CN117500504A - 用于治疗结节性痒疹的鲁索替尼 - Google Patents

用于治疗结节性痒疹的鲁索替尼 Download PDF

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Abstract

本公开涉及鲁索替尼或其药学上可接受的盐，及其用于治疗结节性痒疹的用途。

Description

用于治疗结节性痒疹的鲁索替尼
本申请要求2021年5月3日提交的美国临时申请号63/183,225的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及鲁索替尼或其药学上可接受的盐，其用于治疗结节性痒疹。
背景技术
结节性痒疹(PN)是一种以大小在几毫米至几厘米范围内的坚硬、圆顶状、剧烈瘙痒结节为特征的慢性皮肤病症。结节通常对称分布在手臂及腿的伸肌表面及躯干上。基于拥有健康保险的人，PN在美国的患病率估计为每100,000人中有72人。关于它与男性相比在女性中是否更频繁出现或在男性及女性中相等地发生的报告各不相同。与皮肤色素沉着较浅或较少的患者相比，皮肤色素沉着较深或程度较高的人患PN的可能性实质上要大得多。具体而言，一项研究发现，非洲裔美国患者患PN的可能性是白种人患者的3.4倍。
PN会对生活质量产生很大负面影响。具体而言，生活质量问题包括睡眠障碍、对工作绩效的影响以及避免社交活动。此外，结节性痒疹的全身合并症的负担通常超过其他炎症性皮肤病症(例如，特应性皮炎或银屑病)。结节性痒疹与心理健康(特别是焦虑及抑郁)、内分泌、心血管及肾脏病症以及HIV及恶性肿瘤的发病率增加有关。大约一半的PN患者报告有特应性皮炎病史。
睡前施用第一代镇静抗组胺药(例如羟嗪、苯海拉明)的药物疗法可能可用于控制夜间瘙痒。选择性血清素再吸收抑制剂和三环类抗抑郁药也可用于治疗慢性瘙痒，尤其是在存在抑郁症的成分时。
超强效外用皮质类固醇被认为是一线治疗。患有广泛疾病的患者可接受光疗法。顽固性PN患者可被给予全身治疗，包括全身免疫抑制剂、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)和抗惊厥药。这些治疗与潜在显著毒性相关联，且它们对顽固性PN患者的功效尚未确定。因此，需要开发用于治疗结节性痒疹的新疗法。本申请解决了此需求及其他需求。
附图描述
图1描绘了用于JAK1/JAK2介导的PN病理生理学的药理学抑制的皮肤穿刺活检物的图示。
图2描绘了使用JAK1/JAK2抑制剂鲁索替尼的JAK1/JAK2介导的PN病理生理学药理学抑制的图示。
发明内容
本文提供了用于治疗有需要的受试者中的结节性痒疹的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
本文提供了鲁索替尼或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的受试者中的结节性痒疹。
本文提供了鲁索替尼或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者的结节性痒疹的药物方面的用途。
具体实施方式
本发明尤其提供一种治疗有需要的受试者中的结节性痒疹的方法，其包含向该受试者施用治疗有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。鲁索替尼是一种JAK1/JAK2抑制剂，其对JAK1和JAK2的选择性高于JAK3。
在一些实施方案中，鲁索替尼以磷酸鲁索替尼的形式存在。
在一些实施方案中，鲁索替尼以磷酸鲁索替尼(1:1盐)的形式存在。
在一些实施方案中，将鲁索替尼或其药学上可接受的盐外用施用至受影响的皮肤区域。
在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐作为外用制剂施用。
在一些实施方案中，外用制剂作为包含以游离碱计约0.1％至约3％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
在一些实施方案中，外用制剂作为包含以游离碱计约0.5％至约2％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
在一些实施方案中，外用制剂作为包含以游离碱计约0.5％至约1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
在一些实施方案中，外用制剂作为包含以游离碱计约0.75％至约1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
在一些实施方案中，外用制剂作为包含以游离碱计约0.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。在一些实施方案中，外用制剂作为包含以游离碱计约0.75％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。在一些实施方案中，外用制剂作为包含以游离碱计约1％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。在一些实施方案中，外用制剂作为包含以游离碱计约1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
在一些实施方案中，外用制剂是每天两次(BID)进行施用。在一些实施方案中，外用制剂是每天一次(QD)进行施用。
在一些实施方案中，施用持续12周。
在一些实施方案中，持续每天施用达12周。
在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐与此外的治疗剂组合施用。
在一些实施方案中，该施用包括施用鲁索替尼或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。
在一些实施方案中，本文公开的治疗方法的功效可基于研究者总体评估(IGA)来确定。在一些实施方案中，IGA-TS(研究者的总体评估治疗成功)被定义为IGA得分为0或1并且与基线相比有2:2的等级改善。如果通过评估在指定时间点(例如，第2周、第4周、第8周或第16周)达成IGA-TS(IGA为0或1并且降低2点)的受试者比例，则可确定功效。
在一些实施方案中，本文公开的治疗方法的功效可基于瘙痒数值评定量表(瘙痒NRS)来确定。在一些实施方案中，功效可通过(例如，在第16周)达成预设比例的受试者在瘙痒NRS上实现至少2或4点改善来证明。在一些实施方案中，功效可通过观察在瘙痒NRS上与基线相比达到2:2-点或2:4点改善的时间来证明。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对瘙痒NRS的反应与基线相比得到改善。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对瘙痒NRS的反应与基线相比得到约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。瘙痒NRS是患者每日报告的瘙痒强度量度(24小时回忆)。将要求受试者通过选择从0(没有瘙痒)至10(可想像的最严重瘙痒)之间最能描述他们在过去24小时内最严重瘙痒水平的数字来评定由于AD引起的瘙痒严重程度。在非限制性实例中，可向患者发放一手持装置(eDiary)，在该装置上记录瘙痒严重程度。可指导患者每晚完成eDiary。
在一些实施方案中，本文公开的治疗方法的功效可以基于痒疹活动得分(PAS)来确定。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对痒疹活动得分(PAS)的反应与基线相比得到改善。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对痒疹活动得分(PAS)的反应与基线相比得到约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。根据顶部有表皮脱落/结痂(反映主动抓挠)的PN病灶的百分比及所治愈的瘙痒性病灶的百分比的活动性是通过PAS的“活动性”子项来度量，以便量化PN皮肤病灶的变化。
