CN109475532A - 包含噻吗洛尔和消炎剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含噻吗洛尔和选自伊维菌素，甲硝唑和吡喹酮的用于治疗红斑痤疮的化合物的组合以及这些组合在局部治疗红斑痤疮中的应用。

Description

包含噻吗洛尔和消炎剂的组合
技术领域
本发明涉及组合，其包含噻吗洛尔(timolol)和选自伊维菌素(ivermectin)，甲硝唑(metronidazole)和吡喹酮(praziquantel)的用于治疗红斑痤疮(rosasea)的化合物，以及这些组合在红斑痤疮局部治疗中的应用。
背景技术
红斑痤疮是常见的慢性复发性、通常对称性的面部皮肤病，能持续多年，伴有恶化和缓解期。它是慢性炎症性皮肤疾病，主要影响年龄在25至70岁的成人的面中部。红斑痤疮可分为四个亚型：(1)红斑血管扩张型红斑痤疮(Erythematotelangiectatic rosacea(ETR))，限定为潮红和面中部红斑的出现，(2)丘疹脓疱性红斑痤疮(papulopustularrosacea(PPR))，限定为持续的红斑和暂时性丘疹(papules)和脓疱(pustules)的出现，(3)肥大增生型红斑痤疮(phymatous rosacea)，表现为增厚的皮肤、不规则表面结节和面部皮肤表面的增大例如鼻的增大(肥大性酒渣鼻)，以及(4)眼型(ocular subtype)，表现为眼干，刺激，睑炎，结膜炎或角膜炎，及能危害视力。
尽管会有些性别差异，红斑痤疮在男女中均可发生。它通常在女性中发生较早，而肥大性酒渣鼻几乎仅在男性中发生。红斑痤疮在白皮肤病人中发生更多，保守性统计该疾病仅在美国就影响了一千四百万人，发生率为5％。该病还对患者的生活质量产生影响，因为他们的外貌会对社交和情绪健康产生负面影响。
红斑痤疮的常规治疗集中在炎症病变、丘疹和脓疱。通常使用抗微生物甲硝唑、壬二酸或磺胺醋酰钠-硫磺(sodium sulfacetamide-sulphur)局部制剂用于治疗亚型2的红斑痤疮(PPR)。口服四环素，例如强力霉素和二甲胺四环素也广泛用于红斑痤疮亚型2和4的全身治疗。近来，已开发低剂量强力霉素和二甲胺四环素的改良释放制剂，以将胃肠道副反应以及抗生素耐药性的担忧降低到最小。同样，也在近来，局部伊维菌素，即一种抗蠕虫药(anti-helmintic drug)也批准用于治疗红斑痤疮的炎性病变的治疗。
酒石酸溴莫尼定，是一种α2肾上腺素能受体的激动剂，其0.5％的凝胶制剂近来批准用于非暂时性面部红斑的治疗，作用于该病的皮肤血管成分。然而，有报道称溴莫尼定会引起在一些患者红斑以及潮红暂时的恶化，关于其使用引起了一些担忧。
尽管存在这些不同种类的口服和局部化合物，仍未实现该病的有效控制，特别是未实现最常见的临床亚型1和2的有效控制。
因此，已经尝试组合具有不同作用机理的化合物以增加治疗的总体效果。然而，由于皮肤特性对局部用药物的有效性导致的不利影响，在市场上还没有治疗红斑痤疮的局部组合性治疗。
现在令人惊奇的是，噻吗洛尔和其他用于治疗红斑痤疮的活性化合物的组合性局部给药，与组合物中每种组分单独用于治疗时的效果相比，具有显著增加的效果，例如在它们的抗炎活性方面。因而，本发明的组合在治疗表征红斑痤疮的面部红斑、炎症病变和丘疹方面特别有益。噻吗洛尔的应用较α1或α2肾上腺素能受体激动剂例如溴莫尼定还有额外的优点，就是它没有反弹的红斑现象。此外，上述组合的局部给药避免了口服施用导致的副作用。
发明内容
因此，本发明提供用于局部使用的组合，包含(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐和(b)选自伊维菌素(ivermectin)，甲硝唑(metronidazole)、吡喹酮(praziquantel)和其药学上可接受的盐的用于治疗红斑痤疮(rosasea)的活性化合物。
本发明还提供了用于治疗红斑痤疮的如上所述的组合。
本发明进一步提供了适用于局部给药的药用组合物，其包含如上所述的组合物。在一个优选的实施方式中，组分(a)和(b)存在于单一制剂中。
本发明还提供了用于通过与如上所述的活性化合物的局部共同给药来治疗红斑痤疮的噻吗洛尔或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于通过与噻吗洛尔或其药学上可接受的盐局部共同给药来治疗红斑痤疮的如上所述的活性化合物。
本发明还提供了治疗患有红斑痤疮的病患的方法，所述方法包括将上述的组合或药用组合物局部给药给所述病患。
