KR20240042065A - 국소 마취제-점토 복합체 조성물 - Google Patents

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치-성 로
메이-웬 옌
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안드로스파마시큐디컬스 씨오.,엘티디.
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Abstract

본 발명은 (a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 약제학적 활성제;(b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 비히클(vehicle); 및(c) 하나 이상의 클레이(clay)를 포함하는 국소 적용을 위한 마취제 조성물로서, 상기 약제학적 활성제는 에스테르 타입 또는 아미드 타입 마취제인 마취제 조성물에 관한 것이다.

Description

국소 마취제-점토 복합체 조성물
본 발명은 생의학(biomedical) 또는 바이오의약품(biopharmaceutical) 기술 분야에 관한 것이며, 특히 약학적으로 활성인 약제를 이를 필요로 하는 포유동물에게 국소 투여하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 마취제로서 마취제-점토 복합체를 포함하는 국소 마취제에 관한 것이다.
외과적 기술의 출현으로, 보다 효과적인 국소 마취에 대한 요구가 계속 발달한다. 정맥천자 또는 정맥 카테터화를 받는 환자는 통증을 경험하는 경우가 많다. 따라서, 빠르게 작용하고 오래 지속되는 국소 마취제 제제는 침습성 의료 시술과 관련된 통증을 감소시키는데 있어서 상당한 임상적 이익을 가질 것이다.
리도카인(lidocaine), 프릴로카인(prilocaine), 메피바카인(mepivacaine) 및 부피바카인(bupivacaine)과 같은 마취제는 국소 마취 효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 침윤 마취 및 신경 차단을 유도하기 위해 사용된다.
이 약물은 고농도로 투여해야 하기 때문에 국소 마취제로 사용이 제한적이어서 독성, 피부 자극, 피부 손상 위험이 높아진다. 에스테르 국소 마취제는 또한 테트라카인(tetracaine)과 같은 강력한 혈관 확장 약물이다. 혈관 확장의 상당한 임상적 효과는 국소 마취제의 혈액 내로의 흡수 속도의 증가이며, 따라서 통증 제어의 지속시간 및 품질을 감소시키는 한편, 마취제 혈액 농도 및 그의 과다 투여에 대한 가능성을 증가시킨다. 따라서, 국소 조직에서 마취제 축적을 증가시키는 것은 국소 마취제 제형 설계에 중요한 역할이다.
또한, 국소 마취제 에스테르 또는 에스테르-타입 국소 마취제는 국소 마취제의 감소된 농도 및/또는 특정 불순물의 증가를 초래할 수 있는 화학적 분해에 민감한 것으로 알려져 있다.
테트라카인은 특히 수성 제제에서, 장기간 안정화하기 위한 특히 어려운 국소 마취제이다. 테트라카인은 물에 잘 녹지 않으며, 물 중의 분산액은 전형적으로 pH 8 내지 11의 pH 값을 가질 것이며, 이러한 pH 조건 하에서 높은 가수분해 속도를 갖는다.
또한, 테트라카인은 실질적으로 모든 조직이 에스테라제 효소를 포함하는 인체에서 불안정하다. 다수의 참고문헌은 국소 마취제 조성물을 개시한다.
예를 들어, US8968710B1은 테트라카인을 수송하기 위한 비히클이 고분자량 폴리(에틸렌 옥사이드) 단일중합체 및 셀룰로스 중합체와 같은 수용성 점막부착제를 포함한다고 개시하였다. 비히클 첨가 알릴은 침투 증진제로서 작용하고 (1) 안정한 형태의 테트라카인 유리 염기의 전달 및 (2) 점막을 가로지르는 약물 유속을 선호하는 pH에서의 전달에 필수적인 프로필렌 글리콜을 포함한다.
테트라카인은 분말로 분쇄되고 가소화된 탄화수소 겔에 현탁되어 비히클을 완성한다. US6562326B1은 화상, 자극, 수포, 발진 또는 다른 유사한 피부 상태와 같은 국소 조성물을 피부의 환부에 적용하는 것을 포함하는 피부 치료 방법을 개시한다.
상기 국소용 조성물은 유효 성분으로서 마취제 및 계면활성제를 함유한다. 마취제는 바람직하게는 약 1 중량% 내지 2 중량% 농도의 테트라카인이고, 계면활성제는 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량% 농도의 소듐 라우릴 설페이트이다.
US20070232695A1은 고농도의 테트라카인이 이온 교환 중합체와 같은 고표면적 물질 상에 흡수될 수 있고 액체 비히클에 분산될 수 있는 조성물을 개시한다.
상기 조성물은 양이온 교환에 의해 치은을 장기간 마취시켜 약물을 경구 방출할 수 있다. US8513304B2는 (1) 리도카인 및 테트라카인 중 하나 이상으로부터 선택된 활성제; (2) 제1 화합물, 및 (3) 제2 화합물을 포함하는 국소 제형을 기재하고 있으며, 여기서 제1 화합물 및 제2 화합물은 상이하고, 각각은 N-라우로일 사르코신, 나트륨 옥틸 술페이트, 메틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 글리세릴 올레에이트 및 나트륨 라우릴 술포아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 국소 제제는 치료적 활성제의 플럭스를 개선할 수 있다.
US20140163105A1은 상승 유효량의 2% 테트라카인, 메틸설포닐메탄, 및 에톡시디글리콜과 같은 아미노 벤조에이트 국부 마취제를 포함하는 통증 완화용 조성물을 개시하였다. 본 발명은 통증 부위의 피부에 상기 조성물을 적용하여 신경 신호를 차단하는 통증 치료 방법 및 이를 이용한 통증 치료 장치에 관한 것이다.
Liu(Liu et al., International Journal of Pharmaceutics 305(1-2): p31-36, 2005)는 멘톨이 있거나 없는 카보머 비히클에서 4% 테트라카인을 함유하는 마취제 겔을 제조하였다. 멘톨을 갖는 테트라카인 겔은 멘톨을 갖지 않는 테트라카인 겔보다 전체-두께 마우스 피부에 걸쳐 테트라카인의 유의하게 더 높은 확산을 부여하였다.
US 20140205589 A1은 피부 반응 및 이의 성분의 개선된 안정성을 완화시키거나 심지어는 소멸(annihilate)시킬 수 있는 조성물을 개시한다.
조성물은 오일상(oil phase) 및 수성상(aqueous phase)을 갖는 에멀젼을 포함할 수 있으며, 여기서 오일상은 테트라카인과 같은 적어도 하나의 마취제 화합물 및 브리모니딘과 같은 적어도 하나의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 혼합물이다. US5227165A는 국소 마취성 리포스피어를 개시하였는데, 이는 고체, 수-불용성 마이크로입자이고, 이들 마이크로입자는 그 표면 상에 포매된 인지질의 층을 갖는다.
지질구의 핵심은 테트라카인과 같은 고체 마취제이다. 마취제 리포스피어는 고체 소수성 코어로부터 마취제를 서서히 방출함으로써 통증으로부터 연장된 효과적인 완화를 달성하기 위해 국소 마취제의 제어된 전달을 제공한다.
US4937078A는 피부 또는 점막에 적용될 때 테트라카인(tetracaine)과 같은 리포좀 캡슐화된 진통제(incapsulated analgesic agent)가 종래의 비히클에 포함된 동일한 제제보다 더 큰 국소 마취 및 진통제를 제공하였다.
EP0522122B1은 염의 존재가 테트라카인의 분해 속도를 감소시키는 중요한 인자인 것으로 밝혀졌다.
US3272700은 티록사폴의 존재가 테트라카인의 분해 속도를 억제할 수 있음을 나타내었다.
US8907153B2는 일반적으로 약물의 피부 전달을 위해 개발된 시스템에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 피부 표면에 적용하기 적합한 점도를 갖는, 피부에 지속형 약물전달 점착제의 고체화 박리층을 형성하는 점착성 피막 형성 제제에 관한 것이다.
US9358219B2는 다중화된 분자 투과 증진제의 국소 제형과 관련된다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 리도카인(lidocaine) 및 테트라카인(tetracaine)으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분의 국소 또는 경피 투여를 위한 다중화된 분자 투과 증진제의 국소 제형에 관한 것이다.
US6325990호에는 진통제, 예를 들어 리도카인을 포함하는 친유성 활성 화합물, 0.5 내지 25 중량%의 실리콘계 접착제 중합체 조성물; 0 내지 25 중량%의 흡수 촉진제; 25 내지 95 중량%의 휘발성 실리콘을 포함하는 휘발성 용매; 및 0.5 내지 50 중량%의 가압된 추진제 기체를 함유하는 피부 분무 조성물이 개시되어 있다.
바람직하게는, 휘발성 실리콘은 조성물의 50 내지 85 중량%를 나타낸다. 또한, 조성물은 최대 25%의 에탄올과 같은 휘발성 용매를 포함한다.
US20060147383호에는 분무에 의한 투여를 위해 적어도 하나의 휘발성 실리콘 및 비휘발성 오일상을 포함하는 알콜성 비히클에 함유된 리도카인 하이드로클로라이드와 같은 약학적 활성제가 개시되어 있다. 휘발성 실리콘은 조성물의 25 내지 95 중량%로 존재한다. 바람직하게는, 알코올은 또한 용매로서 에탄올의 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 25%의 농도로 존재한다.
