CN115887421A - 一种复方糖皮质激素喷膜剂及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方糖皮质激素喷膜剂及其制备和应用。所述复方糖皮质激素喷膜剂的药效成分为糖皮质激素和角蛋白，由糖皮质激素、角蛋白、成膜材料和溶剂组成。其优点在于：糖皮质激素与角蛋白的联用，既能进行局部抗炎治疗，又补充毛发生长所必需的角蛋白，有望协同促进斑秃部位的毛发恢复；喷雾态给药时便于精准控制糖皮质激素的给药量，喷出后成膜固化至原位皮肤表面，解决了脱发药物的药液流失或软膏刮蹭等问题，增加药物的局部皮肤黏附度和滞留时间，有助于产生持久药效；且具有较高的生物相容性，相比目前临床常用的糖皮质激素的皮损内注射或封包治疗，患者可接受性和依从性高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地说，是关于一种复方糖皮质激素喷膜剂及其制备和应用。
背景技术
斑秃是一种常见的慢性自身免疫性脱发疾病，临床表现为头皮表面出现边界清晰的圆形脱发斑，少数严重患者可累及整个头皮或全身毛发。斑秃在各年龄段均可发病，对患者容貌的影响较大，严重影响了患者的心理健康和生活质量。
局部外用糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是斑秃的一线疗法，面积较大的重度斑秃可进行强效糖皮质激素的封包治疗。然而，糖皮质激素的长期或大量使用会产生皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、毛囊炎及色素减退等不良反应。并且，糖皮质激素的封包治疗也容易引起眼压升高，从而增加激素性青光眼的发病风险。因此，临床亟需更加安全、有效的药物选择，为斑秃治疗提供增效减毒的局部用药方案。
目前，临床常用的外用糖皮质激素多为软膏、乳膏、凝胶等剂型，上述制剂类型在治疗斑秃时具有使用感粘腻、容易刮蹭损失、难以精准控制给药量等缺陷。作为一种新型外用剂型，喷膜剂能够在溶液状态下将药液定量喷于患处，溶剂挥发后形成不易擦除的隔离薄膜，增强药物的局部粘附性，延长局部给药的滞留时间，并起到良好的药物缓释作用，从而产生持续治疗效果。因此，基于斑秃局部的治疗需求，我们推测并在本发明中初步验证了喷膜剂更加适用于糖皮质激素在斑秃部位的经皮给药。
同时，角蛋白是毛发的主要结构成分，对于维持头发的化学稳定性和机械稳定性至关重要。研究表明，斑秃等脱发疾病的发生与角蛋白异常有关，患者皮肤和毛囊中可见多种角蛋白的表达降低、结构异常或过度降解，严重破坏了毛干结构的完整性。我们通过研究发现，在斑秃患者的脱发部位补充外源性角蛋白有助于病情控制和毛发再生。因此，将角蛋白与糖皮质激素联用，有望对斑秃疾病产生更强的协同疗效。
综上，借助喷膜剂的剂型优势，制备含有糖皮质激素和角蛋白的复方糖皮质激素喷膜剂用于斑秃的经皮给药，既能在用药部位施加糖皮质激素的精准抗炎治疗，又补充了毛发生长所必需的外源性角蛋白，并在斑秃部位迅速成膜，将药物固定在原位，解决了药液流失或软膏刮蹭等问题，有望提供一种安全有效、剂量可控、使用方便的用药选择，协同促进斑秃患者的毛发恢复。
文献(杨闰平,刘元林,李晓鹏,钟疆虹.糖皮质激素局部治疗斑秃的疗效与皮损角质形成细胞α受体表达的关系[J].中国皮肤性病学志,2009,23(08):484-485.)中研究了糖皮质激素局部治疗斑秃的疗效与皮损角质形成细胞的糖皮质激素α受体(GC-α)表达的相关性，结果表明卤米松治疗斑秃的有效率为64.29％，角质形成细胞GR-α的表达显效。文献(林映萍,李芳谷,蔡艳霞,等.小剂量糖皮质激素联合米诺地尔治疗斑秃的临床观察[J].右江医学,2018,46(6):4.)的研究结果表明小剂量糖皮质激素联合米诺地尔治疗斑秃起效快，疗效显著，安全，无明显不良反应。
而目前尚未有如本发明的包含糖皮质激素和角蛋白的复方糖皮质激素喷膜剂，以及用于斑秃治疗的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有技术中的不足，提供一种复方糖皮质激素喷膜剂及其制备方法和应用。
第一方面，本发明提供了一种复方糖皮质激素喷膜剂。
作为一例优选例，所述的复方糖皮质激素喷膜剂的药效成分为糖皮质激素和角蛋白，所述复方糖皮质激素喷膜剂由糖皮质激素、角蛋白、成膜材料和溶剂组成。