本发明还提供了治疗患有红斑痤疮的病患的方法，所述方法包括将(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐和(b)上述活性化合物局部共同给药给所述病患。
本发明还提供了上述组合或药物组合物在制备用于红斑痤疮的局部治疗的药物方面的应用。
本发明还提供了(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐在制备用于通过和(b)上述活性化合物共同给药来局部治疗红斑痤疮的药物方面的应用。
本发明还提供了(b)上述活性化合物在制备用于通过和(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐共同给药来局部治疗红斑痤疮的药物方面的应用。
在本发明一个特别优选的实施方式中，噻吗洛尔的形式是马来酸噻吗洛尔。
在本发明中共同给药(co-administration)和共同施用(co-administering)意指组合的组分(a)和(b)以同时、并行、相伴、分开或依次的方式局部给药于病患。
附图说明
图1为在TPA(phorbol 12-myristate 13-acetate，佛波酯)诱导的鼠耳水肿模型中噻吗洛尔，伊维菌素和其组合单次局部给药后的抗水肿效果的比较；
图2为在TPA诱导的鼠耳水肿模型中噻吗洛尔，吡喹酮和其组合单次局部给药后的抗水肿效果的比较。
图A，B，C分别为在TPA诱导的鼠耳水肿模型中，伊维菌素，吡喹酮和噻吗洛尔单次局部给药后的抗水肿剂量反应，其为组合研究的每种化合物的剂量选择的基础。
具体实施方式
噻吗洛尔是(S)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉-4基-1,2,5-噻二唑-3基)氧基]丙烷-2-醇，其具有结构：
伊维菌素可以一对同系物化合物存在，具有主要组分(B1a)和次要组分(B1b)。伊维菌素B1a是22,23-二氢阿维菌素(dihydroavermectin)B1a以及伊维菌素B1b是22,23-二氢阿维菌素(dihydroavermectin)B1b。其差异仅在于伊维菌素B1a存在有额外的亚甲基，它们的结构如下：
如本文所用，对“伊维菌素”的引用旨在包括化合物B1a，化合物B1b以及它们的混合物。优选地，在本发明中所使用的伊维菌素是B1a和B1b的混合物。更优选地，它是以B1a为主要组分和B1b为次要组分的混合物。
甲硝唑是2-(2-甲基-5硝基-1H-咪唑-1-基)]乙醇)(2-2(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethanol)，其具有以下结构：
吡喹酮是(RS)-2(环己基羰基)-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮((RS)-2(cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b,hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one)，其具有结构：
本发明提供了用于治疗红斑痤疮的药用组合物，其包含噻吗洛尔或其药学上可接受的盐以及选自伊维菌素，甲硝唑、吡喹酮和其药学上可接受的盐的用于治疗红斑痤疮的活性化合物。选择和制备药学上可接受的盐的标准原理描述于例如，药学上可接受的盐的手册：特性，选择和应用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH，2002)。适当的所述本发明应用的化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸可以是盐酸，硫酸，甲磺酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，苯甲酸，柠檬酸，酒石酸或磷酸。其他的盐可以由药学上可接受的碱形成。适当的这些药学上可接受的盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐；和与适当的有机配体形成的盐，例如季铵盐，和葡甲胺盐。
在本发明优选的实施方式中，噻吗洛尔化合物是噻吗洛尔。在本发明的进一步优选的实施方式中，噻吗洛尔化合物是马来酸噻吗洛尔。
在本发明优选的实施方式中，所述组合物的活性化合物(b)是伊维菌素或其药学上可接受的盐。
在本发明优选的实施方式中，所述组合物的活性化合物(b)是吡喹酮或其药学上可接受的盐。
