CN101137362A - 包含丝他康唑和氢化可的松和/或抗细菌的喹诺酮化合物的抗真菌的组合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗由真菌和酵母菌造成的具有炎症和/或伴有细菌感染的皮肤疾病的药物组合物。该类组合物包含治疗有效量的丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体或其混合物；和治疗有效量的至少一种选自氢化可的松、氢化可的松可药用的酯、抗细菌的喹诺酮化合物、以及其混合物的化合物。

Description

包含丝他康唑和氢化可的松和/或抗细菌的喹诺酮化合物的抗真菌的组合物
本发明涉及用于治疗由真菌和酵母菌造成的具有炎症和/或伴有细菌感染的皮肤疾病的局部制剂。本发明特别是涉及包含抗真菌剂和抗炎的甾族化合物的稳定的局部制剂。本发明更特定地涉及包含丝他康唑和氢化可的松或抗细菌的喹诺酮化合物或其混合物的局部制剂。
背景技术
丝他康唑(INN：1-[2-[(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑和CAS REG No.99592-32-2)是一种用于治疗人和动物由真菌和酵母菌造成的疾病的有用的抗真菌剂。在EP0151477中公开了丝他康唑以及其可药用的加成盐。在PCT申请WO03/68770中公开了丝他康唑的R-(-)-对映异构体以及其可药用的加成盐。
在US6335447中对抗细菌剂——1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸(T-3912，GF-001001-00)进行了描述。这种化合物是具有广谱抗细菌活性的非氟化的喹诺酮。
已经用许多方法来治疗真菌感染，这些方法包括使用碘化钾、惠特菲耳德软膏(Whitfield′s ointment)、十一碳烯酸、抗生素(例如制菌霉素和两性霉素B)、灰黄霉素和咪唑抗真菌剂如联苯苄唑、布托康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、氟三唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、帕康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑。
咪唑抗真菌剂是第一代广谱抗真菌剂并且在临床实践中十分重要。其对抗大多数致病真菌的广谱抗真菌活性在抗真菌治疗中提供了重大进展。
在文献中已经对许多适宜的咪唑类物质进行了描述并且这些物质对于本领域技术人员而言是众所周知的。适宜咪唑抗真菌剂的实例包括联苯苄唑、布托康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、氟三唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、帕康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑。
由真菌和酵母菌造成的感染通常伴有红斑和脱皮的迹象并且还具有瘙痒或疼痛的烧灼症状。真菌疾病的临床治疗需要至少两至四周才能完全缓解症状。已经发现，用皮质类固醇和咪唑抗真菌剂的组合可以有效治疗真菌感染。已知真菌生物体的敏感性随着其生命周期的不同而不同；孢子对治疗的耐受性比菌丝体高。甾族化合物可以诱导真菌孢子产生菌丝体，从而使得其对治疗更敏感。还已知甾族化合物可以在应用部位产生血管收缩。这种活性延迟或阻止了抗真菌剂从应用部位消除，从而使得抗真菌剂留在表皮上的时间更长。因此，认为局部应用抗炎剂将直接立即缓解损害的炎性组分。然后，所述组合产物将快速缓解症状和根除感染。根据这种观念，已经研制了抗真菌剂和抗炎剂的某些组合来治疗真菌疾病。
但是，抗真菌剂和肾上腺皮质激素的组合具有一些副作用。已经报道了可通过商业途径获得的组合，Lotricomb霜剂(克霉唑1％/二丙酸倍他米松0.05％)的副作用包括感觉异常、斑丘疹、水肿和继发性感染。对于其它可通过商业途径获得的组合，Canesten氢化可的松(克霉唑1％/氢化可的松1％)和Lotriderm(克霉唑1％/二丙酸倍他米松0.05％)而言，报道的共同的副作用是局部轻度烧灼、刺激和超敏反应。此外，该类组合有时不能迅速缓解真菌感染治疗通常希望迅速缓解的炎症症状。如表1中所示的那样，Erbagci(Am.J.Clin.Dermatol.2004，5,375-384)已经对与皮肤抗真菌剂/皮质类固醇组合有关的不利作用进行了综述。在Am.J.Clin.Dermatol.20045(6)：375-384中，作者叙述了一些治疗方案，单独使用抗真菌剂或者使用抗真菌剂加皮质类固醇，对于控制皮肤真菌感染而言更有效的研究调查的结果之间不一致。列举了一些涉及另一些其中与单一抗真菌剂相比，组合产物在控制皮真菌病(dermatophytoses)方面表现出相等或较低的真菌试验和临床治愈率并且当使用该组合时观察到一些不利作用的研究的参考资料。因此，抗真菌剂与皮质类固醇的组合不都是缓解症状的最适合的治疗，或者由于一些不利作用，该组合甚至不适用。