更优选地，所述糖皮质激素选自卤米松、糠酸莫米松、丙酸氯倍他索、氟轻松、醋酸氟轻松、醋酸双氟拉松、哈西奈德、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸倍氯米松、去羟米松、丙酸氟替卡松、曲安奈德等强效或超强效外用糖皮质激素中的一种或几种。
更优选地，所述角蛋白提取自人发。
更优选地，所述成膜材料由聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲纤维素组成，所述溶剂为乙醇水溶液。
更优选地，所述复方糖皮质激素喷膜剂的成膜工艺为3％～5％聚乙烯吡咯烷酮、0.3％～0.5％羟丙基甲基纤维素、30％～50％乙醇。
更优选地，所述复方糖皮质激素喷膜剂的较优成膜工艺为4％聚乙烯吡咯烷酮、0.5％羟丙基甲基纤维素、50％乙醇。
第二方面，本发明提供了如上所述复方糖皮质激素喷膜剂的制备方法，包括以下步骤：
a)提取角蛋白；
b)将糖皮质激素溶解至角蛋白溶液中，得到混合药液；
c)在糖皮质激素和角蛋白的混合药液中加入成膜材料，溶剂定容后分装至喷雾剂瓶中，得到复方糖皮质激素喷膜剂。
作为一例优选例，所述的角蛋白是利用化学还原法提取自人发
更优选地，所述喷雾剂瓶为普通市售喷雾剂瓶。
第三方面，本发明提供了如上任一所述的复方糖皮质激素喷膜剂在制备治疗斑秃的药物中的应用。
本发明经创造性工作，筛选得到一种全新的治疗斑秃的复方糖皮质激素喷膜剂，其优点在于：
1.本发明将糖皮质激素与角蛋白联合应用，既能在用药部位施加糖皮质激素的抗炎治疗，又补充了毛发生长所必需的外源性角蛋白，能够促进斑秃部位的毛发恢复。
2.本发明所述复方糖皮质激素喷膜剂在储存条件下呈液态，便于通过调整喷出次数或单次喷出量，对糖皮质激素给药量进行精准化控制。
3.本发明所述复方糖皮质激素喷膜剂喷出后迅速成膜，将药物固定在原位，解决了药液流失或软膏刮蹭等问题，增加药物的局部黏附度和滞留时间，使糖皮质激素和角蛋白能够在斑秃部位稳定缓慢释放，有效提升药物的利用度并产生持久药效。
4.本发明所述复方糖皮质激素喷膜剂具有较高的生物相容性，能够降低糖皮质激素相关的皮肤不良反应。同时，相比目前临床常用的糖皮质激素的皮损内注射或封包治疗，喷膜剂型一般无异物感，患者可接受性和依从性更高。
附图说明
附图1为复方糖皮质激素喷膜剂处理后斑秃小鼠的毛发恢复情况。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1角蛋白素喷膜剂的制备
1.角蛋白的提取
使用化学还原法从人发中提取角蛋白。收集未染色的人发，充分洗涤后用氯仿和甲醇混合溶液进行脱脂浸泡24h，得到脱脂人发。随后完全浸没于含有8mol/L尿素(CH4N2O)、0.5mol/L焦亚硫酸钠(Na2S2O5)和0.2mol/L硫酸钠(Na2SO4)的溶液中，在80℃条件下持续浸泡10h，浸泡完成后过滤，取上清液用分子量为10kDa的透析膜在去离子水中透析48h，每8h更换一次去离子水，以15000g高速离心20min除去不溶性沉淀后，得到角蛋白溶液，调整角蛋白浓度为1mg/mL备用。
2.角蛋白喷膜剂的制备和优化
取一定量的角蛋白溶液，在搅拌下分别加入聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和羟丙甲纤维素(HPMC)，并加入无水乙醇(Ethanol)定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到角蛋白喷膜剂。随后选取PVPK30质量分数(因素A：3％、4％、5％)、HPMC质量分数(因素B：0.3％、0.4％、0.5％)和乙醇体积分数(因素C：30％、40％、50％)为影响因素，以喷射效果和成膜时间为指标评价，设计三因素三水平正交实验，对本发明所涉及喷膜剂的成膜工艺进行优化。
正交实验结果如表1所示，PVPK30质量分数和乙醇体积分数是影响喷膜剂成膜性能的关键因素，并得出较优成膜工艺为4％PVPK30、0.5％HPMC、50％乙醇，故将该成膜工艺用于本发明所述复方糖皮质激素喷膜剂的制备。
表1复方糖皮质激素喷膜剂的成膜工艺筛选
| 编号 | PVPK3 | HPMC | Ethanol | 喷射效果 | 成膜时间 |
| 1 | 3％ | 0.3％ | 50％ | 雾滴状 | 5min25s |
| 2 | 3％ | 0.4％ | 40％ | 线状 | 5min42s |
| 3 | 3％ | 0.5％ | 30％ | 线状 | 5min53s |