在本发明优选的实施方式中，所述组合物的活性化合物(b)是甲硝唑或其药学上可接受的盐。
典型地，根据本发明的药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
典型地，待治疗的红斑痤疮是红斑血管扩张型红斑痤疮或丘疹脓疱性红斑痤疮。在另一个实施方式中，待治疗的红斑痤疮是丘疹脓疱性红斑痤疮，肥大增生型红斑痤疮或红斑痤疮亚型4(眼型红斑痤疮)。本发明的组合疗法在治疗由红斑痤疮导致的红斑或水肿是特别有用的。本发明的组合疗法在治疗丘疹脓疱性红斑痤疮中描述的炎症病变和丘疹也是有用的。
典型地，治疗的患者是哺乳动物。优选地，所述患者是人。更优选地，所述患者是高加索人。
在本发明优选的实施方式中，两类活性成分(a)和(b)存在于同一个局部药物组合物或制剂中。然而，本发明扩展到上述活性组分在适合局部给药的单独的药物组合物中共同给药的情况。
根据本发明的活性组分的共同给药包括同时，分开或依次给药。典型地，两类药物同时给药或一类药物先给药且第二类药物在第一类药物给药之后12小时内给药，优选在这之后6小时内给药，更优选在这之后3小时内给药，最优选在这之后1小时内给药。
典型地，本发明的上述活性组分，其药学上可接受的盐或所述的药用组合物局部给药到患者的面部。典型地，不施用到患者眼周。更典型地，不施用于距眼0.2cm内，更典型地，不施用于距眼0.5cm内，更优选地，不施用于距眼1cm内。
典型地，本发明的上述活性组分，其药学上可接受的盐或所述的药用组合物不与激光治疗共同使用，特别是不与强脉冲激光治疗(intense pulsed light(IPL)lasertreatment)共同使用。因而，典型地，根据本发明治疗的病患不经历，并且优选地没有接受过这些激光治疗。
对于局部给药来讲，本发明的药用组合物可以是通常用于局部给药任何剂型，特别是，溶液，乳液(lotions)，液体稠度乳剂(emulsion of liquid consistency)，半液体稠度乳剂(emulsion of semi-liquid consistency)，半固体稠度乳剂(emulsion of semi-solid consistency)，固体稠度乳剂(emulsion of solid consistency)，霜剂(creams)，凝胶剂(gels)，或软膏剂(ointments)。在本发明的特别的实施方式中，本发明的药物组合物可以采用乳液，霜剂或凝胶剂的形式；更优选地，以乳液或霜剂的形式。
乳剂通过油相在水中分散获得(o/w)或通过水相在油中分散获得(w/o)。用于局部给药的优选药物组合物含有油相。优选地，所述药物组合物是油包水乳剂(即，以水相为分散相，油相为分散介质的乳剂)或水包油乳剂(即，以油相为分散相，水相为分散介质的乳剂)。
根据本发明的用于局部给药的组合物也可包含一种或多种润肤剂(emollients)，乳化剂(emulsifiers)，增稠剂(thickeners)和/或防腐剂(preservatives)。
典型地，所述润肤剂是长链醇，长链醇例如十六醇，十八醇和棕榈醇；碳氢化合物，碳氢化合物例如矿脂和轻矿物油；或乙酰化羊毛脂。在制剂中润肤剂的总量优选为基于制剂总重量的约5％重量百分比至约30％重量百分比，以及更优选为约5％重量百分比至约10％重量百分比。
典型地，乳化剂是非离子表面活性剂，非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯60(可从Sigma Aldrich获得)，山梨醇酐单硬脂酸酯，聚甘油-4油酸酯(polyglyceryl-4oleate)，和聚氧乙烯(4)月桂醇醚(polyoxyethylene(4)lauryl ether)或三价阳离子(trivalentcationic)。通常乳化剂的总量优选为基于制剂总重量的约2％重量百分比至约14％重量百分比，以及更优选为约2％重量百分比至约6％重量百分比。
药学上可接受的增稠剂可以使用例如硅酸铝镁Veegum.TM.K(可从R.T.Vanderbilt公司获得)，和长链醇(例如十六醇，十八醇和棕榈醇)。这里增稠剂的总量优选为基于制剂总重量的约3％重量百分比至约12％重量百分比。
在所述制剂中，可以存在防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲醇。
可选地，在所述制剂中，可包含另外的增溶剂，例如苯甲醇，乳酸，乙酸，硬脂酸或盐酸。
可选地，所述制剂可包含保湿剂，例如甘油，以及皮肤渗透促进剂，例如硬脂酸丁酯。
本领域技术人员公知单一成分在组合物中可以发挥多种功能，例如十六醇可以用作为润肤剂和增稠剂。