在一些实施方案中，本文公开的治疗方法的功效可基于瘙痒生活质量量表(ItchyQoL)来确定。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对瘙痒生活质量量表(Itchy QoL)的反应与基线相比得到改善。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对瘙痒生活质量量表(Itchy QoL)的反应与基线相比得到约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。ItchyQoL是一种瘙痒专用仪器，由Chen等人，Arch Dermatol,147(10):1153–6(2011)开发和验证。22个问题的问卷可应用于瘙痒患者，无论其潜在原因如何。ItchyQoL是一种3维仪器，其含有领域：症状、功能和情绪。
在一些实施方案中，本文公开的治疗方法的功效可基于动态瘙痒得分(DPS)来确定。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对动态瘙痒得分(DPS)的反应与基线相比得到改善。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对动态瘙痒得分(DPS)的反应与基线相比得到约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。DPS评估与限定的较早时间点相比瘙痒强度的变化，并且包含一条水平线，该水平线经由量表上的11个标记度量瘙痒改善，每个标记均标有数字和语言描述。
在一些实施方案中，本文公开的治疗方法的功效可基于患者报告的结果(PRO)来确定。在一些实施方案中，本文公开的治疗方法的功效可基于皮肤病生活质量指数(DLQI)来确定。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对DLQI的反应与基线相比得到改善。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对DLQI的反应与基线相比得到约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。皮肤病专用的生活质量仪器。它为一种经验证的10个问题的问卷，该问卷已在80多个国家/地区的40多种不同的皮肤状况中使用并且可以以90多种语言获得。
在一些实施方案中，可基于受试者PROMIS睡眠量表的改善来评估功效。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对PROMIS睡眠得分的反应与基线相比得到改善。在一些实施方案中，本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐和/或使用方法导致受试者对PROMIS睡眠得分的反应与基线相比得到约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。
在一些实施方案中，患者在基线时具有至少4的瘙痒数值评定量表。
在一些实施方案中，患者年龄为18岁或以上。
术语“约”意指“大约”(例如，加或减指示值的大约10％)。
在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐作为一种或多种持续释放剂型施用，每种剂型均包含鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
本文描述的实施方案意欲以任何合适组合来组合，如同这些实施方案为多重从属请求项一般(例如，与鲁索替尼及其剂量相关的实施方案、与本文中公开的化合物的任何盐形式相关的实施方案、与各个类型的细胞介素相关性疾病或病症相关的实施方案及与组合物和/或施用相关的实施方案可以任何组合方式组合)。
仅为了简洁起见，在本文中没有单独列出所有可能的组合。
本文所述的化合物还可以包括本公开的同位素标记的化合物。“同位素地”或“放射性标记的”化合物是本公开的化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界(即天然存在的)中通常发现的原子质量或质量数的原子替代或取代。可以被掺入本公开的化合物中的合适的放射性核素包括但不限于2H(对于氘也写为D)、3H(对于氚也写为T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘原子替代(例如，式(I)、(II)或(III)的C1-6烷基的一个或多个氢原子可任选地被氘原子取代，诸如–CD3取代–CH3)。如本文所用的术语“化合物”意欲包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素，除非该名称指示特定立体异构体。除非另有说明，否则本文通过名称或结构标识为一种特定的互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。
所有化合物及其药学上可接受的盐可与其它物质如水和溶剂(例如水合物和溶剂合物)一起被发现或可以被分离。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离”是指化合物与形成或检测到化合物的环境至少部分或基本上分离。部分分离可包括例如富含本文所述化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％本文所述的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法是本领域的常规方法。
如本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的表述“环境温度”及“室温”或“rt”在本领域中是可理解的，并且通常是指约为进行反应的房间温度的温度(例如反应温度)，例如约20℃至约30℃的温度。
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有碱或酸部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中化学计算量的适当碱或酸反应来制备；通常优选非水介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)。合适的盐的列表可在Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中找到，该文献各自以引用的方式整体并入本文。
如本文所使用，可互换使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指包括哺乳动物的任何动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马，或灵长类动物，且最优选为人。在一些实施方案中，“受试者”、“个体”或“患者”需要所述治疗。
在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用。如本文所用，短语“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医学博士或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中寻求的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指以下的一种或多种：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、疾患或病症的病理或症状的个体的疾病、病症或疾患(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；(2)减轻疾病；例如，减轻正在经历或表现出疾病、疾患或病症的病理或症状的个体的疾病、疾患或病症(即，逆转病理和/或症状)，如降低疾病的严重程度。
在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐可预防可能易患该疾病的个体中的结节性痒疹。术语“预防”是指阻断可能易患疾病但尚未经历或表现出疾病的病理学或症状学的患者中该疾病的发生。
组合疗法
本文所述的方法还可包括施用一种或多种额外治疗剂。可同时或依次向患者施用该一种或多种额外治疗剂。可以使用不同的方法(例如，外用)来施用该一种或多种额外治疗剂。
在一些实施方案中，该额外治疗剂选自JAK抑制剂。额外JAK抑制剂可包括ATI-50002(JAK1/3选择性)。额外JAK抑制剂可包括PF-06651600(JAK3选择性)。额外JAK抑制剂可包括PF06700841(JAK1/TYK2选择性)。额外JAK抑制剂可包括巴瑞替尼(baricitinib)(JAK1/JAK2选择性)。额外JAK抑制剂可包括TYK2选择性抑制剂。
