CN103156862A - 一种复方伏立康唑滴耳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种滴耳剂，具体涉及一种复方伏立康唑滴耳剂及其制备方法。该复方伏立康唑滴耳剂，其特殊之处在于：每100-1000ml的滴耳剂中含有伏立康唑0.1-2.0g，氢化可的松0.1-3.0g，羟丙基－β－环糊精5-40g，聚乙二醇10-80ml，薄荷脑0.1-3.0g，氯化钠0.1-2.0g，尼泊金乙酯0.01-0.1g，甘油5-60g，乙醇10-100ml。本发明的有益效果为：组方合理科学，选择抗真菌谱最广的伏立康唑作为主要药物，对所有念珠菌均具有抗菌活性；局部用药可减少全身用药的毒副作用，同时直接作成滴耳剂应用方便，提高疗效，价格便宜；质量稳定，刺激性小，不良反应小。

Description

一种复方伏立康唑滴耳剂及其制备方法

（一）        技术领域

本发明涉及一种滴耳剂，具体涉及一种复方伏立康唑滴耳剂及其制备方法。

（二）        背景技术

中耳炎是累及中耳（ 包括咽鼓管鼓室 鼓窦及乳突气房 ）全部或部分结构的炎性病变绝大多数为非特异性安排炎症，尤其好发于儿童。中耳炎，又称“耳朵底子”，发起病来，使人头脑涨痛，有时还从耳内流出脓水。虽不是大病，但给人带来无尽的痛苦。由于操作简单、方便，滴耳剂是治疗中耳炎最常见的一种治疗方法，但是由于耳病名目繁多，需要不同种类的滴耳剂，没有一种滴耳剂可以治疗大多数中耳炎，若是患者自己去买药，有可能因为不能对症下药而酿成大错，而且现在的滴耳剂存在见效慢、对耳道的刺激较大的问题，急需改正，伏立康唑作是一种抑制真菌药物，它具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，对包括急性侵入性曲霉病、耐氟康唑的严重侵入性念珠菌病( 包括克鲁斯念珠菌)、和足分支霉菌属和镰孢霉菌属引起的严重真菌感染有很好的抑制作用，是抗真菌治疗的主力军，至今尚未在滴耳剂中应用。呋喃西林在组方中作为抗革兰阳性和阴性菌，对多种细菌均有效，治疗化脓性中耳炎效果较好，硼酸具有一定杀灭细菌和真菌作用。

（三）        发明内容

    本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种复方伏立康唑滴耳剂及其制备方法，该制备方法工艺简单，产品具有治疗范围广、见效快、刺激小的特点。

本发明是通过如下技术方案实现的： 

一种复方伏立康唑滴耳剂，其特殊之处在于：每100-1000ml的滴耳剂中含有伏立康唑 0.1-2.0g，氢化可的松0.1-3.0g，羟丙基－β－环糊精5-40g，聚乙二醇10-80ml，薄荷脑0.1-3.0g，氯化钠0.1-2.0g，尼泊金乙酯0.01-0.1g，甘油5-60g，乙醇10-100ml。

本发明的复方伏立康唑滴耳剂，每100-1000ml的滴耳剂中还含有呋喃西林0.1-10g,硼酸10-100g，伏立康唑、呋喃西林、硼酸三种药物组合可以针对多种细菌和真菌的感染，治疗耳道多种微生物感染的炎症，效果较好。

本发明的复方伏立康唑滴耳剂的制备方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：

在0-20℃下，先将羟丙基－β－环糊精、伏立康唑加入纯化水，边搅拌边加入盐酸溶液使其溶解，然后依次加入乙醇、氢化可的松、薄荷脑、氯化钠、聚乙二醇搅拌均匀，再加入甘油，尼泊金乙酯超声振荡至分散均匀，无气泡，加纯化水，摇匀，调PH至6.0，即得。

