CN114173790A - 一种包含6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸的用于治疗炎症皮肤疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含6‑重氮‑5‑氧代‑L‑去甲亮氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物,用于治疗或预防包括炎症性皮肤病及银屑病的炎症性皮肤疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗或预防炎症性皮肤病(包括过敏性皮炎和银屑病)的药物组合物,其含有6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸或其药学上可接受的盐。
背景技术
最近,作为社会问题出现的炎症性皮肤病包括过敏性皮炎(atopic dermatitis)和银屑病(psoriasis),这可能导致伴随瘙痒的抓痒增加,从而进一步加剧症状。
为了治疗这些皮肤病,治疗方法主要是使用抑制免疫细胞活性的类固醇和钙调素抑制剂。例如,韩国专利注册号10-0647857引入了包括类固醇和皮炎治疗的皮肤病治疗组合物,而国际专利号WO 2017-207819引入了包括钙抑制剂的皮肤病治疗组合物。
然而,治疗皮炎的常用类固醇(皮质醇、氟尼松龙、甲基强的松龙、地塞米松注射液和软膏)有副作用,如毛细血管扩张和皮肤层变薄,以及长期使用类固醇抗炎药治疗脆弱的皮肤。此外,当类固醇中断时,他们表现出更严重的过敏性症状,称为类固醇反弹。
除此之外,还开发了类固醇免疫调节剂(Elidel、pimecrolimus)面霜和protopic(Protopic、tacrolimus、FK506)软膏等,长期涂抹时没有出现在现有的类固醇软膏中的副作用,还使用在脸部或脖子等敏感皮肤上,最近有人提出了卡西诺林低下剂诱发癌症的危险,未满16岁的患者只承认使用低浓度,2岁以下的儿童连低浓度的使用都不认可。
作为其他过敏性治疗剂,也使用抗组胺药,在严重情况下,也可进行短期肾上腺皮质激素药物治疗、外溶剂涂抹、皮肤紫外线治疗或干扰素治疗等,但当停止药物给药时,炎症性皮肤病将复发,属于难治性疾病。
因此,比现有的治疗方法副作用少,可以安全地应用于儿童和婴儿,同时,迫切需要开发一种价格低廉的用于治疗过敏性及银屑病的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种既经济有安全的治疗剂,传统的用于治疗过敏性皮肤炎及银屑病的类固醇剂所具有的副作用问题较少,可以长期使用,也可以适用于婴幼儿患者。为此,我们将通过新技术,发掘能够治疗过敏性皮肤炎和银屑病的治疗剂,并测试其效果。
为了解决这些课题,本发明提供了一种药物组合物,其包含6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸或其药学上可接受的盐,用于治疗或预防炎症皮肤病、自身免疫性皮肤病、通过鼻腔的炎症性疾病和/或肺部炎症性疾病。
在一具体例中,上述炎症性皮肤病可能是角质细胞及成纤维细胞中的趋化因子分泌或角质细胞过多增殖导致的炎症性皮肤病,更具体地说,是炎症性过敏性皮肤疾病。
在一具体例中,上述炎症性皮肤病可能伴有肥大细胞(mast cell)诱发的瘙痒症。
在一具体例中,上述炎症性皮肤病可能是过敏性皮肤炎、湿疹、接触性皮肤炎或银屑病。
在一具体例中,上述自身免疫性皮肤病可以是狼疮或贝切特病。
在一具体例中,通过鼻腔的炎症性疾病和/或肺部的炎症性疾病可以是鼻炎、支气管炎、过敏性哮喘、肺病、细菌性肺炎性疾病、慢性阻塞性肺病(Chronic obstructivepulmonary disease;COPD)、肺炎或肺癌。
发明效果
根据本发明,包含6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物,上述6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸可抑制(i)角质细胞(keratinocyte)及成纤维细胞中的组蛋白的乙酰化,从而抑制趋化因子的分泌,(ii)抑制角质细胞和上皮细胞的过度生长;(iii)抑制肥大细胞的浸润和组胺分泌;(iv)通过诱导细胞外基质的代谢耗竭,抑制免疫细胞渗入组织,从而有效治疗过敏性皮炎和银屑病。
这与通过抑制免疫细胞活性及/或增殖来治疗皮肤疾病的以往的皮肤疾病治疗剂不同。
此外,根据本发明的药物组合物比传统药物具有显著少的副作用,且可适用于儿童和婴幼儿患者,可长期使用,也可有效地用于具有严重症状、发生过敏性皮炎患者。此外,根据本发明的药物组合物可通过软膏等局部表面适用、通过注射给药,以及可以是其并用,同时,由于其生产成本低,具有更经济地生产和使用的优点。
附图说明