在一些实施方案中，该额外治疗剂选自抗氧化剂。抗氧化剂可选自假过氧化氢酶、维生素E、维生素C、泛醒、硫辛酸、白绒水龙骨(Polypodium leucotomos)、过氧化氢酶/超氧化物歧化酶组合及银杏(Ginkgobiloba)。在一些实施方案中，抗氧化剂可进一步与光疗法组合施用。在光疗法期间或之前施用抗氧化剂旨在抵消UV辐射本身引起的氧化应激，从而提高光疗法效果。
在一些实施方案中，该额外治疗剂包括抗组胺。
在一些实施方案中，该额外治疗剂为抗代谢物。该抗代谢物可包括5-氟尿嘧啶。
在一些实施方案中，该额外治疗剂选自外用皮质类固醇、免疫调节剂、钙调磷酸酶抑制剂及光疗法。在一些实施方案中，该额外疗法为全身性类固醇或免疫抑制剂。
在一些实施方案中，该额外治疗剂包括类固醇(例如，经口施用的类固醇)，包括全身性类固醇。类固醇治疗可包括经口类固醇微脉冲疗法(例如，使用倍他米松(betamethasone)和/或地塞米松(dexamethasone))。
在一些实施方案中，外用皮质类固醇选自增效的二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、醋酸双氟拉松、丙酸卤倍他索安西奈德(halobetasol propionate amcinonide)、戊酸倍他米松、去羟米松(desoximetasone)、醋酸双氟拉松、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、哈西奈德(halcinonide)及曲安奈德(triamcinolone acetonide)。
在一些实施方案中，该额外治疗剂包括免疫调节剂。免疫调节剂可包括抗IL15疗法(例如，AMG 714单克隆抗体)。免疫调节剂可包括抗IL36疗法(例如，伊西多利单抗(imsidolimab)和司柏索利单抗(spesolimab))。免疫调节剂可包括抗TNFa疗法(例如，依那西普(etanercept)和英利昔单抗(infliximab))。
在一些实施方案中，免疫调节剂选自阿普斯特、克立硼罗、阿法诺肽(afamelanotide)、米诺环素、锌、托法替尼、AMG 714单克隆抗体、伊西多利单抗、司柏索利单抗环抱菌素、依那西普、英利昔单抗、环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤及氧代-二氢-吖啶基乙酸钠(ODHAA)。
在一些实施方案中，钙调磷酸酶抑制剂选自他克莫司(tacrolimus，FK-506)和吡美莫司(pimecrolimus)。
在一些实施方案中，光疗法包括暴露于紫外线(例如，准分子灯或激光器)。
在一些实施方案中，该额外治疗剂为Janus激酶抑制剂。在一些实施方案中，Janus激酶抑制剂为外用施用的。
在一些实施方案中，该额外治疗剂为神经激肽1受体拮抗剂(例如阿瑞匹坦)。
在一些实施方案中，该额外治疗剂包括抗IL-4/IL-13抗体。在一些实施方案中，抗IL-4/IL-13抗体选自度匹鲁单抗、来瑞组单抗和曲罗芦单抗。
在一些实施方案中，该额外治疗剂包括抗IL-5抗体。在一些实施方案中，抗IL-5抗体选自贝那利珠单抗、美泊珠单抗和瑞利珠单抗。
在一些实施方案中，该额外治疗剂包括抗IL-31抗体。在一些实施方案中，抗IL-31抗体包括奈莫利珠单抗。
在一些实施方案中，该额外治疗剂为IL-6拮抗剂或受体拮抗剂。在一些实施方案中，IL-6受体拮抗剂为托珠单抗(tocilizumab)。
药物制剂和剂型
当用作药物时，鲁索替尼或其药学上可接受的盐可以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以药学领域众所周知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于是否需要局部或全身治疗以及要治疗的区域。施用可以是外用的(包括透皮、表皮、眼部和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、经口或胃肠外施用。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内或注射或输注；或颅内施用，例如鞘内或脑室内施用。胃肠外施用可呈单次浓注剂量的形式，或可例如通过连续灌注泵达成。用于外用施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、泡沫剂、液体和粉剂。常规药物载剂、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需的或期望的。
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载剂(赋形剂)的组合。在一些实施方案中，组合物适合于外用施用。在制备组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或以例如胶囊、小袋、纸或其他容器的形式封装在此载剂中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是充当活性成分的媒介物、载剂或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可呈片剂、丸剂、散剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如多达10重量％活性化合物的软膏剂、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装散剂的形式。
在制备制剂时，活性化合物可在与其他成分合并之前研磨以提供合适的粒度。如果活性化合物是基本上不溶的，则可以将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则可以通过研磨来调节粒度以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
鲁索替尼或其药学上可接受的盐可使用已知研磨程序诸如湿磨进行研磨以获得适合于片剂形成及适合于其他制剂类型的粒度。可通过本领域已知的工艺制备细分(纳米颗粒)制剂，参见例如国际申请号WO 2002/000196。
组合物可被调配成单位剂型，每种剂量含有固定量的呈游离形式或盐形式的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者及其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每一单位含有经计算产生期望治疗效应的预定量的活性物质以及适合的药物赋形剂。
在本发明的方法和用途中可使用相似剂量的本文所述的化合物。
活性化合物可在宽剂量范围内有效，且通常以药学上有效的量施用。然而，应理解，实际施用的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，该相关情况包括欲治疗的疾患，选择的施用途径，施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重及反应，患者症状的严重程度等等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均相时，活性成分通常均匀地分散于整个组合物从而使得组合物可以容易地细分成同样有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后将此固体预制剂细分为含有例如约0.1mg至约1000mg的本发明的活性成分的上述类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可以被包衣或以其它方式复合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为前者上的包封的形式。该两种组分可由肠溶层分开，该肠溶层起到抵抗胃中的崩解并且允许内部组分完整穿入十二指肠中或延迟释放的作用。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与此类诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