US9308181 개시내용은 국소 제제, 경피 시스템, 및 관련 방법에 관한 것이다. 일 실시예에서, 국소 마취제, 제1 화합물, 및 제2 화합물을 포함하는 국소 제형이 제공된다. 제1 화합물 및 제2 화합물은 상이하고, 각각은 N-라우로일 사르코신, 나트륨 옥틸 술페이트, 메틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 글리세릴 올레에이트, 및 나트륨 라우릴 술포아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인체 표면에서 약물 전달 장치 및 방법에 관한 US6528086B2. 상기 제제는 약물, 상기 제제를 덜 고체인 상으로부터 응집성(coherent), 연질(soft), 고체인 상으로 전환시킬 수 있는 전환제(conversion agent), 및 상기 약물 및 전환제를 위한 비히클 매질 또는 담체를 포함한다. 약물 제형은 이 인체 표면에 고체상(solid phase) 미만으로 도포되고, 이어서 약물이 인체 표면을 통해 전달되는 동안 연고체상(soft solid phase)으로 전환된다. 약물의 전달이 완료된 후, 연질 고형 제제는 응집성 고형 제제로서 신체 표면으로부터 제거되거나 박리될 수 있다.
US9693976호는 리도카인 염기 및 테트라카인 염기, 폴리비닐 알콜, 물 및 유화제를 포함할 수 있는 통증 조절을 위한 고체-형성 국소 마취제 제형을 개시하였다. 제제는 피부 표면에 적용하기 전에 반고체 상태로 제조될 수 있고, 적용 후에 연질 고체화 층을 형성할 수 있으며, 통증 부위에 근접한 피부 표면에 적용될 때 통증 완화를 제공할 수 있다.
US20140205589A1은 조성물을 기재하여 그의 성분의 분해 속도 및/또는 개선된 안정성을 감소시킬 수 있다. 조성물은 피부 반응을 완화 또는 심지어 소멸(annihilate)시킬 수 있고, 오일 상(oil phase) 및 수성 상(aqueous phase)을 갖는 에멀젼을 포함할 수 있으며, 여기서 오일 상은 적어도 하나의 마취제 화합물 및 적어도 하나의 아드레날린 수용체 효능제의 공융 혼합물일 수 있다. 이러한 조성물을 사용하는 방법이 또한 설명된다.
비록 많은 국소 마취제 조성물이 제안되었지만, 마취제를 위한 용매 중의 하나 이상의 마취제를 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)에 혼입하여, 마취제를 수성 제제로 조직에 보다 신속하게 전달할 수 있으며, 이는 국소 마취제의 농도를 감소시키고/시키거나 특정 불순물을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
피부는 구조적으로 복잡하고 비교적 두꺼운 막이다. 환경으로부터 온전한 피부로 그리고 온전한 피부를 통해 이동하는 분자는 먼저 각질층 및 그 표면의 임의의 물질을 침투해야 한다. 그 후, 이들은 생존가능한 표피, 유두진피, 및 모세혈관 벽을 혈류(blood stream) 또는 림프관(lymph channel) 내로 침투시켜 그렇게 흡수되어야 하며; 분자는 각각의 유형의 조직에서 침투에 대한 상이한 저항성을 극복해야 한다. 피부는 외부 환경으로부터 원하지 않는 영향으로부터 신체를 보호하기 위해 설계된 다층 구조이다. 주요 장벽은 피부의 상층에 위치하며, 각질층은 약물의 경피 및 피부 전달에 대한 주요 문제이다. 이러한 불투과성은 정상적인 발달과 피부의 생리적 변화에 의해 생성된 하나의 매우 얇은 층의 특성에 기인할 수 있다. 세포가 기저층에 형성된 후, 세포가 결국 탈피될 때까지 피부 표면을 향해 이동하기 시작한다. 그들은 이러한 이주를 겪을 때, 점점 더 탈수되고 각질화된다. 그것들이 버려지기 직전에 표면에 도달할 때, 그들은 대략 10 미크론 두께의 밀집된 대사적으로 비활성인 세포들의 얇은 층을 형성한다. 각질층을 구성하는 세포들의 높은 각화도(degree of keratinization)의 결과로서, 만만치 않은 장벽이 생성된다. 점막 표면을 통한 흡수는 일반적으로 각질층이 부재하기 때문에 효율적이다. 따라서, 효율적인 국소, 경피 마취제로서 사용되는 임의의 제형은 피부를 통해 쉽게 흡수될 수 있어야 한다.
피부 폐색(skin occlusion)은 피부에 수분을 남기기 때문에 연고와 약물을 흡수하는 효과적인 수단이다. 피부에 패취나 플라스틱 필름 드레싱을 남기면 몸의 수분이 빠져나가지 못해 여분의 수화물을 가두는 현상이 발생한다. 이러한 과량의 수화는 활성 성분 또는 의약이 피부 내로 침투하는 것을 더 용이하게 하며, 예컨대 아메탑 겔(Ametop gel)은 플라스틱 필름 드레싱(plastic film dressing)으로 30-45분 동안 커버되어야 한다. 활성 성분 또는 약물의 피부 내로의 침투를 얻는 다른 방법은 활성 성분을 페트롤라툼(petrolatum)과 같은 소수성 비히클(vehicle)에 제형화함으로써 폐색(occlusion)을 제공하는 것이다. 그러나, 페트롤라툼을 함유하는 연고는 일반적으로 도포 후 꽤 오래 지속되는 끈적하거나 기름진 느낌을 갖는다. 연고와 같은 통상적인 제형에 대한 대안으로서, 활성 성분이 혼입된 필름-형성 중합체를 함유하는 조성물이 개발되었다. 필름-형성 조성물은 주로 경피 패치(transdermal patch)와 같은 활성 성분의 경피 전달을 제공하기 위해 사용되거나, 보다 최근에는 필름-형성 중합체, 가소제 및 활성 성분을 위한 저분자 휘발성 용매로 구성된 필름-형성 용액으로서 사용된다. 상기 용액을 피부에 도포하면, 용매의 증발 이후 고분자막의 박막화가 이루어진다. 예를 들어, US8907153B2는 약물, 휘발성 용매 시스템, 비휘발성 용매 시스템 및 박리-형성제를 포함하는 약물의 피부 전달을 위한 접착성 박리-형성 제형을 개시하였다. 박리-형성제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카라기난, 젤라틴, 덱스트린, 구아 검, 크산탄 검, 약 5,000 Mw 초과의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드, 전분, 셀룰로스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그러나, 필름-형성 제형은 개시 시간을 달성하는 필름-형성 제형이 플라스틱 필름 드레싱(plastic film dressing)으로 덮인 제형보다 더 길도록 용매의 증발을 대기할 필요가 있다.
국소 공융 혼합물 국소 마취제 EMLA 크림 (2.5% 리도카인 및 2.5% 프릴로카인을 함유하는 크림)은 임상적으로 이용가능하다. 그러나 최소 마취 개시 시간 및 기간이 필요합니다. 테트라카인 유리 염기는 표면 마취제이고 더 친유성이다. 그것은 EMLA 크림 보다 더 쉽게 각질층을 관통한다 (Romsing et al., 1999). 테트라카인 유리 염기는 40 mg의 활성 성분 (4%, w/w), 수성 겔화제 및 제약상 허용되는 염을 함유하는 화학식의 에스테르 유형의 국소 마취제이다. AMETOP은 향상된 국소 마취를 제공할 것이지만, 부족했던 것은 전달 시스템에서 테트라카인 유리 염기를 전달할 수 있는 저장 안정성 제제이다. TFDA 및 US FDA 승인 국소 크림에서 이용가능한 활성 마취제 성분의 최고 농도를 함유하는 최근에 도입된 국소 마취제는 7% 리도카인 및 7% 테트라카인 크림의 공융 혼합물 (플라이아글리스- 갈더마 에스.에이.)이다. 플리아글리스 크림은 공기 노출 시 자기 폐쇄성 필름을 형성하므로, 플라스틱 폐쇄를 요구하지 않는다고 한다. 플라이아글리는 상이한 피부과 시술에서 약 1mm의 두께로 30분 또는 60분 동안(10 cm2당 약 1.3g의 크림) 온전한 피부에 적용되어야 한다. Pliaglis는 AMETOP과 동일한 저장 안정성 문제를 가지고 있으며 2 내지 8 °C에서 저장해야 한다.
토양 내 점토는 현미경적이며 단지 몇 개의 원자의 배열일 수 있다. 점토가 너무 작기 때문에, 많은 양의 점토가 함께 작은 공간을 많이 만든다. 모래와 같은 더 큰 토양 입자는 고체이기 때문에, 이들 사이의 공간의 총 부피는 동일한 양의 점토 입자 사이의 공간의 부피보다 작다. 점토 입자들 사이에 증가된 공간의 양은 물 분자들이 부착될 수 있는 풍부한 표면적을 생성한다. 점토는 아주 미세하고 부피의 단위당 표면적이 너무 커서 엄청난 양의 물을 흡수할 수 있고 더 높은 수분 보유 능력을 가진다. 따라서, 점토는 점토의 수분 흡착능에 의해 테트라카인의 분해 정도가 감소될 수 있다. 또한, 점토는 점토의 폐색 효과 및 점토의 보수력 (water-holding capacity)을 형성하여 수화 (hydration) 효과를 증가시킴으로써 활성 성분의 피부 침투를 증가시킬 수도 있다.
요약하면, 신규한 마취제 조성물에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 따라서, 피부로의 효율적인 약물 투과는 개시 시간(onset time)을 감소시키고 우수한 보관 안정성(shelf stable)은 이상적인 국소 마취제 제형에 필수적이다.
