CN1872341A - 葡萄糖酰胺为透皮促进剂的应用 - Google Patents

葡萄糖酰胺为透皮促进剂的应用 Download PDF

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CN1872341A CN 200610013406 CN200610013406A CN1872341A CN 1872341 A CN1872341 A CN 1872341A CN 200610013406 CN200610013406 CN 200610013406 CN 200610013406 A CN200610013406 A CN 200610013406A CN 1872341 A CN1872341 A CN 1872341A
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周雪琴
刘东志
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杨巧丽
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Abstract

本发明公开了一种葡萄糖酰胺为透皮促进剂的应用,属于葡萄糖酰胺应用技术。所述的葡萄糖酰胺的结构式如右式所示,R为:C2-C20的烷烃基或烯烃基,或者是烷胺基或烷氧基取代的C2-C20的烷烃基或烯烃基,或者是(p-XO-m-CH3O-)C6H3CH=CHC(O)-基团,其中X为C2-C20的烷烃基或烯烃基,或者烷胺基或烷氧基取代的C5-C20的烷烃基或烯烃基中的一种;所示的葡萄糖酰胺包括辛烷酰胺基葡萄糖等。该葡萄糖酰胺作为制备经皮给药制剂中的透皮促进剂。本发明的优点在于所应用的葡萄糖酰胺具有高的促进药物经皮渗透活性,而且无毒、对皮肽无刺激性无过敏反应,所制备的经皮给药制剂和化妆品适合于长期使用。

Description

葡萄糖酰胺为透皮促进剂的应用
技术领域
本发明涉及一种葡萄糖酰胺为透皮促进剂的应用,属于葡萄糖酰胺应用技术。
背景技术
透皮促进剂(penetration enhancers)是指能促进药物穿过皮肤角质层和表皮传递进入体内的一类化学物质的总称。自1985年以来,透皮促进剂的研究受到了相当的重视,已开发了大量能破坏皮肤屏障促进药物经皮渗透的化合物。然而皮肤天然屏障的破坏若不及时恢复,皮肤可能出现病变等,同时皮肤对机体的保护作用也受到影响,可能导致外界有害的物质传递入体内,甚至引起体内水分、电解质和其他物质的向外扩散。因此透皮促进剂的皮肤刺激性或毒性是非常关键的。正是这一原因,许多透皮促进剂包括二甲基亚砜、二甲基乙酰胺等化合物在欧美已被禁用于药剂。目前国内外应用较为普遍的经皮渗透促进剂氮酮(国外商品名Azone),不易被机体吸收,角质层屏障功能在撤去氮酮后恢复很慢,当其用量高于6%易引起皮肤过敏、变态反应等。此外,氮酮还存在发挥作用较慢,迟滞时间较长,对亲脂性药物的促渗性较差等缺点。因此,高效无毒的透皮促进剂一直是经皮渗透系统研究的一个热点。
为了提高透皮促进剂的促渗性能,工作者们在现有促进剂的结构与性能关系、促渗作用机制研究基础上,设计与合成系列新型化合物,结果表明其仅对个别药物促渗性能较氮酮略好,总体性能上并不比氮酮强。为了寻求低毒性透皮促进剂,国内外研究的重点已经从纯粹合成化合物转向在体内容易降解代谢的天然产物及其类似物。传统的脂质体、磷脂类促进剂获得了重视。辣椒素、萜稀类、薄荷醇、挥发油等中药提取物已被发现或能改变角质层结构,或破坏角化细胞间质,或松弛角蛋白,因此具有促进某些化学药物经皮渗透的性能。丝氨酸、神经酰胺、焦谷氨酸等皮肤内含量较高的氨基酸成分及其类似物也被发现对某些药物有较好的促进作用。此外,一些已经被认为无毒且皮肤刺激性小的化妆品天然添加剂也受到了人们的瞩目。总而言之,合成透皮促进剂毒性太大,而现有天然产物改性所得的新型透皮促进剂毒性虽有所降低,然而其应用不具普遍性,对许多药物尤其是亲脂性药物的促渗性能并不太好。
糖的引入可以降低药物的毒性。目前葡萄糖的衍生物有不少报道,但大部分都只是用作表面活性剂。与本专利相似的文献,有以下几篇:
1)Akimoto T,Nagase Y.Novel transdermal drug penetration enhancer:synthesis andenhancing effect of alkyldisiloxane compounds containing glucopyranosyl group.J ControlRelease.2003,88(2):243-52.