表1.与皮肤抗真菌剂/皮质类固醇组合有关的不利作用
  抗真菌剂/皮质类固醇组合   初次诊断   不利作用   参考资料
  克霉唑/二丙酸倍他米松   体癣   持续感染+萎缩纹   Barkey，J.Am.Acad.Dermatol.，1987，17，518-9
  克霉唑/二丙酸倍他米松   体癣   马约基肉芽肿   Reynoklds等人，Am.J.Di s.Child.，1991，145，1224-5
  克霉唑/二丙酸倍他米松   体癣   治疗失败   Rosen和Elewski，J.Am.Acad.Dermatol.，1995，3，1050-1
  克霉唑/二丙酸倍他米松   尿布皮炎   婴儿臀部肉芽肿   Greenberg等人，Pediatr.Dermatol.，2002，19，78-81
  克霉唑/二丙酸倍他米松   体癣   持续/多发性感染   Alston等人，Pediatrics，2003，111，201-3
  未给出   手癣+股癣+脚癣   隐匿癣   Erbagci，Am.J.Clin.Dermatol.2004，5，375-384
  未给出   股癣+脚癣   隐匿癣   同上
  未给出   尿布皮炎   念珠菌肉芽肿   同上
已知随后，皮肤的真菌感染可能被细菌移居。这些细菌使得该损伤和临床症状持续存在。
本发明的描述
本发明要解决的问题是提供用于治疗由真菌和酵母菌造成的具有炎症和/或伴有细菌感染的皮肤疾病的药物组合物，其迅速缓解了症状并降低了副作用。这种解决方法是以申请人发现，与仅包含丝他康唑和/或包含其它抗真菌剂和抗炎剂和/或抗细菌剂的其它组合物相比，包含
i)丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体或其混合物，和
ii)氢化可的松或其可药用的酯或其混合物，或抗细菌的喹诺酮化合物，或其混合物，
的药物组合物具有改善的药理学性质的事实为基础的。
因此，本发明第一方面涉及一种药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、其异构体或其混合物；和
b)治疗有效量的至少一种选自氢化可的松、氢化可的松可药用的酯、抗细菌的喹诺酮化合物或其混合物的化合物；
并任选地联合至少一种可药用的赋形剂或载体。
因此，本发明涉及用于治疗由真菌和酵母菌造成的具有炎症和/或伴有细菌感染的真菌感染的上面所定义的药物组合物。
本发明的第二方面涉及上面所定义的药物组合物用于制备治疗人或动物活体由真菌和酵母菌造成的具有炎症和/或伴有细菌感染的真菌感染的药物的应用，所述治疗是通过使用有效量本发明的组合物来进行的。本发明的药物组合物优选地被用于人。
本发明的第二方面或者可以被表示为一种治疗人或动物活体的上述疾病的方法，其包括给需要其的人或活体使用有效量这里所定义的药物组合物。所述治疗方法优选地包括给人使用这里所述的药物组合物。
真菌疾病指的是真菌感染，包括角质化和非角质化上皮组织，例如皮肤、指甲、粘膜等的酵母菌感染。因此，本发明的组合物可用于治疗具有瘙痒和/或炎症的真菌疾病，如脚癣、头癣、体癣、花斑癣、和股癣、指甲真菌疾病(由皮肤真菌和酵母菌感染造成的甲癣)。其它适应征有酵母菌疾病，如念珠菌病和itertriginous皮炎，其中存在致病的酵母菌生物体造成了最终的炎症和瘙痒的皮肤病。该组合物还可用于治疗伴有细菌感染的真菌疾病。
对于本发明的目的而言，丝他康唑化合物可以是丝他康唑、其可药用的盐、溶剂化物和异构体。特别优选的是R-(-)-丝他康唑以及其可药用的盐和溶剂化物。可药用的溶剂化物可以是水合物或者可以包含其它结晶溶剂如醇类。典型的可药用的盐包括盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐等。
丝他康唑化合物优选地选自丝他康唑碱、丝他康唑单硝酸盐、R-丝他康唑碱和R-丝他康唑单硝酸盐。
对于本发明的目的而言，氢化可的松指的是氢化可的松碱或其可药用的酯。可以根据其效力对氢化可的松以及其酯进行分类，例如其可以被分为低效力的氢化可的松如氢化可的松碱和氢化可的松醋酸酯以及中等效力的氢化可的松如氢化可的松丁酸酯、氢化可的松丙酸酯和氢化可的松戊酸酯。
在一个优选的实施方案中，所述氢化可的松是低效力的氢化可的松。在另一个优选的实施方案中，所述氢化可的松是中等效力的氢化可的松。
在一个更优选的实施方案中，氢化可的松的酯是醋丙氢可的松、氢化可的松醋酸酯、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁基乙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松丙酸酯和氢化可的松戊酸酯。
特别优选的是氢化可的松碱、氢化可的松醋酸酯、氢化可的松丁酸酯和氢化可的松戊酸酯。
本发明所用的抗细菌的喹诺酮化合物通常被描述为选自环丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、enterofloxacin、GF-001001-00、曲伐沙星、洛美沙星、依诺沙星、西诺沙星、阿拉曲沙星。在一个优选的实施方案中，所述抗细菌剂是1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸(GF-001001-00)或其可药用的盐。