本发明的复方伏立康唑滴耳剂的制备方法，先将羟丙基－β－环糊精、伏立康唑、呋喃西林加纯化水中，在加入甘油前加入硼酸。

使用方法：一次滴入5-10 滴，一日2 次，一日为一疗程。

本发明的滴耳剂适应症为：抗真菌、霉菌，细菌用于治疗真菌和细菌性耳道炎（曲霉菌、念珠菌、毛霉菌和申克孢子菌等）。

本发明原料中，伏立康唑是广谱抗真菌药，有良好的抗真菌作用，但是本品水溶性较低，为1×10^-3mol/L，要发挥其真菌活性必须提高其在水中的溶解度，羟丙基－β－环糊精具有水溶性强，稳定性高，“外亲水，内疏水”的特点，是一种安全有效的药物增溶剂和吸收促进剂，易与药物形成包合物，从而提高药物的溶解度和生物利用度。在酸性环境下，将伏立康唑制成羟丙基－β－环糊精包合物，提高了伏立康唑的水中溶解度和制剂的稳定性，同时增加了药物在耳膜的渗透性，有利于药物的吸收和发挥疗效。组方中加入氢化可的松局部使用有抗炎、止痒、抗过敏及抑制角质异常的作用，对感染性和肺感染性炎症均能抑制，呋喃西林在组方中作为抗革兰阳性和阴性菌，对多种细菌均有效，治疗化脓性中耳炎效果较好，硼酸具有一定杀灭细菌和真菌作用。同时，加入薄荷脑可祛风，能使皮肤和粘膜产生清凉感，减轻不适和疼痛，加入一定量的甘油，能对耳粘膜起保护作用，并使制剂有一定的粘性与张力，组方中不同药物不同加入次序，加入后采用超声溶解技术增加溶解速度和效果，调pH至6.0确保羟丙基－β－环糊精包合物稳定性，同时减少对耳道的刺激。

本发明的有益效果为： 

（1）组方合理科学，选择抗真菌谱最广的伏立康唑作为主要药物，对所有念珠菌属均具有抗菌活性，包括念珠菌对氟康唑因有耐药的光滑念珠菌菌株，对氟康唑获得性耐药的白色念珠菌，其抗菌活性明显高于氟康唑和伊曲康唑。对其他酵母菌，组织胞浆菌属，新型隐球菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，镰刀菌属，足放线病菌属等。目前在治疗真菌性外耳道有使用0.2%氟康唑注射液输液或倒入滴耳瓶作滴耳用，其疗效肯定，组方中加入氢化可的松局部使用有抗炎、止痒、抗过敏及抑制角质异常的作用，对感染性和非感染性炎症均能抑制，同时加入薄荷脑可驱风，能使皮肤和粘膜产生清凉感，减轻不适和疼痛，加入一定量甘油，能对耳粘膜起保护作用，并使制剂保有一定张力与粘性；

（2）组方中加入抗多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的呋喃西林和硼酸，增加了在抗真菌时对其他细菌感染的治疗，形成了以真菌治疗为主，以抗细菌为辅的综合治疗药物，避免了原有滴耳剂只针对一类真菌或细菌有效的弊端，改善了患者治疗上的依从性，操作繁琐性，提高了综合治疗效果，有助于患者多种细菌感染耳道炎症治疗；

（2）局部用药可减少全身用药的毒副作用，同时直接作成滴耳剂应用方便，提高疗效，价格便宜；

（3）质量稳定，刺激性小，不良反应小。

（四）        具体实施方式

实施例1 ：

在0℃下，先将羟丙基－β－环糊精16g、伏立康唑0.5g，呋喃西林1g加入纯化水20ml，边搅拌边加入1mol/L的盐酸溶液适量使其溶解，然后依次加入乙醇20ml、氢化可的松0.5g、薄荷脑0.3g、氯化钠0.8g、聚乙二醇30ml，硼酸30g搅拌均匀，超声振荡5min，再加入甘油40g，尼泊金乙酯0.6g超声振荡至分散均匀，无气泡，加水至100ml，摇匀，调PH至6.0，分装成10ml/支，即得。

