CN110151594B - 一种含依克多因和透明质酸的口腔组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含依克多因和透明质酸的口腔组合物及其应用，该口腔组合物由以下质量百分含量的组分组成：高分子量透明质酸或其盐0.1~5%，低分子量透明质酸或其盐0.1~5%，茶多酚0.01~1%，木糖醇1~3%，依克多因0.1~1%，水补足100%。本发明将依克多因、不同分子量的透明质酸或其盐、茶多酚和木糖醇进行复配，生物安全性高，且起到协同增效的作用，具有护理创面、消炎、促进愈合等作用，适用于癌症化疗后口腔护理、口腔溃疡护理等多种口腔护理应用，还可应用于医药用品、医疗器械及消毒产品领域。

Description

一种含依克多因和透明质酸的口腔组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种含依克多因和透明质酸的口腔组合物及其应用，属于口腔护理技术领域。
背景技术
依克多因又称“耐盐菌萃取液”，来源于高嗜盐菌(Halomonas Elongata)，是一种小分子的环状氨基酸衍生物，多为极端环境微生物在渗透压胁迫下合成的一类渗透压补偿溶质，在高盐、高温、高紫外线辐射的极端条件下，能够使嗜盐菌免受伤害。目前，已经研究得到的依克多因的主要作用及作用机理为：
1、保湿作用
机理：依克多因分子表面密集的电荷分布，使其可通过与水分子之间的静电作用，进一步强化水分子之间的氢键作用，降低水活性，促进较稳定“水复合物”形成，达到保湿及长效保湿效果。
2、保护生物分子及细胞
包括稳定蛋白质，减少电磁辐射对DNA的损伤，增强细胞膜稳定性及流动性，抑制UV诱导的细胞损伤(线粒体基因突变及细胞核DNA损伤等)，降低高温、UV等不利环境对细胞的损伤等。
机理：依克多因与水分子结合形成较稳定的“水复合物”，能有效提高蛋白质的稳定性并保护磷脂双分子层(细胞膜)和DNA，对生物大分子的保护降低了不利环境对细胞的损伤。
3、抗炎作用
机理：依克多因可降低促炎因子及炎症因子的表达，阻断炎症反应；依克多因保护生物分子及细胞，降低外界不利刺激(高温、UV等)对细胞的破坏，增强细胞的抗逆性；依克多因保护免疫细胞，提升机体自身免疫能力。
4、美白作用
机理：抑制黑色素的合成，一定程度上抑制人和小鼠黑素瘤细胞中与黑色素合成相关基因的表达及蛋白分泌。
5、修复作用
机理:Ectoine能够在无热冲击情况下促进热应激蛋白(hsp70)基因的表达并通过该方式激活细胞的热应激反应，进行细胞和组织的保护与修复，提高细胞的耐受性。
6、其他可能作用：促进蛋白质正确折叠(用于退行性神经疾病)。
透明质酸(Hyaluronic Acid，简称HA，又称玻璃酸)是广泛存在于人和动物体内的一种天然物质，是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基己糖组成双糖单位聚合而成的一种高分子黏多糖，无种属差异性。由于透明质酸良好的生物相容性，其作为一种药物传递系统的媒介和载体被人们所熟知。透明质酸在口腔中是构成牙周组织细胞外基质的重要成分，人的唾液中也含有透明质酸，实验研究表明，相对分子质量与透明质酸作用之间存在较大的联系，高分子量透明质酸可以在皮肤或黏膜表面形成保护层，有助于保持湿性环境，起到物理防护作用，低分子透明质酸则在促进伤口愈合和调节免疫力方面具有更大的优势。透明质酸在口腔护理产品中有较多的应用，如下：
