위
MMS 모델에서 11가지 다른 제품간의 TriAc 방출 비교
실시예 2 : 인 비트로 방출 테스트
도 입
제제개발을 위한 최종목적은 피부에서 유전자-발현에 영향을 주기위해 사용되는 TriAc의 국소제제를 개발하는 것이었다. 상기 목적을 달성하기 위해서는 활성 성분(TriAc)이 제제로부터 진피 및 표피에 있는 타겟(target) 세포에 송달되도록 하는 것이 필수적이다. 피부는 근본적으로 세개의 다른 층: 진피(섬유아세포), 표피(각막) 및 죽은 각질세포의 층으로 이루어진 각질층으로 이루어진다. 각질층은 외부환경에 대한 신체의 방어막을 구성하고 아래 세포층에 작용하기 위해 국소적으로 적용하는 약물은 이 층을 투과하여야 한다.
국소제를 개발하는 동안에 이러한 파라미터를 평가하는 것이 중요하고 약물 제제에 사용되는 비히클은 약물이 각질층을 침투하는 능력에 있어 상당한 영향을 끼침이 잘 알려져 있다. 개발 과정에 사용되는 각질층 침투 모델들은 인체용 제품개발이 목적이라면 사람 피부에 대해 예측되어야만 한다. 불행하게도, 실험용 동물의 각질층은 일반적으로 사람의 각질층과 매우 다르고 이러한 차이는 사람에게는 모피가 없기 때문이며 이러한 이유는 인체의 두꺼운 각질층의 발달을 유도했다. 예를 들어, 사람의 각질층은 15개의 죽은 각질세포의 층으로 이루어진 반면 마우스의 각질층은 3개로 이루어져있다.
제제 개발에서의 방출 테스트
독일 홀의 마틴-루터 대학의 응용 피부 제약 연구소(The Insitute forApplied Dermato-Pharmacie at Martin-Luther Universitat in Halle(Saale), Ge rmany)(IAPD)와 접촉하여 제제 개발을 위한 도구로서 그들의 인 비트로 방출 모델을 테스트하기로 결정하였다. 방출 모델은 라인하르트 노이베르트 교수(Professor Reinhardt Neubert)에 의하여 개발되었고(Neubert, R., Bendas, C., Wohlrab, W., Gienau, B., Furst, W. 피부로의 약물 침투 모델링을 위한 다중층 막 시스템Int J. Pharm. 75(1991) 89-94; Knorst, M., Neubert, R., Wohlrab, W. 다중층 막 시스템을 사용하는 반고체 제제로부터 우레아의 방출.Drug Dev. Ind. Pharm. 23(1997)253-257) 다른 국소 제제로부터 우레아 및 디트라놀 및 다른 피부과용 약물의 방출을 평가하는데 사용되어왔다. 상기 모델은 비히클로부터 인체의 각질층을 흉내내기 위하여 제조된 돌리콜/프로필렌 글리콜의 겔-막층으로의 활성성분의 방출에 기초한다. 막의 조성물은 외식된(explanted) 인체 피부와 동일한 참조 화합물들의 방출 프로파일을 제공하기 위하여 개발되었다. 상기 인 비트로 방출방법은 외식된 사람 피부에서의 방출 방법에 대하여 유효하였다. (상기 Neubert 등 및 Knorst 등.)
방출 방법은 표준화되고 특정 제제에서 얻어진 데이타는 제제가 임상적 효능을 갖을 것인지(즉, 방출 속도가 빠른지 또는 느린지) 예측하기 위하여 사용될 수 있다. 제제로부터 막까지의 약물의 빠른 방출속도는 각칠층으로의 빠른 방출과 이에 따른 약제의 임상적 효능을 예측케 한다. 상기 방법은 기존의 방출 시스템(프랜즈-셀(Franz-cells) 등)에 비해 현저한 장점을 갖고 약물의 일반 제제를 비교하기 위하여 개발되었다. 그러나 상기 방법은 규칙화된 상태를 얻지는 못했다(예를 들어, 일반적인 제제로부터 약물의 방출 프로파일은 등록파일로 받아들여지지 않는다).
