MXPA05001511A - Vehiculo. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un metodo para mejorar la eficacia y/o transporte transdermico de farmaceuticos y compuestos farmacologicamente activos topicamente administrados, el metodo comprende la etapa de incorporar el farmaceutico o compuesto farmacologicamente activo en un vehiculo que comprende una cantidad efectiva de uno o mas complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofilico farmaceuticamente aceptable.

Description

VEHÍCULO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un vehículo para su uso en la administración tópica de compuestos farmacéuticos o farmacológicamente activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En esta descripción, cuando se haga referencia o se describa un documento, acta o artículo de conocimiento, esta referencia o descripción no se debe tomar como una admisión de que el documento, acto o artículo de conocimiento fuera en la fecha de prioridad: parte de conocimiento general común, o conocido como relevante para un intento por resolver cualquier problema con el cual esté relacionado esta descripción.

El objetivo principal en el suministro de fármacos es el de obtener un efecto biológico adecuado en un sitio de acción deseado. La elección del vehículo puede ser crítica para la eficacia de un compuesto farmacéutico o farmacológicamente activo suministrado tópicamente. La bioactividad de un farmacéutico sin embargo, no será la óptima si éste no posee las propiedades fisicoquímicas deseadas como para permitir la liberación de la forma biológicamente activa, de la formulación al sitio de acción objetivo después de su paso a través de la piel.

Transferencia de fármacos a través de la piel Cuando un fármaco es liberado de una formulación primero se dividirá en los lípidos exteriores del estrato córneo. El grado de absorción dependerá principalmente de la solubilidad del fármaco en estos lípidos y del coeficiente de división del fármaco entre la piel y la formulación. Un método simple para maximizar esto es seleccionar componentes de formulación que permitan que la dosis de fármaco alcance su límite de solubilidad. Ostrenga et al. demostraron este principio al mejorar las características de solubilidad y división de dos corticoesteroides al manipular la relación de formulación de agua y propilenglicol, demostrando que las formulaciones más efectivas eran aquellas que contenían propilenglicol adecuado para solubilizar la concentración de fármaco máxima en el producto farmacéutico terminado (Ostrenga J. Steinmetz C, Poulsen B. Significance of vehicle composition 1. Relationship between topical vehicle composition, skin penetrability and clinical efficacy. J. Pharm. Sci. 1971 ;60: 1 175- 1 179).

Reportaron también que los sistemas supersaturados proporcionan actividad termodinámica mayor que la unitaria que incrementa la penetración en la piel de los fármacos. Un sistema de solventes de fármacos que usa una mezcla de solventes volátiles y no volátiles como vehículos, en donde los compuestos volátiles se evaporan de la piel, puede crear una solución supersaturada sobre la superficie de la piel y estimular la absorción del fármaco. Se cree que algunos sistemas de suministro de parche transdérmico tienen la capacidad de absorber agua de la piel incrementando la actividad termodinámica de un fármaco y creando una solución supersaturada promoviendo de esta manera su paso a través de la piel. Uno de los principales problemas con el uso de sistemas de suministro volátiles y no volátiles mixtos sin embargo, es la dificultad de crear sistemas que sean reproducibles, ya que la velocidad y grado de evaporación volátil dependerá, en un gran grado de las condiciones ambientales durante la aplicación. La variabilidad en la cinética de absorción ocasiona fluctuaciones en el fármaco suministrado y una eficacia clínica poco confiable.

Cuando un sistema de solventes adecuado no puede identificarse se pueden usar suspensiones. En estas formulaciones, el tamaño de partícula del compuesto de fármaco incorporado puede influenciar significativamente una absorción efectiva. Esto fue demostrado por Barrett et al., usando una variedad de formulaciones de acetónido de fluocinolona (Barrett CW, Hadgraft JW, Caron GA, Sarkany I. The effect of particle size and vehicle on the percutaneous absorption of fluocinolona acetónide. Brit. J. Dermatol. 1965 ;77 :576-78) . Las formulaciones fueron aplicadas a la piel del antebrazo de voluntarios y se midió el grado de vasoconstricción. El efecto fue mayor en aquellas formulaciones que usaban fármaco micronizado que había sido tomado en solución con propilenglicol. Se concluyó que las características de solubilidad y división de un fármaco eran parámetros claramente importantes en la formulación para promover la absorción en la piel. En teoría, esto significa que los fármacos con adecuada solubilidad en aceite y agua y un coeficiente de división balanceado penetrarán mejor la piel.

Los fármacos modernos. típicamente no tienen características de solubilidad óptimas, y esto es actualmente cuantificado por el uso de un parámetro de solubilidad. Se ha calculado que es aproximadamente de 10 para la piel, por lo que puede esperarse que fármacos con parámetros de solubilidad similares a este sean libremente solubles creando un gran gradiente de concentración a través de la piel o alto coeficiente de división. La importancia de esto es evidente en un análisis de datos de permeabilidad en piel por Potts and Guy (Potts RO, Guy RH. Predicting skin permeability. Pharm. Rs. 1992;9 :663-669) quienes examinaron la permeabilidad de 90 compuestos en solución acuosa y determinaron que el coeficiente de permeabilidad (Kp) a través de la piel estaba relacionado con su coeficiente de división octanol-agua y con el peso. molecular en la siguiente relación: Log Kp (cm s_1)= -6.3+0.71 log P - 0.0061 MW (r2=0.69) Esto enfatiza la importancia de la solubilidad y coeficiente de división, pero al igual que muchas relaciones de actividades con estructuras matemáticas, da como resultado una respuesta bidimensional a un problema tridimensional. Por ejemplo, el flujo a través de la piel usando esta ecuación da como resultado una dependencia parabólica en el coeficiente de división que aún no es clara. Si existiera una gradiente de concentración lineal verdadera entonces entre más alta fuera la gradiente de concentración, más alta sería la absorción del fármaco. El hecho de que la relación no sea lineal sugiere que existen límites físicos, tales como el número de poros en la piel o fuerzas fisicoquímicas que no son solubilidad, disolución y dispersión las cuales actúan también para facilitar el transporte en la membrana. Se ha sugerido que a un alto log P (un compuesto altamente lipofílico), la transferencia fuera del estrato córneo es limitadora de velocidad, o que los fármacos con altos valores log P generalmente tienen una solubilidad acuosa deficiente. Esto significa que los fármacos solubles en lípidos tienden a permanecer en la membrana fosfolípida toda vez que por naturaleza son lipofilicos, es decir, los fármacos quedan atrapados en la piel y no son liberados en el sitio objetivo.

Con base en la ecuación y la suposición acompañante de que los fármacos son transportados a través de la piel en virtud de una gradiente de concentración, se sugiere que fármacos con un log P en la escala de 1 a 3 son más propensos a difundirse a través de la piel. Sin embargo, esto simplemente sirve para identificar fármacos que pueden moverse fácilmente a través de la piel. Esto no ayuda a mejorar el transporte de fármacos deficientemente solubles y altamente lipofílicos.