GF-001001-00的盐包括通常已知的碱性基团如氨基的盐，或酸性基团如羟基或羧基的盐。
碱性基团的盐包括例如与无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸形成的盐；与有机羧酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、三氯乙酸和三氟乙酸形成的盐；和与例如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、均三甲苯磺酸(mesitylenesulfonic acid)和萘磺酸等磺酸形成的盐。
酸性基团的盐包括例如与碱金属如钠和钾形成的盐；与碱土金属如钙和镁形成的盐；铵盐；和与包含氮的有机碱如三甲胺、三乙胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)和N，N′-二苄基乙二胺等形成的盐。
在上述盐中，优选的GF-001001-00的盐包括药理学可接受的盐。
本发明组合物中所用活性成分的数量将取决于应用目的，例如是进行活动性感染的治疗、用于组织的预防性处理以防止活动性感染的进展，或是用于与医学操作如手术操作联合的组织的消毒处理。所用数量还取决于所治疗的特定组织。例如，通常用较低的浓度来治疗尤其敏感的组织，而可以用较高的浓度来处理较不敏感的组织。
本发明的组合物包含占该组合物0.1％至10％重量的丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体或其混合物。所述组合物中丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体或其混合物的数量优选地为该组合物的0.2％至8％重量。更优选地为该组合物的0.2％至7％重量。在本发明另一个优选的实施方案中，R-丝他康唑碱和R-丝他康唑单硝酸盐的数量为该组合物的0.3％至5％重量。在另一个优选的实施方案中，丝他康唑碱和丝他康唑单硝酸盐的数量为该组合物的0.5％至5％重量。
本发明的组合物可包含为该组合物0.05％至5％重量的氢化可的松或其可药用的酯或其混合物。其含量优选地为该组合物的0.1％至2％重量。
本发明的组合物可以包含0.5％至10.0％重量的抗细菌的喹诺酮化合物。优选地包含0.5％至10.0％重量的1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基1-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸或其可药用的盐。
本发明第一方面的一个实施方案涉及包含有效量丝他康唑、其可药用的盐、溶剂化物和异构体和至少一种氢化可的松或其可药用的酯，从而使得对于由真菌或酵母菌造成的具有瘙痒和/或炎症的皮肤疾病的治疗而言产生一种协同作用的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含有效量丝他康唑、其可药用的盐、溶剂化物和异构体和至少一种抗细菌的喹诺酮化合物的药物组合物。在一个更优选的实施方案中，所述抗细菌的喹诺酮化合物是1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸(GF-001001-00)或其可药用的盐。
包含抗细菌的喹诺酮化合物的这些组合物在治疗细菌感染的真菌疾病如由革兰氏阳性和革兰氏阴性生物体(包括耐药的细菌)造成的真菌感染时具有协同作用。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含有效量丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物以及其异构体和至少一种氢化可的松或其可药用的酯和至少一种抗细菌的喹诺酮化合物的药物组合物。这些组合物在治疗并发瘙痒和/或炎症的细菌感染的真菌疾病时具有协同作用。
根据一个优选的实施方案，本发明涉及包含选自丝他康唑碱、丝他康唑单硝酸盐、R-丝他康唑碱和R-丝他康唑单硝酸盐的丝他康唑化合物和选自氢化可的松碱、氢化可的松戊酸酯、氢化可的松醋酸酯和氢化可的松丁酸酯的氢化可的松，联合可药用的赋形剂或载体，或其混合物的药物组合物。
根据一个优选的实施方案，本发明涉及包含选自丝他康唑碱、丝他康唑单硝酸盐、R-丝他康唑碱和R-丝他康唑单硝酸盐的丝他康唑化合物和抗细菌的喹诺酮化合物以及可药用的赋形剂或载体或其混合物的药物组合物。特别优选的是那些其中所述抗细菌的喹诺酮化合物是1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸(GF-001001-00)以及其可药用的盐的组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含选自丝他康唑碱、丝他康唑单硝酸盐、R-丝他康唑碱和R-丝他康唑单硝酸盐的丝他康唑化合物和选自氢化可的松碱、氢化可的松戊酸酯、氢化可的松醋酸酯和氢化可的松丁酸酯的氢化可的松、以及抗细菌的喹诺酮化合物和可药用的赋形剂或载体、或其混合物的药物组合物。特别优选的是那些其中所述喹诺酮抗细菌剂是1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸(GF-001001-00)以及其可药用的盐的组合物。