公开号CN107536725A的专利公开了一种含透明质酸混合物的多效口腔组合物及其应用，该多效口腔护理组合物包括透明质酸混合物0.1～5.0份和柠檬酸锌0.5～2.0份，所述透明质酸混合物包括低分子量透明质酸(20-40KDa)和高分子量透明质酸(120-140KDa)，所述低分子量透明质酸与高分子量透明质酸的重量比为1：(0.5～2.0)。该组合物通过透明质酸与柠檬酸锌的复配，具有抑菌、抗炎的作用，但效果还有待提高。
公开号CN107551273A的专利公开了一种用于治疗及预防发炎相关疾病的组合物，该组合物包含一药物及透明质酸(HA)或透明质酸混合物。该透明质酸或透明质酸混合物是做为运输载体而能成为一包含至少两个具有不同平均分子量的透明质酸的剂型。该组合物已被证实在治疗及预防发炎相关疾病上能减少药物的使用剂量。该疾病包括急性发炎疾病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、结膜炎、耳炎、过敏性鼻炎、牙龈炎、口腔溃疡、支气管炎、胃食管逆流症(GERD)、食道炎、胃炎、肠炎、消化性溃疡、炎症性肠疾病(IBD)、克罗恩病、肠易激综合症(IBS)、肠道发炎或过敏、尿道炎、膀胱炎、阴道炎、直肠炎、嗜酸性肠胃炎或类风湿性关节炎，其中药物是抗组胺药、抗过敏药、抗炎药、免疫抑制剂或其组合。该专利中采用化学药物为主要功效成分，具有较大毒副作用。
专利CN108685759A公开了一种透明质酸类物质和四氢嘧啶类物质的组合物，可用于皮肤、眼科、口腔和鼻腔的保湿和抗炎药物，该组合物可应用于口腔，组方较为单一，仅采用分子量小于1000kD的透明质酸或其盐，缺失了高分子透明质酸钠提供的物理屏障，护创、保湿及持久性有待提升。
发明内容
本发明的目的是提供一种含依克多因和透明质酸的口腔组合物，该组合物将透明质酸与依克多因复配，再加上茶多酚和木糖醇的协同，具有很好的创面护理、消炎、促进愈合等作用，且生物安全性高，为口腔护理用品提供了新的选择。
在口腔护理领域中，透明质酸或其盐虽然具有较好的保湿、抗炎、修复效果，但效果并不显著。本发明选用不同分子量透明质酸或其盐、依克多因、茶多酚、木糖醇为有效成分，以依克多因为主要功效成分，依克多因作为一种小分子的环状氨基酸衍生物，具有保湿、保护生物分子及细胞、抗炎、修复等多种功效，其生物安全性高、消炎修复效果显著，与不同分子量透明质酸或其盐、茶多酚、木糖醇复配，各成分相辅相成，彼此之间具有协同增效作用，组合在一起能最大限度发挥各成分优势，可很好的解决目前口腔护理产品中存在的功能单一、效果不佳或者具有较大毒副作用、使用限制较大等多种问题，具有意料之外的效果。
本发明具体技术方案如下：
一种含依克多因和透明质酸的口腔组合物(简称口腔组合物)，该口腔组合物由以下质量百分含量的组分组成：高分子量透明质酸或其盐0.1～5％，低分子量透明质酸或其盐0.1～5％，茶多酚0.01～1％，木糖醇1～3％，依克多因0.1～1％，水补足100％。
优选的，上述口腔组合物由以下质量百分含量的组分组成：高分子量透明质酸或其盐1.0％，低分子量透明质酸或其盐1.5％，茶多酚0.05％，木糖醇1.5％，依克多因0.5％，水95.45％。
进一步的，本发明所述的高分子量透明质酸或其盐的分子量为1000kDa～3000kDa，所述的低分子量透明质酸或其盐的分子量为200kDa～800kDa。经试验验证，这两种特殊分子量的透明质酸与依克多因复配比其他分子量的透明质酸混合物具有更好的创面护理、消炎、促进愈合作用。
进一步的，所述透明质酸盐可以是任意能够用于口腔护理的透明质酸盐，包括但不限于透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸锌等，最常用的为透明质酸钠。