2)王峰,张高勇,李秋小.新一代绿色表面活性剂——烷基葡萄糖酰胺.日用化学工业,2002,22(1):43.
3)刘筱虹,杨纪清,倪瑞星,刘满英.氨基葡萄糖月桂酰胺表面活性剂合成与表面活性.河北化工,2001,(4):21.
4)牛利民,徐宝财,刘滨.N-椰油酰基-N-甲基葡糖胺的制备.中国洗涤用品工业,2000,66(2):30-31.
5)辛炳炜,孙昌俊,曲立强,曹晓冉.糖苷合成研究(XXI)2-IV-(-D一吡喃葡萄糖-1-基)-6-(4-卤代苯基)-3-哒嗪酮的合成.应用化学,2003,20(6):590-593.
6)安礼涛,曾润生,刘传芹,邹建平.N-(2’,3’,4’,6’一四乙酰基-13一D一吡喃葡萄糖基)一5一(4’一甲基联苯基一2一基)四氮唑的合成.苏州科技学院学报(自然科学版),2003,20(1):17-21.
发明内容
本发明的目的在于提供一种葡萄糖酰胺为透皮促进剂的应用,用于制备经皮给药制剂和化妆品。
本发明是通过下述技术方案加以实现的,一种葡萄糖酰胺为透皮促进剂的应用,所述的葡萄糖酰胺的结构式如下式所示:
Figure A20061001340600041
其中:R为:C2-C20的烷烃基或烯烃基,或者是烷胺基或烷氧基取代的C2-C20的烷烃基或烯烃基,或者是下式取代基团:
Figure A20061001340600042
其中:X为C2-C20的烷烃基或烯烃基,或者烷胺基或烷氧基取代的C5-C20的烷烃基或烯烃基中的一种;所示的葡萄糖酰胺包括以下具体化合物:戊烷酰胺基葡萄糖;己烷酰胺基葡萄糖;庚烷酰胺基葡萄糖;辛烷酰胺基葡萄糖;壬烷酰胺基葡萄糖;葵烷酰胺基葡萄糖;十一烷酰胺基葡萄糖;月桂烷酰胺基葡萄糖;十四烷酰胺基葡萄糖;十六烷酰胺基葡萄糖;十八烷酰胺基葡萄糖;油酸酰胺基葡萄糖;乙烷氧基月桂烷酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对戊烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对己烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对庚烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对辛烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对壬烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对葵烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对月桂烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对十四烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对十六烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;(1-间甲氧基对十八烷氧苯基)丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对正丁烷氧基乙氧基苯基丙烯酰胺基葡萄糖;其特征在于,该葡萄糖酰胺作为制备经皮给药制剂和化妆品中的透皮促进剂。
上述的经皮给药制剂为凝胶经皮给药制剂、乳剂型经皮给药制剂、贴剂型经皮给药制剂或溶液剂型经皮给药制剂。
本发明的优点在于所应用的葡萄糖酰胺具有高的促进药物经皮渗透活性,而且无毒、对皮肤无刺激性无过敏反应,所制备的经皮给药制剂和化妆品适合于长期使用。
附图说明为
图1体外透皮试验过程中黄芩苷累积透过量对时间的变化曲线。其中曲线a为空白对照,即鼠皮未经任何透皮促进剂处理1小时;曲线b为油酸对照,即鼠皮经油酸溶液预处理1小时;曲线c为氮酮对照,即鼠皮经氮酮溶液预处理1小时,曲线d为正辛烷酰胺基葡萄糖(样品1)的实验数据,即鼠皮经正辛烷酰胺基葡萄糖(样品1)溶液预处理1小时。
图2为不同葡萄糖酰胺化合物用作透皮促进剂时的黄芩苷24小时累积透过量与促渗性能。 为黄芩苷24小时累积透过量,
Figure A20061001340600052