本发明的化合物和组合物可以被掺入其中以经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液，适当调味的糖浆，水性或油混悬液，以及具有食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的经调味乳液，以及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和混悬液，以及粉末。液体或固体组合物可含有如前所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过经口或经鼻呼吸途径施用以产生局部或全身作用。可以通过使用惰性气体来雾化组合物。经雾化的溶液可直接自雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩、帷罩或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可自以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。
外用制剂可含有一种或多种常规载剂。在一些实施方案中，软膏可含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等的疏水性载剂。乳膏的载剂组合物可以基于水与甘油和一种或多种其他组分例如甘油单硬脂酸酯、PEG-甘油单硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇的组合。凝胶可使用异丙醇和水配制，适当地与其他组分诸如例如甘油、羟乙基纤维素等组合。
施用于患者的化合物或组合物的量将根据施用的物质、施用目的(如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可以以足以治愈或至少部分遏制疾病及其并发症的症状的量向已经患有疾病的患者施用组合物。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治医生根据诸如疾病的严重程度，患者的年龄、体重及一般状况等因素所作出的判断。
向患者施用的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或者可无菌过滤。水溶液可按原样包装使用或冻干，冻干制剂在施用之前与无菌水性载剂组合。化合物制剂的pH通常为3至11，更优选为5至9，最优选为7至8。应当理解，某些前述赋形剂、载剂或稳定剂的使用将导致形成药用盐。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如治疗所欲达成的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及开药医生的判断而变化。本文所述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据许多因素而变化，这些因素包括剂量、化学特性(例如疏水性)及施用途径。剂量可能取决于此类诸如以下的变数：疾病或病症的类型及进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物学功效、赋形剂的制剂及其施用途径。可由来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线来外推有效剂量。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种额外的药剂，诸如化疗剂、类固醇、抗炎化合物或免疫抑制剂，其实例在本文中列出。
在一些实施方案中，外用制剂是乳膏制剂。在一些实施方案中，该乳膏制剂是水包油乳液。在一些实施方案中，乳膏是增溶乳膏。在一些实施方案中，乳膏具有约2.8至约3.6的pH。在pH的上下文中，“约”是指±0.3(优选±0.2或更优选±0.1)。
在一些实施方案中，乳膏包含水包油乳液，该水包油乳液包含以游离碱计1.5％(w/w)的磷酸鲁索替尼。
在一些实施方案中，乳膏是如US2015/0250790中所述的水包油乳液，该专利是以全文引用的方式并入本文中。具体地说，US2015/0250790的实施例3-6(并且特别是表3-5和随附文本)以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，油组分以乳液的约10重量％至约40重量％的量存在。
在一些实施方案中，油组分以乳液的约10重量％至约24重量％的量存在。
在一些实施方案中，油组分以乳液的约15重量％至约24重量％的量存在。
在一些实施方案中，油组分以乳液的约18重量％至约24重量％的量存在。
在一些实施方案中，油组分包含一种或多种独立地选自以下的物质：凡士林(petrolatum)、脂肪醇、矿物油、甘油三酯和硅油。
在一些实施方案中，油组分包含一种或多种独立地选自以下的物质：白凡士林、鲸蜡醇、硬脂醇、轻质矿物油、中链甘油三酯和二甲硅油。
在一些实施方案中，油组分包含封闭剂组分。
在一些实施方案中，封闭剂组分以乳液的约2重量％至约15重量％的量存在。
在一些实施方案中，封闭剂组分以乳液的约5重量％至约10重量％的量存在。
在一些实施方案中，封闭剂组分包含一种或多种选自以下的物质：脂肪酸(例如，羊毛脂酸)、脂肪醇(例如，羊毛脂醇)、烃油和蜡(例如，凡士林)、多元醇(例如，丙二醇)、聚硅氧烷(例如，二甲硅油(dimethicone))、甾醇(例如，胆固醇)、植物或动物脂肪(例如，可可脂)、植物蜡(例如，巴西棕榈蜡)和蜡酯(例如，蜂蜡)。
在一些实施方案中，封闭剂组分包含一种或多种选自以下的物质：羊毛脂酸脂肪醇、羊毛脂醇、凡士林、丙二醇、二甲硅油、胆固醇、可可脂、巴西棕榈蜡和蜂蜡。
在一些实施方案中，封闭剂组分包含凡士林。
在一些实施方案中，封闭剂组分包含白凡士林。
在一些实施方案中，油组分包含硬化剂组分。
在一些实施方案中，硬化剂组分以乳液的约2重量％至约8重量％的量存在。
在一些实施方案中，硬化剂组分以乳液的约3重量％至约6重量％的量存在。
在一些实施方案中，硬化剂组分以乳液的约4重量％至约7重量％的量存在。
在一些实施方案中，硬化剂组分包含一种或多种独立地选自脂肪醇的物质。
在一些实施方案中，硬化剂组分包含一种或多种独立地选自C12-20脂肪醇的物质。
在一些实施方案中，硬化剂组分包含一种或多种独立地选自C16-18脂肪醇的物质。
在一些实施方案中，硬化剂组分包含一种或多种独立地选自鲸蜡醇和硬脂醇的物质。
在一些实施方案中，油组分包含润肤剂组分。
在一些实施方案中，润肤剂组分以乳液的约5重量％至约15重量％的量存在。
在一些实施方案中，润肤剂组分以乳液的约7重量％至约13重量％的量存在。
在一些实施方案中，润肤剂组分包含一种或多种独立地选自矿物油和甘油三酯的物质。
在一些实施方案中，润肤剂组分包含一种或多种独立地选自轻质矿物油和中链甘油三酯的物质。
在一些实施方案中，润肤剂组分包含一种或多种独立地选自轻质矿物油、中链甘油三酯和二甲硅油的物质。
在一些实施方案中，水以乳液的约35重量％至约65重量％的量存在。
在一些实施方案中，水以乳液的约40重量％至约60重量％的量存在。
在一些实施方案中，水以乳液的约45重量％至约55重量％的量存在。
在一些实施方案中，乳化剂组分以乳液的约1重量％至约9重量％的量存在。
在一些实施方案中，乳化剂组分以乳液的约2重量％至约6重量％的量存在。
在一些实施方案中，乳化剂组分以乳液的约3重量％至约5重量％的量存在。
在一些实施方案中，乳化剂组分以乳液的约4重量％至约7重量％的量存在。
在一些实施方案中，乳液包含乳化剂组分和硬化剂组分，其中乳化剂组分和硬化剂组分的组合量为乳液的至少约8重量％。
在一些实施方案中，乳化剂组分包含一种或多种独立地选自甘油脂肪酸酯和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的物质。
在一些实施方案中，乳化剂组分包含一种或多种独立地选自硬脂酸甘油酯和聚山梨酯20的物质。
在一些实施方案中，乳液进一步包含稳定剂组分。
在一些实施方案中，稳定剂组分以乳液的约0.05重量％至约5重量％的量存在。
在一些实施方案中，稳定剂组分以乳液的约0.1重量％至约2重量％的量存在。
在一些实施方案中，稳定剂组分以乳液的约0.3重量％至约0.5重量％的量存在。
在一些实施方案中，稳定剂组分包含一种或多种独立地选自多糖的物质。
在一些实施方案中，稳定剂组分包含黄原胶。
在一些实施方案中，乳液进一步包含溶剂组分。
