MÉTODO Y COPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO O PROFILAXIS DE TRASTORNOS DE AMILOIDOSIS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente- invención se refiere a composiciones para la administración de quelantes de zinc como 1,10-fenantrolina, y el uso de estas composiciones para la prevención y tratamiento de trastornos de amiloidosis. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amiloidosis no es una enfermedad, sino un grupo de enfermedades diversas, de origen adquirido o hereditario, caracterizadas por el depósito extracelular de uno de entre varios tipos distintos de deposición de proteínas fibrilas con propiedades similares, y llamadas amiloides. El depósito de amiloide puede ser un proceso primario (idiopático) sin ningún antecedente conocido, o secundario a alguna otra condición, y puede estar localizado en un sitio específico o generalizarse en el cuerpo (sistémico). Los depósitos de amiloides causan varias enfermedades, tanto comunes como raras, y existen diversas proteínas amiloides que pueden estar implicadas en esto. Por ejemplo, el mal de Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob son dos condiciones distintas que se caracterizan por depósitos de amiloides en el cerebro, aunque las proteínas implicadas son distintas. Un componente principal de los depósitos de amiloides en el mal de Alzheimer es un polipétido conocidos como Aß (Amiloide-beta) . Aß también se acumula en las paredes y lumen de los vasos sanguíneos cerebrales . La forma principal del mal de Alzheimer es esporádica y de inicio tardío, en tanto que un pequeño porcentaje de los casos son familiares, y tienen un inicio temprano. Algunos de los casos familiares del mal de Alzheimer están fuertemente asociados con una o más mutaciones en diferentes sitios de la proteína precursora Aß, cuyo gene está en ia cromosoma 21. Sin embargo aún no se ha demostrado experimentalmente si estas mutaciones son la causa del mal de Alzheimer en los pacientes afectados. Las placas no son únicas al mal de Alzheimer. Las placas seniles también aparecen en el síndrome de Do n, y en cerebros envejecidos tanto humanos como animales. El número de placas en humanos ancianos sin demencia son a veces similares a los que se aprecian en casos del mal de Alzheimer (Katzman y colab., 1988, Ann . Neurol . 23:138-144). Se ha demostrado que la precipitación de Aß sintética es causada por varios factores ambientales, incluyendo bajo pH, altas concentraciones de sales y la presencia de metales, es decir zinc, cobre y mercurio (Bush y colab., 1995, Science 268:1921-1923). Se ha reportado que Aß se enlace de modo específico y saturable al zinc con un enlace de alta afinidad (KD =107 nM) a una proporción molar de 1:1 (zinc:Aß) (Bush y colab., 1994, J. Biol . Chem.
269:12152-12158). Este enlace tiene lugar a concentraciones fisiológicas de zinc (Bush y colab., 1994, Science 265:1464- 1467) . Existe una fuerte suposición de que la eliminación de los depósitos de amiloides en pacientes que padecen mal de Alzheimer alivian los síntomas de esta enfermedad. Por consiguiente, se han hecho varios intentos para preparar un fármaco para eliminar ios depósitos de amiloides, puesto que se buscan urgentemente métodos para curar el mal de Alzheimer. La Publicación Internacional No. WO 93/10459, fechada el 27 de mayo de 1993, revela un método para el tratamiento de mal de Alzheimer mediante ia administración de un agente de enlace con zinc. Como compuestos preferidos, se mencionan ácido fitico, desferri-oximina, citrato de sodio, EDTA, 1, 2-dietil-3-hidroxi-piridin-4-ona y 1-hidroxietil- 3-hidroxi-2-metil-piridin-4-ona. La publicación alemana DE 39 32 338, fechada el 11 de abril de 1991, revela el uso de un quelante de aluminio, como 8-hidroxi-quinolina, para el tratamiento dei mal de Alzheimer. La Patente de los EE.UU. No. 5,373,021, fechada el 13 de diciembre de 1994, revela disulfiram y sus sales y análogos. De conformidad con esta patente, se pueden utilizar los compuestos revelados para reducir