도 1은 제제로부터 막으로의 TriAc의 방출을 평가하는 다중층 막 시스템(MMS)-방법의 묘사를 제공한다(상기, Neubert 등 및 Knorst 등 참조) 여기에 보고되는 각 실험들에서, 약 10 mg의 제제를 한 팩(pack)의 막 상부에 위치시켰다. 샘플들은 그리고 나서 32℃에서 30, 100 및 300분간 (n = 5) 배양하였다. TriAc은 순수 에탄올에서 각 막을 흔들어서 막으로부터 추출하였다. 이어서 막을 제거하고 에탄올-분획을 HPLC-시스템으로 주입하였다. 막 내의 TriAc의 총량(크림에 가해진 총 TriAc의 %분율로서)은 "방출된 TriAc" 대 "배양시간"의 관계로 플로팅하였다. 0 - 100분 간격에서의 AUC(곡선하 면적)를 계산하였다. 도 1에서 MMS-모델 설명부분의 오른쪽 도면은 에섹스-크림(Essex-cream)으로 얻어진 방출결과의 개략도이고 AUC 계산을 위한 목적하는 영역을 보여준다.
표 2는 일련의 F1 및 두개의 다른 TriAc 제제의 방출데이타를 보여준다. TriAc은 프로필렌 글리콜에 용해된 에섹스-크림에 혼합되어진다. TriAcanaTM는 TriAc의 상업적 제제이다(비만용 치료제로 프랑스에서 등록됨). F1은 제제 개발 프로그램에서 파일롯-배치(pilot-batch)로써 처음 생산되었다. 후에, 0.1% TriAc(F1A,F1B,F1C) 또는 0.03% TriAc(F1D,F1E,F1F)을 포함하는 F1이 대량생산 배치로 GMP에 따라서 세 경우에 제조되었다. F1TestA는 TriAc 대신에 유상에 가해진 경우의 테스트 배치(TriAc의 유상에 첨가)이고 따라서 변형물은 이소프로판올을 포함하지 않는다. F1TestB 배치 테스트에서 TriAc이 유상에 또한 가해지지만 다른 모든 배치에서 사용된 동일한 양의 이소프로판올이 또한 크림에 가해진다.
결과 및 결론
상기 방법에 대한 전문가(Professor R. Neubert, IAPD)에 의한 실험적 관찰에 기초하여, 빠른 방출은 더 뛰어난 임상적 효과를 예측하게 한다. MMS-모델에서 얻어질수 있는 가장 빠른 이론적 방출은 테스트 화합물의 100%가 30분 후에 막에서 회수되는 것이다. 그러나, 상기와 같은 빠른 방출 속도는 MMS-모델을 가지고 하는 어떠한 연구에서도 보여질 수 없었고 30분 후 활성 화합물의 40 내지 50%의 방출(F1처럼)이, TriAcanaTM및 에섹스-크림에서 보여지는 값보다 우수한 정도로 판단된다. 다른 제품으로부터 방출-속도를 비교하는 대안적인 방법은 처음 100분동안 방출된 % x 분으로서 AUC(곡선하 면적)를 계산하는 것이다. 0 부터 100분까지의 AUC는 F1이, 다른 제품인 엑세스-크림 및 TriAcanaTM보다 대략 세배가량 크다.
가장 빠른 이론적 방출이 얻어진다면(30분후 100%), 100분 후의 AUC값은 8500(% x 분)일 것이다. F1에서의 TriAc(0.03-0.1%)의 마지막 배치 즉, (F1부터 F1F) 모두는 8500의 50% 이상의 큰 방출 속도를 나타낸다. 이것은 에섹스-크림 및 TriAcanaTM제제가 8500의 20% 미만인 것과 대조적이다.
상기 얻어진 결과는 F1의 다른 배치에서와 유사하고 이것은 배치간 변화를 비교하거나 TriAc의 일반적 제제가 F1과 동일한 임상적 효능을 가지는지를 예측할수 있는지를 평가하는 품질관리용 도구로서 MMS-방법의 유용성을 나타낸다.
상기 결과는 또한 동일 백분율의 TriAc이 높은 제형(0.1%)로부터처럼 낮은 제형(0.03%)으로부터 방출되어진다. 또한 상기 결과는, F1으로부터 TriAc의 방출속도는 크림-기제에 얼마만큼의 TriAc이 가해지는 가에 의존하지 않음을 나타낸다. F1TestB 및 F1TestA의 제조방법은, 마지막 성분으로써 TriAc이 냉각된 크림-기제에 가해지기보다는 제조과정 중에 유상에 가해지는 다른 배치의 방법과는 다르다(실시예 1). 더우기, F1TestA 및 F1의 모든 다른 배치 사이의 방출 속도의 동일성은 이소프로판올이 크림-기제로부터 생략될 수 있음을 가리킨다.