본 발명의 목적은 테트라카인이 조성물의 저장 수명 전체에 걸쳐 유의하게 분해되지 않지만 화학적으로 안정한 상태로 유지되는 마취제-점토 복합 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 마취제가 피부 내로 빠르게 침투하는 것을 도울 수 있는 자기 폐색 효과(self-occlusive effect)의 마취제-점토 복합 조성물을 개발하여, 복합 조성물의 개시 시간이 필름-형성 조성물보다 짧도록 하는 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은
(a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 약제학적으로 활성제;
(b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 비히클; 및
(c) 하나 이상의 점토를 포함하는 국소 적용을 위한 마취제 조성물을 제공하는 약제학적으로 활성제는 에스테르 타입 또는 아미드 타입 마취제이다.
바람직하게는, 약학적 활성제는 점토(clay) 또는 담체(carrier)와 혼합될 때 조성물이 미세분산되도록 용매에 실질적으로 용해된다.
바람직한 실시 형태에서, 조성물은 반-고체 형태이고 주위 온도에서 저장된다.
바람직한 구현예에서, 에스테르 타입 마취제는 전체 조성물의 중량을 기준으로 약 1 내지 10%의 양이다.
바람직한 구현예에서, 아미드 타입 마취제는 전체 조성물의 중량을 기준으로 약 1 내지 10%의 양으로 존재한다.
특히 바람직한 구체예에서, 에스테르형 마취제는 전체 조성물의 중량을 기준으로 하여 5% 또는 7%의 양으로 존재한다.
특히 바람직한 구체예에서, 아미드 타입 마취제는 전체 조성물의 중량을 기준으로 하여 5% 또는 7%의 양으로 존재한다.
바람직한 구체예에서, 점토는 전체 조성물의 중량을 기준으로 약 5 내지 60%를 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, 점토는 전체 조성물의 중량을 기준으로 13 내지 56%를 나타낸다.
특히 바람직한 구체예에서, 마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 시클로메티카인, 디메토카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 프로파라카인, 테트라카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 로피바카인 및 아르티카인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정한 바람직한 실시양태에서, 점토는 나노실리케이트 소판, 몬모릴로나이트, 벤토나이트, 마이카, 라포나이트, 카올린, 탈크, 하이드로탈사이트, 아타풀자이트 점토, 버미큘라이트, 헥토라이트, 사포나이트, 스티븐사이트, 베이델라이트 또는 층상 이중 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 상기 마취제 조성물은 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 상기 마취제 조성물은 약제학적으로 허용되는 용매 비히클을 포함하며, 여기서 담체는 메탄올, 에탄올, 프로필 글리콜, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 트랜스큐톨 P, PEG300, PEG400, 글리세롤, 아세톤, 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 사이클로메티콘, 메틸렌 클로라이드, 벤질 알코올, 아세톤, 아세트산, 프로필렌 카르보네이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 도데칸올, 물 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 상기 마취제 조성물은
(a) 1 내지 10 중량%의 마취제;
(b) 5 내지 60 중량%의 탈크; 및
(c) 20 내지 90 중량%의 약제학적으로 허용되는 비히클; 및
(d) 1 내지 5 중량%의 HPC를 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, 상기 마취제 조성물은 7 중량%의 테트라카인, 7 중량%의 리도카인, 및 24 중량%의 탈크를 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, 상기 마취제 조성물은 5 중량%의 테트라카인, 56 중량%의 탈크, 및 35 중량%의 DMSO (디메틸 술폭시드), 1 중량%의 HPC (히드록시프로필 셀룰로스)를 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, 상기 마취제 조성물은 7 중량%의 테트라카인, 7 중량%의 리도카인, 24 중량%의 탈크, 32 중량%의 디칼슘 포스페이트, 20 중량%의 DMSO, 3 중량%의 트랜스쿠톨 p, 및 1 중량%의 HPC를 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, 상기 마취제 조성물은 7 중량%의 테트라카인, 7 중량%의 리도카인, 24 중량%의 탈크, 32 중량%의 디칼슘 포스페이트, 23 중량%의 DMSO, 6 중량%의 페트롤라툼, 및 1 중량%의 HPC를 포함한다.
두 번째 측면에서, 본 발명은
(a) 상기 마취제 조성물을 제공하는 단계; 및
(b) 피부 부위를 마취제 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 약학적 활성제를 개체에 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명은 테트라카인이 조성물의 저장 수명 전체에 걸쳐 유의하게 분해되지 않지만 화학적으로 안정한 상태로 유지되는 마취제-점토 복합 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 효과는 마취제가 피부 내로 빠르게 침투하는 것을 도울 수 있는 자기 폐색 효과(self-occlusive effect)의 마취제-점토 복합 조성물을 개발하여, 복합 조성물의 개시 시간이 필름-형성 조성물보다 짧도록 할 수 있다.
도 1 은 테트라카인-점토 복합 제형 및 테트라카인-PEG 제형의 효능 연구의 결과를 나타낸다. 이는 테트라카인-점토 복합 제형의 피부 투과가 테트라카인-PEG 제형보다 더 빠르다는 것을 나타낸다.
도 2 는 마취효과 지속기간에 대한 결과이다. 이는 테트라카인-점토 복합 제형의 지속 기간이 테트라카인-PEG 제형보다 더 길었다는 것을 나타낸다.
도 3 은 테트라카인-점토 복합제제 M 및 상업제품(AMETOP)의 효능연구 결과를 나타낸다. 테트라카인-점토 복합 제제 M의 투과량이 AMETOP보다 높았음을 나타낸다.
도 4는 테트라카인-점토 복합 제제 M 및 시판품(AMETOP)의 효능 연구 결과를 나타낸다. 이는 테트라카인-점토 복합 제제 M의 피부 투과가 AMETOP보다 빠른것을 나타낸다.
도 5 는 마취효과 지속기간에 대한 결과를 나타낸다. 테트라카인-클레이 복합 제제 M의 투여 기간이 시판품(AMETOP)에 비하여 길었다는 것을 보여준다.
도 6 은 테트라카인/리도카인-클레이 복합 제제 N 및 시판품(플라이아 글리스)의 효능 연구 결과를 나타낸다. 이는 테트라카인-점토 복합식 N이 Pliaglis보다 빠르게 피부에 진입한 것을 나타낸다.
도 7 은 테트라카인/리도카인-점토 복합 제제 O 및 상업적 제품 (플라이아글리스)의 효능 연구 결과를 나타낸다. 테트라카인-점토 복합식 O가 Pliaglis보다 빠르게 피부에 진입한 것을 묘사한다.
도 8 은 테트라카인-점토 복합 제형 P 및 상업적 제품 (EMLA)의 효능 연구 결과를 나타낸다. 상기 테트라카인-클레이 복합제제 P의 투과량이 상기 EMLA에 비하여 높은 것을 나타낸다.
도 9 는 테트라카인-클레이 복합제제 Q 및 상업제품(EMLA)의 효능연구 결과를 나타낸다. 이는 테트라카인-점토 복합 제제 Q의 투과량이 EMLA보다 더 높음을 나타낸다.
광범위하고 집중적인 연구 및 광범위한 스크리닝을 통해, 본 발명자들은 예기치 않게 개시 시간을 감소시키기 위해 피부에 투여하기 위해 제공되는 국소 마취제 조성물을 얻었다. 국소 마취제 조성물은 의료 시술 전에 피부를 저리게 하는데 사용될 수 있다. 종래의 국소 마취제와 비교하여, 본 발명의 마취제 조성물은 피부 내로의 증가된 마취제 침투 및 개선된 저장 수명을 나타내었다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 그렇지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 특정 용어들은 본 명세서에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치는 모든 경우에 용어 "약"의 -10만큼 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치는 전형적으로 인용된 값의 ±10%를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10%(w/v)의 농도 범위는 0.9%(w/v) 내지 11%(w/v)를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 수치 범위의 사용은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 모든 가능한 하위범위, 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분수를 포함하는 그 범위 내의 모든 개별 수치 값을 명시적으로 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소들에 선행하는 용어 "적어도" 은 일련의 요소들 내의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 본 명세서에 설명된 본 발명의 특정 실시예들에 대한 많은 등가물들인, 단지 일상적인 실험(routine experimentation)을 사용하여 확인하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다(comprises)", "포함하는(comprises)", "포함한다(includes)", "포함하는(including)", "가진다(has)", "갖는(having)", "포함하는(contains)" 또는 "포함하는(containing)", 또는 이들의 임의의 다른 변형은 언급된 정수 또는 정수들의 그룹의 포함을 암시하는 것으로 이해될 것이며, 임의의 다른 정수 또는 정수들의 그룹의 제외는 아니며, 비-배타적이거나 개방적인 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 리스트를 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 반드시 이들 요소들에만 한정되는 것은 아니며, 명시적으로 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치에 고유한 다른 요소들을 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 "또는"은 특별히 달리 규정하지 않는 한, 포괄적 또는 배타적 또는 배타적 논리합을 의미한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참(또는 존재)이고 B는 거짓(또는 존재하지 않음)이고, A는 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B는 참(또는 존재)이고, A 및 B 둘 모두는 참(또는 존재)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다수의 인용된 요소들 사이의 연결 용어 "및/또는"은 개별 및 조합된 옵션들 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소가 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 옵션은 제2 요소 없는 제1 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제2 옵션은 제1 요소가 없는 제2 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제3 옵션은 제1 및 제2 요소들의 적용가능성을 함께 지칭한다. 이들 옵션들 중 임의의 하나는 그 의미 내에 속하는 것으로 이해되고, 따라서 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"의 요건을 만족시킨다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "구성들", 또는 명세서 및 청구범위에 걸쳐 사용되는 바와 같은 "구성들" 또는 "구성들"과 같은 변형들은 임의의 인용된 정수 또는 정수들의 그룹의 포함을 나타내지만, 추가적인 정수 또는 정수들의 그룹은 특정된 방법, 구조 또는 구성에 추가될 수 없다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "본질적으로 이루어진", 또는 "본질적으로 이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진"과 같은 변형은 임의의 인용된 정수 또는 정수 그룹의 포함, 및 특정된 방법, 구조 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 임의의 인용된 정수 또는 정수 그룹의 선택적 포함을 나타낸다. M.P.E.P. §2111.03. 참조
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 원숭이, 인간 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 보다 바람직하게는 인간이다.