图1是在本发明实施例中实施的12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate)诱发的炎症抑制实验中测量小鼠耳上皮层厚度的曲线图。
图2是在本发明实施例中进行的恶唑啉诱发的过敏性皮炎抑制实验中引起过敏性皮炎的小鼠耳上皮层的厚度的曲线图。
图3在本发明的一实施例中实施的趋化因子抑制实验中,测定了在角质形成细胞内由于DON的TNF-α诱导的NFκB活性化功能低下效果的图表。
图4在本发明一个实施例中进行的趋化因子抑制实验中,在成纤维细胞内由于DON的TNF-α诱导的NFκB活性化功能低下效果的图表。
图5是在本发明实施例中使用TPA(12-O-十四烷基佛波醇-13-醋酸盐,12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate)进行的小鼠炎症实验的示意图。
图6是显示在本发明实施例中进行的TPA诱发炎症抑制实验中,涂抹治疗剂五天后小鼠的皮肤状况的照片。
图7是示出在本发明实施例中实施的TPA诱发炎症抑制实验的组织学分析结果的图像。
图8是在本发明实施例中实施的TPA诱发的炎症抑制实验中,用肉眼评价耳朵病变部位后用分数评价的图。
图9是在本发明实施例中实施的TPA诱发炎症抑制实验中,测量小鼠耳朵厚度和耳朵重量以确定DON的抗炎效果进行数字化的曲线图以及测定肥大细胞数量进行比较的图表。
图10是在本发明实施例中进行的恶唑啉诱发过敏性皮肤炎抑制实验的示意图。
图11是在本发明实施例中进行的抑制恶唑啉诱发的过敏性皮炎的实验中诱发过敏性皮炎的小鼠的耳皮肤的图像。
图12是在本发明实施例中进行的抑制恶唑啉诱发的过敏性皮炎的实验中测量引起过敏性皮炎的小鼠耳组织的重量和厚度的曲线图。
图13显示本发明实施例中进行的恶唑啉诱发过敏性皮炎抑制实验的组织学分析结果的图。
图14是根据在本发明实施例中进行的恶唑啉诱发的过敏性皮炎抑制实验组织学分析结果,定量真皮中浸润的细胞总数和肥大细胞数的图。
图15是在本发明实施例中进行的恶唑啉诱发过敏性皮炎抑制实验中,当DON与地塞米松作为软膏联合施用时测量的耳组织厚度的曲线图。
图16是在本发明实施例中进行的恶唑啉诱发的过敏性皮炎抑制实验中,以不同浓度皮下注射DON时,测定的耳组织厚度的图。
图17是在本发明实施例中进行的IMQ(Imiquimod)诱发的银屑病抑制实验的示意图。
图18是在本发明实施例中进行的IMQ诱发的银屑病抑制实验中涂抹IMQ或IMQ+治疗物质的小鼠等的照片。
图19是示出在本发明的实施例中进行的IMQ诱发的银屑病抑制实验的组织学分析结果的照片。
图20示出在本发明实施例中实施的IMQ诱发的银屑病抑制实验中,用目测评估的病变部位的角质进行评分的曲线图。
图21是在本发明的实施例中实施IMQ诱发的银屑病抑制实验之后测定的病变皮肤厚度的曲线图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例,以便于本发明所属技术领域的技术人员能够容易实施。但本发明,可以以多种不同形式实现,并且不限于本文描述的实施例。
在本说明书中,当某些部分"包含"某些构成要素时,是指未记载反对的意愿,否则不排除其他构成要素,而是可以包含更多其他构成要素。
本说明书全文中使用的程度用语"约"、"实质上"等,是指在提示所包含的制造及物质允许误差时,使用在接近该数值或该数值的意思,为帮助本发明理解,为了防止非良心的侵权者使用正确或绝对数值提及的开始内容。本发明的说明书全文使用的程度用语"~(做)阶段"或"~的阶段"并不指"用于~的阶段"。
在本发明的说明书全文中,Makushi表示中包含的术语“它们的组合”是指从Makushi表示中列出的一组成分中选择的一种或多种混合物或组合,是指在上述构成要素中选择一个或多个组合。
在本说明书中,“A和/或B”的记载是指“A,B,或A和B”。
以下,应参考具体实施方式、实施例和附图详细描述用于治疗或预防炎症性皮肤病的药物组合物,其包含6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸或其药学上可接受的盐。然而,本发明不限于这些具体实施方式和实施例及附图。
本发明的一方面涉及用于治疗或预防炎症性皮肤病的药物组合物,包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine,DON)或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物作为活性成分包含6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸或其药学上可接受的盐,其中,术语“有效成分”是指如果被生物体身体吸收足够量则具有生理效果的物质。
根据本发明的一具体例,上述炎症性皮肤病可由角质细胞和成纤维细胞中的趋化因子分泌引起,但并不限于此。具体而言,本发明的药物组合物通过抑制细胞中组蛋白的乙酰化来抑制趋化因子的分泌,从而抑制TH2反应,达到治疗或预防炎症性皮肤病。