실시예 3 : 제제 안정성 연구
F1-TriAc의 보존기간(shelf life)은 24개월 저장 후 핵심 성분의 함량 및 pH 측정에 의하여 평가하였다(표3 참조). 표 3에서 보여지는 특정 실시예는 4℃에서 저장된 낮은 제형(0.03% TriAc)를 설명한다. 유사한 결과가 높은 제형(0.10% TriAc)로 얻어졌다. 다른 경우에 제조된 크림의 안정성은 또한 유사하였다.
이러한 결과로부터 F1이 TriAc용으로서 적절한 안정성있는 크림이라고 결론내릴 수 있다.
F1-TriAc의 저장 안정성
실시예 4 : 안전성 연구
하루에 두번씩 4주동안, 손상되지 않은 것과 벗겨진 히말라야 토끼의 피부로 반복된 피내(epicutaneous) 투여법을 사용하여 국소적인 내성 연구를 수행하였다. F1에 들어있는 세가지 강도의 TriAc을 테스트하였다: 0.03%, 0.1% 및 0.3%. 대조군은 F1의 크림-기제로 치료하였다. 1회 투여량은 하루에 두번씩 6시간 간격으로 피내 투여를 하였다. 크림(0.5ml)은 모든 1회 투여시마다 각 적용 지점에 적용하였다. 총, 24마리의 토기를 치료하였다(각 용량 그룹마다 3마리의 수컷과 3마리의 암컷). 크림을 각 토끼마다 손상되지 않은 피부(좌측) 및 벗겨진 피부(우측)에 투여하였다. 물질이 관련된 어떠한 국소 내성 반응도 매일 관찰 및 부검을 하는 동안에 토끼에서 임상적으로 관찰되지 않았다. 사망은 발생되지 않았다. 물질이 관련된 어떠한 영향력도 행동과 외부적인 외관에 관찰되지 않았다. 토끼의 체중은 F1에 있는 TriAc으로 4주동안의 치료에 의하여 영향을 받지 않았다. 음식 섭취량은 평상적인범위내이었다. 물질이 관련된 어떠한 병리학적 변화도 거시적 또는 미시적으로 모두 관찰되지 않았다. 따라서, F1내의 TriAc 및 F1의 크림기제 단독은 모두 토끼의 피부에서 어떠한 자극성도 가지지 않는다.
실시예 5: 임상시험에서의 효능 연구
F1에서 TriAc을 가지고 인체 임상 실험을 완료하였다. 실험은 싱글센터(single centre)이고, 피부 프로콜라겐(pro-collagen) 생산에 대한 효과에 대하여 플라시보(F1 크림 기제)와 비교하는, TriAc의 두개 용량(0.03% 또는 0.1% w/w)의 제1상 연구이었다. 실험은 스웨덴, 궤텐버그, 샬그렌스카 대학 병원의 피부학부(Department of Dermatology, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden)에서 수행하였다. 실험은 더블 블라인드, 병행그룹, 비교, 랜덤, 단일 싱글센터 실험이었다. 지원자들은 랜덤하게 0.03% TriAc, 0.1% TriAc 또는 플라시보 크림을 받았다. 치료그룹당 6명의 지원자가 있었다. 신체의 복부 영역에 치료하였다. 우선적인 목적은 피부에서 프로콜라겐 타입 Ⅰ 및 Ⅲ의 변화를 비교하는 것이었다.
국소 베타메타손(다양한 염증성 피부병적 상태를 치료하기 위하여 빈번하게 사용되는 강력한 코르티코스테로이드)이 진피의 섬유아세포에서 콜라겐의 합성을 감소시키는 것은 잘 알려져 있다. 베타메타손(및 다른 강력한 코르티코스테로이드제)에 의한 3일간의 국소치료로 프로 콜라겐Ⅰ(프로 콜라겐은 콜라겐의 전구체)의 발현에 현저한 감소(베이스 라인으로부터 약 70% 감소)를 일으키고 복구는 늦음이 나타났다. 코르티코스테로이드가 부재하는 14일의 기간 후에조차도, 프로-콜라겐생산은 50%만큼 감소하였다(Haapasaari K-M, Risteli J, Koivukangas V, Oikarinen A,. Comparison of the effect of hydrocortisone, hydrocortisone-17-butyrate and betamethasone on collagen synthesis in human skin in vivo.Acta Derm Venerol(Stockholm)75(1995)269-271). 또다른 콜라겐의 전구체(콜라겐 Ⅲ)가 또한 프로-콜라겐Ⅰ과 유사한 방법으로 베타메타손으로 국소 치료에 의하여 조절되는 것이 알려져 있다.