또한, 본 발명의 구성요소의 치수 또는 특성을 지칭할 때 본 명세서에서 사용되는 용어 "약", "대략", "일반적으로", "실질적으로", 및 유사한 용어들은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 설명된 치수/특성이 엄격한 경계 또는 파라미터가 아니며 기능적으로 동일하거나 유사한 사소한 변형을 그로부터 배제하지 않는다는 것을 나타내야 한다. 최소한으로, 수치 파라미터를 포함하는 그러한 참조들은, 본 기술분야에 수용된 수학적 및 산업적 원리들(예를 들어, 라운딩, 측정 또는 다른 체계적인 에러들, 제조 허용오차들 등)을 사용하여, 최하위 자릿수를 변화시키지 않을 변형들을 포함할 것이다.
용어 "미세분산(microdispersed)"은 용매 및 후속적으로 담체에서, 분자 또는 이온 수준에서 약제학적 활성제의 친밀한 분산이 존재하여, 약제학적 활성제의 결정이 25배의 배율을 갖는 현미경을 사용하여 검출될 수 없다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 국소 적용시 마취 효과를 생성하기에 충분한 약물의 양을 의미한다. 이들 양은 당업계에 공지되어 있거나 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있으며, 선택된 마취제, 및 피부 또는 점막과 같은 조직이 작용 부위인지 여부에 따라, 전형적으로 인간 성인 당 약 1 내지 20,000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 10,000 mg, 가장 바람직하게는 적용 당 약 20 내지 5,000 mg의 마취제의 범위이다. 조성물에서 마취제의 양에 대한 유일한 상한은 제제에 마취제의 결정이 실질적으로 없고, 사용되는 용매의 양이 유한 조성물의 접착 특성에 바람직하지 않게 영향을 미치기에 충분하지 않다는 것이다. 따라서, 단일 성분 마취제는 상기 범위 내의 치료학적 유효량의 마취제를 함유한다.
단위 면적당, 즉 제곱 또는 입방 센티미터당 마취제의 양뿐만 아니라 농도는 원하는 효과를 달성하기 위해 독립적으로 변화될 수 있다. 감소된 두께의 투여 형태에 함유된 마취제 염기의 농도가 더 높으면 빠른 개시(onset) 및 짧은 지속기간을 갖는 마취제가 생성될 것이다. 증가된 두께의 투여 형태(제곱 또는 입방 센티미터 당 더 높은 mg의 마취제)에 포함된 높은 농도의 마취제 염기는 빠른 개시 및 긴 지속시간과 함께 강력한 마취를 초래할 것이다. 감소된 두께의 투여 형태에서 낮은 농도의 마취제 염기는 더 긴 개시(onset) 및 짧은 기간(duration)을 갖는 가벼운 마취를 초래할 것이다. 증가된 두께의 투여 형태에 포함된 낮은 농도의 마취제 염기는 온셋(onset)이 길어지고(longer onset) 기간이 길어지는 가벼운 마취를 가질 것이다. 상기 설명에 나타낸 바와 같이, 마취제의 농도를 총 조성물의 매우 낮은 농도(약 1%)로부터 높은 농도(40% 이상)로 변화시키는 능력은, 얇거나 두껍게 코팅하는 능력과 조합될 때, 본 발명의 시술자가 특정 해부학적 관심 부위에 대해 필요에 따라 시스템의 투여량을 변화시킬 수 있게 한다.
일반적으로, 마취제가 선택된 주어진 조직의 경우, 농도 및 두께 및 적용 기간은 조직을 침투하고 약 2 내지 60분 내에 최대 유효성에 있는 마취제의 능력에 기초하여 결정된다. 조직, 예를 들어 구강 점막에 대한 마취제의 효과의 지속기간은 선택된 마취제, 마취제의 농도 및 적용 두께에 따라 약 2 내지 240분의 범위이어야 한다. 당업자들에게 명백한 바와 같이, 더 길거나 더 짧은 지속기간들이 또한 필요에 따라 선택될 수 있다.
용어 "마취 개시"는 개별 신경에 효과가 최고조에 이르는 시간을 의미하는 것으로 의도된다. 마취의 개시는 주로 지질 용해도, 분자 크기, 및 이용가능한 비이온화 형태의 국소 마취제의 양에 의존한다. 따라서, 높은 지질 용해도 또는 낮은 pKa, 또는 둘 모두를 갖는 마취제는 보다 빠른 마취 개시를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "마취 기간"은 국소 마취제가 신경 전도를 측정 가능하게 차단하는 기간을 의미한다. 전술한 것은 마취의 개시를 위해 열거된 모든 인자에 의존할 뿐만 아니라 마취제의 단백질 결합 정도에 의존한다.
본 발명의 마취제-점토 복합체 조성물은 하나 이상의 마취제, 하나 이상의 점토, 하나 이상의 용매 비히클(vehicle)을 포함한다. 용매 비히클은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있으며, 여기서 용매 시스템은 마취제에 대한 작동 가능한 용해도의 창을 제공한다. 점토는 높은 수분 흡착력을 제공하여 마취제의 분해 정도를 감소시키고, 폐색 효과를 형성하며, 수분 보유력을 제공하여 피부의 수화 효과를 증가시킨다.
점토의 첨가는 마취제의 화학적 안정성을 향상시키고 약물 전달 속도를 감소시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 적합한 점토로는 활석, 헥토라이트, 아타풀자이트 점토, 나노실리케이트 소판, 라포나이트, 운모, 질석, 사포나이트, 스티븐사이트, 베이델라이트, 카올린, 예컨대 보알리나이트, 아녹사이트, 딕사이트 및 나크라이트, 몬모릴로나이트, 예컨대 몬모릴로나이트, 벤토나이트, 보델라이트 및 몬트로나이트, 일라이트 및 녹로나이트와 같은 일라이트/무스코베이트, 클로라이드, 아타풀자이트와 같은 폴리고사이트, 할로이사이트, 대사물, 알로판 및 알루미늄 실리케이트 점토를 포함한다. 스멕타이트 점토가 특히 유용하다. 대부분의 제형에 대해, 점토의 중량 백분율은 약 5 wt% 내지 약 60 wt%일 수 있다.
본 발명의 마취제는 당업계에 공지된 것 또는 공지된 유형이다. 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 국소 마취제는 아미드 및 에스테르를 포함한다. 아미드의 예는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 부피바카인, 디부카인 및 에티도카인이다. 에스테르는 프로카인, 테트라카인, 프로폭시카인, 클로로프로카인, 벤조카인, 부타벤 피크레이트, 코카인, 헥실카인, 피페로카인, 옥시프로카인 및 프로파라카인을 포함한다. 본 발명의 실시에 사용하기 위한 다른 적합한 국소 마취제는 사이클로메티카인, 디메티소퀸, 케토카인, 디페로돈, 디클로닌 및 프라목신을 포함하며, 이들은 모두 전형적으로 산 부가 하이드로클로라이드 또는 설페이트 염의 형태로 투여된다.
제형 내의 마취제의 양은 원하는 치료 효과 및 필요한 마취 기간에 따라 달라질 것이다. 본 발명에 있어서, 마취제의 농도는 전체 조성물의 1 내지 10중량%로서 효과적인 투여량을 전달한다.
국소 마취제를 국소 사용하거나 주사할 수 있다. 마취제-점토 복합 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 부형제는 희석제, 분산제, 가용화제, 계면활성제, 안정화제, pH 조절제, 착색제, 보존제 및 습윤제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 성분들 이외에, 당업자가 이용할 수 있는 다양한 약학적으로 허용 가능한 첨가제들 중에서 선택된 다른 첨가제가 또한 혼입될 수 있다. 이들 첨가제는 결합제, 보존제, 향료 및 안료를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 생성된 혼합물은 크림, 겔, 에멀젼, 로션, 샐브(salve), 플라스터(plaster), 페이스트, 연고, 분무 용액 또는 다른 "비-유한" 조성물과 같은 반-고체 형태이다. 본 발명의 조성물이 적용될 최종 형태는 해부학적 적용 부위 및 접근 용이성에 의존한다.
용매 비히클은 약학적으로 또는 화장용으로 허용가능한 용매로부터 선택될 수 있다. 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 프로필 글리콜, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 트랜스큐톨 P, PEG300, PEG400, 글리세롤, 아세톤, 라우릴 알콜, 올레일 알콜, 시클로메티콘, 메틸렌 클로라이드, 벤질 알콜, 아세톤, 아세트산, 프로필렌 카르보네이트, 클로로포름, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 도데칸올, 물 등을 포함한다. 추가로, 이들 용매는 나머지 제형과 상용성이 있도록 선택되어야 하고 조성물은 하나 이상의 -14- 용매를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 압출, 성형, 용매 주조, 코팅, 및 유한한 또는 비-유한한 담체 중에 약물을 분산시키기 위해 용매를 사용하는 모든 다른 방법을 포함하는 미세분산된 마취제의 달성을 허용하는 당업계에 공지된 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 마취제-점토 복합 조성물은 사실상 임의의 형태, 예를 들어 로션, 연고, 크림, 겔, 드롭, 좌약, 스프레이, 액체, 용액 및 분말일 수 있다.