根据本发明的一具体例,上述炎症性皮肤病可由角质细胞的过度增殖所致,但不限于此。具体而言,本发明的药物组合物可通过抑制角质细胞的颗粒化防止角质细胞过度增殖,出现炎症性皮肤病的症状。
根据本发明的一具体例,上述炎症性皮肤病可由肥大细胞(mast cell)浸润引起,但不限于此。具体而言,本发明的药物组合物通过抑制肥大细胞的浸润和乙酰化来抑制肥大细胞的组胺分泌,从而治疗/预防炎症性皮肤病,缓解瘙痒,并预防第二次感染引起的重症皮肤炎。
根据本发明的一具体例,上述炎症性皮肤病可由免疫细胞浸润引起,但不限于此。具体而言,本发明的药物组合物是,粘附分子(adhesion molecule)或基质金属蛋白酶MMP(matrix metalloproteinase)等组织渗透所必需的蛋白质的发现和生产,抑制免疫细胞的浸润,由此产生炎症性皮肤病的治疗及/或预防效果。
根据本发明的实施例,炎症性皮肤病可为过敏性皮炎、湿疹、接触性皮炎或银屑病。
根据本发明的另一实施例,上述自身免疫性皮肤病可能是狼疮或贝切特病。
根据本发明的另一实施例,通过上述鼻腔的炎症性疾病和/或肺部炎症性疾病可以是鼻炎、支气管炎、过敏性哮喘、肺部疾病、细菌性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease;COPD)、肺炎或肺癌。
本发明的药物组合物可以以用于治疗或预防炎症性皮肤病的药物组合物的形式制造,该药物组合物包含通常用于制造药物组合物的额外药学上可接受的载体和/或填料。药学上可接受的载体为业界所熟知。也就是说,本领域技术人员可以容易地获得用于本发明的手段和方法的可接受的载体。药学上可接受的载体包括以下,但并不限于此:水、盐溶液、酒精、阿拉伯橡胶、植物油、苯甲醇、聚乙烯醇、明胶、碳水化合物,如乳糖、阿米洛斯或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、白色石蜡、甘油、透明质酸、胶原蛋白、精油香水(香水油)、脂肪酸单甘醇和二甘醇、戊二醇脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚氯乙烯吡咯烷酮。载体还可以包括下列文献中记载的任何物质:[文献:Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(Gennaro and Gennaro,Eds,20th edition,Lippincott Williams&Wilkins,2000);Theory and Practice of Industrial Pharmacy(Lachman et al,eds.,3rdedition,Lippincott Williams&Wilkins,1986);Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology(Swarbrick and Boylan,eds.,2nd edition,Marcel Dekker,2002)].填料(filler)可选自粉状纤维素、山梨醇、甘露醇、各种类型的乳糖和磷酸盐,但不限于此。
药物组合物还可根据需要还包含聚合物、活性剂和/或润滑剂。例如,聚合物可从以下中选择,但不限于此:
亲水性或疏水性聚合物,如纤维素衍生物(如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(Hypromellose)、乙基纤维素);聚氯乙烯吡咯烷酮(例如,聚维酮(Povidone)、交叉聚维酮(Crosspovidone),科波维酮(Copovidone));聚甲基丙烯酸酯(例如,EudragitRS,RL);
亲脂性成分(如单硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯);以及各种其他物质,如羟丙基淀粉、聚氧化乙烯和卡拉胶等。最常见的是,使用适当粘度大于5%,且更优选大于8%的亲水性溶胀聚合物(溶胀聚合物),例如羟丙基甲基纤维素。
助流剂(Glidant)可选自胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、棕榈酸、硬脂酸、硬脂醇(stearol)、十六醇和聚乙二醇,但不限于此。
润滑剂可包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、富马酸硬脂酸钠、滑石粉、氢化蓖麻油和聚乙二醇,但不限于此。
本发明的药物组合物的有效成分6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(6-DIJO-5-Oxo-L-Norusin)可以被剂型化为药学上可接受的盐的形态组合物。
药学上可接受的盐包括无机酸,如盐酸、硫酸或磷酸,或有机酸,如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸和柠檬酸等酸形成的盐,但不限于此。