优选地，本发明的药用组合物包含油相。
典型地，在组合物中油的量基于组合物总重量的重量百分比为至少10wt％，优选至少15wt％，更优选至少20wt％，更优选至少25wt％。典型地，在此所用的油相是基本上与水不能混溶的液相或固相。更典型地，在此所用的油相在25℃下在水中具有小于或等于1mg/L的溶解度，优选地具有小于0.1mg/L的溶解度。
在所述乳剂中的油相可以是通常用于局部给药的乳剂中的任何油相。这些油相例如可以包括烃基质(hydrocarbon base)，烃基质如固体石蜡，软石蜡，.地蜡以及微晶蜡；吸收基质(absorption base),吸收基质如羊毛脂和蜂蜡；乳化基质(emulsifying base),乳化基质如乳化蜡和溴棕三甲铵；以及植物油，植物油如橄榄油，椰子油，芝麻油，杏仁油和花生油。根据本发明可用的其他油相为矿物油，液体石油，山梨醇酐单硬脂酸酯，聚山梨醇酯60，十六烷基酯蜡，棕榈醇，苯甲醇以及2-辛基十二醇(2-octyldodecanol)。
本领域技术人员可理解，通过改变乳剂中的水油比例，得到的乳剂依油相比例增加的次序呈乳液，霜或软膏。包含相同比例的油相和水相的乳剂通常视为霜，而软膏一般包含基本上比水相更高比例的油相，例如基于油相和水相总重量的重量百分比油相高于60wt％，优选地油相高于70wt％，更优选地油相高于80wt％。乳液通常较霜包含更低比例的油相，例如基于油相和水相总重量的重量百分比油相低于25wt％，油相低于20wt％，油相低于15wt％，油相低于10wt％，或油相低于5wt％。
通常，根据本发明所用的霜包含油相和水相，其共同混合以形成乳剂。优选地，在本发明霜中的水的量基于霜总重量的重量百分比为约15％至约70％，更优选地为约20wt％至约60wt％，甚而更优选地为约30wt％至约55wt％。
当所述组合物为软膏时，可使用药学上可接受的软膏基质(ointment base)。软膏基质的例子包括烃基质，烃基质如固体石蜡，软石蜡，地蜡以及微晶蜡；吸收基质,吸收基质如羊毛脂和蜂蜡；水溶性基质，水溶性基质如聚乙二醇(如聚乙二醇200,300,400,3350,4000或6000)、丙二醇和聚丙二醇；乳化基质如乳化蜡和溴棕三甲铵；以及植物油，植物油如橄榄油，椰子油，芝麻油，杏仁油和花生油。当然也可使用软膏基质的混合物。在本发明软膏中软膏基质的量基于软膏总重量的重量百分比为约60％至约95％，更优选地为约70wt％至约90wt％，甚而更优选地为约75wt％至约85wt％。
根据本发明施用的药用组合物也可以是包含活性成分的乳液，所述活性成分可以悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中。具体的载体例如包括矿物油，山梨醇酐单硬脂酸酯，聚山梨醇酯60，十六烷基酯蜡，棕榈醇，苯甲醇，2-辛基十二醇和水。
典型地，本发明的药用组合物包含少于基于组合物总重量的重量百分比70wt％的水，优选地少于60wt％的水。
根据本发明施用的药用组合物可以是基本上无水的。典型地，基本上无水的药用组合物包含少于相对组合物总重量的25％重量百分比的水，优选地少于20％重量百分比的水，更优选地少于15％重量百分比的水，甚而更优选地少于10％重量百分比的水，更优选地少于5％重量百分比的水，更优选地少于2％重量百分比的水，以及最优选地少于1％重量百分比的水。
在根据本发明的组合物中，噻吗洛尔或其药学上可接受的盐以及选自伊维菌素，甲硝唑、吡喹酮和其药学上可接受的盐的抗炎剂各自以在0.001至20％重量百分比之间的浓度存在，优选地在0.01至10％之间，更优选地在0.1至5％之间，特别是0.1％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，0.5％，0.55％，0.6％，0.65％，0.7％，0.75％，1％，1.25％，1.5％，1.75％，2％，2.25％，2.5％，2.75％，3％，3.25％，3.5％，3.75％，4％，4.25％，4.5％，4.75％，或5％。
在一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以1％重量百分比存在且伊维菌素以1％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以2％重量百分比存在且伊维菌素以1％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以3％重量百分比存在且伊维菌素以1％重量百分比存在。在一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以0.1％重量百分比存在且伊维菌素以1％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以0.5％重量百分比存在且伊维菌素以1％重量百分比存在。