어떤 실시예에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 액체, 반-액체(semi-liquid) 또는 고체 담체, 예를 들어 생체 접착제를 포함하는 임의의 적절한 유한 또는 비-유한 담체로 의도된다. 따라서, 활성제는 비-접착성 테이프 또는 다른 유한 캐리어(finite carrier) 또는 캐리어, 또는 약제학적 전달 분야에서 공지된 임의의 다른 "비-유한" 캐리어와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 비-유한 담체의 베이스는 지방 오일, 라놀린, 바셀린, 파라핀, 글리콜, 고급 지방산 및 고급 알코올일 수 있다.
본 발명의 주요 이점은 (a) 비교적 높은 저장 온도에서도 낮은 에스테르 유형의 마취제 분해로 양호한 저장 안정성을 나타내고; (b) 개시 시간을 감소시키기 위해 피부로의 마취제 투과를 증가시키고; (c) 마취 효과의 지속기간을 증가시킨다는 것이다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 본 발명을 설명하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 하기 실시예에서의 구체적인 조건이 표시되지 않은 실험 방법은 통상적으로 통상적인 조건, 또는 제조사에서 권장하는 조건에 따라 수행된다. 특별히 언급이 없는 한, 백분율 및 부는 각각 중량% 및 중량부 단위를 의미한다.
실시예 1. 테트라카인-탈크 복합 제제에 대한 화학적 안정성
표 1은 테트라카인 불순물의 억제에 대한 상이한 탈크 농도의 효과를 나타낸다. 일반적으로, 모든 제형은 하기 기재된 바와 같이 제조되었다. 액상은 테트라카인, 디메틸설폭사이드(DMSO), 사이클로메티콘 및 물의 혼합물을 실온에서 혼합하여 제조하였다. 이어서, 동일한 온도에서 탈크를 첨가하여 테트라카인-탈크 복합 제제를 형성하였다. 그 다음, 최종 생성물을 화학적 특성에 대해 시험하고 적절한 저장 조건에서 안정성에 두었다. 제형의 세부 사항 및 안정성 실험의 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 1에 기재된 제형의 각각에 대하여 40°C에서 저장 후 테트라카인의 화학적 안정성을 시험하였다. 화학적 안정성은 테트라카인의 불순물 생성의 측면에서 측정하였다. 구체적으로, 테트라카인은 분해되는 것으로 알려져 있으므로, 수주의 기간 후에 이 불순물의 더 낮은 농도는 시간이 지남에 따라 더 큰 테트라카인 안정성을 나타낸다. 가속 조건의 모든 제제를 1개월에 시험하였다.
테트라카인의 농도 및 불순물의 형성을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 사용하여 측정함으로써 제형의 화학적 안정성을 평가하였다. HPLC 방법은 이동상 구배 및 C18 분석 컬럼에 의한 크로마토그래피 분리; 및 자외선(UV) 검출기에 의한 각 성분의 정량화를 포함한다. 가속 온도 조건 하에서의 안정성의 결과를 표 1에 제공한다. 이들 결과는 각각 28% 및 13% 탈크를 함유하는 제형 B 및 C에서의 약 1.86% 및 5.54% 분해와 비교하여 40°C에서 테트라카인의 단지 0.06% 분해를 나타내는 48% 탈크를 함유하는 제형 A와 함께 탈크를 포함하는 효과를 추가로 입증한다. 40°C에서의 분해 속도에 대한 데이터는 탈크의 농도가 증가할 때 테트라카인의 분해 생성물이 감소할 것임을 보여준다.
제제 조성물 (중량%) 불순물 (%)
테트라카인
(TTC)		 탈크 DMSO 시클로메티콘 물 40°C, 1개월
A 5 48 35 5 7 0.06
B 5 28 35 5 27 1.86
C 5 13 35 5 42 5.54
실시예 2. 테트라카인-벤토나이트 복합 제제에 대한 화학적 안정성
표 2는 테트라카인 불순물의 억제에 대한 상이한 벤토나이트 농도의 효과를 나타낸다. 일반적으로, 모든 제형은 하기 기재된 바와 같이 제조되었다. 액상은 테트라카인, 디메틸설폭사이드(DMSO), 사이클로메티콘 및 물의 혼합물을 실온에서 혼합하여 제조하였다. 이어서, 동일한 온도에서 벤토나이트를 첨가하여 테트라카인-벤토나이트 복합 제제를 형성하였다. 이어서, 최종 생성물을 화학적 특성에 대해 시험하고 적절한 저장 조건에서 안정성에 두었다. 제형의 세부 사항 및 안정성 실험의 결과는 표 2 에 나타내었다.
실시예 2에 기재된 제형의 각각에 대하여 40°C에서 저장 후 테트라카인의 화학적 안정성을 시험하였다. 화학적 안정성은 테트라카인의 불순물 생성의 측면에서 측정하였다. 특히, 테트라카인은 분해되는 것으로 알려져 있으므로, 수주의 기간 후에 이 불순물의 더 낮은 농도는 시간이 지남에 따라 더 큰 테트라카인 안정성을 나타낸다. 가속 조건의 모든 제제를 1개월에 시험하였다.
테트라카인의 농도 및 불순물의 형성을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 사용하여 측정함으로써 제형의 화학적 안정성을 평가하였다. HPLC 방법은 이동상 구배 및 C18 분석 컬럼에 의한 크로마토그래피 분리; 및 자외선(UV) 검출기에 의한 각 성분의 정량화를 포함한다. 가속 온도 조건 하에서의 안정성의 결과를 표 2 에 제공한다. 이들 결과는 8% 벤토나이트를 함유하는 제형 E에서의 약 11.48% 분해에 비해 40°C에서 테트라카인의 9.97% 분해를 나타내는 13% 벤토나이트를 함유하는 제형 D와 함께 벤토나이트의 포함의 효과를 추가로 입증한다. 40°C에서의 분해 속도 데이터는 벤토나이트 농도가 증가하면 테트라카인의 분해 생성물이 감소한다는 것을 보여준다.
제제 조성물 (중량%) 불순물 (%)
테트라카인
(TTC)		 벤토나이트 DMSO 시클로메티콘 물 40°C, 1개월
D 5 13 35 5 42 9.97
E 5 8 35 5 47 11.48
실시예 3. 테트라카인-카올린 복합 제제에 대한 화학적 안정성
표 3은 테트라카인 불순물의 억제에 대한 상이한 카올린 농도의 효과를 나타낸다. 일반적으로, 모든 제형은 하기 기재된 바와 같이 제조되었다. 액상은 테트라카인, 디메틸설폭사이드(DMSO), 사이클로메티콘 및 물의 혼합물을 실온에서 혼합하여 제조하였다. 이어서, 동일한 온도에서 카올린을 첨가하여 테트라카인-카올린 복합제 제제를 형성하였다. 이어서, 최종 생성물을 화학적 특성에 대해 시험하고 적절한 저장 조건에서 안정성에 두었다. 제형의 세부 사항 및 안정성 실험의 결과를 표 3에 나타내었다.
실시예 3에 기재된 제형의 각각에 대하여 40°C에서 저장 후 테트라카인의 화학적 안정성을 시험하였다. 화학적 안정성은 테트라카인의 불순물 생성의 측면에서 측정하였다. 구체적으로, 테트라카인은 분해되는 것으로 알려져 있으므로, 수주의 기간 후에 이 불순물의 더 낮은 농도는 시간이 지남에 따라 더 큰 테트라카인 안정성을 나타낸다. 가속 조건의 모든 제제를 1개월에 시험하였다.
테트라카인의 농도 및 불순물의 형성을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 사용하여 측정함으로써 제형의 화학적 안정성을 평가하였다. HPLC 방법은 이동상 구배 및 C18 분석 컬럼에 의한 크로마토그래피 분리; 및 자외선(UV) 검출기에 의한 각 성분의 정량화를 포함한다. 가속 온도 조건 하에서의 안정성의 결과를 표 3에 제공한다. 이들 결과는 각각 13% 및 8% 카올린을 함유하는 제제 G 및 H에서의 약 6.10% 및 7.77% 분해와 비교하여 40°C에서 테트라카인의 단지 3.19% 분해를 나타내는 28% 카올린을 함유하는 제제 F를 갖는 탈크의 포함의 효과를 추가로 입증한다. 40°C에서의 분해 속도에 대한 데이터는 카올린의 농도가 증가할 때 테트라카인의 분해 생성물이 감소할 것임을 보여준다.
제제 조성물 (중량%) 불순물 (%)
테트라카인
(TTC)		 카올린 DMSO 시클로메티콘 물 40°C, 1개월
F 5 28 35 5 27 3.19
G 5 13 35 5 42 6.10
H 5 8 35 5 47 7.77
실시예 4. 테트라카인-점토 복합 제제에 대한 화학적 안정성
표 4는 테트라카인 불순물의 억제에 대한 점토의 유형의 효과를 나타낸다. 일반적으로, 모든 제형은 하기 기재된 바와 같이 제조되었다. 액상은 테트라카인, 디메틸설폭사이드(DMSO), 사이클로메티콘 및 물의 혼합물을 실온에서 혼합하여 제조하였다. 이어서, 벤토나이트, 탈크 또는 카올린을 동일한 온도에서 첨가하여 테트라카인-점토 복합 제제를 형성하였다. 이어서, 최종 생성물을 화학적 특성에 대해 시험하고 적절한 저장 조건에서 안정성에 두었다. 제형의 세부 사항 및 안정성 실험의 결과는 표 4에 나타내었다.
