CN112089718A - 一种宠物滴耳液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种宠物滴耳液,所述滴耳液包括伏立康唑、庆大霉素、透明质酸、苯扎氯铵和冰醋酸。本发明滴耳液中的庆大霉素可抑制伏立康唑的代谢,避免伏立康唑在耳内代谢而降低对耳炎的治疗效果,添加少剂量的庆大霉素即可提高伏立康唑的抗菌效果和对宠物耳炎的治疗效果,达到协同增强药效的作用。同时,本发明所添加的庆大霉素剂量远低于庆大霉素的常用剂量,避免产生耳毒反应。另外,在滴耳液中,透明质酸可以锁住药物成分,并增加滴耳液的粘稠度,降低流动性,使滴耳液可以在耳中停留较长时间,达到药物缓释的效果。同时,透明质酸的持水性及均匀的黏附性可以软化耳中耵聍降低其对药物的阻挡作用,与油性软化剂比起来更清爽舒适。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种宠物滴耳液及其制备方法。
背景技术
随着社会的发展和进步,宠物成为人们生活的重要一部分,越来越多的人开始饲养宠物,其数量在大幅增加,与此同时,伴随的宠物疾病也越来越多。宠物的耳炎疾病是其中重要的一项,常见的有外耳炎、中耳炎和内耳炎。引起外耳炎的常见原因是寄生虫感染,以疥螨和痒螨多见,他们寄生于外耳道内皮肤表面,可引起皮肤增厚,分泌物增多,宠物表现为摇头、抓耳、摩擦耳部等症状。外耳炎、耳外伤、异物刺激等可引起葡萄球菌等革兰氏阳性菌、假单胞菌等革兰氏阴性菌、念珠菌等真菌感染,可引起咽鼓管阻塞,静脉扩张、淤血,严重时造成钻膜、骨膜及骨质坏死、慢性化脓性中耳炎等。内耳炎常是中耳炎的并发症,可造成膜迷路破坏,骨迷路骨质坏死。
目前的宠物滴耳液中,大多存在药效差或副作用大等问题。比如用药过程中可能会引起听力减退,耳鸣,或者耳部饱满感等耳毒性反应。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题,本发明提供一种宠物滴耳液及其制备方法。
具体来说,本发明涉及如下方面:
1、一种宠物滴耳液,其特征在于,所述滴耳液包括伏立康唑、庆大霉素、透明质酸、苯扎氯铵和冰醋酸。
2、根据项1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中伏立康唑的含量为0.5-18mg/mL,优选为0.5-5mg/mL,进一步优选为1-2.5mg/mL。
3、根据项1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中庆大霉素的含量为0.1-0.4μg/mL。
4、根据项1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中所述透明质酸的含量为1-10mg/mL,优选为3-8mg/mL。
5、根据项4所述的滴耳液,其特征在于,所述透明质酸包括高分子量透明质酸、中分子量透明质酸和低分子量透明质酸,优选所述透明质酸由高分子量透明质酸、中分子量透明质酸和低分子量透明质酸组成。
6、根据项5所述的滴耳液,所述高分子量透明质酸、中分子量透明质酸和低分子透明质酸的质量比为(0.2-2):(0.4-4):(0.4-4)。
7、根据项5所述的滴耳液,其特征在于,所述高分子量透明质酸的分子量为100万-150万Da,所述中分子量透明质酸的分子量为20万-80万Da,所述低分子透明质酸的分子量为1万-5万Da。
8、根据项1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中苯扎氯铵的含量为0.04-0.1mg/mL,优选为0.06-0.08mg/mL。
9、根据项1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中冰醋酸的含量为5-15mg/mL,优选为8-12mg/mL。
10、一种宠物滴耳液的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
将透明质酸溶于水形成透明质酸水溶液;
向所述透明质酸水溶液中加入冰醋酸、伏立康唑、庆大霉素、苯扎氯铵混合均匀,并过滤除菌。