los daños neurológicos causados por el mal de Alzheimer. Los compuestos conocidos hasta ahora y sugeridos para el tratamiento del mal de Alzheimer tienen varias desventajas, las cuales han impedido que su uso se haga común. Muchos de los compuestos son incapaces de penetrar la barrera hematoencefálica, y por consiguiente no pueden llegar fácilmente a las zonas donde están depositadas las amiloides. Disulfiram, que puede penetrar la barrera hematoencefálica, tiene la desventaja de que si el paciente lo combina con alcohol etílico, causa varias reacciones adversas, incluyendo cefalea, náusea, vómito, sudoración, sed, debilidad y baja presión sanguínea. Se han descubierto varios quelantes de zinc, como clioquinol, que cruzan la barrera hematoencefálica. Sin embargo, los fármacos potencialmente útiles tiene efectos secundarios severos. El gobierno japonés prohibió oficialmente la venta de clioquinol' en septiembre de 1970. La prohibición surgió a raíz de que presumiblemente clioquinol causa neuropatía mielo-óptica subaguda (NMOS) . Subsiguientemente, en la mayoría de los países se retiró del mercado el clioquinol (que por entonces se utilizaba como tratamiento para disfunciones gastrointestinales), por recomendación de la Organización Mundial de la Salud. NMOS se desarrolla con un inicio agudo o subagudo, precedido por trastornos abdominales, y se caracteriza por disestesia en las piernas, perturbaciones sensoriales, un grado variable de debilidad motora y pérdida visual. Correspondiendo con estos hallazgos clínicos, NMOS revela degeneración patológicamente simétrica en nervios periféricos, médula espinal, columna posterior, tracto cardioespinal y nervios ópticos. La ocurrencia de NMOS quedó confinada en Japón, aún cuando se recetaba clioquinol en todo el mundo, y no sólo en Japón. En la literatura publicada no se han descrito características patológicas sistemáticas causadas por la administración de clioquinol, fuera de los casos de NMOS en Japón. La Patente de los EE.UU. No. 5,487,884 describe el uso de ciertos agentes quelantes para reducir los efectos de envejecimiento de la piel debidos a la exposición a la radiación ultravioleta. Los quelantes a los que se hace referencia incluyen 2,2 ' -dipiridilamina; 1, 10-fenantrolina; di-2-piridilcetona; 2-furildioxima; 2, 3-bis (2-pirídil) pirazina; l-hidroxi-4-metil-6- (2,4, 4-trimetilpentil) -2 (ÍH) -piridona; ácido 2, 3-dihidroxibenzoico; etilenediamina-N,N-bis (ácido 2-hidroxifenilacético) , ester dimetilico; l,lf-carbonildiimidazol; 1, 2-dimetil-3-hidroxi?irid-4-ona; 2,4,6-tri (2~piridil) -1, 3, 5-triazina; ácido 1-pirrolidinacarbo-ditioico; ácido dietilditiocarbámico; 6-ciclohexil-l-hidroxi-4-metil-2 (lH)-piridinona; 2,2'-dipiridilo; 1,2-ciclohexa- nediona dioxima; 3-hidroxi-2-metiI-4-pirona; 2, 3-bis (2-piridil) -5, 6-dihidropirazina; 3- (4-fenil-2-piridil) -5-fenil- 1,2, 4-triazina; 5-hidroxi-2- (hidro-ximetil) -4H- piran-4-ona; 2, 3-dihidroxipiridina; 2, 2 '-biquinolina; 2, 2 ' -bipirazina; 3- (2-piridil) -5, 6-difenil-l, 2, 4-triazina; 4, 4 '-dimetí1-2, 2 '-dipiridilo; ácido 4, 5-dihidroxi-l, 3-benceno-disulfónico; cetoxima fenii 2-?iridil; desferrioxamina B; 5, 7-dicloro-8-hidroxiquinolina; 2, 3-dihidroxinaftaleno; 2, 3, 5, 6-tetrakis- (2'- piridil) pirazina; 2, -bis (5, 6-difenil-l, 2, 4-triazina-3-il) piridina; di-2-piridil glioxal; 6-hidroxi-2-fenil-3 (2H) -piridazinona; 2, -pteridinadiol; 3-(4-fenil- 2-piridil) -5, 6-difenil-1, 2, 4-triazina; N-benzoil-N-fenilhidroxilamina; 3-amino-5, 6-dimetil-l, 2, 4-triazina; ácido 2, 6-?iridinadicarbo-xílico; 2,4,5- trihidroxipirimidina; y 4- (2-amino-l-hidroxietil) -1, 2-bencenodiol . La Patente de los EE.UU. No. 6,001,852 estudia el efecto de quelantes de zinc, y reporta los efectos secundarios significativos específicos a la clase (quelación no específica de metales) y a los fármacos (NMOS, neuropatía mielo-óptica subaguda) que deben inhibirse utilizando una combinación de terapias intermitente para proporcionar un "período de lavado" de una a cuatro semanas para