실시예 4에 기재된 제형의 각각에 대하여 40°C에서 저장 후 테트라카인의 화학적 안정성을 시험하였다. 화학적 안정성은 테트라카인의 불순물 생성의 측면에서 측정하였다. 구체적으로, 테트라카인은 분해되는 것으로 알려져 있으므로, 수주의 기간 후에 이 불순물의 더 낮은 농도는 시간이 지남에 따라 더 큰 테트라카인 안정성을 나타낸다. 가속 조건의 모든 제제를 1개월에 시험하였다.
테트라카인의 농도 및 불순물의 형성을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 사용하여 측정함으로써 제형의 화학적 안정성을 평가하였다. HPLC 방법은 이동상 구배 및 C18 분석 컬럼에 의한 크로마토그래피 분리; 및 자외선(UV) 검출기에 의한 각 성분의 정량화를 포함한다. 가속 온도 조건 하에서의 안정성의 결과를 표 4에 제공한다. 이들 결과는 40°C에서 테트라카인의 9.97% 분해를 나타내는 13% 벤토나이트를 함유하는 제형 D와 함께 벤토나이트의 포함의 효과를 추가로 입증한다. 이들 결과는 40°C에서 테트라카인의 5.54% 분해를 나타내는 13% 탈크를 함유하는 제형 C와 탈크의 포함의 효과를 나타낸다. 이들 결과는 또한 40°C에서 테트라카인의 6.10% 분해를 나타내는 13% 카올린을 함유하는 제형 G와 함께 벤토나이트의 포함의 효과를 입증한다. 40°C에서의 분해 속도에 대한 데이터는 테트라카인-탈크 제형의 분해 생성물이 테트라카인-벤토나이트 제형 및 테트라카인-카올린 제형보다 적음을 나타낸다.
제제 조성물 (중량%) 불순물 (%)
테트라카인
(TTC)		 벤토나이트 탈크 카올린 DMSO 시클로메티콘 물 40°C, 1개월
A 5 13 0 0 35 5 42 9.97
B 5 0 13 0 35 5 42 5.54
C 5 0 0 13 35 5 42 6.10
실시예 5. 테트라카인-점토 복합 제형 및 테트라카인-PEG 제형에 대한 화학적 안정성
실험은 테트라카인에 대한 활석 및 중합체의 안정성(TTC)을 평가하기 위한 것이다. 표 5 는 점토의 종류가 테트라카인 불순물의 억제에 미치는 영향을 나타내었다. 일반적으로, 모든 제형은 하기 기재된 바와 같이 제조되었다. 염기 조성물은 테트라카인, 이소스테아릴 알콜 (ISAL), 에탄올, 활석, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 물을 포함하는 담체 조성물의 제제 I에 사용된다. 액상은 테트라카인, 디메틸설폭사이드(DMSO), 이소스테아릴 알코올(ISAL), 에탄올 및 물의 혼합물을 실온에서 혼합하여 제조하였다. 이어서, 동일한 온도에서 탈크를 첨가하여 테트라카인-점토 복합 제제를 형성하였다. 베이스 조성물은 테트라카인, 이소스테아릴 알콜 (ISAL), 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 6000 (PEG6000), 디메틸 술폭시드 및 물을 포함하는 담체 조성물의 제형 J에 사용된다. 테트라카인, 디메틸설폭사이드(DMSO), 이소스테아릴 알코올(ISAL), 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 6000(PEG6000) 및 물의 혼합물을 50°C에서 혼합하여 제형을 제조하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 배치하여 연고를 형성한다. 이어서, 최종 생성물을 화학적 특성에 대해 시험하고 적절한 저장 조건에서 안정성에 두었다. 제형의 세부 사항 및 안정성 실험의 결과를 표 5에 나타내었다.
실시예 5에 기재된 제형의 각각에 대해 실온에서 저장 후 테트라카인의 화학적 안정성을 시험하였다. 화학적 안정성은 테트라카인의 불순물 생성의 측면에서 측정하였다. 구체적으로, 테트라카인은 분해되는 것으로 알려져 있으므로, 수주의 기간 후에 이 불순물의 더 낮은 농도는 시간이 지남에 따라 더 큰 테트라카인 안정성을 나타낸다.
테트라카인의 농도 및 불순물의 형성을 HPLC(High Performance Liquid Chromatographic)법으로 측정함으로써 제형의 화학적 안정성을 평가하였다. HPLC 방법은 이동상 구배 및 C18 분석 컬럼에 의한 크로마토그래피 분리; 및 자외선(UV) 검출기에 의한 각 성분의 정량화를 포함한다. 상온 조건에서 안정화된 결과를 표 5에 나타내었다. 이들 결과는 실온에서 테트라카인의 2.12% 분해를 나타내는 28% 탈크를 함유하는 제형 I과 탈크의 포함의 효과를 추가로 입증한다. 이들 결과는 실온에서 테트라카인의 6.93% 분해를 나타내는, 28% PEG6000을 함유하는 제형 J와 함께 PEG6000을 포함하는 효과를 입증한다. 실온에서 분해 속도에 대한 데이터는 테트라카인-탈크 제형의 분해 산물이 테트라카인-PEG6000 제형보다 적음을 나타낸다.
제제 조성물 (중량%) 불순물 (%)
테트라카인
(TTC)		 탈크 PEG6000 DMSO ISAL 에탄올 물 RT,
5개월
I 5 13 0 0 35 5 42 9.97
J 5 0 13 0 35 5 42 5.54
실시예 6. 벤조카인-점토 복합 제형 및 벤조카인-PEG 제형에 대한 화학적 안정성
실험은 벤조카인 (BZC)에 대한 활석 및 중합체의 안정성을 평가하는 것이다. 표 6은 점토의 종류가 벤조카인 불순물 억제에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 일반적으로, 모든 제형은 하기 기재된 바와 같이 제조되었다. 염기 조성물은 벤조카인, 폴리에틸렌 글리콜 4000 (PEG4000), 디메틸 술폭시드, 수산화나트륨 및 물을 포함하는 담체 조성물의 제형 R에 사용된다. 상기 벤조카인, 디메틸설폭사이드(DMSO), 폴리에틸렌글리콜 4000(PEG4000), 수산화나트륨 및 물의 혼합물을 50°C에서 혼합하여 제형을 제조하였다. 염기 조성물은 벤조카인, 활석, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 수산화나트륨 및 물을 포함하는 담체 조성물의 제형 S에 사용된다. 액상은 벤조카인, 디메틸설폭사이드(DMSO), 수산화나트륨 및 물의 혼합물을 실온(RT)에서 혼합하여 제조하였다. 이어서, 동일한 온도에서 활석을 첨가하여 벤조카인-점토 복합 제제를 형성하였다. 이어서, 최종 생성물을 화학적 특성에 대해 시험하고 적절한 저장 조건에서 안정성에 두었다. 제형의 세부 사항 및 안정성 실험의 결과를 표 6에 나타내었다.
실시예 6에 기재된 제형의 각각을 60°C에서 저장 후 벤조카인의 화학적 안정성에 대해 시험하였다. 화학적 안정성은 벤조카인의 불순물 생성의 측면에서 측정하였다. 구체적으로, 벤조카인은 분해되는 것으로 알려져 있으므로, 1주의 기간 후에 이 불순물의 더 낮은 농도는 시간이 지남에 따라 더 큰 벤조카인 안정성을 나타낸다.
제형물의 화학적 안정성은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 사용하여 벤조카인의 농도 및 불순물의 형성을 측정함으로써 평가하였다. HPLC 방법은 이동상 구배 및 C18 분석 컬럼에 의한 크로마토그래피 분리; 및 자외선(UV) 검출기에 의한 각 성분의 정량화를 포함한다. 상온 조건에서 안정화된 결과를 표 6에 나타내었다. 이들 결과는 60°C에서 벤조카인의 6.6% 분해를 나타내는 30% PEG4000을 함유하는 제형 R과 함께 PEG4000의 포함의 효과를 입증한다. 이들 결과는 추가로 60°C에서 벤조카인의 1.6% 분해를 나타내는 30% 탈크를 함유하는 제제 S와 탈크의 포함의 효과를 입증한다. 실온에서 분해 속도에 대한 데이터는 벤조카인-탈크 제형의 분해 산물이 벤조카인-PEG4000 제형보다 적음을 나타낸다.
제제 조성물 (중량%) 불순물 (%)
벤조카인
(BZC)		 탈크 PEG4000 DMSO 물 NaOH 60°C, 4일
R 5 0 30 35 29.98 0.02 6.6
S 5 30 0 35 29.98 0.02 1.6
실시예 7. 테트라카인-점토 복합 제제 및 테트라카인-PEG 제제에 대한 효능 연구
실험은 테트라카인 (TTC)의 효능에 대한 활석 및 중합체의 효과를 평가하기 위한 것이다. 각각의 Sprague Dawley (SD) 래트 (암컷 래트, BioLASCO Taiwan Co., Ltd.로부터 입수)에 제형 K 및 제형 L을 각각 적용하였다. 적용 시간은 약물이 적용된 시간으로부터 계산하였다. 30분의 도포 후 테스트 구역의 약물을 거즈로 닦아 폰 프라이 테스트를 수행하였다.