为化合物对黄芩苷的促渗性能。
图3为体外透皮试验过程中黄芩素累积透过量对时间的变化曲线。其中曲线a为空白对照,即鼠皮未经任何透皮促进剂处理1小时;曲线b为油酸对照,即鼠皮经油酸溶液预处理1小时;曲线c为氮酮对照,即鼠皮经氮酮溶液预处理1小时;曲线d为N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺(样品4)的实验数据,即鼠皮经N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺(样品4)溶液预处理1小时。
图4为体外透皮试验过程中红霉素累积透过量对时间的变化曲线。其中曲线a为空白对照,即鼠皮未经任何透皮促进剂处理1小时;曲线b为油酸对照,即鼠皮经油酸溶液预处理1小时;曲线c为氮酮对照,即鼠皮经氮酮溶液预处理1小时;曲线d为N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯基)丙烯酰胺(样品5)的实验数据,即鼠皮经N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯基)丙烯酰胺(样品5)溶液预处理1小时。
具体实施方式
化合物对药物经皮吸收的促渗性能测试
步骤一:药物供给溶液与接受液的制备
1)将黄芩苷(0.1295g)加入到丙三醇、1,3-丙二醇与无水乙醇的三元混合溶液5mL中(体积比28∶39∶33),加热搅拌至黄芩苷完全溶解成黄色澄清透明溶液,冷却后即为黄芩苷供给溶液。黄芩苷接受液为含40%聚乙二醇400的生理盐水,超声除去气泡。
2)将黄芩素(0.0784g)加入到丙三醇、1,3-丙二醇与无水乙醇的三元混合溶液5mL中(体积比28∶39∶33),加热搅拌至黄芩苷完全溶解成黄色澄清透明溶液,冷却后即为黄芩素供给溶液。黄芩素接受液为含60%聚乙二醇400和1.3%维生素C的生理盐水,超声除去气泡。
3)将红霉素(0.2074g)加入到无水乙醇5mL中,搅拌溶解成无色澄清透明溶液,即为红霉素供给溶液。红霉素接受液为磷酸盐溶液(pH7.4)与乙醇体积比4∶1的混合溶液,超声除去气泡。
步骤二:体外药物经皮吸收实验
在改进的Franz非套层扩散池内进行体外透皮吸收实验。将新鲜剥离的脱毛腹部鼠皮固定在两室扩散池之间,角质层面向供给池,真皮层面向接受池,并将葡萄糖酰胺化合物溶解在适当的溶剂中加入到供给池中。当鼠皮预处理1小时后,设定恒温槽中水温为37±0.1℃,向接受池内加入16.5mL相应的接受液,放入体外渗透扩散装置恒温槽中预热30min,设定接受池搅拌速度为400转/秒。向供给池中加入2mL的药物供给溶液,进行体外透皮扩散试验。在预定的取样时间点,收集0.5mL接受池内接受液,同时向接受池中补充等量的新鲜接受液,并仔细消除皮肤/溶液界面之间的气泡。样品中的药物浓度采用HPLC方法检测。
步骤三:药物浓度的测定
1)黄芩苷:采用高效液相方法检测。测试条件:phenomenex C18 ODS色谱柱(5μm,250mm×4.6mm);紫外检测器,检测波长为280nm;流动相为甲醇-水-磷酸(47∶53∶0.2);流速为1.0mL/min;进样量为20μL。采用峰面积来确定药物浓度。
2)黄芩素:采用高效液相方法检测。测试条件:phenomenex C18 ODS色谱柱(5μm,250mm×4.6mm);紫外检测器,检测波长为274nm;流动相为甲醇-水-冰醋酸(70∶30∶0.2);流速为1.0mL/min;进样量为20μL。采用峰面积来确定药物浓度。
3)红霉素:采用紫外分光光度计检测。首先精确量取1mL待侧溶液置于小烧杯中,加入1mL浓硫酸,混合均匀后于25-30℃静置30分钟,再用紫外分光光度计测定溶液在272nm左右的特征吸收峰。采用峰高来确定药物浓度。
步骤四:化合物的促渗性能
第n次取样的样品中药物的累积透过量Qn(μg/cm2)按照下式计算:
Qn = 16.5 * Cn + Σ i = 1 n - 1 0.5 * Ci A
其中A为透皮扩散面积(cm2),Cn为第n次取样时接受液的浓度(μg/mL),Ci为第i次取样时接受液的浓度(μg/mL)。促渗性能EF可以采用药物在应用透皮促进剂与没有应用透皮促进剂(空白对照)时24小时累积透过量的比值来表征,即EF=Q24/Q24-0。当EF>1时表示受试化合物对该药物具有经皮促渗性能。