所述组合物的给药途径可以是眼睛、鼻、耳、直肠、阴道、真皮内、瘤内、损伤内、血管内、局部、经皮、局部或区域给药。在一个优选的实施方案中，本发明涉及局部组合物。在本发明的一个实施方案中，所述组合物被设计成用于局部给药。
本发明的组合物可以被制备为任何剂型如霜剂、泡沫、糊剂、软膏、乳剂、乳液、发膏剂、粉剂、溶液、凝胶、喷雾、香波、洗剂、混悬液、微球、微囊、毫微球、毫微粒、脂质囊、脂质体、高分子囊、贴剂或生物学插入物。
根据一个优选的实施方案，本发明涉及无水微乳或无水霜剂形式的无水组合物。
微乳是其中内相颗粒十分小(不超过100nm/直径——一种比可视波长(400-480nm)小得多的粒度)的十分稳定的乳剂。因此，微乳是完全透明的。微乳中的活性成分被保留在与水相分开的内相(油)中，从而使得其可以在比常规组合物如乳剂和混悬液的时间更长的时间内保持其功效。此外，微乳中的粒度很小的颗粒增加了活性成分穿越外部皮肤表面的穿透性。
这里所述的制剂任选地包含一种或多种其它药学活性剂。有用的活性剂包括皮肤病学制剂中常用的任何物质，其非限制性地包括抗细菌剂如上面所列举的这些物质以及其他抗炎剂。
除上述活性药学成分(APIs)外，本发明的组合物还可包括用于进行药学调剂的现有技术中已知的可药用的赋形剂如例如溶剂、缓冲剂、渗透促进剂、润湿剂和/或增湿剂、防腐剂、遮光剂、香料、颜色添加剂、乳化剂、碱、软化剂、硬化剂、增溶剂等。
在本发明方法的一个实施方案中，本发明的组合物可以用常规技术来进行制备，例如可以通过用众所周知的常规技术形成溶液、凝胶、混悬液等来进行制备。本发明的组合物还可以用现有技术中已知的方法来进行制备，包括可以通过在搅拌情况下将视情况而定的所述成分简单混合来进行制备。
局部用组合物通常被每天一次或多次地应用到被治疗的区域上。该组合物每天的应用次数取决于所述情况的严重程度和医师的建议。可以用患有具有炎症和/或伴有细菌感染的真菌和酵母菌感染的患者来对本发明组合物的药理学性质进行评估。
在审视本说明书时本发明其他的目的、优点和特征对于本领域技术人员而言将是显而易见的或者可以通过实施本发明而被获悉。用下面的实施例来对本发明进行说明，但是并不是要用其对本发明进行限制。
实施例
实施例1.1％丝他康唑单硝酸盐+0.1％氢化可的松醋酸酯无水微乳
本实施例以丝他康唑单硝酸盐和氢化可的松醋酸酯的无水微乳形式对本发明进行了说明。在下面给出了本实施例的药物组合物：
丝他康唑单硝酸盐                  1.00g
氢化可的松醋酸酯                  0.10g
Labrasol                          52.50g
Plural oleic                      13.40g
Myritol 318 1                     15.00g
丙二醇                            18.00g
将Labrasol、Plural oleic、Myritol 318和丙二醇混合到一起并将其加热至35-40℃。在磁力搅拌的情况下向其中加入丝他康唑单硝酸盐和氢化可的松醋酸酯直至其全部溶解，其后，将该微乳冷却并将其储存起来。
根据实施例1所述的方法，可以制备下面的组合物。
实施例2.2％丝他康唑单硝酸盐+0.3％氢化可的松戊酸酯无水霜剂
本实施例以丝他康唑单硝酸盐和氢化可的松戊酸酯的无水霜剂形式对本发明进行了说明。在下面给出了本实施例的药物组合物：
丝他康唑单硝酸盐           2.00g
氢化可的松戊酸酯           0.30g
Eumulgin B3                20g
棕榈酸异丙酯               10g
液体石蜡适量               100g
实施例3.1％R-丝他康唑+0.5％氢化可的松戊酸酯无水霜剂
本实施例R-丝他康唑和氢化可的松戊酸酯的无水霜剂形式对本发明进行了说明。在下面给出了本实施例的药物组合物：
R-丝他康唑                   1.00g
氢化可的松戊酸酯             0.50g
Glyceril单硬脂酸酯           6g
Miglyol 812                  20g
Miglyol 840                  10g
液体石蜡                     14g
Softisan 378适量             100g
实施例4.2％丝他康唑单硝酸盐+0.5％氢化可的松醋酸酯+1％GF-001001-00无水霜剂
本实施例以丝他康唑单硝酸盐、氢化可的松醋酸酯和GF-001001-00的无水霜剂形式对本发明进行了说明。在下面给出了本实施例的药物组合物：