在一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以1％重量百分比存在且吡喹酮以1％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以2％重量百分比存在且吡喹酮以1％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以3％重量百分比存在且吡喹酮以1％重量百分比存在。
在一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以1％重量百分比存在且吡喹酮以2％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以2％重量百分比存在且吡喹酮以2％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以3％重量百分比存在且吡喹酮以2％重量百分比存在。
在一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以1％重量百分比存在且吡喹酮以3％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以2％重量百分比存在且吡喹酮以3％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以3％重量百分比存在且吡喹酮以3％重量百分比存在。
在一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以1％重量百分比存在且甲硝唑以1％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以2％重量百分比存在且甲硝唑以1％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以3％重量百分比存在且甲硝唑以1％重量百分比存在。
在一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以1％重量百分比存在且甲硝唑以0.75％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以2％重量百分比存在且甲硝唑以0.75％重量百分比存在。在另一个特定的实施方式中，噻吗洛尔以3％重量百分比存在且甲硝唑以0.75％重量百分比存在。
在上述所有特定的实施方式中，噻吗洛尔的百分比是以噻吗洛尔游离碱表示。
以下以参照实施例的形式详细解释本发明，但不以实施例限制本发明。
实施例1
在TPA诱导的Balb/c小鼠耳水肿模型中伊维菌素，吡喹酮、噻吗洛尔以及噻吗洛尔和伊维菌素或吡喹酮的组合在单次局部给药后的抗水肿效果的评价
在J.Dermatol.Sci.,75(1)49-54,2014中D.Piwnica等介绍了局部的0.2％溴莫尼定抑制了限制小鼠中TPA诱导的50％耳水肿。据这些作者所说，这肯定了“减少红斑痤疮中的耳水肿是任何新疗法的关键要求”。
鉴于这些发现，在治疗红斑痤疮中，本申请的发明人使用同样的模型，检查本发明的噻吗洛尔组合物相比于施用的化合物作为单一疗法是否更为有益。
实验设计
通过单次施用0.01％TPA(佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯，简称佛波酯，phorbol12-myristate 13-acetate)丙酮溶液10μl于小鼠右耳诱导耳水肿。检测组合物在丙酮中稀释并与TPA一同施用。在T+6小时测量鼠耳的重量，从右耳的重量中减掉左耳的重量。
治疗
A.伊维菌素以浓度0.1-0.3-1％施用，
B.吡喹酮以浓度0.3-1-3％施用，
C.噻吗洛尔以浓度0.2-0.5-1％施用。
对于组合研究，伊维菌素独自以浓度0.3％施用，吡喹酮独自以浓度1％施用以及噻吗洛尔以浓度0.5％施用。在组合中这些组分以同样的浓度施用。
结果：
实验结果如图A，B，C和图1及2所示。每个图代表了在不同的四组处理动物中耳水肿的均重。每组包括6只动物。在柱上方的数字表示处理动物对应的组相对于对照组的抑制百分率。