reducir Ios-efectos secundarios indeseados, y una terapia combinada con vitamina B12. Existe la necesidad de una composición quelante de zinc y un método de tratamiento utilizando un quelante de zinc que permita una administración efectiva a través de la barrera hematoencefálica con un control más efectivo de los efectos secundarios. No se está admitiendo que las referencias, incluyendo patentes o documentos de patentes citados en la presente constituye la técnica anterior. En particular, se comprenderá que, a menos que se indique de otra manera, la referencia a cualquier documento no constituye una admisión de que alguno de estos documentos forme parte del conocimiento general común de la técnica en Australia o en cualquier otro país. La discusión de las referencias indica lo que sus autores aseveran, y el solicitante se reserva el derecho de desafiar la exactitud y pertinencia de cualquiera de los documentos citados en la presente. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Hemos descubierto que los quelantes de zinc como 1, 10-fenantrolina pueden administrarse transdérmicamente para proporcionar un control efectivo del nivel de zinc en la circulación. La elección del estimulante de penetración dérmica y el quelantes de zinc permiten que la dosis de quelante de zinc se sostenga a un bajo nivel, para reducir significativamente, o impedir, cualquier quelación no especifica de otros metales en el cuerpo clínicamente significativa.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de trastornos de amiloidosis en un paciente, donde el método comprende la aplicación tópica a una zona de la piel del paciente una composición que comprende: uno o más quelantes de zinc; y uno o más estimulantes de penetración dérmica. Preferiblemente, la composición también contiene un solvente volátil farmacéuticamente aceptable. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona el uso de un quelante de zinc para la preparación de una composición transdérmica para el tratamiento de trastornos de amiloidosis mediante la aplicación tópica a la piel de un paciente. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de trastornos de amiloidosis, donde la composición comprende: -uno o más quelantes de zinc; uno o más estimulantes de penetración dérmicas; y preferiblemente también un solvente volátil farmacéuticamente aceptable. La composición de la presente invención preferiblemente contiene uno o más estrógenos, como estradiol. La presencia de uno o más estrógenos en combinación con quelantes de zinc proporciona beneficios adicionales en la prevención y tratamiento de trastornos de amiloidosis, como el mal de Alzheimer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención utiliza uno o más estimulantes de penetración dérmicas para mejorar la administración transdérmica del fármaco. La presente invención puede utilizar formas de dosis tradicionales como geles, lociones y parches. Preferiblemente se aplica ia composición rociando la composición en la piel del paciente. Además de proporcionar una mayor eficiencia de absorción percutánea, la aplicación tópica rociada de la composición de la presente invención proporciona en muchos casos menor irritación que los métodos de administración más oclusivos como los parches transdérmicos, puesto que la composición no ocluye la piel. En la administración de composiciones de fármaco de conformidad con la presente invención, se pueden incorporar uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en agentes activos, cosolventes, surfactantes, emulsificantes, antioxidantes, preservativos, estabilizadores, diluyentes y mezclas de dos o más de estos componentes, como sea apropiado a la vía particular de administración y formas de dosis. La cantidad y tipo de componentes utilizados deben ser compatibles con los estimulantes de penetración dérmica de la presente invención, así como con los agentes quelantes de zinc. Puede ser necesario un co-solvente u otro adyuvante convencional, como un surfactante, para mantener el agente quelante