丝他康唑单硝酸盐                2.00g
氢化可的松醋酸酯                0.50g
GF-001001-00                    1.00g
Miglyol 812                     20g
白软石蜡                        20g
液体石蜡                        10g
Softisan 378适量                100g
实施例5.1％R-丝他康唑+0.5％氢化可的松醋酸酯+1％GF-001001-00无水霜剂
本实施例以R-丝他康唑、氢化可的松醋酸酯和GF-001001-00的无水霜剂形式对本发明进行了说明。在下面给出了本实施例的药物组合物：
R-丝他康唑                     1.00g
氢化可的松醋酸酯               0.50g
GF-001001-00                   1.00g
鲸蜡醇                         3g
羊毛脂                         2g
Arlatone T                     20g
白软石蜡适量                  100g
实施例6.2％丝他康唑单硝酸盐+0.3％氢化可的松醋酸酯+1％GF-001001-00 o/w乳剂
本实施例以丝他康唑单硝酸盐、氢化可的松醋酸酯和GF-001001-00的o/w乳剂形式对本发明进行了说明。在下面给出了本实施例的药物组合物：
丝他康唑单硝酸盐              2.00g
氢化可的松醋酸酯              0.30g
GF-001001-00                  1.00g
Tefose 1500                   15.00g
硬脂酸                        2.00g
矿物油                        6.00g
尼泊金甲酯钠盐                0.05g
山梨酸                        0.05g
净化水                        68.6g
Labrafil M2130 CS             5.00g
实施例7.1％R-丝他康唑单硝酸盐+0.3％氢化可的松醋酸酯+1％GF-001001-00 o/w乳剂
本实施例R-丝他康唑单硝酸盐、氢化可的松醋酸酯和GF-001001-00的o/w乳剂形式对本发明进行了说明。在下面给出了本实施例的药物组合物：
R-丝他康唑单硝酸盐             1.00g
氢化可的松醋酸酯               0.30g
GF-001001-00                   1.00g
Tefose 1500                    15.00g
硬脂酸                         2.00g
矿物油                         6.00g
尼泊金甲酯钠盐                 0.05g
山梨酸                         0.05g
Labrafil M213D CS              5.00g
净化水                         69.6g
实施例8.2％丝他康唑单硝酸盐+1％GF-001001-00无水霜剂
本实施例以丝他康唑单硝酸盐、和GF-001001-00的无水霜剂形式对本发明进行了说明。在下面给出了本实施例的药物组合物：
丝他康唑单硝酸盐                  2.00g
GF-001001-00                      1.00g
Sedefos 75                        20.00g
Compritol 888 ATO                 3.00g
白石蜡                            5.00g
肉豆蔻酸辛基十二烷基酯            5.00g
PEG 300                           64.00g
实施例9.1％R-丝他康唑单硝酸盐+1％GF-001001-00无水霜剂
本实施例以R-丝他康唑单硝酸盐、和GF-001001-00的无水霜剂形式对本发明进行了说明。在下面给出了本实施例的药物组合物：
R-丝他康唑单硝酸盐                    1.00g
GF-001001-00                          1.00g
Sedefos 75                            20.00g
Compritol 888 ATO                     3.00g
白石蜡                                5.00g
肉豆蔻酸辛基十二烷基酯                5.00g
PEG 300                               65.00g
实施例10.