Incrementadores de la penetración en la piel Muchos fármacos modernos son altamente lipofílicos por lo que se han desarrollado incrementadores de la penetración en la piel y varias técnicas de formulación para mejorar su absorción a través de la piel. Los incrementadores de la penetración en la piel típicamente funcionan para modificar la estructura especialmente del estrato córneo al disolver o interferir con la matriz lípida para mejorar la permeabilidad de los compuestos de fármaco. Ejemplos incluyen compuestos tales como ácido cáprico, ácido oleico, azona, sulfóxido de decilmetilo e hidroxi cinamatos. La absorción dérmica de progesterona por ejemplo incrementa en 143% cuando el estrato córneo es deslipizado. El incremento aumenta a 843% cuando el estrato córneo es totalmente eliminado. Con esta modificación tan agresiva, los problemas comúnmente reportados con el uso repetido de estos sistemas incluyen dermatitis por contacto, enrojecimiento de la piel, comezón y quemazón que requieren del movimiento del parche o de la aplicación del fármaco alrededor del cuerpo para evitar la irritación local. Se dice que el enrojecimiento desaparece después de horas de remover el parche. Sin embargo se ha creado una preocupación con respecto al riesgo a largo plazo y la seguridad de uso de este tipo de sistema de suministro transdérmico, principalmente debido a que se logra una permeabilidad de fármaco incrementada sacrificando el daño a una capa protectora fundamentalmente importante de la piel.

Un estudio por Morgan, TM, et al ( 1998). "Enhanced transdermal delivery of sex hormones in swine with a novel topical aerosol" J. Pharm. Sci. 87( 10): 1219- 1225 investigó el suministro transdérmico d¾ testosterona y estradiol en cerdos usando un nuevo aerosol tópico de dosis medida que contiene un incrementador de penetración padimato O. Los autores aseguran que el sistema de dosis proporciona flexibilidad y puede moverse alrededor para proporcionar una mayor área superficial de aplicación. Sin embargo, los dispositivos de dosis medida requieren de coordinación y destreza manual para un uso eficiente. Además, sería necesario aún ajustar la dosis debido a que el incrementador es un hidroxi cinamato que daña la piel y ocasiona irritación y eritema. Por lo tanto, este sistema de dosificación en aerosol no ofrecería ventajas mayores que las de un parche que contenga incrementadores.

Ha habido un número de intentos por desarrollar sistemas de suministro de fármaco que sean menos agresivos para la piel, sin embargo ninguno de estos ha proporcionado productos comercialmente aceptables. Por ejemplo: • La patente de E.U.A. 6,479,540 describe el uso de un sistema de suministro a base de tocol para solubilizar compuestos farmacéuticamente activos solubles en agua y anfofílicos cargados. La patente muestra que los ésteres cargados de tocoferol, tales como fosfato, succinato, aspartato y glutamato forman pares iónicos con substratos de fármaco adecuados los cuales a su vez se asocian con la emulsión de tocol. La formulación hace entonces al compuesto activo mucho más lipofílico e incorporado en miscelas, lo cual podría permitir un mejor transporte a través de las membranas mucosas.

• La patente de E.U.A. 5, 583, 105 describe el uso de tocol y derivados de tocol que incluyen succinato de polietilenglicol 1000 de tocoferol (TPGS) como solventes para disolver ciertos fármacos a concentraciones lo suficientemente altas como para ser terapéuticamente útiles. Las emulsiones y la emulsificación con solubilizantes tienen una gran historia en la técnica de suministro de fármacos. TPGS se usa como un solubilizador miscible en agua farmacéuticamente aceptable y no existe enseñanza alguna que se refiera a cualquier otra interacción entre TPGS y farmacéuticos lipofílicos.

• La solicitud de patente internacional WO 96/21440 describ e un método para mejorar la biodisponibilidad de un agente medicinal mediante la fijación covalente de moléculas de fosfato y bifosfonato de inositol. Se dice que los conjugados resultantes tienen solubilidad en agua incrementada en relación con el agente no conjugado.

La técnica de un eficiente suministro tópico de fármacos requiere por lo tanto que el fármaco sea tanto soluble en el medio biológico acuoso como en una forma adecuada para permitir el transporte ya sea de moléculas de fármaco individuales o agregados muy pequeños de las moléculas de fármaco. Este propósito puede ser difícil de lograr con fármacos que sean solubles en lipidos y no significativamente solubles en agua, a menos que el sistema de suministro se reconozca por sistemas de transporte de membrana normales. Estas moléculas de fármaco tienen regiones hidrofóbicas que forman grandes agregados en el medio rico en agua constante y altamente dieléctrico en donde ocurre el transporte.

Se requiere por lo tanto un vehículo adecuado capaz de suministrar tópicamente una amplia gama de farmacéuticos o compuestos farmacológicamente activos y de mejorar la absorción del compuesto farmacéutico o farmacológicamente activo en el área seleccionada sin dañar la piel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente que una composición acarreadora que comprende complejos de fosfatos de compuestos lipofílicos farmacéuticamente aceptables, tales como fosfato de tocoferilo, mezclados con farmacéuticos o sus análogos fosforilados permite un transporte rápido y eficiente de los compuestos farmacéuticos o farmacológicamente activos.

Cuando se aplica tópicamente, el farmacéutico es absorbido a través de la piel sin evidencia alguna de inflamación o alteración. Este vehículo se puede usar para terapias que requieran de la administración crónica y cuando el vehículo requiera tener efectos secundarios reducidos y mejorar el bienestar del paciente.

Muchos fosfatos lipofílicos se conocen como importantes en la función celular y son transportados eficientemente en el cuerpo. Estos mecanismos de transporte parecen tolerar sustancias que están asociadas con los fosfatos lipofílicos, haciendo a estos grupos compuestos únicamente valiosos como incrementadores.

De acuerdo con el primer aspecto de la invención, se proporciona un vehículo para usarse en la administración tópica de compuestos farmacéuticos y farmacológicamente activos, el vehículo comprende una cantidad efectiva de uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable.

De preferencia, el complejo de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que comprende uno o más complej os de derivados de fosfato de tocoferol.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un método para mejorar la eficacia y transporte transdérmico de farmacéuticos y compuestos farmacológicamente activos tópicamente administrados, el método comprende la etapa de incorporar el compuesto farmacéutico o farmacológicamente activo en un vehículo que comprende una cantidad efectiva de uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable.

De preferencia, el complejo de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que comprende uno o más complejos de derivados de fosfato de tocoferol.

La presente invención proporciona también el uso de una cantidad efectiva de uno o más complejos de derivados de fosfato de compuestos lipofilicos farmacéuticamente aceptables, tales como complejos de derivados de fosfato de tocoferol, junto con otros excipientes en la fabricación de un vehículo para usarse en la administración tópica de compuestos farmacéuticos o biológicamente activos.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende uno o más farmacéuticos y compuestos farmacológicamente activos y un vehículo que comprende una cantidad efectiva de uno o más complejos de derivados de fosfato de compuestos lipofilicos farmacéuticamente aceptables, tales como complejos de derivados de fosfato de tocoferol.

De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un método para mejorar la eficacia y el transporte transdérmico de farmacéuticos y compuestos farmacológicamente activos administrados tópicamente, el método comprende la etapa de incorporar el compuesto farmacéutico o farmacológicamente activo en un vehículo que comprende una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable.

Este aspecto de la invención incluye un vehículo para usarse en la administración tópica de farmacéuticos y compuestos farmacológicamente activos, el vehículo comprende una cantidad efectiva de uno o más derivados de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable.

El término "vehículo" se usa en la presente para referirse a cualquier formulación usada en la administración de un farmacéutico tópicamente sobre piel humana o de otro animal para lograr un efecto sistémico o dérmico. Incluye pero no está limitado a cremas, lociones, geles, emulsiones, liposomas, aerosoles, parches, cataplasmas, depósitos subcutáneos, emplastos y sistemas de liberación prolongada diseñados para alterar la cinética de absorción a favor de una liberación de orden cero.