进一步的，本发明还提供了一种口腔护理用品，该口腔护理用品的有效成分包括上述含依克多因和透明质酸的口腔组合物。该口腔护理用品可以依据使用的不同需求制成各种不同的剂型，例如溶液剂、凝胶剂、喷剂、膜剂等。这些剂型形成时需要不同的助剂，各助剂可以按照现有技术中报道的助剂中进行选择，各剂型的制备方法也可以按照现有技术中报道的方法中进行选择。
进一步的，本发明上述含依克多因和透明质酸的口腔组合物制备简便，将各成分混合均匀即得。
本发明上述含依克多因和透明质酸的口腔组合物以及口腔护理用品均可用于口腔护理领域，具有消除口腔炎症、促进口腔创面愈合、维持口腔健康的作用，还适用于癌症化疗后的口腔护理、口腔溃疡护理等多种口腔护理应用。
进一步的，本发明上述含依克多因和透明质酸的口腔组合物以及口腔护理用品还可以用于医药用品、医疗器械或消毒产品中，作为这些产品的有效成分。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明将依克多因、高低分子量的透明质酸或其盐、茶多酚和木糖醇进行复配，生物安全性高，且五种物质起到协同增效的作用，可以更加持久准确的发挥护理创面、消炎、促进愈合等作用，适用于癌症化疗后口腔护理、口腔溃疡护理等多种口腔护理应用，还可应用于医药用品、医疗器械及消毒产品领域，解决口腔问题效果显著；
2、本发明以依克多因作为主要功效成分，生物安全性高、具有显著保湿、抗炎及修复作用；高分子量透明质酸或其盐提供物理保湿屏障，更有益于护创、提供湿性环境，低分子量透明质酸或其盐在促进伤口愈合方面效果更佳，这两种透明质酸或其盐与依克多因复配，可以提升保湿、抗炎和修复作用；
3、本发明组合物中加入木糖醇和茶多酚，更有益于口腔的健康；
4、本发明组合物制备简单，不需有机试剂及其他助剂，安全性高、工艺周期短、污染小、耗能低；
5、本发明组合物可以制成溶液剂、凝胶剂、喷剂、膜剂等多种剂型，适用于不同口腔护理需求，应用广泛。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
制备口腔组合物凝胶剂，并对其进行功效研究，具体方法如下：
(1)按照下表1中的配方制备6组口腔组合物凝胶样品，制备时，将各组分按照规定的用量混合均匀即得口腔组合物凝胶剂；
表1口腔组合物凝胶剂各组分组成(wt％)
Figure BDA0002100855210000041
Figure BDA0002100855210000051
(2)选用77只2.0kg～3.0kg的家兔，实验开始当天开始禁食，使用3wt％戊巴比妥于耳缘静脉注射麻醉。麻醉后，牵开上唇，暴露唇粘膜，用预制直径为5mm的滤纸片浸透体积分数为40％的冰醋酸，置于兔上唇两侧，60s取出即见该区有5.5mm的白色损害；48h出现直径约为5.5mm的溃疡；
(3)将造成口腔溃疡模型的家兔随机分为7组，6组实验组和1组空白对照组，每组11只。实验组分别使用上述A组、B组、C组、D组、E组、F组的样品进行治疗，每日采用无菌棉签分别取6组口腔凝胶0.5g均匀涂布在溃疡表面，给药过程中，为防止家兔舔舐凝胶造成的偏差，每日定时使用戊巴比妥进行麻醉，时间不少于2h，各组家兔麻醉苏醒后均可正常进食；空白对照组，不进行任何治疗，与实验组同样进行麻醉，用于观察家兔口腔溃疡自愈变化。
(4)家兔溃疡造模成功后，分别于治疗前、治疗3d后以及治疗6d后采用戊巴比妥对家兔进行麻醉，测量并记录各组家兔溃疡直径变化，不同时间点家兔口腔溃疡平均直径见表1；各组家兔继续治疗至溃疡完全愈合，每日采用戊巴比妥麻醉后观察口腔溃疡愈合情况，截止至13天，实验组各家兔溃疡均愈合，空白对照组家兔仅极少部分愈合，表2记录了治疗13d后各组家兔口腔溃疡愈合情况。
表1各组家兔治疗不同时间后溃疡平均直径
组别 治疗前 治疗3d 治疗6d
A 5.32mm 3.65mm 2.03mm