进行一种临床前试验来对实施例1的组合物和仅包含1％丝他康唑单硝酸盐作为唯一活性成分的标准组合物进行比较，将实施例1的化合物和所述标准组合物都一天两次地用于脚癣中。对于本实验而言，制备标准微乳组合物。将二十四名患者(每组各一半)治疗高至14天。与脚癣损害有关的症状有脱皮、浸软(maceration)、和龟裂(最常见地发生于第4和第5趾之间的蹼隙(web space)中)。在用实施例1的组合物进行治疗的组中，在3-5天内这些症状评估到显著改善，其在8-10天时被完全缓解。用丝他康唑单硝酸盐进行治疗的组直至第7-9天时也没有表现出显著改善并且在12-14天时完全缓解。本实验证明了丝他康唑和氢化可的松组合优于仅使用丝他康唑的治疗优点。
实施例11
进行一种临床前试验来对实施例4的组合物和包含2％丝他康唑单硝酸盐和0.5％氢化可的松醋酸酯的标准无水霜剂进行比较，将这两种组合物都一天两次地用于体癣中。对于本实验而言，制备标准无水霜剂。将二十四名患者(每组各一半)治疗高至10天。在用实施例4的组合物进行治疗的组中，在4-5天内这些瘙痒和皮疹评估到显著改善，其在6-8天时被完全缓解。用比较的标准无水霜剂进行治疗的组在6-7天时表现出显著改善并且在9-10天时被完全缓解。因此，本实验表明当增加抗细菌的喹诺酮化合物时，丝他康唑和氢化可的松组合物的治疗功效被增加。
实施例12
进行一种临床前试验来对实施例8的组合物和仅包含2％丝他康唑单硝酸盐作为唯一的活性成分的标准无水霜剂进行比较，将这两种组合物都一天两次地给药于皮肤念珠菌病中。对于本实验而言，制备标准无水霜剂。将二十四名患者(每组各一半)治疗高至21天。痒、紫斑是该感染最常见的症状。在用实施例8的组合物进行治疗的组中，在6-8天后，观察到痒被显著改善和斑的大小显著降低。在第11-12天完全治愈。用比较的标准无水霜剂进行治疗的组在第13-15天时表现出显著改善并且在第17-19天时完全缓解。因此，加入抗细菌的喹诺酮化合物造成了差别。

Claims (20)

1.一种药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体或其混合物；和
b)治疗有效量的至少一种选自氢化可的松、氢化可的松可药用的盐、抗细菌的喹诺酮化合物或其混合物的化合物；任选地联合至少一种可药用的赋形剂或载体、或其混合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体、或混合物的治疗有效量的范围为所述组合物重量的0.1％至10％。
3.如权利要求1和2中任意一项所述的药物组合物，其中所述丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体或混合物的治疗有效量的范围为所述组合物重量的0.2％至8％。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，其中所述丝他康唑选自丝他康唑碱、R-丝他康唑碱、丝他康唑单硝酸盐和R-丝他康唑单硝酸盐。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中R-丝他康唑碱或R-丝他康唑单硝酸盐的存在量范围为所述组合物重量的0.3％至5％。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其中丝他康唑碱或丝他康唑单硝酸盐的存在量范围为所述组合物重量的0.5％至5％。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的药物组合物，其中所述氢化可的松或其可药用的酯或混合物的治疗有效量的范围为所述组合物重量的0.05％至5％。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述氢化可的松或其可药用的酯或混合物的治疗有效量的范围为所述组合物重量的0.1％至2％。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的药物组合物，其中所述氢化可的松选自氢化可的松碱、醋丙氢可的松、氢化可的松醋酸酯、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁基乙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松丙酸酯和氢化可的松戊酸酯。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述氢化可的松选自氢化可的松碱、氢化可的松醋酸酯、氢化可的松丁酸酯和氢化可的松戊酸酯。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的药物组合物，其中所述抗细菌的喹诺酮化合物的治疗有效量的范围为所述组合物重量的0.5％至10％。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述抗细菌的喹诺酮化合物是1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸或其可药用的盐。
13.如权利要求1至10中任意一项所述的药物组合物，其包含丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体、或混合物；和氢化可的松、或氢化可的松可药用的盐、或其混合物；和至少一种可药用的赋形剂或载体，或其混合物。
14.如权利要求1至6和11至12中任意一项所述的药物组合物，其包含丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体、或混合物；抗细菌的喹诺酮化合物；和至少一种可药用的赋形剂或载体，或其混合物。
15.如权利要求1至12中任意一项所述的药物组合物，其包含丝他康唑或其可药用的盐、溶剂化物、异构体、或混合物；氢化可的松、或氢化可的松可药用的盐，或其混合物；抗细菌的喹诺酮化合物；和至少一种可药用的赋形剂或载体、或其混合物。
