CN106474093A - 地奈德涂膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种地奈德涂膜剂及其制备方法。本发明的地奈德涂膜剂由活性成分地奈德和非活性成分两部分组成，所述非活性成分包括成膜材料、增稠剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、pH调节剂和水，涂搽患处后能形成薄膜，使药物缓慢释放，活性成分不易流失，疗效持久不用频繁给药，可以更好的发挥药物作用；同时其物理稳定性、化学性质稳定均比较稳定，符合现有相关指导原则要求，相比粘度较大的乳膏透气性和吸水性更优，使用舒适度更佳。另外，在处方中还引入了遮光剂，降低了地奈德涂膜剂的光敏性。同时，其制备方法操作简单，容易控制，适合大规模的工业化生产。

Description

地奈德涂膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种地奈德制剂，具体来说，涉及一种地奈德涂膜剂及其制备方法。

背景技术

地奈德属于非卤化弱效类固醇激素类药物，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出等作用；可以减轻、防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；具有免疫抑制作用：防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答。地奈德的外用制剂可用于多种激素敏感性皮肤病的治疗如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症及瘙痒症等。因为它的低效力，地奈德可以用于小孩和婴儿的短期治疗。目前，地奈德市售的剂型主要为地奈德乳膏等，由于乳膏剂的粘度比较大，所以其使用也受到了很大的限制。

涂膜剂是把药物溶解或分散于含成膜材料的溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。具有制备工艺简单、不需要特殊机械设备、使用方便、涂搽患处后形成薄膜保护病患部位、易清洗、如果出现不良反应可以立即停止给药、成膜后逐渐释放药物、又可以减少药物损失更好的发挥药物作用等特点。因此，涂膜剂逐渐引起医药界的重视。

涂膜剂作为一种液体制剂，药物成分的稳定性应该是涂膜剂研究开发中一个重点问题。但开发地奈德涂膜剂却存在以下几个问题：(1)活性成分地奈德化学性质不稳定，在有水的条件下易水解或发生其他途径的降解，这些都会对产品的质量和稳定性产生不良影响；(2)在对地奈德其他上市产品[如地奈德凝胶和地奈德洗剂]的质量研究中发现，由于原研产品上市较早，未有对产品的有关物质进行控制，按照最新的化学药物稳定性研究技术指导原则的要求，其有关物质已远超过控制限度。因此，开发地奈德涂膜剂对其有关物质控制是非常重要的；(3)地奈德涂膜剂在正常使用中很难避免接触光线，因此，地奈德涂膜剂对光稳定性也是开发地奈德涂膜剂需着重解决的问题之一；(4)产品含量均匀度对产品的灌装和患者使用时药效均存在影响，因此，产品含量均匀度的研究也是开发地奈德涂膜剂所要解决的问题之一。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种地奈德涂膜剂，该涂膜剂不用频繁给药，疗效持久，可以更好的发挥药物作用。本发明的另一目的在于提供一种地奈德涂膜剂的制备方法，该制备方法操作简单，容易控制，适合大规模的工业化生产，所制备的地奈德涂膜剂经后期验证质量稳定。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

地奈德涂膜剂，所述地奈德涂膜剂由活性成分地奈德和非活性成分两部分组成，所述非活性成分包括成膜材料、增稠剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、pH调节剂和水。所述水优选为可注射用水。

进一步，所述的地奈德涂膜剂，所述成膜材料为聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯缩丁醛、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖及聚乙烯醇(如聚乙烯醇05-88、聚乙烯醇17-88、聚乙烯醇124等)中的一种或多种，所述成膜材料与地奈德涂膜剂的质量百分比为0.1％-1.4％，优选为0.2％-1.0％。

进一步，所述的地奈德涂膜剂，所述增稠剂为卡波姆、黄原胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及羟乙基纤维素中的一种或多种，所述增稠剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为0.05％-3.0％，优选0.05％-1.0％。

进一步，所述的地奈德涂膜剂，所述保湿剂为甘油、丙二醇以及邻苯二甲酸乙酯中的一种或多种，所述保湿剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为1％-20％，优选3.0％-15.0％。

进一步，所述的地奈德涂膜剂，所述透皮吸收促进剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、月桂氮卓酮、冰片以及薄荷醇中的一种或多种，所述透皮吸收促进剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为1％-20％，优选2.0％-10％。