B 5.21mm 4.09mm 3.05mm
C 5.34mm 4.32mm 3.30mm
D 5.55mm 4.00mm 2.66mm
E 5.28mm 3.69mm 2.21mm
F 5.44mm 3.93mm 2.44mm
空白对照组 5.37mm 5.22mm 4.67mm
表2治疗13d后各组家兔口腔溃疡愈合情况
组别 愈合只数 平均愈合时间
A 11 8.36d
B 11 10.36d
C 11 11.36d
D 11 9.36d
E 11 9.00d
F 11 9.18d
空白对照组 3 ——
从上表1和表2可以看出，各实验组家兔口腔溃疡的愈合程度均明显优于未采用任何治疗手段的空白对照组，依克多因、不同分子量透明质酸钠、木糖醇和茶多酚均对口腔溃疡的愈合有积极作用，复配透明质酸钠更有益于口腔溃疡的愈合，这可能与不同分子质量透明质酸钠所具有不同功效有关；每个组分对溃疡的愈合均有影响，本发明配方对于口腔溃疡的护理促愈具有显著协同增强的作用，其中依克多因能显著加快口腔溃疡的愈合速度。
实施例2
制备含依克多因和透明质酸的口腔组合物膜剂，方法如下：
1、配方：2000kDa透明质酸钠1.5％，200kDa透明质酸钠5％，茶多酚0.01％，木糖醇1％，依克多因1％，纯化水余量。
2、按照上述配方在纯化水中加入2000kDa透明质酸钠、200kDa透明质酸钠、茶多酚、木糖醇和依克多因，充分混合溶解；将混合溶液分别倒入两组模具中，流延成型，其中A组模具放入烘箱中，37℃恒温干燥成型，B组模具放入真空冷冻干燥设备中，真空冷冻干燥成型；干燥后终端辐照灭菌，得A组和B组两种含依克多因和透明质酸的口腔组合物膜剂。
在集团内部及员工亲朋中选择口腔溃疡患者50例(男35例，女15例)进行观察，入选病例标准如下：年龄25～57岁，性别不限；参照口腔溃疡的临床分度，选择Ⅰ度口腔溃疡(单个溃疡面积＜8mm2)及Ⅱ度口腔溃疡(单个溃疡面积＞8mm2及≤15mm2)人员进行试验；溃疡在口腔中不定位，身体其他部位未见溃疡。排除病例标准为：对多糖过敏的患者；患者存在自身免疫缺陷；口腔溃疡已基本自愈；研究者认为不适宜受试的其他患者。
将病例随机分为试验A组、试验B组和对照组三组，各组无统计差异。其中，试验A组20例，男14例，女6例；试验B组20例，男13例，女7例；对照组10例，男8例，女2例。
试验A组、试验B组和对照组分别采用30ml生理盐水漱口，漱口后，A、B组分别将直径10mm的圆形口腔组合物膜剂置于患处，每日3次，对照组漱口后不做任何治疗。治疗期间，三组患者均禁止食用高热量、辛辣等刺激性食物，以免扩大口腔溃疡面积，影响实验结果，各组溃疡治愈情况如表3所示。
表3
组别 体验 平均愈合时间 9d愈合率
试验A组 舒适，易贴敷 7.50d 80％
试验B组 有一定异物感 7.25d 90％
对照组 —— 14.20d 50％
从上表可以看出，A、B两种不同方法制备的膜剂均表现出了促愈合的效果，两组膜剂相比较，A组膜剂无色透明，易于溃疡面观察，且易贴敷，受试者普遍反馈使用舒适；B组膜剂呈白色或类白色，进入口腔后膨胀较多，使用同等面积会有异物感，但效果要好于A组膜剂。
实施例3
含依克多因和透明质酸的口腔组合物喷雾剂的制备：
1、配方：3000kDa透明质酸钠0.1％，800kDa透明质酸钠0.1％，茶多酚1％，木糖醇3％，依克多因1％，纯化水余量。
2、向纯化水中加入3000kDa透明质酸钠、800kDa透明质酸钠、茶多酚、木糖醇和依克多因，充分混合溶解；将混合溶液过滤并灭菌后灌入喷瓶，得到喷雾剂。该喷雾剂使用更加方便，且便于随身携带。
实施例4
制备口腔组合物，并进行动物学功效研究，具体方法如下：