| 4 | 4％ | 0.3％ | 30％ | 雾状 | 5min16s |
| 5 | 4％ | 0.4％ | 40％ | 雾状 | 3min54s |
| 6 | 4％ | 0.5％ | 50％ | 雾状 | 3min28s |
| 7 | 5％ | 0.3％ | 40％ | 雾滴状 | 4min41s |
| 8 | 5％ | 0.4％ | 50％ | 雾状 | 4min19s |
| 9 | 5％ | 0.5％ | 30％ | 雾滴状 | 5min17s |
3.复方糖皮质激素喷膜剂的制备
(1)复方卤米松喷膜剂：取50mg卤米松溶于50mL角蛋白溶液中，得到卤米松和角蛋白的混合药物溶液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.05％复方卤米松喷膜剂。
(2)复方糠酸莫米松喷膜剂：取100mg糠酸莫米松溶于50mL角蛋白溶液中，得到糠酸莫米松和角蛋白的混合药液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.1％复方糠酸莫米松喷膜剂。
(3)复方丙酸氯倍他索喷膜剂：取50mg丙酸氯倍他索溶于50mL角蛋白溶液中，得到丙酸氯倍他索和角蛋白的混合药物溶液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.05％复方丙酸氯倍他索喷膜剂。
(4)复方氟轻松喷膜剂：取100mg氟轻松溶于50mL角蛋白溶液中，得到氟轻松和角蛋白的混合药液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.1％复方氟轻松喷膜剂。
(5)复方醋酸氟轻松喷膜剂：取50mg醋酸氟轻松溶于50mL角蛋白溶液中，得到醋酸氟轻松和角蛋白的混合药物溶液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.05％复方醋酸氟轻松喷膜剂。
(6)复方醋酸双氟拉松喷膜剂：取50mg醋酸双氟拉松溶于50mL角蛋白溶液中，得到醋酸氟轻松和角蛋白的混合药物溶液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.05％复方醋酸双氟拉松喷膜剂。
(7)复方哈西奈德喷膜剂：取100mg哈西奈德溶于50mL角蛋白溶液中，得到哈西奈德和角蛋白的混合药液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.1％复方哈西奈德喷膜剂。
(8)复方安西奈德喷膜剂：取100mg安西奈德溶于50mL角蛋白溶液中，得到安西奈德和角蛋白的混合药液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.1％复方安西奈德喷膜剂。
(9)复方二丙酸倍他米松喷膜剂：取50mg二丙酸倍他米松溶于50mL角蛋白溶液中，得到二丙酸倍他米松和角蛋白的混合药物溶液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5gHPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.05％复方二丙酸倍他米松喷膜剂。
(10)复方戊酸倍他米松喷膜剂：取100mg戊酸倍他米松溶于50mL角蛋白溶液中，得到戊酸倍他米松和角蛋白的混合药液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.1％复方戊酸倍他米松喷膜剂。
(11)复方丙酸倍氯米松喷膜剂：取25mg丙酸倍氯米松溶于50mL角蛋白溶液中，得到丙酸倍氯米松和角蛋白的混合药液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.025％复方丙酸倍氯米松喷膜剂。
(12)复方去羟米松喷膜剂：取250mg去羟米松溶于50mL角蛋白溶液中，得到去羟米松和角蛋白的混合药液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.25％复方去羟米松喷膜剂。
(13)复方丙酸氟替卡松喷膜剂：取5mg丙酸氟替卡松溶于50mL角蛋白溶液中，得到丙酸氟替卡松和角蛋白的混合药物溶液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.005％复方丙酸氟替卡松喷膜剂。