进一步，所述的地奈德涂膜剂，所述防腐剂为苯甲醇、苯乙醇、2-苯氧基乙醇、三叔丁醇以及尼泊金酯类中的一种或多种，所述防腐剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为0.03％-2.0％，优选为0.03％-1.0％。

进一步，所述的地奈德涂膜剂，所述pH调节剂维持地奈德涂膜剂的pH为3-7，优选pH为4.5-6.5。所述pH调节剂可以为如氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠等中的一种或几种联合使用，其用量在处方中的百分比可以为0.001％-1.0％，优选0.05％-0.5％。

进一步，所述的地奈德涂膜剂，所述非活性成分还包括遮光剂，所述遮光剂为二氧化钛、氧化锌、羟苯甲酮、甲氧基肉桂酸辛酯、苯乙烯/丙烯酸酯聚合物(如ACUSOL OP301、ACUSOL OP303等)中的一种或多种，所述遮光剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为0.1％-3.0％，优选0.3％-1.0％。

另外，需要指出的是，上述的成膜剂材料、增稠剂、遮光剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、pH调节剂等的举例，并不是本发明的限制，本领域公知的等同替换都应包括在本发明内。

本发明还提供了一种地奈德涂膜剂的制备方法，该方法操作简单，制备的地奈德涂膜剂经后期验证质量稳定，所述制备方法包括如下进行的步骤：

(1)取成膜材料、增稠剂、pH调节剂加水溶胀，制备膜材相；

(2)将活性成分地奈德加入防腐剂和透皮吸收促进剂中，搅拌溶解后加入到步骤(1)所得的膜材相中，得到带有主药的膜材相；

(3)将保湿剂加入到步骤(2)所得的带有主药的膜材相中，搅拌混合均匀，即得地奈德涂膜剂。

进一步，所述的制备方法，所述地奈德涂膜剂非活性成分还包括遮光剂，在所述步骤(3)中，将遮光剂加入至保湿剂中，搅拌分散均匀后再加入到步骤(2)所得的带有主药的膜材相中，搅拌混合均匀，即得地奈德涂膜剂。

本发明的有益效果：

(1)本发明发明创造的地奈德涂膜剂新剂型，涂搽患处后形成薄膜，使药物缓慢释放，防止因出汗等因素引起的药物附着时间短和流失，疗效持久，不用频繁给药，更好的发挥了药物作用，且该制剂质量稳定，符合目前最新的药物质量控制标准。

(2)地奈德原本对光比较敏感容易降解，本发明的地奈德涂膜剂中进一步还引入了遮光剂，遮光剂的加入间接降低了地奈德的光敏性，使地奈德涂膜剂更加稳定，有效的保证了药效。

(3)本发明的地奈德涂膜剂物理性质良好，含量均匀，同时相比粘度较大的乳膏透气性和吸水性更优，使用舒适度更佳。

(4)本发明的地奈德涂膜剂的制备方法操作简单，容易控制，适合大规模的工业化生产，所制备的地奈德涂膜剂经后期验证质量稳定。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

第一部分本发明涉及的地奈德涂膜剂的制备

以下实施例中，所需各物料均从市售渠道获得。

实施例1

本发明地奈德涂膜剂处方组成：

地奈德	0.5g
		聚乙烯醇05-88	100.0g
二氧化钛	3.0g
		卡波姆981	5.0g
甘油	50.0g
		二甲基亚砜	50.0g
2-苯氧基乙醇	5.0g

枸橼酸	0.4g
		氢氧化钠	0.1g
注射用水	定重至1000g

制备方法：

1)称取处方量的聚乙烯醇05-88加入一定量注射用水溶胀24h制成凝胶状；

2)卡波姆981用一定量的注射用水溶胀4h，活性成分地奈德加入二甲基甲亚砜、2-苯氧基乙醇中溶解后，加入卡波姆液中充分搅拌混合分散；

3)二氧化钛(过180目)用甘油搅拌润湿加入2)中，充分搅拌混合分散，加入pH调节剂溶液搅拌制成凝胶状；

4)将1)和3)混合，加入一定量的注射用水至处方量，充分搅拌混匀后灌装，即得均匀的涂膜剂。

实施例2

本发明地奈德涂膜剂处方组成：

地奈德	0.5g
		聚乙烯醇17-88	90.0g
二氧化钛	3.0g
		羧甲基纤维素钠	15.0g
甘油	50.0g
		二甲基甲酰胺	20.0g
苯甲醇	5.0g
		乙醇	50.0g
枸橼酸	0.35g
		枸橼酸钠	1.0g
注射用水	定重至1000g