受试的葡萄糖酰胺化合物样品如下表所示:
样品1样品2样品3样品4样品5   辛烷酰胺基葡萄糖十六烷酰胺基葡萄糖油酸酰胺基葡萄糖1-间甲氧基对十六烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖1-间甲氧基对辛烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖
其中各受试样品对黄芩苷、黄芩素或红霉素的药物促渗性能结果见附图1-4。结果显示在化合物样品预处理后的体外透皮实验中各种药物累积透过量均有所增加,这些结果表明各化合物样品对黄芩苷、黄芩素或红霉素这三种模型药物均有不同程度的经皮促渗性能。本实验选择氮酮和油酸两种常见透皮促进剂为参照物,在本实验相同条件下,实验中的十余种化合物样品对黄芩苷的促渗性能均优于油酸,其中样品1、2、3、4对黄芩苷的促渗性能甚至优于氮酮。在相同条件下,样品4对黄芩素的促渗性能与油酸及氮酮相当,样品5对红霉素的促渗性能优于油酸,与氮酮相当。
化合物在经皮给药制剂中的应用
实施例1:以化合物β-D-十六烷酰氨基葡萄糖(样品2)为促进剂的黄芩苷凝胶的制备
(一)凝胶基质的配制
按表1组方,用少量水分别将壳聚糖与卡波姆分散均匀,加入少量三乙醇胺和壳低聚糖,混合均匀;将亚硫酸氢钠和羟苯乙酯加入凝胶基质中,搅拌均匀;将β-D-十六烷酰氨基葡萄糖用月桂醇溶解,加入硬脂酸和剩余的三乙醇胺,加热溶解,混合均匀后加入到凝胶基质中,并搅拌均匀;将甘油、1,3-丙二醇和乙醇混合后加入凝胶基质中,搅拌均匀,最后添加剩余的纯化水,搅拌均匀即得凝胶基质。基质配比如下(单位:克):
                             表1凝胶组方
  卡波姆壳聚糖(分子量30万)壳低聚糖(平均分子量1000)β-D-十六烷酰氨基葡萄糖(DGP)月桂醇硬脂酸   0.750.750.08385   亚硫酸氢钠羟苯乙酯三乙醇胺1,3-丙二醇甘油乙醇纯化水   0.10.12.43.92.83.369.82
(二)含β-D-十六烷酰氨基葡萄糖的黄芩苷凝胶制剂的制备及应用
取上述凝胶基质20克,加入黄芩苷0.528克,制得黄芩苷凝胶,载药量为2.64%。将黄芩苷凝胶剂涂抹在一定范围的皮肤表面上。在β-D-十六烷酰氨基葡萄糖DGP促进剂的作用下黄芩苷顺利透过皮肤,进入皮下毛细血管继而进入全身血液循环,达到治疗效果。
实施例2:以化合物β-D-正辛烷酰氨基葡萄糖(样品1)为促进剂的阿魏酸乳剂的制备
(一)乳剂基质的配制
用柠檬酸的水溶液将壳聚糖与壳低聚糖溶解,加入甘油、羟苯乙酯和三乙醇胺,加热溶解后为A液(水相);将β-D-正辛烷酰氨基葡萄糖用月桂醇溶解,并加入硬脂酸、液体石蜡与三乙醇胺,加热溶解后为B液(油相);边搅拌边将A液慢慢加入到B液,搅拌均匀即得。基质配比如下(单位:克):
  柠檬酸壳聚糖(分子量15万)壳低聚糖(平均分子量为2000)甘油β-D-正辛烷酰氨基葡萄糖DGP   0.50.270.152   月桂醇羟苯乙酯硬脂酸液体石蜡三乙醇胺纯化水   40.2588962.88
(二)含β-D-正辛烷酰氨基葡萄糖的阿魏酸乳膏制剂的制备及应用
取上述乳剂基质20克,加入阿魏酸0.513克,制得阿魏酸乳膏,载药量为2.56%。将阿魏酸乳膏制剂涂搽在一定范围的皮肤表面上,在β-D-正辛烷酰氨基葡萄糖促进剂的作用下阿魏酸顺利透过皮肤,进入皮下毛细血管继而进入全身血液循环,达到治疗效果。
实施例3:以化合物β-D-油酸酰氨基葡萄糖(样品3)为促进剂的小檗碱洗剂的制备
(一)洗剂溶液的配制
将β-D-十六烷酰氨基葡萄糖用月桂醇溶解,加入硬脂酸和剩余的三乙醇胺,加热溶解后加入吐温80,再在搅拌下逐步添加到乙醇、甘油和水的混合溶液中,加入羟苯乙酯,并混合均匀即可。溶液配比如下(单位:克):
  β-D-油酸酰氨基葡萄糖DGO吐温80三乙醇胺乙醇   1.50.31.810   月桂醇羟苯乙酯硬脂酸甘油纯化水   40.14573.3
(二)含β-D-油酸酰氨基葡萄糖的小檗碱洗剂的制备及应用