在一些实施方案中，溶剂组分以乳液的约10重量％至约35重量％的量存在。
在一些实施方案中，溶剂组分以乳液的约15重量％至约30重量％的量存在。
在一些实施方案中，溶剂组分以乳液的约20重量％至约25重量％的量存在。
在一些实施方案中，溶剂组分包含一种或多种独立地选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的物质。
在一些实施方案中，溶剂组分包含一种或多种独立地选自丙二醇和聚乙二醇的物质。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约35重量％至约65重量％的水；
乳液的约10重量％至约40重量％的油组分；
乳液的约1重量％至约9重量％的乳化剂组分；
乳液的约10重量％至约35重量％的溶剂组分；
乳液的约0.05重量％至约5重量％的稳定剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约35重量％至约65重量％的水；
乳液的约10重量％至约24重量％的油组分；
乳液的约1重量％至约9重量％的乳化剂组分；
乳液的约10重量％至约35重量％的溶剂组分；
乳液的约0.05重量％至约5重量％的稳定剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约40重量％至约60重量％的水；
乳液的约15重量％至约30重量％的油组分；
乳液的约2重量％至约6重量％的乳化剂组分；
乳液的约15重量％至约30重量％的溶剂组分；
乳液的约0.1重量％至约2重量％的稳定剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约40重量％至约60重量％的水；
乳液的约15重量％至约30重量％的油组分；
乳液的约2重量％至约6重量％的乳化剂组分；
乳液的约15重量％至约24重量％的溶剂组分；
乳液的约0.1重量％至约2重量％的稳定剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约45重量％至约55重量％的水；
乳液的约15重量％至约24重量％的油组分；
乳液的约3重量％至约5重量％的乳化剂组分；
乳液的约20重量％至约25重量％的溶剂组分。
乳液的约0.3重量％至约0.5重量％的稳定剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约45重量％至约55重量％的水；
乳液的约15重量％至约24重量％的油组分；
乳液的约4重量％至约7重量％的乳化剂组分；
乳液的约20重量％至约25重量％的溶剂组分。
乳液的约0.3重量％至约0.5重量％的稳定剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中：
油组分包含一种或多种独立地选自以下的物质：凡士林、脂肪醇、矿物油、甘油三酯和二甲硅油；
乳化剂组分包含一种或多种独立地选自甘油脂肪酸酯和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的物质；
溶剂组分包含一种或多种独立地选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的物质；并且
稳定剂组分包含一种或多种独立地选自多糖的物质。
在一些实施方案中：
油组分包含一种或多种独立地选自以下的物质：白凡士林、鲸蜡醇、硬脂醇、轻质矿物油、中链甘油三酯和二甲硅油；
乳化剂组分包含一种或多种独立地选自硬脂酸甘油酯和聚山梨酯20的物质；
溶剂组分包含一种或多种独立地选自丙二醇和聚乙二醇的物质；并且
稳定剂组分包含黄原胶。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约35重量％至约65重量％的水；
乳液的约2重量％至约15重量％的封闭剂组分；
乳液的约2重量％至约8重量％的硬化剂组分；
乳液的约5重量％至约15重量％的润肤剂组分；
乳液的约1重量％至约9重量％的乳化剂组分；
乳液的约0.05重量％至约5重量％的稳定剂组分；
乳液的约10重量％至约35重量％的溶剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约40重量％至约60重量％的水；
乳液的约5重量％至约10重量％的封闭剂组分；
乳液的约2重量％至约8重量％的硬化剂组分；
乳液的约7重量％至约12重量％的润肤剂组分；
乳液的约2重量％至约6重量％的乳化剂组分；
乳液的约0.1重量％至约2重量％的稳定剂；
乳液的约15重量％至约30重量％的溶剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约45重量％至约55重量％的水；
乳液的约5重量％至约10重量％的封闭剂组分；
乳液的约3重量％至约6重量％的硬化剂组分；
乳液的约7重量％至约13重量％的润肤剂组分；
乳液的约3重量％至约5重量％的乳化剂组分；
乳液的约0.3重量％至约0.5重量％的稳定剂组分；
乳液的约20重量％至约25重量％的溶剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约45重量％至约55重量％的水；
乳液的约5重量％至约10重量％的封闭剂组分；
乳液的约4重量％至约7重量％的硬化剂组分；
乳液的约7重量％至约13重量％的润肤剂组分；
乳液的约4重量％至约7重量％的乳化剂组分；
乳液的约0.3重量％至约0.5重量％的稳定剂组分；
乳液的约20重量％至约25重量％的溶剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含：
乳液的约45重量％至约55重量％的水；
乳液的约7重量％的封闭剂组分；
乳液的约4.5重量％至约5重量％的硬化剂组分；
乳液的约10重量％的润肤剂组分；
乳液的约4重量％至约4.5重量％的乳化剂组分；
乳液的约0.4重量％的稳定剂组分；
乳液的约22重量％的溶剂组分；以及
乳液的以游离碱计0.5重量％至1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐作为磷酸鲁索替尼存在。
在一些实施方案中，乳液包含乳液的1.5重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含乳液的1.5重量％的磷酸鲁索替尼。
在一些实施方案中，乳液包含乳液的0.75重量％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，乳液包含乳液的0.75重量％的磷酸鲁索替尼。
在一些实施方案中，硬化剂组分和乳化剂组分的组合量为乳液的至少约8重量％。
在一些实施方案中：
封闭剂组分包含凡士林；
硬化剂组分包含一种或多种独立地选自一种或多种脂肪醇的物质；
润肤剂组分包含一种或多种独立地选自矿物油和甘油三酯的物质；
乳化剂组分包含一种或多种独立地选自甘油脂肪酸酯和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的物质；
稳定剂组分包含一种或多种独立地选自多糖的物质；并且
溶剂组分包含一种或多种独立地选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的物质。
在一些实施方案中：
封闭剂组分包含白凡士林；
硬化剂组分包含一种或多种独立地选自鲸蜡醇和硬脂醇的物质；
润肤剂组分包含一种或多种独立地选自轻质矿物油、中链甘油三酯和二甲硅油的物质；
乳化剂组分包含一种或多种独立地选自硬脂酸甘油酯和聚山梨酯20的物质；
稳定剂组分包含黄原胶；并且
溶剂组分包含一种或多种独立地选自丙二醇和聚乙二醇的物质。
在一些实施方案中，乳液进一步包含抗微生物防腐剂组分。
在一些实施方案中，抗微生物防腐剂组分以乳液的约0.05重量％至约3重量％的量存在。
在一些实施方案中，抗微生物防腐剂组分以乳液重量的约0.1重量％至约1重量％的量存在。
在一些实施方案中，抗微生物防腐剂组分包含一种或多种独立地选自对羟基苯甲酸烷基酯和苯氧乙醇的物质。
在一些实施方案中，抗微生物防腐剂组分包含一种或多种独立地选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯氧乙醇的物质。
在一些实施方案中，乳液进一步包含螯合剂组分。
在一些实施方案中，螯合剂组分包含乙二胺四乙酸二钠。