制备方法：

1)称取处方量的聚乙烯醇17-88，加入一定量注射用水溶胀24h制成凝胶状；

2)先将pH调节剂用注射用水溶解；再将羧甲基纤维素钠用一定量80℃以上注射用水分散，加入pH调节剂溶液中搅拌溶胀4h制成凝胶状；

3)活性成分地奈德加入二甲基甲酰胺和苯甲醇中搅拌溶解后加入2)中，充分搅拌混合；

4)二氧化钛(过180目)用甘油搅拌润湿，加入乙醇分散后，加入3)中充分搅拌混合；

5)将1)和4)混合，加入一定量的注射用水至处方量，充分搅拌混匀后灌装，即得均匀的涂膜剂。

实施例3

本发明地奈德涂膜剂处方组成：

地奈德	0.5g
		聚乙烯醇124	90.0g
氧化锌	5.0g
		羟丙基甲基纤维素	20.0g
丙二醇	50.0g
		月桂氮卓酮	20.0g
2-苯氧基乙醇	7.0g
		乙醇	30.0g
枸橼酸	0.35g
		枸橼酸钠	1.0g
注射用水	定重至1000g

制备方法：

制备方法参照实施例2。

实施例4

本发明地奈德涂膜剂处方组成：

地奈德	0.5g
		聚乙烯醇124	80.0g
ACUSOL OP301	8.0g
		丙二醇	50.0g
月桂氮卓酮	40.0g
		2-苯氧基乙醇	5.0g
乙醇	30.0g
		枸橼酸	0.4g
枸橼酸钠	1.0g
		注射用水	定重至1000g

制备方法：

制备方法参照实施例2。

实施例5

本发明地奈德涂膜剂处方组成：

地奈德	0.5g
		聚乙烯醇05-88	100.0g
氧化锌	3.0g
		卡波姆934	5.0g
邻苯二甲酸乙酯	60.0g
		月桂氮卓酮	30.0g
苯乙醇	5.0g
		丙酮	30.0g
枸橼酸	0.5g
		氢氧化钠	0.11g
注射用水	定重至1000g

制备方法：

制备方法参照实施例1。

实施例6

本发明地奈德涂膜剂处方组成：

地奈德	0.5g
		聚乙烯缩丁醛	120.0g
氧化锌	4.0g
		卡波姆980	2.0g
丙二醇	80.0g
		薄荷醇	50.0g
苯甲醇	6.0g
		乙醇	50.0g
枸橼酸	0.46g
		氢氧化钠	0.1g
注射用水	定重至1000g

制备方法：

制备方法参照实施例1。

第二部分实验例

实验例1本发明的地奈德涂膜剂的物理稳定性检验

试验对象：

实施例1-6制备的地奈德涂膜剂。

试验方案：

① 高温60℃考察10天；

② 高温50℃考察30天；

③ 加速40℃考察6个月；

④ 长期25℃考察12个月。

检测系统：

色谱柱：十八硅烷键合硅胶柱(250×4.6mm，5μm)；

流动相：0.1％三氟乙酸的水溶液-乙腈(体积比60∶40)；其中，0.1％三氟乙酸的水溶液是取三氟乙酸1ml加至1000ml水中，充分混匀制备而成。

检测波长：254nm；

流速：1.0ml/min；

进样量：20μL；

稀释剂：水-0.1％磷酸乙腈溶液(取磷酸1ml加至1000ml乙腈中，充分混匀)(体积比60∶40)。

处理方法：

精密称取待检测地奈德涂膜剂样品适量(约相当于地奈德1mg)，置50ml棕色量瓶中，加流动相约25ml，超声并不时振摇15分钟使涂膜剂完全分散，取出放冷，加磷酸二氢钠0.5g，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液滤过，精密量取滤过液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取地奈德对照品适量，精密称定，加稀释剂超声使溶解，并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