El término "cantidad efectiva" se usa en la presente para referirse a una cantidad del uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable que hace posible que el compuesto farmacéutico o farmacológicamente activo penetre en el estrato córneo para alcanzar las capas epidérmicas y dérmicas de la piel en una cantidad que sea mesurablemente efectiva en la reducción de uno o más síntomas presentados por un paciente. La cantidad efectiva de uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable puede variar hasta 99.99% p/p del peso total del vehículo. Una persona capacitada en la técnica entenderá que la cantidad real variará de fármaco a fármaco. La cantidad efectiva será suficiente para proporcionar una cantidad dentro del intervalo terapéutico de un fármaco. La cantidad usada también dependerá de si el uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable se está usando para ayudar con las propiedades de la formulación, por ejemplo, solubilización o tensioactividad. Cuando el uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable está actuando como un solubilizador, la cantidad efectiva dependerá de la concentración del fármaco en la formulación y puede variar de 40% a 90% p/p, de preferencia 45 a 75% p/p, muy preferiblemente 50 a 60% p/p. Cuando el uno o más complejos de un fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable no se requiere para propiedades de solubilización, la cantidad efectiva puede estar en la escala de 0.01 a 20% p/p, de preferencia 1 a 15% p/p y muy preferiblemente 5 a 10% p/p.

De preferencia (cuando no se requieran propiedades de solubilización en agua), la cantidad efectiva del uno o más complejos de derivado de fosfato de tocoferol está en la escala de 0.1 a 10% p/p del peso total del vehículo. Muy preferiblemente, en la escala de 5 a 10% y más preferiblemente 7.5% p/p.

El término "compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto que no está cargado y que es incapaz de formar fácilmente enlaces de hidrógeno y de esta manera el compuesto puede incorporarse fácilmente en una fase lípida, es capaz de la fosforilación (el grupo fosfato será hidrofílico haciendo al compuesto tensioactivo) y es aceptable para usarse en compuestos farmacéuticos o promueve la absorción de un compuesto farmacéutico. Ejemplos de estos ejemplos incluyen tocoferol (vitamina E), retinol (vitamina A), menadiona (vitamina K), tocotrienoles y calciferol (vitamina D). Con base en los resultados de prueba de los presentes inventores con complejos de fosfato de tocoferilo, se espera que resultados similares puedan lograrse con derivados de fosfato de otros compuestos lipofílicos farmacéuticamente aceptables. Esta expectativa se basa en el hecho de que se sabe que los compuestos lipofílicos de fosfato son importantes en la función celular y son eficientemente transportados en el cuerpo. Sin desear ser limitados por teoría se cree que estos compuestos lipofílicos de fosfato funcionan para soportar mecanismos de transporte en la piel y son de esta manera únicamente valiosos como incrementadores.

Los "derivados de fosfato de compuestos lipofílicos farmacéuticamente aceptables" comprenden compuestos covalentemente enlazados por medio de un oxígeno al átomo de fósforo de un grupo fosfato formando así un enlace carbono-oxígeno-fósforo. El átomo de oxígeno es suministrado típicamente de un grupo hidroxilo sobre los compuestos lipofílicos farmacéuticamente aceptables. El derivado de fosfato puede existir en forma de un ácido de fosfato libre; una sal del mismo; un éster de fosfato que tenga dos moléculas de compuestos lipofílicos farmacéuticamente aceptables o un compuesto fosfatidilo en el que el oxígeno del fosfato libre forme un enlace con un grupo alquilo o alquilo sustituido.

El término "complejos de derivados de fosfato de compuestos lipofílicos" se refiere al producto de reacción de uno o más derivados de fosfato del compuesto lipofílico y uno o más agentes acomplejantes seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos anfotéricos, agentes tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos como los descritos en la solicitud de patente internacional No. PCT/AUO 1/01476.

De preferencia, los complejos de derivados de fosfato de tocoferol se preparan a partir de una mezcla de un derivado de fosfato de mono-tocoferilo y un derivado de fosfato de di-tocoferilo en donde la cantidad de derivado de fosfato de mono-tocoferilo no es menor que la equimolar a la cantidad de derivado de fosfato de di-tocoferilo como se describe en 1 a solicitud de patente internacional No. PCT/AU01 /01475. Por ejemplo, una mezcla que contenga 70% de fosfato de tocoferilo y 26% de fosfato de ditocoferilo.

Los agentes acomplejantes que se prefieren se seleccionan del grupo que consiste en arginina, Usina y aminas sustituidas terciarias, tales como aquellas de acuerdo con la siguiente fórmula: NR*R2R3 en donde R1 se selecciona del grupo que comprende radicales alquilo mixtos de cadena recta o ramificada de C6 a C22 y derivados carbonilo de los mismos; R2 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que comprende H, CH2COOX, CH2CHOHCH2S03X, CH2CHOHCH2OP03X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2S03X o CH2CH2CHOHCH2OP03X y X es H, Na, K o alcanolamina, siempre que R2 y R3 no sean ambos H; y en donde cuando R1 es RCO entonces R2 puede ser C¾ y R3 puede ser (CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOP03 o R2 y R3 pueden ser juntos N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-.

De preferencia, el uno o más complejos de derivados de fosfato de tocoferol se selecciona del grupo que consiste en monofosfato de tocoferilo de ácido laurilaminodipropiónico, difosfato de tocoferilo de ácido laurilaminodipropiónico y mezclas de los mismos.

El término "compuesto farmacéutico o farmacológicamente activo" se usa en la presente para referirse a compuestos farmacéuticamente activos para aplicación humana o veterinaria. Ejemplos de compuestos farmacéuticos incluyen pero no están limitados a analgésicos narcóticos tales como morfina y levorfanol, analgésicos no narcóticos tales como codeína y acetaminofén, corticosteroides tales como cortisona, anestésicos tales como propofol, antieméticos tales como escopolamina, fármacos simpatomiméticos tales como adrenalina y dopamina, fármacos antiepilépticos tales como fosfenitoína, fármacos antiinflamatorios tales como ibuprofeno, hormonas tiroides y fármacos antitiroides incluyendo tiroxina, fitoquímicos incluyendo -bisabolol, eugenol, silbina, isoflavonas de soya, glucósidos iridoides incluyendo aucubina y catalpol, lactonas de sesquiterpeno incluyendo pseudoguayanolida de Arnica chamissonis, terpenos que incluyen ácido rosmarínico y rosmanol, glucósidos fenólicos incluyendo los salicilatos salicina, saligenina y ácido salicílico, triterpenos taxasterol o -lactucerol, e isolactucerol, taraxacósido de derivado de ácido ¿>-hidroxifenilacético, derivados de hidroquinona incluyendo arbutina, fenilalcanorias incluyendo gingeroles y shagaoles, hipercina, y acilfloroglúcidos incluyendo xantohumol, lupulona, humulona y 2-metilbut-3-en-2-ol. El compuesto farmacéutico o farmacológicamente activo puede estar en cualquier forma adecuada incluyendo derivados de fosfato.

Una persona capacitada en la técnica sabrá qué otros excipientes pueden incluirse en el vehículo. La elección de los otros excipientes dependerá de las características del compuesto farmacéutico o farmacológicamente activo. Ejemplos de otros excipientes incluyen solventes, agentes tensioactivos, emolientes, conservadores, colorantes, fragancias y similares. La elección de otros excipientes dependerá también de la forma de administración tópica usada.