이 실험에서, 래트의 뒷발의 기계적 민감성(mechanical sensitivity)을 마취 효과를 평가하기 위하여 Von Frey assay에 의해 조사하였다. [0109] 실험에 사용된 폰 프라이 모발(von Frey hair)은 두께가 다른 일련의 나일론 바늘이다. 각 폰 프라이 모발은 천자할 때 약부터 강까지 4, 6, 8, 10, 15, 26, 60 g, 총 7개의 나일론 바늘의 강도로 각기 다른 강도를 가지며, 이는 테스트 동안 물리적 자극이다. 각각의 랫트를 개별적으로 투명한 피딩 케이지(feeding cage)에 넣고, 10분의 적응 시간 동안 스테인레스 스틸 메쉬(6.3 × 6.3 mm) 상에 놓고, 이어서 폰 프레이 모발의 강도를 가졌다. 뒷발과 수직을 이루면 스테인레스 철망 틈새로 뒷발이 찔리고 폰 프라이 헤어는 5초간 만곡 상태를 유지해 자극이라 한다. 각 강도는 뒷발의 임의의 위치에 5개의 자극을 요구한다. 상이한 강도의 폰 프레이 털은 약한 것으로부터 강한 것으로 시험된다. 강도 시험을 완료한 후, 역치가 측정되고 기록될 때까지 강도를 교체한다.
각 제제의 세부 사항 및 효능 연구 결과는 표 7, 도1 및 도2에 제시하였다. 도1에서는 Formulation K가 Formulation L보다 통증 역치 증가에 더 효과적임을 알 수 있다. 역치의 증가된 백분율은 40분에서의 제제 L의 3.4배이다. 결과는 제형 K의 약물이 제형 L보다 빠르게 피부에 진입하였음을 보여주었다. 또한, 도 2에서 제제 K 그룹의 100% 반응률은 90분에서 마취효과를 나타낸 반면, 제제 L 그룹의 44.4% 반응률은 마취효과를 나타낸 것으로, 제제 K의 지속시간이 제제 L보다 길었다.
제제 조성물 (중량%)
테트라카인
(TTC)		 탈크 PEG4000 DMSO 물
K 5 0 30 35 29.98
L 5 30 0 35 29.98
실시예 8. 테트라카인-점토 복합 제제 및 상업적 제품
제제 M 및 상업적 국소 테트라카인 AMETOP에 대한 피부 투과를, 6 ml 수용체 웰 용적을 갖는 프란츠 확산 세포를 사용하여 돼지 피부를 통한 투과에 대해 시험하였다. 돼지 피부를 털이 없도록 면도하고, PBS(phosphate buffered saline)로 세척하고 피하 지방을 제거하였다. 공여자 웰은 0.785 cm2의 면적을 가졌다. 수용체 웰을 등장성 PBS 도핑된 것으로 충전하였다. Franz 셀의 플랜지를 핀치 클램프(pinch clamp)를 사용하여 균일한 압력으로 함께 클램핑하였다. Franz 셀의 수용체 웰을 교반 막대를 통해 계속 교반하면서 교반 블록에서 32°C로 유지시켰다. 피부 샘플을 변형된 프란츠 확산 셀 (Franz diffusion cell) 상에 탑재하였다. 피부의 진피측(dermal side)은 수용체 유체에 노출되었고, 각질층은 공여체 구획(donor compartment)과 접촉한 채로 남아 있었다. 정확하게 칭량된 21 mg의 테트라카인에 상응하는 제제 M 및 26 mg의 테트라카인에 상응하는 AMETOP을 피부의 공여체 구획 면 상에 적용하였다. 400 마이크로리터의 분취액을 0.5 hr, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 6 hr, 8 hr, 및 24 hr의 시간 간격으로 회수하였다. 동일한 -22- 양의 PBS 용액을 각각의 샘플링 후에 수용체 구획으로 교체하였다. 샘플을 HPLC 분석을 사용하여 정량화하였다.
각 제형의 세부 사항 및 프란츠 확산 세포 실험(Franz diffusion cell experiment)의 결과는 표 8 및 도 3에 제시된다. 표 8을 참조하면, 제제 M이 AMETOP과 비교할 때 피부를 통한 투과유속에 더 효과적이었음을 알 수 있고, 놀랍게도, 제제 M은 또한 상업적 제품 AMETOP과 비교할 때 피부를 통한 테트라카인의 투과유속에 대략 3.8배 더 효과적이었다. 도3에서 제형 M의 침투량은 각 시점에서 AMETOP보다 높았다.
제제 조성물 (중량%) 플럭스(μg/cm2/hr)
테트라카인 (TTC) 탈크 DMSO 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 물
M 5 56 35 1 3 53.6
AMETOP 14.2
실시예 9. 테트라카인-점토 복합 제형 및 상업적 제품에 대한 효능 연구
제형 M 및 AMETOP을 각각의 Sprague Dawley (SD) 래트 (암컷 래트, BioLASCO Taiwan Co., Ltd.로부터 입수됨)에 각각 적용하였다. 적용 시간은 약물이 적용된 시간으로부터 계산하였다. 30분의 도포 후 테스트 구역의 약물을 거즈로 닦아 폰 프라이 테스트를 수행하였다.
이 실험에서, 래트의 뒷발의 기계적 민감성(mechanical sensitivity)을 마취 효과를 평가하기 위하여 Von Frey assay에 의해 조사하였다.
실험에 사용된 폰 프라이 모발(von Frey hair)은 두께가 다른 일련의 나일론 바늘이다. 각각의 폰 프라이 모발은 천자할 때 약부터 강까지 4, 6, 8, 10, 15, 26, 60 g의 순서로 상이한 강도를 가지며, 총 7개의 나일론 바늘이 시험 중에 물리적 자극이다. 각각의 랫트를 개별적으로 투명한 피딩 케이지(feeding cage)에 넣고, 10분의 적응 시간 동안 스테인레스 스틸 메쉬(6.3 × 6.3 mm) 상에 놓고, 이어서 폰 프레이 모발의 강도를 가졌다. 뒷발과 수직을 이루면 스테인레스 철망 틈새로 뒷발이 찔리고 폰 프라이 헤어는 5초간 만곡 상태를 유지해 자극이라 한다. 각 강도는 뒷발의 임의의 위치에 5개의 자극을 요구한다. 상이한 강도의 폰 프레이 털은 약한 것으로부터 강한 것으로 시험된다. 강도 시험을 완료한 후, 역치가 측정되고 기록될 때까지 강도를 교체한다.
각 제제의 세부 사항 및 효능 연구 결과는 도4 및 도5에 나와 있다. 도4에서는 AMETOP과 비교하여 통증 역치를 증가시키는데 제형 M이 더 효과적임을 알 수 있다. 임계치의 증가 비율은 40분에서의 AMETOP의 3.6배이다. 그 결과, 화학식 M의 약물이 AMETOP보다 빠르게 피부에 진입한 것으로 나타났다. 또한, 도 5에서, 결과는 제형 M 그룹에서 88.9% 반응비는 90분에서 여전히 마취 효과를 가지는 반면, AMETOP 그룹에서 50.0% 반응비는 여전히 마취 효과를 가짐을 나타내는데, 이는 제형 M의 기간이 AMETOP보다 더 길다는 것을 나타낸다.
실시예 10. 테트라카인/리도카인-점토 복합 제형 및 상업적 제품에 대한 효능 연구
제형 N, 제형 O 및 상업적 국소 리도카인/테트라카인 플라이아그리스를 각각의 스프라그 돌리 (SD) 래트 (암컷 래트, BioLASCO Taiwan Co., Ltd.로부터 입수됨)에 각각 적용하였다. 적용 시간은 약물이 적용된 시간으로부터 계산하였다. 30분의 도포 후 테스트 구역의 약물을 거즈로 닦아 폰 프라이 테스트를 수행하였다.
이 실험에서, 래트의 뒷발의 기계적 민감성(mechanical sensitivity)을 마취 효과를 평가하기 위하여 Von Frey assay에 의해 조사하였다.
실험에 사용된 폰 프라이 모발(von Frey hair)은 두께가 다른 일련의 나일론 바늘이다. 각각의 폰 프라이 모발은 천자할 때 약부터 강까지 4, 6, 8, 10, 15, 26, 60 g의 순서로 상이한 강도를 가지며, 총 7개의 나일론 바늘이 시험 중에 물리적 자극이다. 각각의 랫트를 개별적으로 투명한 피딩 케이지(feeding cage)에 넣고, 10분의 적응 시간 동안 스테인레스 스틸 메쉬(6.3 × 6.3 mm) 상에 놓고, 이어서 폰 프레이 모발의 강도를 가졌다. 뒷발과 수직을 이루면 스테인레스 철망 틈새로 뒷발이 찔리고 폰 프라이 헤어는 5초간 만곡 상태를 유지해 자극이라 한다. 각 강도는 뒷발의 임의의 위치에 5개의 자극을 요구한다. 상이한 강도의 폰 프레이 털은 약한 것으로부터 강한 것으로 시험된다. 강도 시험을 완료한 후, 역치가 측정되고 기록될 때까지 강도를 교체한다.