本实施的滴耳剂中伏立康唑、呋喃西林、硼酸三种药物组合可以真对多种细菌和真菌的感染，治疗耳道多种微生物感染的炎症，效果较好，而且使用方便，本实施组方合理科学，选择抗真菌谱最广的伏立康唑和抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌谱较广的呋喃西林和硼酸作为主要药物，对所有念珠菌和革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌属均具有抗菌活性；局部用药可减少全身用药的毒副作用，同时直接作成滴耳剂应用方便，提高疗效，价格便宜；质量稳定，刺激性小，不良反应小。

实施例2 ：

在10℃下，先将羟丙基－β－环糊精5g、伏立康唑0.1g，呋喃西林0.1g加入纯化水10ml，边搅拌边加入0.7mol/L的盐酸溶液适量使其溶解，然后依次加入乙醇10ml、氢化可的松0.1g、薄荷脑0.1g、氯化钠0.1g、聚乙二醇10ml，硼酸10g搅拌均匀，超声振荡5min，再加入甘油5g，超声振荡至分散均匀，无气泡，加水至120ml，摇匀，调PH至6.0，分装成10ml/支，即得。

本实施的滴耳剂中伏立康唑、呋喃西林、硼酸三种药物组合可以真对多种细菌和真菌的感染，治疗耳道多种微生物感染的炎症，效果较好，而且使用方便，本实施组方合理科学，选择抗真菌谱最广的伏立康唑和抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌谱较广的呋喃西林和硼酸作为主要药物，对所有念珠菌和革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌属均具有抗菌活性；局部用药可减少全身用药的毒副作用，同时直接作成滴耳剂应用方便，提高疗效，价格便宜；质量稳定，刺激性小，不良反应小。

实施例3：

在20℃下，先将羟丙基－β－环糊精40g、伏立康唑2.0g，呋喃西林10g加入纯化水50ml，边搅拌边加入1.3mol/L的盐酸溶液适量使其溶解，然后依次加入乙醇100ml、氢化可的松3.0g、薄荷脑3.0g、氯化钠2.0g、聚乙二醇80ml，硼酸100g搅拌均匀，超声振荡5min，再加入甘油60g，超声振荡至分散均匀，无气泡，加水至1000ml，摇匀，调PH至6.0，分装成10ml/支，即得。

本实施的滴耳剂中伏立康唑、呋喃西林、硼酸三种药物组合可以真对多种细菌和真菌的感染，治疗耳道多种微生物感染的炎症，效果较好，而且使用方便，本实施组方合理科学，选择抗真菌谱最广的伏立康唑和抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌谱较广的呋喃西林和硼酸作为主要药物，对所有念珠菌和革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌属均具有抗菌活性；局部用药可减少全身用药的毒副作用，同时直接作成滴耳剂应用方便，提高疗效，价格便宜；质量稳定，刺激性小，不良反应小。

实施例4：

在10℃下，先将羟丙基－β－环糊精5g、伏立康唑0.1g，加入纯化水10ml，边搅拌边加入0.7mol/L的盐酸溶液适量使其溶解，然后依次加入乙醇10ml、氢化可的松0.1g、薄荷脑0.1g、氯化钠0.1g、聚乙二醇10ml，搅拌均匀，超声振荡5min，再加入甘油5g，超声振荡至分散均匀，无气泡，加水至120ml，摇匀，调PH至6.0，分装成10ml/支，即得。

本实施的滴耳剂抗真菌、霉菌，效果好而且对耳道刺激小。

实施例5：

在20℃下，先将羟丙基－β－环糊精40g、伏立康唑2.0g，加入纯化水50ml，边搅拌边加入1.3mol/L的盐酸溶液适量使其溶解，然后依次加入乙醇100ml、氢化可的松3.0g、薄荷脑3.0g、氯化钠2.0g、聚乙二醇80ml，搅拌均匀，超声振荡5min，再加入甘油60g，超声振荡至分散均匀，无气泡，加水至1000ml，摇匀，调PH至6.0，分装成10ml/支，即得。