本发明的滴耳液使用伏立康唑、庆大霉素为主要药物成分,创造性的发现庆大霉素可抑制伏立康唑的代谢,避免伏立康唑在耳内代谢而降低对耳炎的治疗效果,添加少剂量的庆大霉素即可提高伏立康唑的抗菌效果和对宠物耳炎的治疗效果,达到协同增强药效的作用。同时,本发明所添加的庆大霉素剂量远低于庆大霉素的常用剂量,避免产生耳毒反应。另外,在滴耳液中,透明质酸可以锁住药物成分,并增加滴耳液的粘稠度,降低流动性,使滴耳液可以在耳中停留较长时间,达到药物缓释的效果。同时,透明质酸的持水性及均匀的黏附性可以软化耳中耵聍降低其对药物的阻挡作用,与油性软化剂比起来更清爽舒适;在药物治疗耳炎的同时,透明质酸对受损的组织起到修复作用,并可形成一层保护膜,降低异物进入耳中的不适感。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明,应当理解,实施例仅用于进一步说明和阐释本发明,并非用于限制本发明。
除非另外定义,本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料,本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下,以本说明书包括其中定义为准,另外,材料、方法和例子仅供说明,而不具限制性。以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明,但不用来限制本发明的范围。
本发明提供一种宠物滴耳液,所述滴耳液包括伏立康唑、庆大霉素、透明质酸、苯扎氯铵和冰醋酸。
其中,庆大霉素是一种氨基糖苷类药。其作用机制是作用于细菌体内的核糖体,抑制细菌蛋白质合成,并破坏细菌细胞膜的完整性。其作用机制是作用于细菌体内的核糖体,抑制细菌蛋白质合成,并破坏细菌细胞膜的完整性。庆大霉素可首先经被动扩散通过细胞外膜孔蛋白,然后经转运系统通过细胞膜进入细胞内,并不可逆地结合到分离的核糖体30S亚基上,导致A位的破坏,进而:阻止氨tRNA在A位的正确定位;诱导tRNA与mRNA密码三联体错误匹配;阻碍终止因子与A位结合,使已合成的肽链不能释放,并阻止70S完整核糖体解离;阻碍多核糖体的解聚和组装过程,造成细菌体内的核糖体耗竭;庆大霉素对铜绿假单胞菌、变形杆菌(吲哚阳性和阴性)属、大肠杆菌、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、奈瑟菌、金黄色葡萄球菌(不包括耐甲氧西西林菌株)有较强的抗菌活性。但是大剂量的庆大霉素容易引起耳毒性反应,如听力减退,耳鸣,或者耳部饱满感等症状。
伏立康唑是广谱的三唑类抗真菌药,能抑制麦角固醇的生物合成,是一种广谱抗真菌药物,对念珠菌、曲霉等真菌有杀菌作用。是治疗严重曲霉菌感染的一线药物。可用于侵袭性曲霉菌、其它抗氟康唑真菌引起的严重侵袭性感染、放线菌和镰刀菌引起的严重感染、念珠菌感染等。是对复发性耳鼻喉真菌病进行广谱局部抗真菌治疗优选药物。庆大霉素主要用于治疗细菌感染,尤其是对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌引起的感染具有强大的抗菌活性。
透明质酸(HA)是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺的双糖单位组成,本身带有负电荷,存在于大部分动物体的软结缔组织中,显示出润滑关节、调节血管壁的通透性、调节蛋白质、水电解质扩散及运转,促进创伤愈合等多种重要的生理功能,尤其是透明质酸特殊的保水作用,广泛应用于医药、化妆品领域。同时透明质酸分子在空间上呈刚性螺旋柱形,柱的内侧由于存在大量的羟基而产生强吸水性,另一方面由于羟基的连续定向排列,又在透明质酸分子链上形成憎水区,使得透明质酸能形成三维网状结构。而且,透明质酸根据其分子量的不同,也表现出不相同的理化性质。
在一个具体的实施方式中,所述滴耳液中伏立康唑的含量为0.5-18mg/mL,例如可以为0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL,优选为0.5-5mg/mL,进一步优选为1-2.5mg/mL。
在一个具体的实施方式中,所述滴耳液中庆大霉素的含量为0.1-0.4μg/mL,例如可以为0.1μg/mL、0.2μg/mL、0.3μg/mL、0.4μg/mL。
在一个具体的实施方式中,所述滴耳液中所述透明质酸的含量为1-10mg/mL,例如可以为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、优选为3-8mg/mL。
进一步的,所述透明质酸包括高分子量透明质酸、中分子量透明质酸和低分子量透明质酸。优选所述透明质酸由高分子量透明质酸、中分子量透明质酸和低分子量透明质酸组成。所述高分子量透明质酸、中分子量透明质酸和低分子透明质酸的质量比为(0.2-2):(0.4-4):(0.4-4)。例如,如高分子量透明质酸为100重量份,则中分子量透明质酸为20-2000重量份,低分子量透明质酸为20-2000重量份。