de zinc en solución o suspensión a la concentración deseada. En cada uno de los casos anterior, se puede reducir al mínimo la cantidad de quelante de zinc utilizada para evitar la quelación no específica de otros metales fisiológicamente relevantes en el cuerpo, aunque en la presente invención se contempla que pueda contener quelantes de zinc más específicos aún. Una de las ventajas significativas de la presente invención es que proporciona una dosis sostenida relativamente baja de quelante de zinc, que puede utilizarse para reducir depósitos de Aß, y al mismo tiempo evitar o reducir la incidencia de los efectos secundarios graves previamente descritos. Puesto que no se ha reportado la administración transdérmica de esta clase de fármacos, no se espera que se pudiera cumplir con la combinación de características necesarias para la administración transdérmica efectiva, el transporte a través de la barrera hematoencefálica y la solubilización de depósitos Aß. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS En las figuras anexas: La Figura 1 muestra la cantidad cumulativa de 1,10-fenantrolina que penetra por la epidermis humana (µg/cm2) contra el tiempo (horas) para una composición de rociado transdérmico, con o sin el estimulante de penetración dérmica, salicilato de octilo (octisalato) . Las barras de error representan el método de extrapolación estándar. La Figura 2 muestra la cantidad cumulativa de estradiol que penetra por la epidermis humana (µg/cm2) contra el tiempo (horas) para una composición de rociado transdérmico, con o sin el estimulante de penetración dérmica, salicilato de octilo (octisalato) . Las barras de error representan el método de extrapolación estándar. Para describir la presente invención, se utilizará la siguiente terminología, con las definiciones que se presentan a continuación. Los términos ""tópico" y "transdérmico" se utilizan en el sentido más amplío, para referirse a la administración de un fármaco en la superficie de la piel o membrana mucosa de un animal, incluyendo humanos, de manera que el fármaco pase por el tejido cutáneo y/o el torrente sanguíneo del animal, proporcionando con esto un efecto local o sistémico. Con el término "transdérmico" se pretende incluir la administración transmucosal del fármaco, es decir, la administración de un fármaco a la superficie mucosal de un animal, de forma que el fármaco pase por el tejido mucosal hacia el torrente sanguíneo. A menos que se indique o implique de otro modo, los términos "administración tópica de fármaco" y "administración transdérmica de fármaco se utilizan intercambiablemente. Al utilizarse en la presente los términos administración transdérmica y dérmica incluyen la administración transmucosal y mucosal. Desde luego-, estas frases también abarcarán la administración mediante otros tipos de dermis, como la piel. El término "estrato córneo" se utiliza en la presente en su más amplio sentido para hacer referencia a la capa exterior de la piel, que está comprendida por (aproximadamente 15) capas de queratinocitos terminalrnente diferenciados, hechos primariamente con el material proteínico queratina, dispuesto como "ladrillos y mezcla", donde la mezcla está comprendida por una matriz de lípidos hecha principalmente con colesterol, ceramidas y ácidos grasos de cadena larga. El estrato córneo crea la barrera que limita la rapidez de difusión del agente activo a través de la piel. El término "estimulante de penetración dérmica" se utiliza en la presente en su sentido más amplio, para referirse a un agente que mejora el transporte percutáneo de agentes activos dentro y a través de la piel, o el uso y administración de agentes activos a organismos como los de animales, ya sea para aplicación local o administración sistémica. El término "no oclusivo" se utiliza en la presente en su sentido más amplio, para referirse a que no atrapa o cierra la piel a la atmósfera mediante un dispositivo de parche, reserva fija, cámara de aplicación, cinta, vendaje, tela adhesiva o similares que permanecen en el sitio de aplicación en la piel durante un lapso prolongado. La composición de la presente invención preferiblemente contiene entre 0. 