另外,上述盐可以从无机碱、钠、钾、铵、钙或氢氧化铁(Feric hydroxide),有机碱、异丙胺、三甲基胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸和丙酮等中衍生得到。
上述本发明的药物组合物可以在药剂学上给药有效的量,术语“药剂学上有效的量”指的是可以适用于医学治疗或预防的合理受益/危险比例,足以治疗或预防疾病,有效容量水平为疾病的重症、药物的活性、患者的年龄、体重、健康、性别、患者对药物的敏感度、使用本发明的药物组合物的注射时间、注射途径及排出比例治疗期、根据使用的本发明的药物组合物和包括混合或同时使用的药物在内的因素及其他医学领域熟知的因素来决定。本发明的药物组合物可以单独注射给药或与公开的炎症性皮肤病治疗剂同时使用。重要的是,考虑到上述因素,在没有副作用的情况下,用最少的量来获得最大效果。
上述“并用给药”是指,同时或依序给药两种以上。换言之,可以组合使用两种或两种以上剂量,每次使用同时或顺序(例如,按周期分开的分别给药)。周期可以很短(例如,第一次给药后可以立即)或更长(例如,1-60秒、1-60分钟、1-24小时等,或它们之间的任何数值范围)。
本发明的药物组合物的剂量,可以考虑使用目的、疾病中毒度、患者年龄、体重、性别、既往史或作为有效成分使用的物质种类等,由所属技术领域的技术人员决定。例如,本发明的药物组合物可以成人每人约0.1ng至约100mg/kg(优选1ng至约10mg/kg)的剂量给药,且注射频率可不受特别限制,但可每天注射一次或以分剂量注射几次。上述剂量不以任何方式限制本发明的范围。该药物组合物可使用至少约一周以上、至少约两周以上,或至少三周以上,例如,可以给药约三周时间。
例如,药物组合物可用于经口给药、腹腔内给药、静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药(subcutaneous)、皮内(intradermal)给药、鼻内给药、肺内给药、局部(local)给药、表面(topical)给药、直肠给药,但不限于此。
根据本发明的一个实施例,上述药物组合物可用于经口给药、注射给药或局部给药,但不限于此。在注射给药的情况下,药物组合物可以是皮下或皮内的,或者在局部给药的情况下,可以通过以软膏的形式局部使用,但不受限限制。
例如,当上述药物组合物注射给药时,可以0.01mg至10mg/kg、0.05mg至5mg/kg或0.1mg/kg至5mg/kg,当局部表面(topical)给药时,可0.1mg至10mg/kg,0.2mg至6mg/kg或0.1mg/kg至5mg/kg的剂量,但不限受限制。
根据本发明的一具体例,上述药物组合物可用于皮下注射给药及局部表面给药并用,或者,皮内注射给药及局部表面并用给药,但不限于此。
如果上述药物组合物用于注射给药时,特别是利用灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂或冻结干燥剂等制成的注射组合物,
上述非水性溶剂、悬浮剂可使用丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油,乙酸酯等可注射的酯等,但也不会受到限制。特别是,为了注射给药,可以将上述药剂学的组合物与稳定剂或缓冲剂一起在水中混合,制备成溶液或悬浮液,并将其制成安瓿或小瓶(bel)的单位给药用。
如果本发明的药物组合物拟用于局部给药,则其可为局部组合物。上述局部组合物包括适用于局部皮肤,即适合涂抹剂型。例如,上述组合物包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸或其盐及药剂学允许的局部载体。例如,上述药剂学允许的局部载体,组合物的重量标准约为50%至99.99%(例如,组合物的重量标准约为80%至95%),但不限于此。
上述局部表面组合物,可制作成包括以下多种类型的产品:乳液、面霜、凝胶、棒状(stick)、喷雾、软膏、洁面液(cleaning liquid wash)、固体棒(solid bar)、洗发水、膏(paste)、粉末(粉状)、摩丝(mouses)、湿巾(wipes)、贴片(patches)、伤口敷料(wounddressing)、粘合剂、水凝胶、膜及化妆品,如遮瑕膏,粉底液,睫毛膏,口红,这样的产品,乳液(如:微乳液和纳米乳液)、凝胶、固体、胶束(Michelle)以及脂质体,但不限于此。