其中,所述高分子量透明质酸的分子量为100万-150万Da,例如可以为100万Da、110万Da、120万Da、130万Da、140万Da、150万Da;所述中分子量透明质酸的分子量为20万-80万Da,例如可以为20万Da、30万Da、40万Da、50万Da、60万Da、70万Da、80万Da;所述低分子透明质酸的分子量为1万-5万Da,例如可以为1万Da、2万Da、3万Da、4万Da、5万Da。
在一个具体的实施方式中,所述滴耳液中苯扎氯铵的含量为0.04~0.1mg/mL,例如可以为0.04mg/mL、0.05mg/mL、0.06mg/mL、0.07mg/mL、0.08mg/mL、0.09mg/mL、0.1mg/mL,优选为0.06-0.08mg/mL。
在一个具体的实施方式中,所述滴耳液中冰醋酸的含量为5-15mg/mL,例如可以为5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL,优选为8-12mg/mL。在一个具体的实施方式中,所述滴耳液由伏立康唑、庆大霉素、透明质酸、苯扎氯铵和冰醋酸构成,余量为水。进一步的,所述滴耳液中伏立康唑、庆大霉素、透明质酸、苯扎氯铵和冰醋酸的含量如上所述。
本发明还提供一种宠物滴耳液的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
将透明质酸溶于水形成透明质酸水溶液;
向所述透明质酸水溶液中加入冰醋酸、伏立康唑、庆大霉素、苯扎氯铵混合均匀,并过滤除菌。
在一个具体的实施方式中,所述制备方法包括以下步骤:
将透明质酸钠加入纯化水中搅拌至完全溶解形成透明质酸水溶液;
向所述透明质酸水溶液中加入冰醋酸搅拌均匀,再加入伏立康唑、庆大霉素、苯扎氯铵微热搅拌混匀,最后用0.22μm的滤膜过滤除菌。
本发明的滴耳液使用伏立康唑、庆大霉素、透明质酸为主要成分,对宠物耳朵中的金黄色葡萄球菌ATCC6538、铜绿假单胞菌ATCC15442、白色念珠菌ATCC10231均具有优异的抑菌作用,抑菌率高达90%以上。其中庆大霉素和透明质酸的存在都起着非常重要的作用,尤其是庆大霉素的存在不仅可以提高抑菌率,还可以大幅降低滴耳液中伏立康唑的用量。本发明提供的宠物滴耳液具体的治疗效果非常明显,使用本发明的宠物滴耳液对宠物施用5-9天即能治愈耳炎,最短使用5天即可起到治愈的效果,相比于其他对比例的滴耳液最高可以缩短17天的治愈时间。
实施例
实施例1
将10mg高分子量透明质酸钠(100万Da)、20mg中分子量透明质酸钠(20万Da)、20mg低分子量透明质酸钠(1Da)加入至9mL纯化水中搅拌溶解;加入0.1mL冰醋酸搅拌均匀,再加入5mg伏立康唑、1μg庆大霉素、0.6mg苯扎氯铵,40℃加热搅拌混匀,补足纯化水至10mL,最后用0.22μm的滤膜过滤除菌,得到宠物滴耳液。
实施例2-4
实施例2-4与实施例1的不同在于加入的高分子量透明质酸钠、分子量透明质酸钠、低分子量透明质酸钠的分子量和加入量,以及庆大霉素和伏立康唑的加入量不同,具体如表1所示。其他反应条件与实施例1相同。
实施例5-8
实施例5-8与实施例1的不同在于加入的高分子量透明质酸钠、分子量透明质酸钠、低分子量透明质酸钠的加入量,或庆大霉素的加入量不同,如实施例5与实施例1的区别在于不加入高分子透明质酸。具体如表1所示。其他反应条件与实施例1相同。
对比例1-4
对比例1-4与实施例1的不同在于,不加入透明质酸、庆大霉素或伏立康唑,具体如表1所示。其他反应条件与实施例1相同。
表1各实施例和对比例组分含量
“—”表示不存在
实验例:抑菌试验
在本实验例中,通过抑菌实验测试上述实施例1-8和对比例1-4制备的宠物滴耳液的抑菌性。
选取宠物耳朵中常见的金黄色葡萄球菌ATCC6538、铜绿假单胞菌ATCC15442、白色念珠菌ATCC10231,作为菌株,具体方法如下:
(1)配制实验用菌悬液,浓度为1×108cfu/ml~5×108cfu/ml。
(2)取消毒试验用无菌大试管,先加入0.5ml试验用菌悬液,再加入0.5ml有机干扰物质,混匀,置20℃±1℃水浴中5min后,用无菌吸管吸取上述浓度消毒液4.0ml注入其中,迅速混匀并立即记时。
(3)待试验菌与消毒剂相互作用至各预定时间,分别吸取0.5ml试验菌与消毒剂混合液加于4.5ml经灭菌的中和剂中,混匀。
(4)各管试验菌与消毒剂混合液经加中和剂作用10min后,分别吸取1.0ml样液,按活菌培养计数方法测定存活菌数,每管样液接种2个平皿即可。如平板上生长的菌落数较多时,可进行系列10倍稀释后,再进行活菌培养计数。
(5)同时用稀释液代替消毒液,进行平行试验,作为阳性对照。