取上述溶液20克,加入小檗碱0.513克,制得小檗碱洗剂,含药量为2.56%。将小檗碱洗剂涂搽在一定范围的皮肤表面上或将手(或足)浸泡在小檗碱洗剂中,在β-D-油酸酰氨基葡萄糖促进剂的作用下小檗碱顺利透过皮肤,进入皮下毛细血管继而进入全身血液循环,达到治疗效果。
实施例4:以化合物N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺(样品4)为促进剂的黄芩素贴剂的制备
(一)黄芩素溶液的配制
将黄芩素、异丙醇、丙二醇和甘油混合后加热搅拌成黄芩素溶液;用月桂醇溶解N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺,并加入硬脂酸和三乙醇胺,加热溶解后加入到黄芩素溶液中,再加入羟苯乙酯,并混合均匀即可。溶液配比如下(单位:克):
  异丙醇丙二醇甘油N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺DGFAH   251050.7   月桂醇羟苯乙酯硬脂酸三乙醇胺黄芩素   1.40.11.40.20.12
(二)含N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺的黄芩素贴剂的制备及应用
将步骤(一)所制备的黄芩素溶液,按照每平方厘米黄芩素载药量为4mg计量吸附于多孔载体材料上,再固定在医用压敏胶上制成相应的贴剂。将该剂贴在特定的皮肤上,在N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺促进剂的作用下黄芩素顺利透过皮肤,进入皮下毛细血管继而进入全身血液循环,达到治疗效果。

Claims (2)

1.一种葡萄糖酰胺为透皮促进剂的应用,所述的葡萄糖酰胺的结构式如下式所示:
Figure A2006100134060002C1
其中R为:C2-C20的烷烃基或烯烃基,或者是烷胺基或烷氧基取代的C2-C20的烷烃基或烯烃基,或者是下式取代基团:
其中X为C2-C20的烷烃基或烯烃基,或烷胺基或烷氧基取代的C5-C20的烷烃基或烯烃基中的一种;所示的葡萄糖酰胺包括以下具体化合物:戊烷酰胺基葡萄糖;己烷酰胺基葡萄糖;庚烷酰胺基葡萄糖;辛烷酰胺基葡萄糖;壬烷酰胺基葡萄糖;葵烷酰胺基葡萄糖;十一烷酰胺基葡萄糖;月桂烷酰胺基葡萄糖;十四烷酰胺基葡萄糖;十六烷酰胺基葡萄糖;十八烷酰胺基葡萄糖;油酸酰胺基葡萄糖;乙烷氧基月桂烷酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对戊烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对己烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对庚烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对辛烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对壬烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对葵烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对月桂烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对十四烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对十六烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖;(1-间甲氧基对十八烷氧苯基)丙烯酰胺基葡萄糖;1-间甲氧基对正丁烷氧基乙氧基苯基丙烯酰胺基葡萄糖;其特征在于,该葡萄糖酰胺作为制备经皮给药制剂和化妆品中的透皮促进剂。
2.按权利要求1所述的葡萄糖酰胺为透皮促进剂的应用,其特征在于:经皮给药制剂为凝胶经皮给药制剂、乳剂型经皮给药制剂、贴剂型经皮给药制剂或溶液剂型经皮给药制剂。
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