Los excipientes típicos para un vehículo de acuerdo con la invención comprenden 61 .95% de agua desionizada, 5.00% de glicerina, 0.05% de EDTA trisódico, 0.50% de carbómero (Carbopol Ultrez 10), 2.00% de Phoenoxol T (alcohol cetearílico y ceteareth-20), 1 .00% de estearato de glicerilo (Emerest 2400), 5.00% de miristato de isopropilo (Pelemol IPM), 3.50% de etilhexanoato de cetilo (Pelemol 168), 3.50% de behenato de isocetilo (Pelemol ICB), 3.00% de erucato de oleilo (Cetiol J- 600), 0.50% de dimeticona (Dow 200, 100 cSt.), 5.00% de agua desionizada, 0.50% de trietanolamina (99%) y 1.00% de Germaben II (propilenglicol, diazolidinilurea, metilparabeno y propilparabeno).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra cambios en estrógenos totales (media + SE) medidos en muestras de plasma obtenidas de ratas calvas ovarectomizadas a las cuales se aplicaron formulaciones que contenían aproximadamente 0.17 µg de estrógeno (E) o fosfato de estrógeno (EP).

La figura 2 muestra los cambios en estrógenos totales (media ± SE) medidos en muestras de plasma obtenidas de ratas calvas ovarectomizadas a las cuales se les aplicaron las formulaciones que contenían alrededor de 0. 17 µg de E o EP en etanol.

La figura 3 muestra la absorción porcentual de E tritiado vs EP no tritiado en ratas calvas ovarectomizadas 24 horas después de que se aplicaran las formulaciones que contenían E o EP tritiado.

La figura 4 muestra cambios en testosterona total (media + SD) medidos en muestras de plasma obtenidas de ratas calvas ovarectomizadas a las cuales se les aplicaron formulaciones que contenían alrededor de 1.00 g + 0.02 µg de t o TP.

La figura 5 muestra el efecto de atropina (2 mg/kg, IV) en el ritmo cardíaco (HR) en ratas conscientes, registrado durante 6 horas (panel superior) y 2 horas (vista expandida, panel inferior). La flecha ilustra el momento de administración del fármaco.

La figura 6 muestra el efecto de formulaciones de atropina (2 mg/kg, IV) en la presión arterial media (MAP) en ratas conscientes, registrado después de 6 horas (panel superior) y 2 horas (vista expandida, panel inferior). La flecha ilustra el momento de administración del fármaco.

La figura 7 muestra el efecto de atropina (20 mg/kg, tópico) en el ritmo cardíaco (HR) en ratas conscientes registrado durante 24 horas (panel superior) y 2 horas (vista expandida, panel inferior) . La flecha ilustra el momento de la administración del fármaco.

La figura 8 muestra el efecto de formulaciones de atropina (20 mg/kg, tópica) en la presión arterial media (MAP) en ratas conscientes registrado durante 24 horas (panel superior) y 2 horas (vista expandida, panel inferior). La flecha ilustra el momento de la administración del fármaco.

La figura 9 muestra el efecto de morfina a 3 ó 10 mg/kg intraperitoneal en latencia de retiro de pata, probada durante 2 horas.

La figura 10 muestra el efecto de morfina 10 mg/kg en un vehículo sobre la latencia de retiro de pata, probada a las 2 horas (datos acumulados).

La figura 1 1 muestra los datos de la figura 2 graficados como un promedio diario para un vehículo de control (cada n=3) o morfina (cada n=3).

La figura 12 muestra el efecto de morfina 10 mg/kg en vehículo sobre latencia de retiro de pata, probada durante 2 horas (datos acumulados).

La figura 13 muestra datos de la figura 4 graficados como un promedio diario para vehículo de control (cada n=3) o morfina (cada n=3).

EJEMPLOS La invención se explica e ilustra más por los siguientes ejemplos no limitativos.

EJEMPLO 1 Se preparó una crema acarreadora de acuerdo con la invención como sigue: FASE A P/P Agua desionizada 61.95% Glicerina 5.00 EDTA trisódico 0.05 Carbómero (Carbopol Ultrez 10)2 0.50 Fosfato de tocoferilo de ácido laurilaminodipropiónico1 7.50 FASE B Alcohol cetearílico (y) Ceteareth-20 (Phoenoxol T)3 2.00 Estearato de glicerilo (Emerest 2400)4 1.00 Miristato de isopropilo (Pelemol ???)3 5.00 Etilhexanoato de cetilo (Pelemol 168)3 3.50 Behenato de isocetilo (Pelemol ICB)3 3.50 Erucato de oleilo (Cetiol J-600)4 3.00 Dimeticona (Dow 200, 100 cSt.)5 0.50 FASE C Agua desionizada 5.00 Trietanolamina (99%) 0.50 FASE D Propilenglicol (y) Diazolidinil Urea (y) Metilparabeno (y) 1.00 Propilparabeno (Germaben ?)6 1. Vital Health Sciences Pty Ltd 2. B.F. Goodrich, Incorporated 3. Phoenix Chemical, Incorporated 4. Cognis, Incorporated 5. Dow-Corning, Incorporated 6. ISP Corporation Procedimiento Procedimiento : Se combinan los artículos de la fase A menos el carbómero y fosfato de tocoferilo de ácido laurilaminodipropiónico con agitación. Cuando se obtiene una solución, se dispersa el carbómero en esta solución. Se comienza a calentar la fase A a 70-75°C con agitación adecuada. Se dispersa el fosfato de tocoferilo de ácido laurilaminodipropiónico en carbómero y mucílago con agitación de barrido. Se combinan los artículos de la fase B y se calienta a 75-80°C con agitación adecuada. Con la fase A uniforme y a 70-75°C y la fase B uniforme y a 75-80°C, se añade la fase B a la fase A con agitación adecuada. Se permite que AB se enfríen a 50°C y luego se añade la solución de la fase C a AB . Se continúa la agitación adecuada de ABC hasta que se alcancen 45°C. Se añade la fase D a ABC. Se continúa la agitación adecuada hasta alcanzar 35°C.

EJEMPLO 2 El suministro transdérmico de estradiol y fosfato 3 de estradiol en el modelo de rata calva se evaluó en este ejemplo.

Métodos Animales: 23 ratas albinas hembra fueron ovarectomizadas baj o anestesia inducida con isoflurano y se les dejó recuperar durante 10 días antes de la experimentación. Esto debió permitir la eliminación de cualquier estrógeno del cuerpo .

Toma de muestras de sangre: Se obtuvieron muestras de sangre (500 µ?) de la vena de la cola de ratas restringidas conscientes a 0, 1 , 2, 4, 8, 16 y 24 horas después de la aplicación de formulaciones tanto de estradiol (n=5) como de fosfato de estradiol (n=6). La sangre se colectó en tubos de EDTA, luego se centrifugó a 5,000 rpm durante 10 minutos. Se removió el plasma y se almacenó a -80°C hasta el ensayo.

Preparación y aplicación de la formulación transdérmica: Estradiol y fosfato de estradiol fueron proporcionados por Vital . Health Sciences Pty Ltd y se prepararon a concentraciones de 20 µg ml aproximadamente 1 hora antes de la aplicación en la crema acarreadora del ejemplo 1.