例如,上述局部组合物可以用溶液进行剂型化。典型的溶液包括水溶液(例如,药学可接受的水溶液约为50重量%至99.99重量%,例如约占90重量%至99重量%)。例如,上述局部组合物可以被制成含有皮肤软化剂(emolient)的溶液。这种组合物最好含有约2%至50%的皮肤软化剂。上述“皮肤软化剂”不仅可以预防或缓解干燥(dryness),还可以包含用于护肤的物质,还可以使用公知的多种适当的皮肤软化剂。文献[参考:theInternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook,eds.Wenninger andMcEwen,pp.1656-61,1626,and 1654-55(The Cosmetic,Toilety,and France Asco,Washington,D.C.,7th Edition,1997)(以下简称“ICI Handbook”)公开了合适物质的多种例子。
能用溶液制型化的产品是软膏。软膏可以包括动物或植物油或半固体碳氢化合物的简单底物(simple base)。软膏可加约2%至10%的皮肤软化剂,约0.1%至约2%的增稠剂(thickening agent)。文献[ICI Handbook pp.1693-1697]中示例公开了对本发明中可使用的增稠剂或粘度增加剂。
另外,上述局部组合物可能会被制成乳液。如果载体是乳液的情况下,约1%至10%(例如,约2%至5%)的载体可以包括乳化剂,乳化剂可以是非离子性、负离子性或阳离子性,适当的乳化剂示于文献[ICI Handbook、pp.1673-1686]。
上述局部组合物还可以使用适当的凝胶化剂,作为凝胶(如水性凝胶)进行剂型化。适合水性凝胶的凝胶化剂包括天然胶(natural gum)、丙烯酸及丙烯酸酯聚合物(acrylate polymer)及共聚物(copolymer)、纤维素衍生物(如:羟基甲基纤维素及羟丙基纤维素),但不限于此。适合精油(如:矿物质油)的凝胶化剂,包括氢化的丁烯/乙烯/苯乙烯聚合物及氢化的乙烯/丙烯/苯乙烯聚合物,但不限于此。这种凝胶典型地可以将这些凝胶剂包括在总重量的0.1%至5%之间,但不限于此。
如果本发明的药物组合物为局部表面组合物的情况下,除上述成分外,还可含有多种油溶性物质和/或水溶性物质,这些物质通常用于皮肤,无需特殊限制。
根据本发明的一个实施例,上述药物组合物可用于以0.1mg至5mg/kg的剂量注射目标对象,但不限于此。例如,上述注射可为皮下或皮内注射。在这种情况下,上述药物组合物以0.1mg至5mg/kg的剂量,向目标对象每周注射两次,但不限于此。
根据本发明的一个实施例,上述药物组合物以0.1至5mg/kg的用量实施局部使用,在这种情况下,以0.1至5mg/kg/天的剂量局部使用于目标对象,可持续三周,上述容量可以每天使用1次或分割其容量后每天使用2次或3次以上,但不限于此。
根据本发明的一实施例,上述药物组合物所适用的对象可以是包括人类的哺乳动物,其中,优选是人类。
本发明的另一方面提供炎症性皮肤疾病的治疗及/或预防方法,包括向患者给药物组合物的步骤,所述药物组合物含有6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施例中,上述患者是2岁以下的婴幼儿或儿童,但不限于此,还可以适用于患有遗传性过敏症(atopic march)的婴幼儿以上的青少年及成人患者。
以下通过实施例更详细地说明本发明,但以下实施例仅用于说明目的,并不用于限制本发明的权利范围。
实施例
细胞的增殖和趋化因子的分泌需要产生大分子,如蛋白质、脂质和核酸,这需要消耗大量能量。葡萄糖和谷氨酰胺是碳分子,是哺乳动物细胞的基本能量来源。由此看来,谷氨酰胺被认为是炎症性疾病的关键,其目的是用于证明可以抑制动物体内过敏性皮炎。
DON是谷氨酰胺的拮抗剂,干扰谷氨酰胺代谢。由于DON对谷氨酰胺代谢存在这种阻碍,进行了以下实验,以确认它可以在不抑制免疫细胞的情况下达到皮肤炎症治疗效果。
1.抑制上皮细胞增生
如图1和图2所示,经证实,在用TPA和恶唑啉引起炎症的小鼠中,使用DON处理炎症病变后,确认其上皮的厚度,发现上皮的后厚度显著减少。由此看来,DON通过抑制上皮细胞的异常增殖而可预期到皮肤炎症治疗效果,如过敏性皮炎和银屑病。
2.抑制上皮细胞趋化因子
趋化因子对上皮细胞的抑制作用通过NFκB活化能力测定得到证实。NFκB是一种调节趋化因子表达的转录调节剂,是由多种炎症信号激活的代表性炎症调节因子,NFκB是通过确认信号,可以预想到趋化因子的表现。在图3和图4中,分别确认到TNF-α对NFκB活性的影响DON分别抑制角质形成细胞和成纤维细胞中Th2型炎性趋化因子的表达,可预期NFκB的活性抑制Th2型炎性趋化因子的表达。从这些结果可以证实,上皮细胞中的谷氨酰胺代谢在炎症趋化因子的异常表达中起着非常重要的作用,DON抑制谷氨酰胺代谢可以抑制炎症趋化因子的表达,从而显示出治疗炎症性皮肤病的作用。
3.免疫细胞渗透抑制和肥大细胞的组胺分泌抑制
在诱发过敏性皮肤病的动物模型中处理DON的实验组中,以浸润的免疫细胞数量较少的结果为基础,认为DON会削弱免疫细胞的浸润本身,并希望证明这一点。一般来说,免疫细胞要想浸润到病变部位,需要大量能量,这种能量会吸收细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)中的氨基酸或多糖类,维持和补充。如果想浸润到病变部位的免疫细胞吸收DON,就会妨碍谷氨酰胺的代谢,可能会导致粘附分子(adhesion molecule)或MMP(matrixmetalloproteinase)等,组织浸润所必需的蛋白质的生产会有问题。