如本文所用，术语“乳化剂组分”在一个方面是指使要素或颗粒保持混悬在流体介质中的一种物质或物质的混合物。在一些实施方案中，乳化剂组分允许油相在与水合并时形成乳液。在一些实施方案中，乳化剂组分是指一种或多种非离子表面活性剂。
如本文所用，术语“封闭剂组分”是指一种疏水剂或疏水剂的混合物，其在皮肤上形成封闭膜，从而通过防止水从角质层蒸发来减少经表皮水分流失(TEWL)。
如本文所用，术语“硬化剂组分”是指一种物质或物质的混合物，其增加乳膏的粘度和/或稠度或改善乳膏的流变学。
如本文所用，术语“润肤剂组分”是指使皮肤软化或舒缓或使受刺激的内表面舒缓的剂。
如本文所用，术语“稳定剂组分”是指一种物质或物质的混合物，其改善乳膏的稳定性和/或乳膏中组分的相容性。在一些实施方案中，稳定剂组分防止乳液结块并稳定水包油乳液中的液滴。
如本文所用，术语“溶剂组分”是能够溶解乳膏中的鲁索替尼(或其盐)或其他物质的液体物质或液体物质的混合物。在一些实施方案中，溶剂组分是鲁索替尼或其药学上可接受的盐在其中具有合理溶解度的液体物质或液体物质的混合物。例如，鲁索替尼(游离碱)或其磷酸盐(1:1盐)的溶解度报告于表1中。在一些实施方案中，溶剂是当如实施例2中所述量测时鲁索替尼或其药学上可接受的盐(无论使用哪一者)在其中具有至少约10mg/mL或更大、至少约15mg/mL或更大、或至少约20mg/mL或更大的溶解度的一种物质或其混合物。
如本文所用，短语“抗微生物防腐剂组分”是抑制乳膏中的微生物生长的一种物质或物质的混合物。
如本文所用，短语“螯合剂组分”是指具有与金属离子强烈结合的能力的一种化合物或化合物的混合物。
如本文所用，“乳液的重量％”意指乳液中组分的百分比浓度以w/w为基础。例如，1％w/w的组分A＝[(组分A的质量)/(乳液的总质量)]x 100。
如本文所用，鲁索替尼或其药学上可接受的盐的“以游离碱计的占乳液的重量％”意指％w/w是基于总乳液中鲁索替尼的重量来计算的。例如，磷酸鲁索替尼的“以游离碱计1.5％w/w”意指对于100克总制剂，乳液中存在1.98克磷酸鲁索替尼(其相当于1.5克游离碱鲁索替尼)。
如本文所用，术语“组分”可意指一种物质或物质的混合物。
如本文所用，术语“脂肪酸”是指饱和或不饱和的脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸是不同脂肪酸的混合物。在一些实施方案中，脂肪酸具有平均约八个至约三十个碳。在一些实施方案中，脂肪酸具有平均约12至20、14-20或16-18个碳。合适的脂肪酸包括但不限于鲸蜡酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥酸、棕榈酸、棕榈油酸、癸酸、辛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、羟基硬脂酸、12-羟基硬脂酸、鲸蜡硬脂酸、异硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半异十八烷酸、山萮酸、异山萮酸和花生四烯酸或其混合物。
如本文所用，术语“脂肪醇”是指饱和或不饱和的脂肪醇。在一些实施方案中，脂肪醇处于不同脂肪醇的混合物中。在一些实施方案中，脂肪醇具有平均约12至约20、约14至约20或约16至约18个碳。合适的脂肪醇包括但不限于硬脂醇、月桂醇、棕榈醇、鲸蜡醇、辛醇、辛酰基醇(caprylyl alcohol)、油醇、亚麻醇、花生四烯醇、山萮醇、异山萮醇、鲨油醇、鲨烯醇和亚油醇或它们的混合物。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“聚亚烷基二醇”是指含有氧化烯单体单元的聚合物或不同氧化烯单体单元的共聚物，其中亚烷基具有2至6、2至4或2至3个碳原子。如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“氧化烯”是指式-O-亚烷基-的基团。在一些实施方案中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇。
如本文所用，术语“脱水山梨糖醇脂肪酸酯”包括衍生自脱水山梨糖醇或山梨糖醇和脂肪酸以及任选的聚(乙二醇)单元的产物，包括脱水山梨糖醇酯和聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯。在一些实施方案中，脱水山梨糖醇脂肪酸酯是聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯。
如本文所用，术语“脱水山梨糖醇酯”是指衍生自山梨糖醇和至少一种脂肪酸的酯化的一种化合物或化合物的混合物。可用于衍生脱水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。合适的脱水山梨糖醇酯包括但不限于SpanTM系列(可从Uniqema获得)，其包括Span 20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、40(脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、65(脱水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(脱水山梨糖醇单油酸酯)和85(脱水山梨糖醇三油酸酯)。其他合适的脱水山梨糖醇酯包括列于R.C.Rowe和P.J.Shesky,Handbookof pharmaceutical excipients,(2006),第5版中的那些，所述文献以引用的方式整体并入本文。
如本文所用，术语“聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯”是指衍生自脱水山梨糖醇酯的乙氧基化的化合物或其混合物。化合物的聚氧乙烯部分可在脂肪酸酯与脱水山梨糖醇部分之间。如本文所用，术语“脱水山梨糖醇酯”是指衍生自山梨糖醇和至少一种脂肪酸的酯化的一种化合物或化合物的混合物。可用于衍生聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约200个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约100个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约80个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约40个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约20个氧乙烯单元。合适的聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯包括但不限于TweenTM系列(可从Uniqema获得)，其包括Tween20(POE(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、21(POE(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、40(POE(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、60(POE(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、60K(POE(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、61(POE(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、65(POE(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(POE(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、80K(POE(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、81(POE(5)脱水山梨糖醇单油酸酯)和85(POE(20)脱水山梨糖醇三油酸酯)。如本文所用，缩写“POE”是指聚氧乙烯。POE缩写后面的数字是指化合物中氧乙烯重复单元的数量。其他合适的聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯包括列于R.C.Rowe和P.J.Shesky,Handbook ofpharmaceutical excipients,(2006),第5版中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，所述文献以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯是聚山梨酯。在一些实施方案中，聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯是聚山梨酯20。