진피에 있는 프로-콜라겐들(타입Ⅰ 및 타입 Ⅲ의 콜라겐의 아미노말단 프로펩티드, PINP 및 PⅢNP) 양은 흡인 수포 유체(suction blister fluid) 방사선면역측정법(radioimmunoassays)에 의하여 측정될 수 있다(Kiistla U. Suction blister device for separation of viable epidermis from dermis,J. Invest Dermatol 50(1968)220-5). 흡인 수포가 유도되고 수포에 있는 유체를 분석하기 위해 수집하였다.
도 2는 F1-플라시보 또는 F1-TriAc(0.03%)으로 치료에 대한 대표적인 반응을 나타낸다. 개체의 복부 피부를 3일 동안 국소 베타메타손(2회/일)을 가지고 치료하였다(0일-3일). 이어서 피부 영역은 F1-플라시보 또는 F1-TriAc(0.03%)을 가지고 각각 14일동안 치료하였다.
흡인 수포 유체를 3일째, 10일째 및 17일째 얻었고 PINP의 함량을 결정하여 바셀린 값과 비교하였다. PINP 함량은 바셀린 값의 %로서 도 2에 나타낸다.
상기 결과는 F1-TriAc(0.03%)을 가지고 한 치료가 베타메타손이 치료된 피부에서 F1-플라시보를 가지고 한 치료보다 더 빨리 PINP-발현을 복구함을 나타낸다.PINP는 콜라겐의 전구체이므로 이것은 F1-TriAc(0.03%)를 가지고 한 치료가 진피의 두께와 탄력성을 증가시키고 피부 위축을 복구할 것임을 의미한다.

Claims (29)

  1. 적어도 하나의 갑상선 호르몬 화합물 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물, 친수성 상-형성 성분, 아미노 알콜을 포함하고, 미네랄 오일, C12-C24알콜, C12-C24카르복실산, C12-C24카르복실산의 C1-C8의 측쇄형 또는 직쇄형 알킬 에스테르, C12-C24카르복실산의 글리세릴 에스테르, 마크로골 에테르, C12-C24의 카르복실산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, C12-C24카르복실산의 소르비탄 에스테르(스팬 화합물) 및 C12-C24카르복실산의 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(트윈 화합물)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 두개의 유화 또는 연화 부형제를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 아미노 알콜이 각 알콜 사슬에 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아미노 알콜의 히드록시기가 아미노 질소로부터 가장 먼 탄소 원자상에 위치하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 아미노 알콜이 에탄올아민인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 아미노 알콜이 트리에탄올아민인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 상-형성 성분이 물을 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유화 또는 연화 부형제가 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 세토스테아릴 알콜, 세티아쓰-20(Cetearth-20), 세트로마크로골(Cetromacrogol) 1000, 글리세릴 모노스테아레이트, 세틸 알콜, 스테아르산, 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트로부터 선택되는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노 알콜이 0.1 내지 5%(w/w) 수준으로 조성물 내에 존재하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제를 더 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 희석제가 1 내지 5%(w/w)의 농도로 존재하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 점증제를 더 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 점증제가 카보머 또는 카보폴을 포함하는 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 점증제가 0.1 내지 1%(w/w)의 농도로 존재하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 방부제 성분을 더 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 방부제 성분이 메틸파라벤, 프로필파라벤, 이미드우레아 및 1-(3-클로로알릴)-3,5,7-트리아자-1-아조니아아도마니안 클로라이드로부터 선택되는 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, EDTA를 더 포함하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항산화제를 