肥大细胞(mast cell)是免疫细胞的一种,在过敏性皮肤病变部位经常观察到浸润,分泌组胺引起瘙痒症,并成为第二次感染或过敏性皮炎的原因。
为了改善过敏性皮肤病症状,曾开发了很多抗组胺制剂,但目前还没有开发出能够直接控制肥大细胞的药物。
肥大细胞为了活性化,需要由谷氨酰胺和葡萄糖激活的糖酵解作用(Glycolysis)。DON处理时也可以观察到图9及图14等皮肤炎模型病变部位的肥大细胞浸润减弱。通过这样的结果,DON不仅可以抑制上皮细胞,还可以抑制肥大细胞的浸润,缓解瘙痒症状,还可以预防第二次感染引起的重症皮肤炎。
4.TPA诱发的炎症抑制实验
为进行TPA(12-O-十四烷基佛波醇-13-乙酸酯,Sigma)诱发的炎症和抑制实验,(株)Nara BioTech购买使用出生14周龄C57BL/6雌性小鼠。购买的小鼠经过7天的驯化后,筛选出健康的动物进行实验。在实验期间,保持温度21-25℃、相对湿度45-65%、照明时间12小时的环境饲养,饲料和饮用水自由供应。
利用TPA诱发小鼠炎症的实验示意图如图5所示。首先,将驯化小鼠的体重及大小等特点相似的小鼠分成5个实验组,每组3只,单独饲养,确认抗炎程度。
首先在小鼠两侧耳朵分别涂上1.0μg的TPA,诱发炎症,1小时后涂上治疗剂,并持续5天。
将只适用了TPA溶剂丙酮(Merck)的小鼠设定为阴性对照组(Vehicle),将丙酮中溶解1.0微克TPA的小鼠设定为阳性对照组进行评价,TPA适用后3mg的地塞米松(DEX,Sigma),0.6mg的克丽莎波罗(CRI,Chemscene)和0.1mg的6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON,Sigma)分别适用的小鼠设定为实验组。
根据上述说明的方法,对每种物质经5天涂抹后,测定了小鼠的体重、耳朵厚度和耳朵重量,并采取耳朵组织,进行了海毒素&乙醇(H&E)染色和托鲁定蓝色(Toludine Blue)染色的组织学分析。
图6是将治疗物质涂抹5天后显示小鼠皮肤状态的照片,图7是各自的对照组和实验组小鼠的组织学分析结果的照片。
根据图6,在适用TPA后的5天里,可以用肉眼确认涂有地塞米松(Dexametsone、DEX)的Creasborole(CRI)和DON的小鼠实验组中,耳朵部位比阴性对照组出现有红斑和角质。
根据图7,组织学分析中也确认到经TPA处理的变厚的上皮(epidermis)和真皮(dermis)的皮肤组织因DON而变薄。
图8将被评价的肉眼上的耳病变部位分为红斑(erythema)、角质(scale)和厚度(thickness)进行评分评价,症状的严重程度判断为0分到4分,没有(none)为0分,弱(slight)为1分,中间(mideate)为2分,严重(marked)为3分,还有非常严重(very marked)是以4分得分的图表。根据图8,与阴性对照组相比,处理DON的实验组发现红斑、角质及厚度的程度明显减少
其次,为了确认DON的抗炎效果,测量小鼠的耳朵厚度和耳朵重量进行数值化(图9(a)和9(b),根据可以确认肥大细胞(mast cell)的托尔丁蓝色染色的组织学分析结果,利用200倍率的图像,每组3张测定肥大细胞的个数进行比较(图9(c)。
实验结果显示,与阴性对照组相比,处理TPA的阳性对照组中肥大细胞的数量显著增加,与阳性对照组相比,地塞米松(Dexametsone,DEX)组,克里斯宝罗(Crisabole,CRI)组和DON组确认肥大细胞的数量显著减少。因此,DON不仅可以抑制上皮细胞,还可以抑制肥大细胞的组胺分泌,缓解素养症状,还可以预防第二次感染引起的重症皮肤炎。
5.恶唑啉诱发的过敏性皮肤炎的抑制实验
利用每群5只8周龄雌性BALB/c小鼠,对恶唑啉-诱发过敏性皮肤炎的抑制效果进行实验。实验对小鼠耳朵里的皮炎进行了治疗候补物质的处理,通过经皮涂抹或皮下注射给药,分别确认治疗剂的注射途径效果。
首先,为了诱发除阴性对照组以外的所有组的过敏性皮肤炎,在双耳分别将0.35mg的4-乙氧基甲基-2-苯基-2-恶唑啉-5-酮(4-Ethoxymethyle-2-phenyl-2-oxazolin-5-one,OXA)混合在丙酮30μl中,以1%的浓度进行敏化(sensization)。
阴性对照组涂抹了不包括OXA的等量溶剂(vehicle)。OXA最初涂抹7天后开始,每隔两天追加涂抹OXA(0.5%),诱发皮肤炎。治疗组使用了地塞米松(Dexamethasone,DEX)、他克莫司(Tacrolimus、TAC)、环孢素(Cyclosporine,CYCL)、Crisabrole(CRI)、DON。经皮涂抹的情况下,每次涂抹OXA时,1小时后分别处理双耳,通过皮下注射途径进行的给药实验,是在OXA处理后1小时后注射,每两天间歇注射一次。