Fosfato de estradiol (EP): 4.3 mg de EP fueron disueltos en 17.3 mi de acetona (0.25 mg/ml). Se transfirieron 20 µ? a un tubo Eppendorf y el solvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. Después se añadieron 0.999 g de la crema acarreadora del ejemplo 1 , se mezcló con una varilla de vidrio y se centrifugó. Esto se repitió 5 veces. Concentración final = 4.90 µg ml.

Estradiol (E): 6.7 mg se disolvieron en 26.8 mi de etanol absoluto (0.25 mg/ml). 20 µ? fueron transferidos a un tubo Eppendorf y el solvente se evaporó en una corriente de nitrógeno . Después se añadieron 1.003 g de la crema acarreadora del ejemplo 1, se mezcló con una varilla de vidrio y se centrifugó. Esto se repitió 5 veces. Concentración final = 4.89 µg/ml.

Formulaciones de E y EP en etanol: 0.5 mg de E y EP se mezclaron con porciones de 50 mi de etanol. 20 µ? de estas soluciones se aplicaron directamente a la piel.

Cada formulación se aplicó a la piel dorsal de una rata anestesiada en un área de aproximadamente 4 cm2 marcada con un marcador de punta de fieltro indeleble. La aplicación de aproximadamente 30 + 3.2 mg de formulación (que contenía 0.15 ± 0.02 µg de E o EP) se aplicó al sitio con un aplicador de varilla de vidrio curva. La formulación fue 'frotada' hasta que pareciera haber sido absorbida en la piel, lo cual tardó entre 5-10 min. Cualquier cambio en la consistencia de la formulación durante este procedimiento fue anotado. La cantidad de formulación aplicada y el área del sitio de aplicación se pesaron para cada animal.

Recolección de órganos: Después de 24 horas de monitorear los animales fueron sacrificados con una sobredosis de anestésico. Se retiraron todos los órganos, se pesaron y se almacenaron a -80°C hasta el ensayo.

RIA de estrógenos totales: Las RIAs se llevaron a cabo usando un equipo de estrógenos totales disponible comercialmente (ICN Pharmaceuticals, catáloguo # 07- 140205) con 100% de reactividades cruzadas para 17B-estradiol y estrona. La escala de curva estándar para este ensayo es 2.5-100 pg/ml (r2=0.943). La eficacia de extracción se determinó a través de una serie de ensayos de picos y fue de entre 90 a 98% usando éter dietílico como el solvente de extracción para plasma y órganos de rata. Este sol-vente no interfirió con el ensayo. Volúmenes en plasma de 100 µ? fueron usados para el ensayo.

Resultados Aplicación de la formulación: Las áreas promedio (± SE) a las cuales se aplicaron las formulaciones sobre el dorso de los animales fueron 3.88 ± 0.03 cm2 y 3.88 ± 0.07 cm2 para los grupos de E y EP respectivamente. Las cantidades promedio de estas formulaciones aplicadas en los grupos de E y EP fueron de 0. 15 ± 0.02 µg. No se observaron síntomas de inflamación en el estudio tales como eritema o edema.

Estrógenos totales en plasma: Niveles medibles de estrógenos (entre la escala de curva estándar de 2.5 - 100 pg/ml) estuvieron presentes en ambos grupos de animales con concentraciones máximas de 16.63 + 8.18 (media ± SE) pg/ml en plasma medida en el grupo E 2, 8 y 16 horas después de la aplicación y una concentración máxima de 49. 16 ± 13.21 pg/ml en plasma medida 16 horas después de la aplicación en el grupo EP (figura 1). Mediciones de línea de base tomadas en t=0 fueron restadas de todos los valores para corregir niveles anteriores presentes en el plasma.

Discusión Este estudio evaluó el suministro transdérmico de EP y E en ratas calvas hembra. La concentración de estradiol en sangre fue consistentemente más alta cuando se apli có fosfato de estradiol durante un periodo de 24 horas (estadísticamente significativo P<0.01 a 2, 4 y 16 horas). A las dosis equivalentes que fueron aplicadas el EP dio como resultado por lo menos el doble de concentración en plasma de la hormona en comparación con el tratamiento con E. Esto demuestra claramente que EP suministrado en el vehículo del ejemplo 1 puede proporcionar una formulación más efectiva para suministrar E. En forma interesante, la cantidad de estradiol libre suministrada después de la aplicación de E en el vehículo del ejemplo 1 también fue bastante significativa. Lo más importante, ni el tratamiento con E o EP produjeron algún síntoma inflamatorio.

Morgan et al: (Morgan TM, O ' Sullivan HMM, Reed BL, Finnin BC. Transdermal Delivery of Estradiol in Postmenopausal Women with a Novel Topical Aerosol. J. Pharm. Sci. 1998; 87 (10) : 1226-1 128) suministraron 3 mg de estradiol diariamente en un vehículo que contenía el incrementador de penetración en la piel padimato O que contenía más de 30 cm2 en 4 mujeres postmenopáusicas durante 9 días. Al final del periodo de estudio los niveles en sangre promedio de estradiol 24 horas después de la dosis fueron de 53 + 7 pg/ml medidos con equipos de radioinmunoensayo comerciales que medían tanto estradiol como estrona. Se dijo que esto era una mejora de 4 veces significativa a partir de un nivel en línea de base del estradiol circulante de 13 ± 5 pg/ml y se consideró que era una dosis clínicamente relevante.

En contraste, en este ejemplo las concentraciones en plasma máximas de 16.63 + 8. 18 (media + SE) pg/ml se detectaron en el grupo E 16 horas después de la aplicación y una concentración máxima de 49. 16 + 13.21 pg/ml en el mismo punto de tiempo en el grupo EP (figura 1) después de 0.17 µg aplicados sobre un. área superficial promedio sobre el dorso de los animales de 3.88 ± 0.03 cm2 y 3.88 ± 0.07 cm2 para los grupos de E y EP respectivamente. Ignorando las diferencias en la fisiología de la piel entre el modelo de animal y modelo de piel humana, aproximadamente los mismos niveles de estradiol se lograron incluso a pesar de que dosis sustancialmente más pequeñas se usaran en las composiciones que contenían un vehículo de acuerdo con la invención.

Aunque se usaron diferentes modelos, las comparaciones con otros estudios revelan que el vehículo de acuerdo con la invención estimuló el transporte de estradiol a través de la piel.

Conclusión La prueba demostró que dosis útiles de estradiol pueden suministrarse con base en el modelo de rata calva y que puede ser inferido de la similitud de las propiedades de la rata calva con la piel humana, que el fosfato de estradiol formulado de la manera propuesta en esta invención puede probar ser eficaz para terapia de reemplazo de hormonas. Interesantemente, las dosis de fármaco extremadamente bajas utilizadas en este ejemplo lograron suministrar dosis potencialmente terapéuticas de estradiol. Es bastante claro que el vehículo fue capaz de liberar cantidades significativas de estradiol libre en la sangre y es por lo tanto probable que promueva la respuesta biológica requerida en el sitio de acción.

La prueba demostró también que el vehículo utilizado en ambos brazos de tratamiento no sólo mejoró la absorción de fosfato de estradiol sino también de estradiol. Esto sugiere que la estimulación de la absorción dependiente de vehículo fue independiente del análogo de fármaco usado.

Sin desear ser limitados por teoría, la mejora significativa del transporte parece ser debida a la interacción benigna del vehículo de acuerdo con la invención con los lípidos en el estrato córneo y puede estar relacionada con el sistema de tensioactividad único del vehículo de esta invención.