(14)复方曲安奈德喷膜剂：取100mg曲安奈德溶于50mL角蛋白溶液中，得到曲安奈德和角蛋白的混合药液，随后在搅拌下分别加入4g PVPK30和0.5g HPMC，并加入无水乙醇定容至100mL，分装至市售喷雾剂瓶中，得到0.1％复方曲安奈德喷膜剂。
实施例2斑秃疗效评价
取6～8周龄的雄性C3H/HeJ小鼠，每周在颈部涂敷3次咪喹莫特乳膏，当给药部位形成片状斑秃时，分别在斑秃小鼠的脱毛部位涂抹80mg生理盐水、角蛋白喷膜剂、糖皮质激素乳膏或复方糖皮质激素喷膜剂。其中，糖皮质激素组给予市售0.05％卤米松乳膏、复方糖皮质激素喷膜剂给予0.05％复方卤米松喷膜剂，每日给药1次，连续给药14天后停药，观察各组小鼠的毛发恢复情况。
结果如图1所示，生理盐水组14天后仍未见毛发长出，而其余各组均可观察到毛发生长。其中，复方糖皮质激素喷膜剂组的毛发恢复情况最好，连续给药14天后的毛发长度是糖皮质激素乳膏组的1.25倍，数据有显著性差异(P<0.001)。说明角蛋白能够与糖皮质激素产生协同作用，使本发明所述复方糖皮质激素喷膜剂产生优于市售糖皮质激素乳膏的抗斑秃疗效。
实施例3体内生物相容性
通过皮肤刺激性实验考察各外用制剂的体内生物相容性，实验开始前24h使用脱毛膏将小鼠脊柱两侧脱毛，脱毛范围为3cm×3cm，酒精消毒后在脱毛皮肤表面分别涂抹80mg生理盐水、角蛋白喷膜剂、糖皮质激素乳膏或复方糖皮质激素喷膜剂，表面覆盖二层纱布和一层牛皮纸，再用无刺激性胶布和绷带固定。每次贴敷时长为4h，连续给药7d，并于每次去除药物1h及给药结束后24h、48h和72h观察各组小鼠的皮肤刺激反应。
结果显示，各组制剂给药后则出现了不同程度的皮肤刺激症状，生理盐水组未出现红斑、水肿等刺激性症状，角蛋白喷膜剂和复方糖皮质激素喷膜剂仅出现勉强可见的红斑，而糖皮质激素乳膏组则出现明显可见的红斑和水肿。说明本发明所述复方糖皮质激素喷膜剂具有较好的生物相容性，能够降低糖皮质激素相关的皮肤不良反应。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种复方糖皮质激素喷膜剂，其特征在于，所述复方糖皮质激素喷膜剂的药效成份为糖皮质激素和角蛋白。
2.根据权利要求1所述的复方糖皮质激素喷膜剂，其特征在于，所述复方糖皮质激素喷膜剂由糖皮质激素、角蛋白、成膜材料和溶剂组成。
3.根据权利要求1所述的复方糖皮质激素喷膜剂，其特征在于，所述糖皮质激素选自卤米松、糠酸莫米松、丙酸氯倍他索、氟轻松、醋酸氟轻松、醋酸双氟拉松、哈西奈德、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸倍氯米松、去羟米松、丙酸氟替卡松、曲安奈德等强效或超强效外用糖皮质激素中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的复方糖皮质激素喷膜剂，其特征在于，所述角蛋白提取自人发。
5.根据权利要求1所述的复方糖皮质激素喷膜剂，其特征在于，所述成膜材料由聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲纤维素组成，所述溶剂为乙醇水溶液。
6.根据权利要求5所述的复方糖皮质激素喷膜剂，所述复方糖皮质激素喷膜剂的成膜材料由3％～5％聚乙烯吡咯烷酮和0.3％～0.5％羟丙基甲基纤维素组成，所述溶剂为30％～50％的乙醇水溶液。
7.根据权利要求6所述的复方糖皮质激素喷膜剂，所述复方糖皮质激素喷膜剂的成膜材料由4％聚乙烯吡咯烷酮和0.5％羟丙基甲基纤维素组成，所述溶剂为50％的乙醇水溶液。
8.权利要求1-7任一所述的复方糖皮质激素喷膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)提取角蛋白；
b)将糖皮质激素溶解至角蛋白溶液中，得到混合药液；
c)将b)得到的混合药液中加入成膜材料，溶剂定容后分装至喷雾剂瓶中，得到复方糖皮质激素喷膜剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中的角蛋白是利用化学还原法提取自人发。
10.权利要求1-7任一所述的复方糖皮质激素喷膜剂在制备治疗斑秃药物中的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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