皮下注射给药用的赋形剂使用了经过滤处理的灭菌水,对照组也注射了同量的灭菌水。最后,在最初OXA涂抹后的第22天结束实验,牺牲和尸检小鼠,采取耳朵组织,为了确认组织的形态学结构进行H&E染色,为了浸润的肥大细胞的系数,进行了托鲁定蓝色染色。在本实施例中进行的实验概图也示于图10中。
首先,根据下表1所列条件处理的小鼠实验结果示于图11至图14。
【表1】
组 | 处理用量 | 给药体积 | 给药部位及方法 |
对照组 | - | 30μl | 耳朵、经皮涂抹 |
0XA 0.5% | - | 30μl | 耳朵、经皮涂抹 |
DEX 0.1% | 0.0272mg | 30μl | 耳朵、经皮涂抹 |
TAC 0.1% | 0.0272mg | 30μl | 耳朵、经皮涂抹 |
CYCL 0.1% | 0.0272mg | 30μl | 耳朵、经皮涂抹 |
CRI 0.1% | 0.0272mg | 30μl | 耳朵、经皮涂抹 |
DON 0.1% | 0.0272mg | 30μl | 耳朵、经皮涂抹 |
图11是诱发过敏性皮肤炎的鼠的耳朵照片。通过OXA处理,观察到组织膨胀、伴随湿疹的典型过敏性皮肤炎症状,但这种症状被治疗物质的处理所减退。特别是,与对照组OXA不同,DEX组最有效地抑制了耳朵组织的变形,DON组也观察到了显著的皮肤改善状态。
图12为示出引起过敏性皮炎的小鼠耳朵重量(g)和厚度(mm)的测量结果的图。同样,作为治疗组的DEX组和DON组的结果也显著降低。
图13是诱发过敏性皮肤炎的小鼠耳朵组织学分析结果的照片(X100,标尺200μm)。从H&E染色结果可以观察皮肤的形状发生了变化,通过托鲁定蓝染色结果可以确认肥大细胞的浸润程度。肥大细胞用红色箭头表示。
图14是从上述染色结果中定量化了浸润在真皮内的总细胞数及肥大细胞数的附图。(a)细胞数利用200平方微米(μm2)内浸润细胞的总个数进行比较,(b)肥大细胞将在同一面积内浸润的肥大细胞与总细胞数的百分比(%)换算得到。
接下来,在下表2中的条件下,图15示出混合相同浓度的DEX和DON并用给药的小鼠耳组织厚度的测量结果。
【表2】
其次,根据下表3中的条件,图16显示了不同浓度的DON经皮下注射到小鼠颈部,并测量耳组织厚度。
【表3】
组 | 处理用量 | 给药体积 | 给药部位及方法 |
控制 | - | 100μl | 脖子、皮下注射 |
OXA 0.5% | - | 100μl | 脖子、皮下注射 |
DEX 0.05% | 0.0136mg | 100μl | 耳朵、经皮涂抹 |
DON 0.1mg/kg | 0.002mg | 100μl | 脖子、皮下注射 |
DON 1mg/kg | 0.02mg | 100μl | 脖子、皮下注射 |
DON 5mg/kg | 0.1mg | 100μl | 脖子、皮下注射 |
通过本实施例,肉眼和组织学分析结果确认到DON显著减少了皮肤上皮的变化和引入真皮的免疫细胞的数量,尤其是肥大细胞的数量。因此,DON在过敏性皮炎发病前可以抑制上皮和免疫炎症反应的组织学变化,提示DON是一种作为过敏性皮炎治疗剂的可能性。
6.IMQ诱发的银屑病抑制实验
利用IMQ(Imiquimod,Tokyo chemical industry,I0747-100mg)抑制银屑病实验,作为实验动物使用了雌性C57/BL6鼠标(n=5)。
首先,为诱发银屑病皮肤炎,除阴性对照组以外,所有组别均在完全除毛的小鼠背上均匀涂抹100μl的4mg IMQ,进行敏化。
阴性对照组只涂了不含IMQ的同量溶剂。经5日,每隔24小时进行5次涂抹IMQ,诱发银屑病,治疗组将溶于乙醇的0.05%地塞米松(Dexametason,DEX)(5mg/ml,100μl)或0.05%DON(0.5mg/ml,100μl)处理IMQ 1小时后,在同一部位进行处理(涂抹)。实验的示意图如图17所示。
图18示出涂抹IMQ或IMQ+处理剂的小鼠的照片图像,图19示出皮肤切片(如小鼠)的组织学分析结果如,以观察皮肤的形状变化和免疫细胞引入的变化。根据图18和图19,在仅使用IMQ等治疗的对照组中观察到皮肤组织增厚,且水疱形成和伴有红斑的银屑病,但在同时使用IMQ和DON治疗组中观察到与正常皮肤相似的皮肤表面。
在病变部位用肉眼区分角质(scale,图20)的程度,并评分后进行评价,将症状的严重程度判断为0分到4分,没有(none)为0分,弱(slight)为1分,中间(moderate)为2分,严重(marked)为3分,而且,非常严重(very marked)以4分的成绩记分,用图表表示。根据图19,与阴性对照组相比,处理IMQ的阳性对照组的角质程度显著增加,而处理DON的实验组则发现角质程度比阳性对照组有显著减少。
此外,测量实验后病变的皮肤厚度,如图21所示。测量结果表明,与阴性对照组相比,DON处理组显著减少了皮肤厚度,从而缓解了银屑病症状。