Consistente con literatura previamente publicada acerca de formulaciones de etanol, mayores cantidades de estradiol son suministradas a través de la piel lo cual es probablemente debido a la alteración celular causada por la evaporación del estrato córneo. Sin embargo, después de la aplicación de la formulación de etanol, se observó irritación, eritema y daño de la piel. No hubo irritación de la piel cuando el vehículo del ejemplo 1 se usó.

EJEMPLO 3 La penetración transdérmica aguda de 3H-Estradiol (3H-E) y fosfato de 3H-estradiol (3H-EP) en el modelo de rata calva se evaluó en este ejemplo.

Métodos Animales: 6 ratas albinas hembra se usaron en este estudio (n=3 por grupo de tratamiento).

Preparación y aplicación de la formulación transdérmica: 3H-E y 3H-EP fueron provistos por Vital Health Sciences Pty Ltd y preparados en fórmula aproximadamente 1 hora antes de la aplicación en la crema acarreadora del ejemplo 1. 20 µ? de 3H-E y 3H-EP se hicieron alícuotas en tubos Eppendorf de 1 mi. Los solventes tanto de 3H-E y 3H-EP fueron evaporados bajo una corriente de nitrógeno . Una vez completamente seco 0.498 g de la crema acarreadora del ejemplo 1 se añadieron a 3H-E y 0.502 g a 3H-EP, se mezclaron con una varilla de vidrio y se centrifugaron durante 1 minuto. Esto se repitió 5 veces.

Cada formulación se aplicó a la piel dorsal de una rata anestesiada en un área de aproximadamente 4 cm2 marcada con un marcador de punta de fieltro indeleble. La aplicación de aproximadamente 30 mg de formulación (que contenía 5 µg de 3H-E y 3H-EP) se aplicó al sitio con un aplicador de varilla de vidrio curva. La formulación fue 'frotada' hasta que pareciera haber sido absorbida en la piel, lo cual tomó entre 5 y 10 minutos. Un parche tegaderm (3M) se aplicó al área para evitar que los animales se retiraran la formulación.

Resultados y Descripción Este estudio claramente demuestra que EP fue mucho más fácilmente absorbido en comparación con E cuando se aplicó transdérmicamente usando la invención (figura 3). Aunque la forma de fármaco tuvo un impacto significativo en mejorar la cantidad de estradiol suministrada es importante notar que el vehículo estimuló el rápido transporte de ambos análogos de fármaco a través de la piel. El análisis de capas de piel individuales también fue llevado a cabo en este estudio y reveló que E o EP mínimo permaneció en la piel 24 horas después de la aplicación. Niveles más altos de EP se encontraron en la epidermis y dermis debido a volúmenes más altos de EP que se movía a través de la piel durante el periodo de 24 horas.

Conclusión La prueba demostró que dosis útiles de estradiol pueden suministrarse con base en el modelo de rata calva. Es bastante claro que el vehículo fue capaz de liberar cantidades significativas de estradiol libre en la sangre y es por lo tanto probable que promueva la respuesta biológica requerida en el sitio de acción.

La prueba demostró también que el vehículo utilizado en ambos brazos de tratamiento no sólo mejoró la absorción de fosfato de estradiol sino también de estradiol. Esto sugiere que la estimulación de absorción dependiente de vehículo fue independiente del análogo de fármaco usado.

EJEMPLO 4 El suministro transdérmico de testosterona y fosfato de testosterona en el modelo de rata calva usando el vehículo del ejemplo 1 se investigó en este ejemplo.

Métodos Animales: 12 Ratas calvas albinas hembra fueron ovarectomizadas bajo anestesia inducida por isoflurano y se les dejó recuperar durante 15 días antes de la experimentación.

Toma de muestras de sangre: Se obtuvieron muestras de sangre (500 µ?) de la vena de la cola de ratas restringidas conscientes a 0, 1 , 2, 4, 8, 16 y 24 horas después de la aplicación de testosterona (n=6) y fosfato de testosterona (n=6). Se colectó la sangre en tubos con EDTA y luego se centrifugó a 5,000 rpm durante 10 minutos. El plasma fue retirado y se almacenó a -78°C hasta el ensayo.

Preparación y aplicación de la formulación transdérmica: Testosterona y fosfato de testosterona fueron proporcionados por Vital Health Sciences Pty Ltd y se prepararon en el vehículo del ejemplo 1 aproximadamente 1 hora antes de la aplicación.

Fosfato de testosterona (TP) : 4.41 mg de TP se disolvieron en 15 mi de agua y luego se constituyeron hasta 100 mi con etanol. Se transfirió 1 mi a un tubo Eppendorf y el solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Se añadió 1 .00 g del vehículo del ej emplo 1 , se mezcló con una varilla de vidrio y se centrifugó. Esto se repitió 5 veces.

Testosterona (T): 3.94 mg de T se disolvieron en 1 5 mi de agua y después se constituyeron hasta 100 mi con etanol. Se transfirió 1 mi a un tubo Eppendorf y el solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Se añadió 1.00 g del vehículo del ejemplo 1 , se mezcló con una varilla de vidrio y se centrifugó. Esto se repitió 5 veces.

Cada formulación se aplicó a la piel dorsal de una rata anestesiada en un área de aproximadamente 4 cm2 marcada con un marcador de punta de fieltro indeleble. La aplicación de aproximadamente 30 mg de formulación (que contenía 1 g de T o TP) se aplicó al sitio con un aplicador de varilla de vidrio curva. La formulación fue 'frotada' hasta que pareciera haber sido absorbida en la piel, lo cual tardó entre 5 a 10 minutos. Se anotó cualquier cambio en la consistencia de la formulación durante este procedimiento.

Resultados Aplicación de la formulación: Las cantidades promedio de estas formulaciones aplicadas en los grupos de T y TP fueron 1 µg + 0.02 µg.

Testosterona total en plasma: Niveles medibles de testosterona (entre la escala de curva estándar 2.5 - 100 pg/ml) estuvieron presentes en ambos grupos de animales con concentraciones máximas de 30.90 + 1 1.00 (media ± SD) pg/ml de plasma medida en los grupos T 1 , 8 y 16 horas después de la aplicación. Las mediciones de línea de base se tomaron en t = 0 y estos valores fueron restados de los demás valores para corregir los niveles de fondo en el plasma.

Los niveles normales de testosterona para los machos son de 437 a 707 pg/ml y en hembras de 24 a 47 pg/ml. La dosis de 1 µg aplicada en este estudio puede por lo tanto proporcionar una dosis terapéutica en hembras.

Discusión La concentración de testosterona en sangre incrementó cuando tanto testosterona como fosfato de testosterona fueron aplicados. Esto sugiere que la testosterona y fosfato de testosterona formulados en el vehículo del ejemplo 1 proporcionan una formulación efectiva para suministrar testosterona.

EJEMPLO 5 El suministro transdérmico de atropina en ratas usando el vehículo del ejemplo 1 se investigó en este ej emplo.

Estudios intravenosos (IV).

Ratas Sprague Dawley conscientes fueron administradas con inyecciones IV ya sea de sulfato de atropina (Sigma Catálogo # A-0257) (n=3) o fosfato de atropina (n=4) a una dosis de 2 mg/kg y se monitorearon durante 6 horas. Se dio solución salina a todos los animales (n=7) antes de la administración de cada formulación de atropina. Los resultados se describen en las figuras 5 y 6.

P<0.05 durante los primeros 60 minutos después de la administración contra la línea de base pre-fármaco, para sulfato de atropina dado a ratas inmaduras.