1% y aproximadamente 10% de un quelante de zinc, entre 0. 1% y aproximadamente 10% de un estimulante de penetración dérmica, y entre 45% y aproximadamente 99.8% de un solvente volátil, y opcionalmente entre 0.1 % y aproximadamente 2% de un estrógeno. En otra forma preferida, el líquido volátil es etanol, isopropanol o mezcla de estos en un rango de entre 80 y 98%. Más preferiblemente, la composición de la presente invención comprende entre 1 y 5% de un quelante de zinc, entre 2 y 8% de un estimulante de penetración dérmica, entre 45 a 90% de etanol, isopropanol o mezclas de estos, 5 a 45% de agua; y opcionalmente 0.5 a 5% de un agente espesante. Los quelantes de zinc adecuados son aquellos con estructura adecuada para la administración transdérmica del fármaco, y con suficiente solubilidad en lipidos y agua para eliminar zinc de los depósitos de amiloides y permitir la re-solubilización de depósitos Aß y la prevención de su formación. Las estructuras adecuadas de quelantes de zinc son aquella que tienen preferiblemente un peso molecular de menos de 500 Daitons, un punto de fusión menor a 200 grados centígrados, 3 donantes de enlace de hidrógeno o menos, un coeficiente de partición octanol-agua de entre 1 y 4, y una solubilidad en agua de más de 10 microgramos por mililitro. Las clases químicas preferidas de estos quelantes de zinc adecuados son fenantrolinas y sus derivados, como 1,10- fenantrolina, ácidos aril-propiónicos y sus derivados, como ibuprofeno y flurbiprofeno, y cualquier otro compuesto que concuerde con las propiedades fisicoquímicas- anteriormente definidas (un peso molecular de menos de 500 Daltons, un punto de fusión menor a 200 grados centígrados, 3 donantes de enlace de hidrógeno o menos, un coeficiente de partición octanol-agua de entre 1 Y 4, y una solubilidad en agua de más de 10 microgramos por mililitro) y que demuestren tener un sitio o sitios de enlace químico para un ion de zinc determinado como una energía negativa de enlace de más de 20 kcal/mole para la asociación del ion de zinc y el compuesto de interés al utilizar un programa reconocido de modelos moleculares tridimensional como "ChemDraw" 3D, versión 5.0 con un campo de fuerza MM2 para el cálculo de energía esférica. Los quelantes de zinc adecuados incluyen, sin limitación, 3-mercapto-D valina, disulfuro de bis (dietiltiocarbamoilo) , N,N,N' ,N'-tetrakis (2-piridilmetil) -etilenediamina, N- (6-metoxi-8-quinolil) -p-toluenesulfonamida, 8-hidroxiquinolina, 8-hiroxiquinolina-5-ácido sulfónico, ditiocarbamato de dietilo, fenantrolina y sus derivados, dipicolinato, difeniltiocarbazona, ditizona, cimetidina, ácido dipicolinico, clioquinol o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de cualquiera de los antes mencionados. Los agentes quelantes de zinc adicionales incluyen, sin limitación, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, indometacina, ketoprofeno, nabumetona, apazona, sulindaco, meloxicam, ácido tiaprofénico, flurbiprofeno, ácido tolfenámico, fenilbutazona, benzidamida, aspirina, ácido salicílico o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de cualquiera de los anteriores . Aunque varios de estos fármacos son conocidos en el tratamiento de otras indicaciones farmacéuticas, la dosis requerida en el tratamiento de trastornos de amiloidosis es típicamente distinta (con frecuencia menor) que en sus usos más comunes. El quelante de zinc preferido para utilizarse en la composición y método de la presente invención es 1,10-fenantrolina. La concentración de quelante de zinc y la dosis de la composición aplicada será suficiente para proporcionar una concentración efectiva en sangre de quelante de zinc relacionada con la formulación especifica y ia zona de administración tópica. La dosis de quelante de zinc necesaria para proporcionar un tratamiento óptimo para la amiloidosis o protección contra el desarrollo