图A中的结果表明浓度0.1至0.3-1％的伊维菌素分别能抑制20％，43％和82％的耳水肿。
图B中的结果表明浓度0.3至1-3％的吡喹酮分别能抑制15％，48％和91％的耳水肿。
图C中的结果表明浓度0.2至0.5-1％的噻吗洛尔分别能轻微抑制6％，23％和14％的耳水肿。
这些剂量-反应研究为确定组合研究的次最大剂量(submaximal dose)提供了基础；选择0.3％伊维菌素，1％吡喹酮的剂量与0.5％噻吗洛尔组合使用。
在图1中0.3％伊维菌素抑制37％的耳水肿，0.5％噻吗洛尔抑制30％的耳水肿，两种药物的组合抑制64％的耳水肿。在图2中1％吡喹酮抑制42％的耳水肿，0.5％噻吗洛尔抑制16％的耳水肿，两种药物的组合抑制TPA诱导的耳水肿61％。
这些结果表明噻吗洛尔和伊维菌素或吡喹酮的组合给药产生了显著的抗耳水肿效果，大于每个化合物单独给药的效果。本发明噻吗洛尔的组合在治疗红斑痤疮方面是特别有益的。

Claims (18)

1.一种局部给药的组合，包含(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐和(b)选自伊维菌素、甲硝唑、吡喹酮和其药学上可接受的盐的用于治疗红斑痤疮(rosasea)的活性化合物。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述组合物的组分(a)是噻吗洛尔或马来酸噻吗洛尔。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述组合物的组分(b)是伊维菌素或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述组合物的组分(b)是吡喹酮或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述组合物的组分(b)是甲硝唑或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用于治疗红斑痤疮的局部给药的组合。
7.一种适于局部给药的药物组合物，包含根据权利要求1-5任一项所述的组合，其中所述组分(a)和(b)存在于同一制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包括油相。
9.根据权利要求7或8任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是乳液，霜剂或凝胶剂。
10.根据权利要求7-9任一项所述的药物组合物，所述组合物包含少于基于组合物总重量的60％重量百分比的水。
11.根据权利要求7-10任一项所述的用于治疗红斑痤疮的药物组合物。
12.根据权利要求1或2任一项所述的噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，其用于通过与权利要求1，3，4或5任一项所述的活性化合物(b)共同给药来治疗红斑痤疮。
13.根据权利要求1，3，4或5任一项所述的活性化合物(b)，其用于通过与权利要求1或2任一项所述的噻吗洛尔或其药学上可接受的盐共同给药来治疗红斑痤疮。
14.一种治疗患有红斑痤疮的病患的方法，其中，所述方法包括将权利要求1-5任一项所述的组合或权利要求7-10任一项所述的药物组合物局部给药给所述病患。
15.一种治疗患有红斑痤疮的病患的方法，其中，所述方法包括将权利要求1或2所述的(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐和权利要求1，3，4或5任一项所述的(b)抗炎剂共同给药给所述病患。
16.根据权利要求1-5任一项所述的组合或根据权利要求7-10任一项所述的药物组合物在制备用于局部治疗红斑痤疮的药物中的应用。
17.根据权利要求1或2任一项所述的(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐在制备用于通过与权利要求1，3，4或5任一项所述的(b)抗炎剂局部共同给药来治疗红斑痤疮的药物中的应用。
18.根据权利要求1，3，4或5任一项所述的(b)抗炎剂在制备用于通过与权利要求1或2任一项所述的(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐局部共同给药来治疗红斑痤疮的药物中的应用。
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