如本文所用，术语“甘油脂肪酸酯”是指脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。甘油脂肪酸酯可任选地被磺酸基团或其药学上可接受的盐取代。用于衍生脂肪酸甘油酯的合适脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。在一些实施方案中，甘油脂肪酸酯是具有12至18个碳原子的脂肪酸的甘油单酯。在一些实施方案中，甘油脂肪酸酯是硬脂酸甘油酯。
如本文所用，术语“甘油三酯”是指脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯是中链甘油三酯。
如本文所用，术语“亚烷基二醇”是指式-O-亚烷基-的基团，其中亚烷基具有2至6、2至4或2至3个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基二醇是丙二醇(1,2-丙二醇)。
如本文所用，术语“聚乙二醇”是指含有式-O-CH2-CH2-的乙二醇单体单元的聚合物。合适的聚乙二醇可在聚合物分子的每一端具有游离羟基，或可具有一个或多个用低级烷基(例如，甲基)醚化的羟基。具有可酯化羧基的聚乙二醇的衍生物也是合适的。可用于本公开的聚乙二醇可以是任何链长或分子量的聚合物，并且可包括支化。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约9000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约5000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约900。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约400。合适的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名称中破折号后面的数字是指聚合物的平均分子量。
药盒
本发明也包括可用于例如治疗及/或预防结节性痒疹的药物药盒，其包括一个或多个容器，该容器含有包含治疗有效量的本文所述化合物的药物组合物。如对于本领域技术人员而言是显而易见的，此类药盒可根据需要进一步包括一种或多种各种常规药物药盒组件，例如具有一种或多种药学上可接受的载剂的容器、额外容器等。药盒中还可包括指示待施用的组分的量、施用指南和/或用于混合组分的指南的说明书(呈插页形式或呈标签形式)。
实施例
将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例是出于说明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到多个非关键参数，可以改变或修改所述非关键参数以得到基本上相同结果。根据本文所述的至少一种测定，已发现实施例的化合物是JAK抑制剂。
实施例1.经上调的JAK-STAT途径表达
RNA是从来自活动性疾病、未经治疗的结节性痒疹患者的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)皮肤活检物分离的。根据制造商的协议，使用nCounter自身免疫剖析代码集(770个基因)或神经病理学剖析代码集(770个基因)(Nanostrmg，USA)处理RNA。杂交18小时后，将样品在nCounter SPRINT Profiler(Nanostring,USA)上运行。使用nSolver 4.0AdvancedAnalysis软件(Nanostring,USA)分析数据。使用Benjamini-Yekutieli伪发现率法调整P值。
鲁索替尼介导的PN病理生理学的药理学抑制
自活动性疾病、未经治疗的结节性痒疹患者获得全厚皮肤活检物。自每位患者的同一病灶处获得单次4mm穿刺活检物，且将其纵向分成两片(见图1)。图1描绘了用于JAK1/JAK2介导的PN病理生理学的药理学抑制的皮肤穿刺活检物的图示。将活检物在KBM培养基+CaCl2中培养8天，且每2至3天更新一次。将磷酸鲁索替尼或DMSO(对照)添加至细胞培养基中。将在培养基更新期间/之前收集的条件化上清液储存在-80℃用于后续分析。在第8天，终止培养且分离组织RNA用于后续分析。
分析收集的上清液以量化由培养物中的皮肤外植体分泌的且牵涉于发炎的趋化因子、细胞介素及生长因子。通过Procarta Multiplex Immunoassay(Thermo Fisher,Waltham,MA)在培养物上清液中检测和量化总共51种蛋白质。将上清液和标准品在4℃温育过夜。在Luminex 200仪器(Luminex Corporation，Austin，TX)上读取测定板。从每种分析物的抗原标准曲线外推浓度。每种分析物的抑制百分比确定为具有DMSO的培养物中的蛋白质浓度(CD)与具有鲁索替尼的那些培养物中的蛋白质浓度(CJ)的差异，(CD–CJ)/CD(参见图2)。
结果
已证明鲁索替尼抑制关键疾病途径中涉及的关键趋化因子、细胞因子及生长因子(参见表1及图2)。进一步地，当对JAK1抑制剂4-[3-(氨基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺进行相同的测定时，IL-5和IL-22也被证明在48小时时被抑制(抑制百分比分别为20.25％和11.16％)。这些关键趋化因子、细胞因子及生长因子与炎症、瘙痒(发痒)或可能与PN相关联的病灶发展有关。例如，当与非病灶性对照皮肤相比时，PN病灶性皮肤已被证明具有增加的CXCL8、CXCL10和干扰素γ水平(Tsoi等人，J Allergy Clin Immunol 149,1329-39(2022))。
进一步地，其他细胞因子诸如IL-31和IL-17也已被证明在PN中发挥作用。例如，与非病灶性对照皮肤相比，CD4+T细胞已被证明显著浸润病灶性PN皮肤(Wong等人，JInvestigative Dermatology,140(3),702-706.e2(2020))。CD4+T细胞可表达白介素31(IL-31)，该白介素已被证明是瘙痒的介体，瘙痒是PN的重要症状(等人,N Engl JMed,382:706-716(2020))。所表达的IL-31也被证明在PN发展中发挥作用，奈莫利珠单抗对IL-31的抑制导致PN患者的瘙痒及皮肤病变得到改善(/>同上)。当将PN皮肤与奈莫利珠单抗(一种IL-31抑制剂)一起培养时，观察到病灶性皮肤中IL-17水平的降低，这表明抑制IL31R信号转导可影响IL-17表达(Tsoi，同上)。进一步地，与对照皮肤相比，表达IL-17的细胞已被证明在PN病灶性皮肤真皮中增加(Wong，同上)。与健康对照相比，在PN患者中，活化的T细胞也显示出增加的IL-22细胞因子表达(Belzberg等人，J Invest Dermatol，141(9):2208-2218.e14(2021))。进一步地，IL-2对浸润性CD4+T细胞的发育、维持及功能至关重要(Furtado,J Exp Med,196(6):851-7(2002))，并且是一种强瘙痒介体(Xie等人,JDermatol,46(3),177–185 2019))。进一步地，PN皮肤的表皮已被证明呈STAT6阳性，STAT6是诸如IL-5和IL-31的Th2细胞因子的标志物(Mullins等人,NLM,StatPearls Publishing,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459204),2021年9月14日))。最后，角质形成细胞与PN的发病机制有关，特别是在瘙痒周围(Zhong等人,Acta Dermato-Venereologicavolume 99,579-5861May(2019))。在皮肤中，角质形成细胞产生IL-34。/>
因此，鲁索替尼已被证明可抑制牵涉于PN和/或与PN相关联的潜在炎症和瘙痒的多种关键趋化因子、细胞因子及生长因子。