de trastornos de amiloidosis dependerá de la naturaleza del quelante y sus propiedades. Las propiedades relevantes incluyen la efectividad de quelación de metales como el zinc, y la eficiencia con la que el quelante cruza la barrera hematoencefálica. Además, el funcionamiento del estimulante de penetración dérmica para administrar un agente quelante deseado varia con las diferencias en la naturaleza del estimulante de penetración dérmica y el quelante. Se comprende que puede ser necesario elegir diferentes estimulantes de penetración dérmica para que sean apropiados para el suministro de diversos quelantes de metales. Preferiblemente, el perfil de rapidez de liberación del agente quelante a la circulación sistémica tiende al orden cero en la naturaleza, para reducir efectos secundarios potenciales asociados con las elevadas proporciones de concentración máxima (Cmax) a concentración media (Cmed) que muchas veces se aprecian en formas de dosis alternativas. Preferiblemente, la composición de la presente Invención se aplica para proporcionar un nivel en suero terapéuticamente efectivo de más de 12 horas, y más preferiblemente de más de 24 horas. El estimulante de penetración dérmica puede seleccionarse de las clases de estimulantes en forma de líquidos lipofílicos no volátiles, cuya presión de vapor sea menos a lOmm Hg a presión atmosférica, y la temperatura normal de la piel de 32 grados centígrados. Preferiblemente, el estimulante de penetración dérmica tiene un peso molecular dentro del rango de 200 a 400 Daltons. El estimulante de penetración dérmicas puede ser seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos, esteres de ácidos grados, glicoles y esteres de giicol, 1,3- dioxolanos y 1, 3-dioxanos, cetonas macrocícucas que contienen cuando menos 12 átomos de carbono, oxazolidinonas y derivados de oxazolidinonas, esteres de alquil-2- (N,N- disustituidos amino) -alcanoato, (N,N-disustituidos amino) - alcanol alcanoatos, esteres de pantalla solar y mezclas de estos. Más preferiblemente, el estimulante de penetración dérmica está seleccionado de la lista que incluye ácido oléico, alcohol oleílico, ciclopentadecanona (CPE-218™) , monooleato de sorbitano, monooleato de glicerol, monolaurato de propilen-glicol, monolaurato polietilen-glicol, 1,3- - dioxolano de 2-n-nonilo (SEPA™), 2- (N,N-dimetilamino) - propionato de dodecilo (DDAIP) o sus sales y derivados, 2- etilhexanoato de 2-etilhexilo, miristato de isopropilo, isosorburo de dimetilo, 4-deciloxazolidinon-2-ona (SR-38™, TCPI Inc.), 3-metil4-declloxazolidinon-2-ona, dimetil-para- a inobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo y mezclas de estos. Preferiblemente, la clase de estimulantes de penetración dérmicas son esteres de pantalla solar tolerables para la piel. Más preferiblemente, el éster es dimetil-para- aminobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo y salicilato de octilo. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición además comprende cuando menos un estrógeno. Los moduladores FTC adecuados son estrógenos, incluyendo estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, mestranol, estilbestrol, dienestrol, epiestriol, estropipato, zeranol, o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de estos. Más preferiblemente, el estrógeno es estradiol. Otros estrógenos adecuados son aquellos capaces de proporcionar una respuesta biológica similar a la del estradiol, cuando éste se administra a un dosis sistémica en el rango típico de 1 a 25 µg/día, y más preferiblemente 5 a