P<0.05 durante los primeros 30 minutos después de la administración contra la línea de base pre-fármaco, para sulfato de atropina dado a ratas tratadas 24 horas antes con fosfato de atropina.

P<0.05 durante los primeros 30 minutos después de la administración contra la línea de base pre-fármaco, para fosfato de atropina dado a ratas inmaduras.

Resultados: • La solución salina (n=7) tuvo un efecto imperceptible en el ritmo cardíaco (HR) y presión arterial media (MAP) durante 5 minutos.

• El sulfato de atropina (n=3) causó un incremento significativo en HR (ANOVA de 1 vía con medidas repetidas, p<0.05) pero sin MAP, como se esperaba. Este efecto duró durante aproximadamente 30 minutos después de la inyección.

• El fosfato de atropina (n=4) causó un incremento significativo en HR (ANOVA de 1 vía con medidas repetidas, p<0.05 pero sin MAP). Este efecto duró alrededor de 30 minutos después de la inyección.

• También se administró sulfato de atropina (en un día subsecuente) a 3 de 4 ratas que previamente habían recibido (es decir después) fosfato de atropina. El sulfato de atropina causó un curso de tiempo muy similar de HR incrementada (ANOVA de 1 vía con medidas repetidas, p<0.05) al observado con fosfato de atropina.

Estudios con parches transdérmicos Ratas Sprague Dawley conscientes recibieron sulfato de atropina (formulado en el vehículo de acuerdo con el ejemplo 1 a 20 mg/kg, n=6) o fosfato de atropina (formulado en el vehículo de acuerdo con el ejemplo 1 a 20 mg/kg, n=6), los cuales se aplicaron tópicamente a la piel del cuarto trasero dorsal (que había sido rasurada y tratada con 'removedor de pelo ' 24 horas antes) . El área de piel expuesta a fármaco/vehículo se cubrió después con un parche Tegaderm (3M) y los animales fueron monitoreados durante 24 horas. Ratas Sprague Dawley conscientes también recibieron sulfato de atropina 2 mg/kg mediante administración intravenosa. Los resultados se describen en las figuras 7 y 8.

P<0.01 durante 6 horas después de la administración de sulfato de atropina contra la línea de base pre-fármaco (ANOVA RM de 1 vía).

P<0.01 para el efecto de sulfato de atropina contra vehículo (ANOVA RM de 2 vías).

P<0.01 durante 5 minutos después de la administración de fosfato de atropina contra la línea de base pre-fármaco (ANOVA RM de 1 vía).

+P<0.05 para el tratamiento de fosfato de atropina/interacción de tiempo contra vehículo (ANOVA RM de 2 vías).

Resultados: • El vehículo de acuerdo con el ejemplo 1 solo (n=7) tuvo efectos imperceptibles en el ritmo cardíaco (HR) y presión arterial promedio (MAP) durante un periodo de 24 horas.

• El sulfato de atropina causó un rápido y prolongado incremento en HR durante 6 horas, en ratas, las cuales se habían recuperado a las 24 horas. Este efecto fue significativo contra su propia línea de base pre-fármaco y sulfato de atropina administrado IV (ANOVA de 1 vía con medidas repetidas, p<0.01), así como contra el grupo tratado con vehículo (ANOVA de 2 vías con medidas repetidas, p<0.01 ). El sulfato de atropina no alteró la MAP.

• El fosfato de atropina incrementó el HR, pero sólo 5 minutos (p<0.01) y esta taquicardia desapareció rápidamente. Este efecto fue significativo contra su propia línea de base pre-fármaco, así como contra el grupo tratado con vehículo (ANOVA de 2 vías con medidas repetidas, tratamiento/interacción tiempo, p<0.01 ). El fosfato de atropina no alteró la MAP.

Conclusión La atropina formulada en el vehículo de acuerdo con el ejemplo 1 causó taquicardia estadísticamente significativa cuando se administró mediante administración IV y tópica (hasta 6 horas). El fosfato de atropina pareció ser similarmente activo que la atropina después de la administración IV, pero fue menos efectivo (en referencia a la figura 3) después de la administración tópica. De manera importante, la presión sanguínea arterial promedio no cambió significativamente durante el cambio en el ritmo cardíaco. Esto indica fuertemente que el cambio en el ritmo cardíaco se debió efectivamente al suministro transdérmico de atropina y no fue inducido por el manejo de los animales de laboratorio u otras condiciones experimentales.

EJEMPLO 6 Se investigó en este ejemplo el suministro transdérmico de morfina en ratas usando el vehículo del ejemplo 1.

Métodos Animales: Ratas Sprague Dawley conscientes (~280g) n=6 por grupo.

Preparación de la formulación transdérmica: Clorhidrato de morfina, Glaxo Australia Pty Ltd (número de catálogo 22284). Base libre de morfina se derivó de la forma HC1 en solución acuosa mediante la adición de carbonato de potasio. Este proceso fue completado en la Universidad de Monash (el HC1 de morfina no pudo usarse con cremas, por lo que se usó la base libre).

Morfina (10 mg/kg) fue aplicada en el vehículo del ejemplo 1 y comparada con la misma dosis administrada intraperitonealmente. El efecto se midió por la respuesta retrasada de la rata al calor con el retraso en tiempo tomado para retirar la pata tomado como la acción de morfina.

Formulación intraperitoneal (i.p. ): Clorhidrato de morfina, Glaxo Australia Pty Ltd (número de catálogo 22284) disuelto en solución salina - dosis de 3 y 10 mg/kg.

Método de Prueba: El analgesiómetro plantar está diseñado para un rápido y eficiente tamizado de los niveles de analgesia en animales de laboratorio pequeños. El dispositivo se usa para aplicar una fuente de calor (~ 45°C de una luz infrarroja) a la pata trasera del animal y se mide el tiempo que tarda en retirar la pata (latencia de retiro de pata). La placa caliente proporciona una temperatura de superficie constante, con un termómetro digital integrado con una precisión de 0. 1 °C y un temporizador con una precisión de 0. 1 segundo. El animal se coloca sobre una placa caliente, se confina por una j aula de acrílico transparente que rodea la placa y se monitorea la respuesta a lamido de pata. Un periodo de tiempo incrementado antes de la respuesta a lamido de pata indica la analgesia.

Estudios analgésicos sistémicos Ratas Sprague Dawley conscientes fueron probadas en la prueba de analgésico antes y después de una inyección intraperitoneal (i.p.) ya sea de solución salina o de clorhidrato (HC1) de morfina en 2 dosis : 3 y 10 mg/kg para separar grupos de ratas.

Los resultados se muestran en la figura 9. La solución salina (n=6) no tuvo efecto en la latencia. La morfina pareció causar un incremento dependiente de dosis en la latencia, indicando analgesia (control positivo).

Estudios con parches trandérmicos A las ratas se les aplicó una crema de remoción de pelo a un área de piel del cuarto trasero dorsal (bajo anestesia) al menos 24 horas antes de cualquier aplicación de parche transdérmico. Ratas Sprague Dawley conscientes (~ 400 gramos) recibieron mofina a 10 mg/kg en el vehículo del ejemplo 1. Esta dosis se seleccionó con base en los resultados de la figura 9 de la inyección intraperitoneal de clorhidrato de morfina. El área de la piel expuesta a fármaco/vehículo se cubrió después con un parche Tegaderm. Todos los animales fueron sometidas a pruebas de analgésico antes y después de la administración de morfina.