表A(示出由鲁索替尼引起的抑制百分比)
分析物 48hr 96hr
IP-10(CXCL10) 9.7 60.3
IL-8(CXCL8) 13.7 **
IL-10 36.2 39.9
IL-17α(CTLA-8) 63.9 57.6
IFN-γ 5.0 11.6
IL-2 17.8 16.6
**无可测量的抑制作用
实施例2：磷酸鲁索替尼的水包油乳膏制剂的制备
首先，为了确定鲁索替尼(游离碱)或其1:1磷酸盐的溶解度，在室温下向大约50mgAPI或其盐中添加大约5mL潜在溶剂。将混合物混悬且在轮子上旋转。如果混合物变成澄清溶液，则添加更多的固体物质。然后将混悬液混悬超过24小时。将样品通过0.2微米过滤器过滤。收集液体部分且将其用50/50水甲醇/水稀释。通过HPLC分析经稀释样品的浓度。当游离碱或盐相当不溶时，结果仅为近似值。
表1
/>
针对1:1鲁索替尼磷酸盐制备了水包油乳膏制剂，该鲁索替尼磷酸盐的量为制剂的0.5、1.0及1.5重量％(游离碱当量)。下表2提供了15克管的组成。除了基于活性成分的量调整纯化水的量外，三种浓度的制剂相同。制剂中使用的所有赋形剂均为药典级(也即，USP/NF或BP)或已获准用于外用产品。
表3、表4及表5中也分别提供了0.5％、1.0％及1.5％的代表性400kg批次乳膏制剂的定量配方。
根据以下工序以3.5kg或400kg的规模合成水包油乳膏制剂(当以3.5kg的批量生产时，表3-5中的量被适当缩放)。一些批次经受与规模扩大相关联的细微变化，诸如混合容器及混合器的大小。一般而言，具有高剪切及低剪切混合叶片的顶置混合器适用于该工艺。
程序
1.通过将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯与一部分丙二醇(参见表2-5中的％)混合来制备对羟基苯甲酸酯相。
2.接下来，通过将黄原胶与丙二醇(参见表2-5中的％)混合来制备黄原胶相。
3.然后通过混合轻质矿物油、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯20、白凡士林、鲸蜡醇、硬脂醇、二甲硅油和中链甘油三酯来制备油相。将该相加热至70-80℃以熔化且形成均匀混合物。
4.接下来，通过混合纯化水、聚乙二醇和EDTA二钠来制备水相。将该相加热至70-80℃。
5.将步骤4的水相、步骤1的对羟基苯甲酸酯相和实施例2(API的磷酸盐)组合以形成混合物。
6.然后将来自步骤2的黄原胶相添加至来自步骤5的混合物中。
7.然后，将来自步骤3的油相在高剪切混合下与来自步骤6的混合物组合以形成乳液。
8.然后，将苯氧乙醇添加至来自步骤7的乳液中。继续混合，然后将产物在低剪切混合下冷却。
表2
表3
表4
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表5
测试这些批次在25℃下的稳定性，且发现它们在与上文所述的pH范围(参见美国专利公布号2015/0250790的表7、表9、表11、表12、表13、表15、表17及表19，该专利是以全文引用的方式并入本文中)一致的pH值情况下能稳定长达24个月。
根据前述描述，除本文所述的内容外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。此类修改也意图落入所附权利要求的范围内。2021年5月3日提交的美国临时申请63/183,249及其2022年5月2日提交的题为“JAK1Pathway Inhibitors forTreatment Of Prurigo Nodularis”的美国非临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。本申请中引用的每个参考文献(包括但不限于所有专利、专利申请和出版物)均以引用方式整体并入本文。

Claims (24)

1.一种用于治疗受试者的结节性痒疹的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐是磷酸鲁索替尼。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中将所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐外用施用至受影响的皮肤区域。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐作为外用制剂施用。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述外用制剂作为包含以游离碱计约0.1％至约3％的所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
6.如权利要求4至5中任一项所述的方法，其中所述外用制剂作为包含以游离碱计约0.5％至约1.5％的所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
7.如权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述外用制剂作为包含以游离碱计约0.75％至约1.5％的所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
8.如权利要求4至7中任一项所述的方法，其中所述外用制剂作为包含以游离碱计约0.75％的所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
9.如权利要求4至8中任一项所述的方法，其中所述外用制剂作为包含以游离碱计约1％的所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
10.如权利要求4至9中任一项所述的方法，其中所述外用制剂作为包含以游离碱计约1.5％的所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂施用。
11.如权利要求4至10中任一项所述的方法，其中所述外用制剂是每天两次(BID)进行施用。
12.如权利要求4至10中任一项所述的方法，其中所述外用制剂是每天一次(QD)进行施用。
13.如权利要求4至12中任一项所述的方法，其中所述外用制剂施用至少12周。
14.如权利要求4至13中任一项所述的方法，其中所述外用制剂是乳膏制剂。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者达到了0或1的IGA得分及与基线相比2:2等级的改善。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者实现了受试者对Itch NRS的反应与基线相比的改善。
17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者实现了受试者对瘙痒NRS的反应与基线相比的约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者实现了受试者对痒疹活动得分(PAS)的反应与基线相比的约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者实现了受试者对瘙痒生活质量(Itchy QoL)的反应与基线相比的约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者实现了受试者对动态瘙痒得分(DPS)的反应与基线相比的约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者实现了受试者对DLQI的反应与基线相比的约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的改善。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述受试者在基线时具有至少4的瘙痒数值评定量表。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者年龄为18岁或以上。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述鲁索替尼或其药学上可接受的盐与此外的治疗剂组合施用。
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