µg/día. La administración del sistema de fármacos de la presente invención preferiblemente comprende: (i) una cantidad efectiva de cuando menos un agente quelante de zinc o profármaco de éste; (ii) cuando menos un estimulante de penetración dérmica no volátil; y (iii) cuando menos un líquido volátil. El estimulante de penetración dérmica está adaptado para transportar el agente quelante de zinc a través de una superficie dérmica o membrana mucosa de un animal, incluyendo un humano, cuando el líquido volátil se evapora, para formar una reserva o depósito de una mezcla que comprende el estimulante de penetración y el agente fisiológicamente activo o profármaco dentro de la superficie o membrana. El estimulante de penetración dérmica es de baja toxicidad para, y es tolerado por, la superficie dérmica o membrana mucosa del animal . Se prefiere que, tras la aplicación no oclusiva, percutánea o transdérmica del sistema de administración de fármacos, el componente volátil del sistema de administración se evapore, y la zona de piel en la que se aplicó el sistema de administración de fármacos se haga seca al tacto. Más preferiblemente, esta zona de la piel se hace seca al tacto dentro de un lapso de 3 minutos, más preferiblemente dentro de un lapso de 1 minuto. Los líquido volátiles ' preferidos de la presente invención incluyen solventes seguros y tolerables para la piel, como etanol e isopropanol. Un propelente de aerosol, como éter dimetílico, puede constituir un líquido volátil para los propósitos de la presente invención. Sorprendentemente, el grupo de compuestos de penetración dérmica identificados aumenta la absorción de agentes activos y proférmacos de estos a través de la piel y membranas mucosas, pero evitando las significativas desventajas y toxicidades farmacológicas de los estimulantes de la técnica anterior. Además, el grupo de compuestos de la presente invención sorprendentemente presentan una apreciable penetración y sustantibidad para las capas exteriores de la piel, específicamente el estrato córneo, que previamente presentaba una formidable barrera a la absorción percutánea de fármaco. La administración del sistema de fármacos de la presente invención puede aplicarse a la piel mediante un aerosol, rociador, bomba, cepillo, hisopo, u otro aplicador. Preferiblemente-, el aplicador proporciona una aplicación de dosis medida fija o variable como un aerosol de dosis medida, una bomba de dosis medida de energía almacenada o una bomba manual de dosis medida. En una modalidad, la aplicación se realiza mediante un dispositivo de dosis tópica medida como un aerosol. La administración del sistema de fármacos puede ser propelida por una bomba, o más preferiblemente mediante el uso de propelentes como hidrocarburos, hidrofluorocarburos, nitrógeno, óxido nitroso, bióxido de carbono o éteres, preferiblemente éter dimetílico. El sistema no oclusivo de administración de fármaco es preferiblemente un sistema de fase única, puesto que ello permite una fabricación menos complicada y facilita la uniformidad de la dosis. También puede ser necesario aplicar varias dosis en piel no tratada para obtenerse el resultado deseado. Ahora se describirá la presente invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Se comprenderá que se proporcionan los ejemplos sólo a modo de ilustración de la presente invención, y que en ningún modo limitan el alcance de la presente invención. Ejemplo 1 Penetración mejorada en la piel de 1,10- fenantrolina utilizando salicilato de octilo en una composición de rociador transdérmico. Formulación de control Formulación de prueba Componente Cantidad Componente Cantidad
1, 10-fenantrolina 5% p/v 1, 10-fenantrolina 5% p/v Salicilato de octilo 5% p/v
Etanol acuoso cbp 100 mL Etanol acuoso cbp 100 L
(95%) (v/v) (95%) (v/v)
Como se muestra en la Figura 1, añadir el éster de pantalla solar estimulante de penetración dérmica, salicilato de octilo (octisalato), causó un marcado incremento de 1.3 en la administración transdérmica de 1, 10-fenantrolina a través de la piel (p < 0.01) . Los experimentos de difusión fueron realizados utilizando secciones de epidermis humana como membrana modelo. Estos experimentos fueron realizados durante 24 h celdas de difusión de acero inoxidable de flujo transversal basados en los previamente descritos, (Cooper, E. R. J. Pharm. Sci . 1984, 73, 1153-1156) excepto en que se modificó la celda para incrementar el área de difusión a 1.0 cm2. Se aplicaron las formulaciones utiizando una técnica de dosis finita (Fránz, T. J. Curr. Probl . Derma tol . 