각 제제의 세부 사항 및 효능 연구의 결과는 표 9, 도6 및 도7에 제시하였다. 도6에서는 Pliaglis와 비교하여 통증 역치를 증가시키는데 제형 N이 더 효과적임을 알 수 있다. 역치의 증가 백분율은 40분에서의 Pliaglis의 4.5배이다. 그 결과, 화학식 N의 약물이 Pliaglis보다 빠르게 피부에 진입한 것으로 나타났다. 도7에서는 Pliaglis와 비교하여 통증 역치를 증가시키는데 제형 O가 더 효과적임을 알 수 있다. 역치의 증가 비율은 40분에서의 Pliaglis의 2.3배이다. 그 결과 화학식O의 약물도 플리아글리스보다 빠르게 피부에 진입한 것으로 나타났다.
제제 조성물 (중량%)
테트라카인 (TTC) 리도카인 (LDC) 탈크 디칼슘포스페이트 DMSO 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC) Transcutol p Petrolatum
N 7 7 24 32 20 1 9 -
O 7 7 24 32 23 1 - 6
실시예 11. 리도카인-점토 복합 제형 및 상업적 제품
제형 P 및 상업적 국소 리도카인/프릴로카인 EMLA에 대한 피부 투과를 6 ml 수용체 웰 용적을 갖는 프란츠 확산 셀을 사용하여 돼지 피부를 통한 투과에 대해 시험하였다. 돼지 피부를 털이 없도록 면도하고, PBS(phosphate buffered saline)로 세척하고 피하 지방을 제거하였다. 공여자 웰은 0.785 cm2의 면적을 가졌다. 수용체 웰을 등장성 PBS 도핑된 것으로 충전하였다. Franz 셀의 플랜지를 핀치 클램프(pinch clamp)를 사용하여 균일한 압력으로 함께 클램핑하였다. Franz 셀의 수용체 웰을 교반 막대를 통해 계속 교반하면서 교반 블록에서 32°C로 유지시켰다. 피부 샘플을 변형된 프란츠 확산 셀 (Franz diffusion cell) 상에 탑재하였다. 피부의 진피측(dermal side)은 수용체 유체에 노출되었고, 각질층은 공여체 구획(donor compartment)과 접촉한 채로 남아 있었다. 정확하게 칭량된 2.925 mg의 리도카인에 상응하는 제제 P 및 2.925 mg의 리도카인에 상응하는 EMLA를 피부의 공여체 구획 면에 적용하였다. 400 마이크로리터의 분취액을 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간 및 7시간의 시간 간격으로 회수하였다. 동량의 PBS용액을 각 샘플링 후 수용체 구획으로 치환하였다. 샘플을 HPLC 분석을 사용하여 정량화하였다.
각 제형의 세부 사항 및 프란츠 확산 세포 실험의 결과를 표 10 및 도 8에 나타내었다. 표 10을 참조하면, 제제 P가 EMLA와 비교할 때 피부를 통한 투과 플럭스에 더 효과적이었음을 알 수 있고, 놀랍게도, 제제 P는 또한 상업적 제품 EMLA와 비교할 때 피부를 통한 리도카인의 투과 플럭스에 대략 1.9배 더 효과적이었다. 도8에서 제형 P의 침투량은 각 시점에서 EMLA보다 높았다.
제제 조성물 (중량%) LDC 플럭스
(μg/cm2/hr)
리도카인 (LDC) 탈크 DMSO 물
P 2.5 56 34.5 7 56.8
EMLA 29.8
실시예 12. 프릴로카인-점토 복합 제형 및 상업적 제품
제형 Q 및 상업적 국소 리도카인/프릴로카인 EMLA에 대한 피부 투과를 6 ml 수용체 웰 용적을 갖는 프란츠 확산 셀을 사용하여 돼지 피부를 통한 투과에 대해 시험하였다. 돼지 피부를 털이 없도록 면도하고, PBS(phosphate buffered saline)로 세척하고 피하 지방을 제거하였다. 공여자 웰은 0.785 cm2의 면적을 가졌다. 수용체 웰을 등장성 PBS 도핑된 것으로 충전하였다. Franz 셀의 플랜지를 핀치 클램프(pinch clamp)를 사용하여 균일한 압력으로 함께 클램핑하였다. Franz 셀의 수용체 웰을 교반 막대를 통해 계속 교반하면서 교반 블록에서 32°C로 유지시켰다. 피부 샘플을 변형된 프란츠 확산 셀 (Franz diffusion cell) 상에 탑재하였다. 피부의 진피측(dermal side)은 수용체 유체에 노출되었고, 각질층은 공여체 구획(donor compartment)과 접촉한 채로 남아 있었다. 정확하게 칭량된 2.925 mg의 프릴로카인에 상응하는 제제 Q 및 2.925 mg의 프릴로카인에 상응하는 EMLA를 피부의 공여체 구획 면에 적용하였다. 400 마이크로리터의 분취액을 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간 및 7시간의 시간 간격으로 회수하였다. 동량의 PBS용액을 각 샘플링 후 수용체 구획으로 치환하였다. 샘플을 HPLC 분석을 사용하여 정량화하였다.
각 제형의 세부 사항 및 프란츠 확산 세포 실험의 결과는 표 11 및 도 9에 나타내었다. 표 11을 참조하면, 제제 Q가 EMLA와 비교할 때 피부를 통한 투과 플럭스에 더 효과적이었음을 알 수 있고, 놀랍게도 제제 Q는 또한 상업적 제품 EMLA와 비교할 때 피부를 통한 프리로카인의 투과 플럭스에 대략 2.1배 더 효과적이었다. 도9에서는 제형 Q의 침투량이 각 시점에서의 EMLA보다 높았다.
제제 조성물 (중량%) PLC 플럭스
(μg/cm2/hr)
프릴로카인 (PLC) 탈크 DMSO 물
Q 2.5 56 34.5 7 92.5
EMLA 43.8
본 발명에 언급된 모든 문헌은 각각의 개별 문헌이 참고로서 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시되는 것과 동일한 정도로 본 출원에 참고로서 포함된다. 또한, 본 발명에 개시된 내용을 읽은 후에는, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 다양한 변경 및 변경으로 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 이러한 균등물도 청구항의 범위에 속한다.

Claims (20)

  1. (a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 약제학적 활성제;(b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 비히클(vehicle); 및(c) 하나 이상의 클레이(clay)를 포함하는 국소 적용을 위한 마취제 조성물로서, 상기 약제학적 활성제는 에스테르 타입 또는 아미드 타입 마취제인 마취제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 반-고체 형태이고 주위 온도에서 저장되는 마취제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 에스테르형 마취제는 전체 조성물 중량 대비 1 내지 10%인 것을 특징으로 하는 마취제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 아마이드 타입 마취제는 전체 조성물의 중량을 기준으로 1 내지 10%인 것을 특징으로 하는 마취제 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 에스테르형 마취제는 전체 조성물 중량 대비 5% 또는 7%인 것을 특징으로 하는 마취제 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 아마이드 타입 마취제는 전체 조성물의 중량을 기준으로 5% 또는 7%인 것을 특징으로 하는 마취제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 점토는 전체 조성물의 중량을 기준으로 약 5 내지 60%인 것을 특징으로 하는 마취제 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 점토는 전체 조성물의 중량을 기준으로 13 내지 56%인 것을 특징으로 하는 마취제 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 상기 마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 시클로메티카인, 디메토카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 프로파라카인, 테트라카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마취제 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 로피바카인 및 아르티카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마취제 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 점토가 나노규산염, 몬모릴로나이트, 벤토나이트, 마이카, 라포나이트, 카올린, 탈크, 하이드로탈사이트, 아타풀자이트 점토, 질석(vermiculite), 헥토라이트(hectorite), 사포나이트, 스티븐사이트, 베이델라이트(beidellite) 또는 층상 이중 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 마취 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 부형제를 추가로 포함하는 마취제 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 용매 비히클을 추가로 포함하며, 여기서 담체는 메탄올, 에탄올, 프로필 글리콜, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 트랜스큐톨 P, PEG300, PEG400, 글리세롤, 아세톤, 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 시클로메티콘, 메틸렌 클로라이드, 벤질 알코올, 아세톤, 아세트산, 프로필렌 카르보네이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, -28- 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 도데칸올, 물 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마취제 조성물.
  14. 제1항에 있어서, (a) 1 내지 10 중량%의 마취제;(b) 5 내지 60 중량%의 탈크; 및(c) 20 내지 90 중량%의 약학적으로 허용되는 비히클; 및/또는(d) 1 내지 5 중량%의 HPC를 포함하는 마취제 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 5 중량%의 테트라카인 및 56 중량%의 탈크를 포함하는 마취제 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 테트라카인 7 중량%, 리도카인 7 중량%, 및 탈크 24 중량%를 포함하는 마취제 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 테트라카인 5 중량%, 탈크 56 중량%, DMSO 35 중량%, 및 HPC 1 중량%를 포함하는 마취제 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 테트라카인 7 중량%, 리도카인 7 중량%, 탈크 24 중량%, 인산이칼슘 32 중량%, DMSO 20 중량%, 트랜스큐톨 p 3 중량%, 및 HPC 1 중량%를 포함하는 마취제 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 테트라카인 7 중량%, 리도카인 7 중량%, 탈크 24 중량%, 인산이칼슘 32 중량%, DMSO 23 중량%, 페트롤라툼 6 중량%, 및 HPC 1 중량%를 포함하는 마취제 조성물.
  20. (a) 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 조성물을 제공하는 단계; 및(b) 피부 영역을 마취제 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 약제학적 활성제(pharmaceutical active agents)를 개체에 투여하는 방법.
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