试验结果：

由表1可见，本发明制得地奈德涂膜剂经过60℃高温10天考察、50℃考察30天、40℃加速考察6月、25℃长期考察12月物理性状稳定，考察前后含量均匀度符合要求。

表1本发明地奈德涂膜剂物理稳定性考察结果

注*：分别从涂膜剂中取上、中、下3个点，每个点2个样(n＝6)，计算其含量均匀度RSD，控制限度为RSD≤3.0％。0天：为实施试验方案前的检测结果。

试验例2本发明的地奈德涂膜剂的化学稳定性检验

试验对象：

实施例1-6制备的地奈德涂膜剂。

试验方案：

① 5000lx光照考察10天；

② 高温50℃考察30天；

③ 加速40℃考察6个月；

④ 长期25℃考察12个月。

检测方法：

色谱柱：十八硅烷键合硅胶柱(250×4.6mm，5μm)；

流动相：0.1％三氟乙酸的水溶液(取三氟乙酸1ml加至1000ml水中，充分混匀)-乙腈(60∶40)；

柱温：25℃；

检测波长：254nm；

流速：1.0ml/min；

稀释剂：0.1％磷酸乙腈溶液(取磷酸1ml加至1000ml乙腈中，充分混匀)；

流动相A：0.1％三氟乙酸的水溶液；流动相B：乙腈，按下表的条件进行梯度洗脱。

梯度洗脱条件

处理方法：

取待测样品15g(约相当于地奈德7.5mg)置50ml棕色量瓶中，加上述稀释剂15ml，超声15min并不时振摇使地奈德涂膜剂样品完全分散，取出放冷，加氯化钠5g，摇匀，静置，取上层清液过滤，取滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，并按照不加校正因子的主成分自身对照法计算各杂质含量，即得。

试验结果：

由表2可知，本发明制备的地奈德涂膜剂经过光照10天、50℃考察30天、40℃加速考察6个月和25℃考察12个月后质量稳定，有关物质均符合最新质量标准限度要求。

表2本发明的地奈德涂膜剂化学稳定性考察考察结果

注*：0天为实施试验方案前的检测结果。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.地奈德涂膜剂，其特征在于：所述地奈德涂膜剂由活性成分地奈德和非活性成分两部分组成，所述非活性成分包括成膜材料、增稠剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、pH调节剂和水。

2.根据权利要求1所述的地奈德涂膜剂，其特征在于：所述成膜材料为聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯缩丁醛、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖及聚乙烯醇中的一种或多种，所述成膜材料与地奈德涂膜剂的质量百分比为0.1％-1.4％。

3.根据权利要求1所述的地奈德涂膜剂，其特征在于：所述增稠剂为卡波姆、黄原胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及羟乙基纤维素中的一种或多种，所述增稠剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为0.05％-3.0％。

4.根据权利要求1所述的地奈德涂膜剂，其特征在于：所述保湿剂为甘油、丙二醇以及邻苯二甲酸乙酯中的一种或多种，所述保湿剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为1％-20％。

5.根据权利要求1所述的地奈德涂膜剂，其特征在于：所述透皮吸收促进剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、月桂氮卓酮、冰片以及薄荷醇中的一种或多种，所述透皮吸收促进剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为1％-20％。

6.根据权利要求1所述的地奈德涂膜剂，其特征在于：所述防腐剂为苯甲醇、苯乙醇、2-苯氧基乙醇、三叔丁醇以及尼泊金酯类中的一种或多种，所述防腐剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为0.03％-2.0％。

7.根据权利要求1所述的地奈德涂膜剂，其特征在于：所述pH调节剂维持地奈德涂膜剂的pH为3-7。

8.根据权利要求1所述的地奈德涂膜剂，其特征在于：所述非活性成分还包括遮光剂，所述遮光剂为二氧化钛、氧化锌、羟苯甲酮、甲氧基肉桂酸辛酯、苯乙烯/丙烯酸酯聚合物中的一种或多种，所述遮光剂与地奈德涂膜剂的质量百分比为0.1％-3.0％。

9.权利要求1所述的地奈德涂膜剂的制备方法，其特征在于，包括如下进行的步骤：

(1)取成膜材料、增稠剂、pH调节剂加水溶胀，制备膜材相；

(2)将活性成分地奈德加入防腐剂和透皮吸收促进剂中，搅拌溶解后加入到步骤(1)所得的膜材相中，得到带有主药的膜材相；

(3)将保湿剂加入到步骤(2)所得的带有主药的膜材相中，搅拌混合均匀，即得地奈德涂膜剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述地奈德涂膜剂非活性成分还包括遮光剂，在所述步骤(3)中，将遮光剂加入至保湿剂中，搅拌分散均匀后再加入到步骤(2)所得的带有主药的膜材相中，搅拌混合均匀，即得地奈德涂膜剂。