本实施的滴耳剂抗真菌、霉菌，效果好而且对耳道刺激小。

实施例6：

在0℃下，先将羟丙基－β－环糊精16g、伏立康唑0.5g，呋喃西林1g加入纯化水20ml，边搅拌边加入1mol/L的盐酸溶液适量使其溶解，然后依次加入乙醇20ml、氢化可的松0.5g、薄荷脑0.3g、氯化钠0.8g、聚乙二醇30ml，硼酸30g搅拌均匀，超声振荡5min，再加入甘油40g，尼泊金乙酯0.6g超声振荡至分散均匀，无气泡，加水至100ml，摇匀，调PH至6.0，分装成10ml/支，即得。

本实施的滴耳剂抗真菌、霉菌，效果好而且对耳道刺激小。

实施例7：临床观察

（1）一般资料

本发明人于2000年至今对200例中耳炎患者进行临床观察治疗，年龄1到50岁不等，病程1个月-3年不等。

（2）治疗方法：

① 将本发明是滴耳剂用手捂热以使其接近体温；

② 头部微向一侧，患耳朝上，抓住耳垂轻轻拉向后上方使耳道变直，一般一次滴入5-10 滴，一日2 次；

③ 滴入后稍事休息5 分钟，更换另耳；

④ 滴耳后用少许药棉塞住耳道；

⑤ 注意观察滴耳后是否有刺痛或烧灼感，一般当日见效，1-3疗程即可治愈。

（3）疗效评定标准

治愈：症状体征完全消失；

有效：症状体征较前减轻；

无效：症状体征与治疗前无改善。

（5）治疗效果：

患者（年龄）	病例数	治愈数	治愈率	有效数	无效数	总有效率
							1-9	103	99	96.1%	3	1	99%
10-20	50	49	98%	1	0	100%
							21-50	47	45	95.7%	1	1	97.9%
	200	193	96.5%	5	2	99%

临床治愈193例，占96.5%；有效5例，无效2例，总有效率99%。

（6）典型病例：

王某，女，现年4 岁，潍坊潍城区人，于2010 年出现耳流脓，并伴有异臭味，使用本发明的滴耳剂当日见效，两个疗程后痊愈、停药至今未复发。

赵某，男，现年12岁，菏泽东明县人，对音响反应迟钝，看电视要调大音量，学习精力不集中，于2008年前去菏泽市立医院就诊，经诊断为中耳炎导致的听力下降，使用本发明的滴耳剂，两个疗程后听力恢复，继续使用两个疗程后停药至今未复发。

张某，男，现年20岁，滨州邹平人，于2010年出现耳深部疼痛，吞咽及咳嗽时耳痛加重，经人介绍使用本发明的滴耳剂治疗，经治疗三个疗程后，耳痛症状消失，继续服用两个疗程巩固随停药至今未复发。

孙某，女，现年5岁，菏泽人，于2009 年出现食欲减退、呕吐、腹泻等症状，经人介绍服用本发明的滴耳剂，使用当日见效，两疗程后症状消失随停药，且至今未复发。

Claims (4)

1.一种复方伏立康唑滴耳剂，其特征在于：每100-1000ml的滴耳剂中含有伏立康唑 0.1-2.0g，氢化可的松0.1-3.0g，羟丙基－β－环糊精5-40g，聚乙二醇10-80ml，薄荷脑0.1-3.0g，氯化钠0.1-2.0g，尼泊金乙酯0.01-0.1g，甘油5-60g，乙醇10-100ml。

2.根据权利要求1所述的复方伏立康唑滴耳剂，其特征在于：每100-1000ml的滴耳剂中还含有呋喃西林0.1-10g,硼酸10-100g。

3.根据权利要求1或2所述的复方伏立康唑滴耳剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

在0-20℃下，先将羟丙基－β－环糊精、伏立康唑加入纯化水，边搅拌边加入盐酸溶液使其溶解，然后依次加入乙醇、氢化可的松、薄荷脑、氯化钠、聚乙二醇搅拌均匀，再加入甘油，尼泊金乙酯超声振荡至分散均匀，无气泡，加纯化水，摇匀，调PH至6.0，即得。

4.根据权利要求3所述的复方伏立康唑滴耳剂的制备方法，其特征在于：先将羟丙基－β－环糊精、伏立康唑、呋喃西林加纯化水中，在加入甘油前加入硼酸。