(1)按照下表4中的配方制备3组口腔组合物样品，制备时，将各组分按照规定的用量混合均匀即得口腔组合物；阳性对照样品参考公开号CN107536725A的专利中公开的多效口腔组合物组成(wt％)：透明质酸混合物3％(40KDa低分子量透明质酸1％，140 KDa高分子量透明质酸2％)和柠檬酸锌2％，纯化水补充余量；
表4口腔组合物凝胶各组分组成(wt％)
Figure BDA0002100855210000071
Figure BDA0002100855210000081
(2)选用60只SPF级SD大鼠，雌性，体重180g～220g，实验前置室内适应环境3d，室温20～22℃，标准饲料饲养，自由饮水。于口腔溃疡造模开始前24h开始禁食，正常饮水，次日使用350mg/kg水合氯醛腹腔麻醉注射，在每只大鼠口腔左侧颊部黏膜下注射0.05ml10％醋酸，24h后造模成功；
(3)将口腔溃疡造模成功的大鼠随机分为5组，每组12只，前四组分别使用上述样品1、样品2、样品3和阳性对照样品进行治疗，每日3次，连续5d，每次在大鼠溃疡面采用无菌棉签均匀涂抹1g样品。第五组为空白对照组，采用1ml生理盐水进行治疗，每日3次，连续5d。末次给药2h后处死动物，肉眼观察溃疡表面愈合情况并分级；
(4)溃疡表面愈合情况分级参照“独一味提取物对大鼠和兔口腔溃疡模型的影响(廉冰，杨婷，熊昀，等.中药药理与临床)”：0级，肉眼观察溃疡恢复至正常；Ⅰ级，表面无明显假膜；Ⅱ级，溃疡表面有薄层黄白色假膜，周围无水肿；Ⅲ级，溃疡表面假膜较厚，周围伴有炎性水肿。
表5各组大鼠口腔溃疡愈合级数统计
组别 0级 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级
样品1 6 4 2 0
样品2 4 5 2 1
样品3 7 4 1 0
阳性对照 2 3 5 2
空白对照 0 1 5 6
从上表5可以看出，本发明口腔组合物用于促进口腔溃疡愈合效果显著，且促愈合效果显著优于透明质酸加柠檬酸锌组合物。

Claims (9)

1.一种含依克多因和透明质酸的口腔组合物，其特征是由以下质量百分含量的组分组成：高分子量透明质酸或其盐0.1~5%，低分子量透明质酸或其盐0.1~5 %，茶多酚0.01~1 %，木糖醇1~3 %，依克多因0.1~1 %，水补足100%；所述高分子量透明质酸或其盐的分子量为1000 kDa~3000 kDa，所述低分子量透明质酸或其盐的分子量为200 kDa~800 kDa。
2.根据权利要求1所述的口腔组合物，其特征是由以下质量百分含量的组分组成：高分子量透明质酸或其盐1.0%、低分子量透明质酸或其盐1.5%、茶多酚0.05%，木糖醇1.5%，依克多因0.5%，水95.45%。
3.根据权利要求1或2所述的口腔组合物，其特征是：所述透明质酸盐包括透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙或透明质酸锌。
4.根据权利要求3所述的口腔组合物，其特征是：所述透明质酸盐为透明质酸钠。
5.权利要求1-4中任一项所述的含依克多因和透明质酸的口腔组合物在制备口腔护理产品中的应用。
6.权利要求1-4中任一项所述的含依克多因和透明质酸的口腔组合物在制备医药用品、医疗器械或消毒产品中的应用。
7.一种口腔护理用品，其特征是：有效成分包括权利要求1-4中任一项所述的含依克多因和透明质酸的口腔组合物。
8.根据权利要求7所述的口腔护理用品，其特征是：其剂型为溶液剂、凝胶剂、喷剂或膜剂。
9.权利要求7或8所述的口腔护理用品在制备医药用品、医疗器械或消毒产品中的应用。
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