더 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 항산화제가 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, n-프로필 트리히드록시벤조에이트, t-부틸히드로퀴논 및 dl-α,δ,γ-토코페롤로부터 선택되는 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, UV-필터 성분을 더 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, UV-필터 성분이 아미노벤조산, 디옥시벤존, 옥시벤존, 술리소벤존, 디에탄올아민 메톡시신나메이트, 에틸디히드록시프로필 아미노벤조에이트, 글리세릴 아미노벤조에이트, 옥틸 디메틸 아미노벤조에이트, 트롤아민 살리실레이트 및 옥틸 메톡시신나메이트로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 6.1 내지 7.1의 값을 가지는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, pH가 6.8 내지 7.1의 값을 가지는 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 갑상선 호르몬 화합물 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물이 트리-아이오도타이로닌(3,5,3'-트리아이오도타이로닌)(T3);D 및 L 테트라아이오도타이로닌-티록신(T4);3,3',5'트리-아이오도타이로닌(리버스(reverse) T 3);3,3'-디아이오도타이로닌;3,5,3'-트리아이오도티로아세트산 등의 T3 T4 유사체;3,5,3'-테트라아이오도티로아세트산; 3,5,3'-트리아이오도-L-타이로닌;3,5,3'-트리아이오도-L-타이로닌 메틸 에스테르;3,5,3'-트리아이오도-L-타이로닌 히드로클로라이드;L-티록신;L-티록신 히드로클로라이드;L-T3;T4Fo;테트락(Tetrac)(3-[4-(4-히드록시-3,5-디아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐아세트산);트리악(Triac)([4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐아세트산);테트라프롭(Tetraprop);트리프롭(Triprop)([4-(4-히드록시-3-아이오도페녹시)-3,5-디아이오도페닐프로피온산);T4Bu;T3Bu;티록사민;트리아이오도티로나민;L-3'-T1';L-3'-T1;L3,5'-T2;L-3,3'-T2;L-3,3',5'-T3;DL-Br2I;L-Br2iPr;L-Me2I;L-Me3;L-Me4;L-Me2iPr;DL-IMEI;L-3,5-디메틸-3'-이소프로필타이로닌(DIMIT);DL-BPT4;B-트리악;BP-테트락;DL-SBT3;DL-SBT4,DL-MBT3,MB-테트락;T2;T2F;T2CI;T2Br;T3;T2Me;T2Et;T2iPr;T2nPr;T2sBu;T2tBu;T2iBu;T2Phe;T2OH;T2NO2;T2F2;T2CI2;T4;T2Me2;3,5,3',5'-테트라아이오도-D-타이로닌;3,5,3'-트리아이오도-D-타이로닌;3,5-디아이오도-4-히드록시페닐프로피온산(DIHPA); 아릴옥사민산(aryloxamic acid); (아릴아미노)아세트산;아릴프로피온산;아릴티오아세트산;(아릴옥시)아세트산;3,3'-T2;3,5-T2;3',5'-T2;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-(2-메톡시피리미딘-5-일)-메탄올;벤질옥시-2-메톡시페닐)-(6-메틸피리딘-3-일)메탄올;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-(5-브로모-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2,6-디플루오로피리딘-3-일)메탄올;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-(2-메톡시피리딘-4-일)메탄올;4-메톡시-3-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]페놀;4-메톡시-3-[(6-메틸피리드-3-일)메틸]페놀;5-벤질옥시-2-메톡시벤질 브로마이드;(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-(6-클로로피리다진-3-일)-아세토니트릴;4-벤질옥시-2-[2-메톡시티아졸-5-일)메틸]아니솔;6-[(5-히드록시-2-메톡시페닐)메틸]티아졸-2-(3H);3'-헤테로아릴메틸-4'-)-메틸-3,5-디니트로-N-트리플루오로-아세틸-L-타이로닌 에틸 에스테르;3'-헤테로아릴메틸-3,5-디-아이오도-4')-메틸-N-트리플루오로-아세틸-L-타이로닌 에틸 에스테르;3, 3',5-트리-아이오도-L-타이로닌(T3)의 3'-헤테로아릴메틸 유사체;갑상선 호르몬 3,3',5-트리아이오도-L-타이로닌(T3)의 3'-치환 