7.确认DON对NFκB抑制作用
在本实施例中,确认到具有皮肤炎病变的皮肤细胞中NFκB的活性,并通过检查NFκB活性的抑制间接验证了趋化因子分泌和组蛋白乙酰化的抑制。
通过荧光素酶活性,可确认NFκB转录因子的活性的细胞株NIH3T3/NFκB-luc细胞处理25ng/m的TNF-α,激活NFκB信号,对于阳性对照组,作为TNF-α阻滞剂使用了5μM的Bay11-7082(Bay),以诱发NFκB信号传递阻滞作用。
将NIH3T3/NFκB-luc细胞接种在96孔板上,每孔50x104个细胞,然后在培养箱中稳定24小时。为了确认DON对NFκB的效果,将TNF-α和100μM DON并用处理8小时后粉碎,使细胞酶溶液与荧光素反应,荧光素酶表示荧光素酶活性(图3、图4)。每个治疗组的细胞数量差异通过使用蛋白质量进行校正。
根据图3和图4,观察到角质形成细胞和成纤维细胞分别在TNF-α处理组的Lucifrez活性增加,阳性对照组Bay11-7082和TNF-α并用处里组相比于TNF-α单独处理组,Lucifrez的活性减少。DON和TNF-α并用处里组中,确认到TNF-α处理组相比,Lucifrez活性降低(***P<0.05)。由此,确认到通过TNF-α处理诱发的NFκB信号的活性化通过DON处理有所抑制。
本发明的前述说明仅用于示例,并且具有本发明所属技术领域的技术人员应理解,在不改变本发明的技术思想或基本特征的情况下,可以容易地将其转换为其他具体形式。因此,应当理解,上述实施例在所有方面都是示例的,但不限于此。例如,被解释为单一型的各个构成要素可能会分散实施,同样被解释为分散的构成要素也可以以结合的形式实施。
本发明范围应基于上述权利要求的范围,而不是上述说明书,从权利要求的意义及范围,以及均等概念中得出的所有变更或变形的形态都应包含在本发明的范围之内。
Claims (15)
1.一种包含6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物,用于治疗或预防炎症性皮肤病、自身免疫性皮肤病、鼻腔炎性疾病和/或肺部炎性疾病。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,上述炎症性皮肤病是由角质细胞及成纤维细胞分泌的趋化因子引起的。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,上述炎症性皮肤病是角质细胞过多增殖引起的。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,上述炎症性皮肤病伴随着肥大细胞的瘙痒症。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,上述炎症性皮肤病是由免疫细胞浸润引起的。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,上述炎症性皮肤病是过敏性皮肤炎或银屑病。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,上述自身免疫性皮肤病是狼疮或贝切特病。
8.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,通过鼻腔的炎症性疾病和/或肺部的炎症性疾病包括鼻炎、支气管炎、过敏性哮喘、肺病、细菌性肺炎性疾病、慢性阻塞性肺病、肺炎或肺癌。
9.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,向目标对象采用经口给药、注射给药、或局部表面给药的方式。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,向目标对象采用皮下注射给药及局部表面给药的并用方式。
11.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,向目标对象采用皮内注射给药及局部表面给药的并用方式。
12.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,向目标对象注射0.1mg~5mg/kg的剂量。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其特征在于,向目标对象注射每次0.1mg~5mg/kg的剂量,每周两次。
14.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,向目标对象局部表面给药0.1mg~5mg/kg的剂量。
15.根据权利要求14所述的药物组合物,其特征在于,向目标对象局部表面给药0.1mg~5mg/kg/天的剂量,三周每天给药。
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