En el primer día de prueba, tres animales recibieron el vehículo del ejemplo 1 solo (vehículo) y tres animales recibieron morfina en el vehículo del ejemplo 1. Al día siguiente, los tratamientos fueron invertidos para que a todas las 6 ratas se les administrara ya sea vehículo o morfina en un diseño cruzado durante 2 días. El experimento se repitió en un segundo conjunto de ratas.

Los resultados se muestran en las figuras 10 a 13. La formulación de vehículo sola (n=6) no tuvo efecto alguno en la latencia de retiro de pata. La morfina en el vehículo del ej emplo 1 (n=6) incrementó la latencia de retiro de pata. El diseño cruzado mostró resultados similares ya sea en el día 1 o día 2 (cada n=3), indicando que la morfina no tuvo un efecto persistente después de 24 horas debido a que las pruebas con vehículo en el día 2 (en las mismas ratas después de la prueba de morfina en el día 1) fueron similares a las pruebas con vehículo en las demás ratas el día 1. Sin embargo, en una inspección cercana de los datos de morfina probados en el día 1 (figura 12) este grupo de ratas tuvo una línea de base alta antes de la administración de morfina, y esto podría haber contribuido al incremento relativamente más pequeño en la latencia después de la morfina en este grupo.

Resultados: El curso de tiempo de las respuestas es similar para todos los grupos, es decir, el efecto de la morfina se observó tan pronto como 15 minutos después de la aplicación. Los efectos máximos parecen ser muy similares en los grupos, con tiempos de respuesta retrasada similares entre 15-90 minutos (es decir, planicies en los efectos entre estos tiempos).

El comportamiento y apariencia de las ratas, una vez administradas con el tratamiento de morfina, fue el de adormecimiento y un ligero hundimiento del cuerpo, las cuales son indicaciones adicionales de la magnitud del efecto de la morfina en el sistema cuando se aplica transdérmicamente. Esto indica que el fármaco fue transferido a través de la piel y tuvo ciertos efectos mediados centralmente. No hubieron señales de eritema o irritación alrededor del sitio de aplicación.

Conclusión: En conclusión, estos datos proporcionan prueba preliminar de que la morfina puede ser suministrada a través de la piel usando el sistema de vehículo de acuerdo con la invención y media un efecto central. En todos los casos, no hubieron señales de eritema o irritación asociadas con las áreas de aplicación.

La morfina en el vehículo del ejemplo 1 incrementó la latencia de retiro de pata, sugiriendo que la analgesia había ocurrido después de la aplicación transdérmica de morfina.

La palabra 'que comprende' y formas de la palabra 'que comprende' usadas en esta descripción no limitan a la invención reclamada para excluir ninguna variante o adición.

Las modificaciones y mejoras a la invención serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica. Estas modificaciones y mejoras están diseñadas para estar dentro del alcance de esta invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1 . Un método para mejorar la eficacia y transporte transdérmico de farmacéuticos y compuestos farmacológicamente activos tópicamente administrados, el método se caracteriza porque comprende la etapa de incorporar el compuesto farmacéutico o farmacológicamente activo en un vehículo que comprende una cantidad efectiva de uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofilico farmacéuticamente aceptable.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto lipofilico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en tocoferol, vitamina A (retinol), vitamina K (menadiona), tocotrienoles, vitamina D (calciferol) y mezclas de los mismos.

3. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el complejo de un derivado de fosfato de un compuesto lipofilico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en arginina, Usina y aminas sustituidas terciarias.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado de fosfato de un compuesto lipofilico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en monofosfatos del compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable, difosfatos del compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable y mezclas de los mismos.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad efectiva de uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable está en la escala de 1 a 90% p/p del peso total del vehículo.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad efectiva está en la escala de 40 a 90% p/p.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cantidad efectiva está en la escala de 45 a 75% p/p.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la cantidad efectiva está en la escala de 50 a 60% p/p.

9. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad efectiva está en la escala de 1 a 10% p/p.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad efectiva está en la escala de 1 a 15%.

1 1. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la cantidad efectiva está en la escala de 5 a 10% p/p.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en uno o más complejos de derivados de fosfato de tocoferol y mezclas de los mismos.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en monofosfato de tocoferilo de ácido laurilaminodipropiónico, difosfato de tocoferilo de ácido laurilaminodipropiónico y mezclas de los mismos.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizado porque la cantidad efectiva del uno o más complejos de derivados de fosfato de tocoferol está en la escala de 0. 1 a 10% (p/p) del peso total del vehículo.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad efectiva está en la escala de 5 a 10% p/p.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad efectiva es aproximadamente 7.5% p/p.

17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el vehículo comprende además excipientes seleccionados del grupo que consiste en solventes, agentes tensioactivos, emolientes, conservadores, colorantes, fragancias y mezclas de los mismos.

18. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el vehículo comprende 7.50% de fosfato de tocoferilo de ácido laurilaminodipriónico, 61.95% de agua desionizada, 5.00% de glicerina, 0.05% de EDTA trisódico, 0.50% de carbómero (Carbopol Ultrez 10), 2.00% de Phoenoxol T (alcohol cetearílico y ceteareth-20), 1.00% de estearato de glicerilo (Emerest 2400), 5.00% de miristato de isopropilo (Pelemol IPM), 3.50% de etilhexanoato de cetilo (Pelemol 168), 3.50% de behenato de isocetilo (Pelemol ICB), 3.00% de erucato de oleilo (Cetiol J-600), 0.50% de dimeticona (Dow 200, 100 cSt.), 5.00% de agua desionizada, 0.50% de trietanolamina (99%) y 1.00% de Germaben II (propilenglicol, diazolidinilurea, metilparabeno y propilparabeno).

19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los farmacéuticos y compuestos farmacológicamente activos se seleccionan del grupo que consiste en morfina, atropina, estradiol y testosterona.

20. Un vehículo usado en la administración tópica de farmacéuticos o compuestos farmacológicamente activos, el vehículo se caracteriza porque comprende una cantidad efectiva de uno o más complejos de derivados de fosfato de compuestos lipofílicos farmacéuticamente aceptables.

21 . Una composición acarreadora para usarse en la administración tópica de farmacéuticos y compuestos farmacológicamente activos, el vehículo se caracteriza porque comprende una cantidad efectiva de uno o más complejos de un derivado de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptables.

22. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más farmacéuticos o compuestos farmacológicamente activos y un vehículo que comprende una cantidad efectiva de uno o más complejos de derivados de fosfato de compuestos lipofílicos farmacéuticamente aceptables.

23. Uso de una cantidad efectiva de uno o más complejos de derivados de fosfato de compuestos lipofílicos farmacéuticamente aceptables junto con otros excipientes, en la fabricación de un vehículo para usarse en la administración tópica de farmacéuticos o compuestos farmacológicamente activos.

24. Un método para mej orar la eficacia y transporte transdérmico de farmacéuticos o compuestos farmacológicamente activos administrados tópicamente, el método se caracteriza porque comprende la etapa de incorporar el farmacéutico o compuesto farmacológicamente activo en un vehículo que comprende una cantidad efectiva de uno o más complejos de derivados de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable.

25. Un vehículo para usarse en la administración tópica de farmacéuticos y compuestos farmacológicamente activos, el vehículo se caracteriza porque comprende una cantidad efectiva de uno o más complejos de derivados de fosfato de un compuesto lipofílico farmacéuticamente aceptable.