유도체;L-3'-T1;L-3,5'-T2;L-3,3'-T2;L-3,3',5'-T3;DL-Br2I;L-Br2IPr; L-Me2I; L-Me3;L-Me4; L-Me2iPr; DL-IMeI; L-3,5-디메틸-3'-이소프로필타이로닌(DIMIT); DL-BPT4;B-트리악; BP-테트락; DL-SBT3;DL-SBT4;DL-MBT3;MB-테트락;T2;T2F;T2CI;T2Br;T3;T2Me;T2Et;T2iPr;T2nPr;T2sBu;T2tBu;T2iBu;T2Phe;T2OH;T2NO2;T2F2;T2CI2;T4;T2Me2;3,5,3',5'-테트라아이오도-D-타이로닌;3,5,3'-트리아이오도-D-타이로닌;3,5-디아이오도-4-히드록시페닐프로피온산(DIHPA);아릴옥사민산;(아릴아미노)아세트산;아릴프로피온산;아릴티오아세트산;(아릴옥시)아세트산;3,3'-T2;3,5-T2;3'-5'-T2;α-메틸-3,5,3'-트리아이오도티로아세트산, α-메틸-3,5,3'-트리아이오도티로프로피온산, 및 α-메틸-3,5,3',5'-테트라아이오도티로프로피온산;요오드화 타이로닌 또는 티로아세트산의 메틸렌- 및 카르보닐-브릿지(bridged) 유사체; 또는 요오드화 벤조푸란; 3,5-디아이오도-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)페닐-(2-부틸벤조푸르-3-일)메탄올 히드로클로라이드;2-메틸-3-(3,5-디아이오도-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)-벤조일)벤조푸란 히드로클로라이드;2-n-부틸-3-(3,5-디아이오도-4-카르복시메톡시-벤조일)벤조푸란;2-메틸-3-(3,5-디아이오도-4-카르복시메톡시-벤질)벤조푸란;[4'-히드록시-3'-아이오도-3,5- 디아이오도-4-(2-N,N-디메틸아미노-(에톡시)벤조페논 히드로클로라이드;2-부틸-3-(3-아이오도-4-히드록시벤조일)벤조푸란;4'4-디히드록시 3'3,5-트리아이오도-디페닐메탄;3,5-디아이오도-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)페닐-;-(2-부틸벤조푸르-3-일)메탄올 히드로클로라이드;2-n-부틸-3-(3,5-디아이오도-4-카르복시메톡시-벤조일)벤조푸란;2-메틸-3-(3,5-디아이오도-4-히드록시-벤조일)벤조푸란;2-메틸-3-(3,5-디아이오도-4-카르복시메톡시-벤질)벤조푸란;4'히드록시-3'-아이오도-3,5-디아이오도-4-(2-N,N-디메틸아미노-에톡시)벤조페논 히드로클로라이드;2-부틸-3-(3-아이오도-4-히드록시벤조일)벤조푸란;4',4-디히드록시-3',3,5-트리아이오도-디페닐메탄;3,5-디에틸, 3'-이소프로필 타이로닌(DIET); 및 IpTA2(3,5 디아이오도-3' 이소프로필 티로아세트산) 및 약학적으로 허용가능한 염 및 그 유도체로부터 선택되는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬 유사 화합물 중의 하나가 트리아이오도티로아세트산(TriAc)인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, TriAc이 0.001 내지 0.3%(w/w)의 농도로 존재하는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, TriAc이 0.01 내지 0.3%(w/w)의 농도로 존재하는 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 물 77 내지 79%(w/w), 옥틸 팔미테이트 5.0%(w/w), 세토스테아릴 알콜 1.0%(w/w), 글리세릴 모노스테아레이트6.0%(w/w), 세틸 알콜 2.0%(w/w), 스테아르산 3.0%(w/w), 소르비톨 2.8%(w/w), 트리에탄올아민 0.4 내지 0.8%(w/w), 메틸파라벤 0.2%(w/w), 프로필파라벤 0.1%(w/w), 이미드우레아 0.3%(w/w), 디소듐 EDTA 0.2%(w/w), 이소프로판올 0.7%(w/w), 카보폴 980 0.2%(w/w) 및 TriAc 0.03 내지 0.1%(w/w)을 포함하는 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, MMS-방법에 따른 돌리콜/프로필렌 글리콜 겔 막과 접촉하여 놓여질 때, 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물이 0 부터 100분까지의 AUC로써 계산된 상기 방법에서의 이론적 최대 방출속도의 25%를 초과하는 방출 속도를 나타내는 조성물.
  29. 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물을 포함하는 국소용 조성물의 효능을 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 조성물을 한 더미의 돌리콜/프로필렌 글리콜 겔 막과의 접촉시키는 단계, 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물이 막으로 확산되도록 조성물 및 막을 인큐베이션하는 단계, 확산된 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물을 막으로부터 추출하는 단계 및 추출된 확산된 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬-유사 화합물의 양을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
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