(6)所有试验样本均在37℃温箱中培养,对细菌繁殖体培养48h观察最终结果;对细菌芽孢需培养72h观察最终结果。
(7)试验重复3次,计算各组的活菌数,然后按下式计算抑菌率:
抑菌率=(对照组活菌数-试验组活菌数)/对照组活菌数×100%。
得到的结果如表2所示。
表2各实施例和对比例制备的宠物滴耳液的抑菌率
由表2可以看出,实施例1-4有较好的抑菌效果,实施例5-8所对应的未加高分子量透明质酸、中分子量透明质酸、低分子量透明质酸、庆大霉素含量过低的情况下抑菌效果较差,对比例1-3对应的未添加透明质酸钠、庆大霉素、伏立康唑的情况下抑菌效果更差。这主要是由于透明质酸钠可以软化耵聍减少其对药物的阻挡作用;可以增加滴耳液的黏度,减少宠物因耳朵滴入异物甩头造成的药量损失;还能增加药物的缓释作用,使药物更好的作用于炎症部位。
尤其是庆大霉素对滴耳液的抑菌作用起着非常关键的作用,当不含庆大霉素时滴耳液的抑菌率大幅降低,尤其是对金黄色葡萄球菌的抑菌率由95.39%降低为22.19%;将伏立康唑的量由5mg增加为200mg时,即滴耳液中伏立康唑的浓度增加40倍时,滴耳液的抑菌效果才和存在庆大霉素的滴耳液效果相当,因此本发明的滴耳液可以大幅节省伏立康唑的用量。这是由于庆大霉素一方面可以抑制细菌,另一方面可以降低伏立康唑的代谢,起到协同增效的抑菌作用。
实验例:动物实验
在本实验例中,将上述实施例1-8和对比例1-3制备的宠物滴耳液用于患有耳炎疾病的宠物,观察治愈所需要的时间。具体的,随机选取患有耳炎疾病的宠物狗110例,平均分成11组,每组10例,分别给11组宠物使用实施例1-8和对比例1-3制备的滴耳液,4个小时滴加一次,每次滴加3滴,观察和记录治疗所需要的时间,结果如表3所示。
表3各实施例和对比例制备的宠物滴耳液的治疗效果
组别 | 治愈时间/天 |
实施例1 | 7 |
实施例2 | 7 |
实施例3 | 6 |
实施例4 | 5 |
实施例5 | 9 |
实施例6 | 9 |
实施例7 | 9 |
实施例8 | 9 |
对比例1 | 11 |
对比例2 | 14 |
对比例3 | 22 |
对比例4 | 8 |
由表3可以看出本发明提供的宠物滴耳液治疗效果是非常明显的,使用本发明的宠物滴耳液对宠物施用5-9天即能治愈耳炎,尤其是实施例4中的滴耳液仅使用5天即可起到治愈的效果,相对于对比例,最高可以缩短17天。
Claims (10)
1.一种宠物滴耳液,其特征在于,所述滴耳液包括伏立康唑、庆大霉素、透明质酸、苯扎氯铵和冰醋酸。
2.根据权利要求1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中伏立康唑的含量为0.5-18mg/mL,优选为0.5-5mg/mL,进一步优选为1-2.5mg/mL。
3.根据权利要求1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中庆大霉素的含量为0.1-0.4μg/mL。
4.根据权利要求1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中所述透明质酸的含量为1-10mg/mL,优选为3-8mg/mL。
5.根据权利要求4所述的滴耳液,其特征在于,所述透明质酸包括高分子量透明质酸、中分子量透明质酸和低分子量透明质酸,优选所述透明质酸由高分子量透明质酸、中分子量透明质酸和低分子量透明质酸组成。
6.根据权利要求5所述的滴耳液,所述高分子量透明质酸、中分子量透明质酸和低分子透明质酸的质量比为(0.2-2):(0.4-4):(0.4-4)。
7.根据权利要求5所述的滴耳液,其特征在于,所述高分子量透明质酸的分子量为100万-150万Da,所述中分子量透明质酸的分子量为20万-80万Da,所述低分子透明质酸的分子量为1万-5万Da。
8.根据权利要求1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中苯扎氯铵的含量为0.04-0.1mg/mL,优选为0.06-0.08mg/mL。
9.根据权利要求1所述的滴耳液,其特征在于,所述滴耳液中冰醋酸的含量为5-15mg/mL,优选为8-12mg/mL。
10.一种宠物滴耳液的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
将透明质酸溶于水形成透明质酸水溶液;
向所述透明质酸水溶液中加入冰醋酸、伏立康唑、庆大霉素、苯扎氯铵混合均匀,并过滤除菌。
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