1978, 7, 58-68) para imitar las condiciones de dosificación clínica a un volumen de dosis aplicada de 5 µL/crtp. Se colocó un tramo de malla de alambre de acero inoxidable directamente bajo la piel en la cámara receptora de la celda de difusión para mantener un flujo turbulento de solución receptora bajo la piel. Se mantuvieron las celdas de difusión a una razón de flujo de aproximadamente 1.0 ml/cm2/h mediante una bomba peristáltica de icrocartucho (Watson Marlow 505S, Reino Unido). Las celdas fueron mantenidas a 32 ± 0.5°C mediante una barra calentadora, y se recogieron muestras en recipientes de plástico de tamaño apropiado en un colector automatizado de fracciones (Isco Retriever II, Lincoln, NE, EE.UU.) a intervalos especificados. La solución receptora (20% de etanol, 0.1% p/v de azida sódica en un amortiguador de fosfato diluido) mantuvo las condiciones bajo la piel. Se analizó el contenido de 1, 10-fenantrolina en las muestras mediante RP-HPLC utilizando las siguientes condiciones; Columna de simetría de agua y columna Cíe (3.9 x 150 mm) con un tamaño de soporte de 5 µm; acetonitrilo de fase móvil al 20% amortiguado con 0.01M KH2P04, pH = 2.80;
velocidad de flujo de 0.9 mL/min; Absorbencia 235 nm; y volumen de inyección 20 µL. Ejemplo 2 Penetración mejorada en la piel de estrádiol utilizando otros estimulantes de penetración dérmica de éster de pantalla solar en una composición de rociador transdérmico. Formulación de control Formulación de prueba Componente Cantidad Componente Cantidad
Estradiol 1.43% p/v Estradiol 1.43% p/v Salicilato de octilo 5% p/v
Etanol acuoso cbp 100 mL Etanol acuoso cbp 100 mL
(95%) (v/v) (95%) (v/v)
Los experimentos de difusión fueron realizados como en el Ejemplo 1. Como se muestra en la Figura 1, añadir el éster de pantalla solar estimulante de penetración dérmica, salicilato de octilo (octisalato), causó un marcado incremento de 1.3 en la administración transdérmica de estradiol a través de la piel (p < 0.05) . Ejemplo 3 Composición combinada de rociador transdérmico.
Componente Cantidad (%p/v)
1 , 10-fenantrolina 5.0 Estradiol 0.5 Octyl salicylate 5.0 Ethanol 95% cbp volumen
Ejemplo 4 Composición combinada de rociador transdérmico. Componente Cantidad (%p/v)
8-hidroxiquinolina 5.0 Estradiol 0.5 Miristato de isopropilo 10.0 Ethanol 95% cbp volumen
Ej emplo 5 Composición de gel transdérmico Composición 1 Composición 2 Componente Cantidad Componente Cantidad
1, 10-fenantrolina 1, 10-fenantrolina 2
Salicilato de octilo 2 Salicilato de octilo 2 Carbómero 0.9 0.1 N NaOH 4.72
Etanol acuoso cbp 100 g Etanol acuoso cbp 100 g
(95%) (v/v) (95%) (v/v)
Ej emplo 6 Composición combinada de gel transdérmico Componente Cantidad 1 , 10-fenantrolina 0.2 Estradiol 0.2 Salicilato de octilo 2.0 Etoxicelulosa 1.0 Etanol acuoso (95%) (v/v) 70% Agua Cbp volumen
Ejemplo 7 Composiciones de parche transdérmico mejorado de tipo de matriz. Composición 1 Composición 2 Componente Cantidad Componente Cantidad
Ibuprofeno 2 1, 10-fenantrolina 2
Salicilato de octilo 2 Padimate O 1.5
Antioxidante 0.5 Antioxidante 0.5
Agente solublizante 12.75 Agente solublizante 12.75
Resina acrílica 2.5 Resina acrílica 2.5
Etilcelulosa 0.25 Etilcelulosa 0.25
Surfactante 20 Surfactante 20
Adhesivo sensible a 60 Adhesivo sensible a 60 la presión la presión Ejemplo 8 Composiciones mejoradas para rociador transmucosal
(bucal) Componente Cantidad 1, 10-fenantrolina 5.0 Estradiol 0.5 Estimulantes hasta 10.0 Agentes saborizantes Hasta 0.5 Etanol 70% cbp volumen
Ejemplo 9 Composición combinada de crema transdérmica,
Componente Cantidad
Estradiol 0.2
Fenantrolina 0.2
Salicilato de octilo 2.0
Propilen glicol 6. 0 Alcohol cetearilico 5.0
Ácido carboxílico pirolidina (PCA) 5.0
Tríglicéridos cápricos/caprílieos 3.0
Estearato de glicerilo (no auto emuisificante) 3.0
Dimethicone (lOOcs) 2.0
Estearato PEG 40 2.0
Phenonip 1.0 1.0 Componente Cantidad
Manteca de butirospermo 1.0
Crill 3 0.5
Tocoferol 0.5
Goma de xantano 0.35
Fragancia 1.5
Agua cbp volumen