16.如权利要求1至15中任意一项所述的药物组合物，其中该类组合物被设计为用于局部给药。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物被制备为霜剂、泡沫、糊剂、软膏、乳剂、乳液、发膏剂、粉剂、溶液、凝胶、喷雾、香波、洗剂、混悬液、微球、微囊、毫微球、毫微粒、脂质囊、脂质体、高分子囊、贴剂或生物学插入物。
18.如权利要求16和17中任意一项所述的药物组合物，其中所述组合物被制备为无水微乳或无水霜剂。
19.如权利要求1至18中任意一项所述的药物组合物用于制备治疗人或动物活体由真菌和酵母菌造成的具有炎症和/或伴有细菌感染的真菌感染的药物的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述的真菌感染选自脚癣、头癣、体癣、花斑癣、和股癣、指甲真菌疾病、念珠菌病和itertriginous皮炎、和伴有细菌感染的真菌疾病。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103156862A (zh) * 2013-03-28 2013-06-19 孙国栋 一种复方伏立康唑滴耳剂及其制备方法
CN109562058A (zh) * 2016-07-08 2019-04-02 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 包含苄达明的药物组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8057433B2 (en) 2004-07-08 2011-11-15 Drugtech Corporation Delivery system
EP2271328A4 (en) * 2008-03-20 2011-09-07 Alda Pharmaceuticals Corp ANTISEPTIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS
EP2177208A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-21 Ferrer Internacional, S.A. Pharmaceutical topical compositions
US20180021329A1 (en) * 2015-02-13 2018-01-25 Maruho Co., Ltd. External preparation comprising pyridonecarboxylic acid derivative
CN113520993B (zh) * 2021-07-30 2022-07-29 海南海神同洲制药有限公司 一种低粘度硝酸舍他康唑乳膏的制备方法及其制备的产品

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407663A (en) * 1991-04-11 1995-04-18 Eisen; Drore Method of treating inflammatory conditions of the mouth using steroid containing mouthwash which may contain antifungal agents
US5578315A (en) * 1993-12-01 1996-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Mucosal adhesive device for long-acting delivery of pharmaceutical combinations in oral cavity
DK1070713T3 (da) * 1998-04-06 2006-12-27 Toyama Chemical Co Ltd Quinoloncarboxylsyrederivater eller salte deraf
KR100640039B1 (ko) * 2001-09-04 2006-10-31 트롬스도르프 게엠베하 운트 코. 카게 알츠나이미텔 세르타코나졸을 포함하며, 손발톱의 기능장애와 질환을치료하기 위한 플라스터
US20030091540A1 (en) * 2001-10-16 2003-05-15 Nawaz Ahmad Compositions and methods for delivering antibacterial, antifungal and antiviral ointments to the oral, nasal or vaginal cavity
ES2203316B1 (es) * 2002-02-11 2005-03-01 Ferrer Internacional, S.A. R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol.
US20040176337A1 (en) * 2002-12-31 2004-09-09 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions
JP4540667B2 (ja) * 2003-03-21 2010-09-08 ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド 抗真菌性ネイルコート

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103156862A (zh) * 2013-03-28 2013-06-19 孙国栋 一种复方伏立康唑滴耳剂及其制备方法
CN103156862B (zh) * 2013-03-28 2015-04-29 孙国栋 一种复方伏立康唑滴耳剂及其制备方法
CN109562058A (zh) * 2016-07-08 2019-04-02 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 包含苄达明的药物组合物

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