JPH07504436A - 鼻・洞機能障害の治療方法及びセイヨウワサビ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鼻・洞機能障害の治療方法及びセイヨウワサビ製剤産業上の利用分野 この発明は、局所的にセイヨウワサビ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ）　、シニグリ ン又はアリルイソチアネート製剤を罹患粘膜に適用することからなる鼻・洞機能 障害（ｎａｓａｌ　ａｎｄ　５ｉｎｕｓ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）の治療方法 に関する。また、この発明は、セイヨウワサビ、シニグリン又はアリル　イソチ アネート製剤を含む鼻・洞機能障害の治療用製剤に関する。

従来技術 多くの人々が鼻・洞機能障害を患っている。鼻・洞機能障害の具体例としては、 鼻粘膜のアレルギー性及び血管運動性炎症症状、副鼻腔性頭痛、後鼻腔分泌等で ある。

鼻用スプレーは、そのような鼻・洞機能障害の治療に用いられているが、欠点が 無いわけではない。例えば、交感神経作用化合物を含存する通常の鼻用スプレー や塩酸フェニレフリン、塩酸オキシメタシン又はキシロメタゾリンを含有する大 衆治療薬は、鼻粘膜繊毛機能にダメージを起こし、鼻うっ血を引き起こす反動粘 膜肥厚を起こすために、一般に長期使用の場合には育害であると考えられている 。ある大衆治療薬の製造業者は、それらの製品を３日以上使用すべきでないこと を警告している。

また、これらの薬の使用又は乱用は、無臭覚、長引く鼻づまり及び薬物の連用を 生じる。

同じ分野の他の算用スプレーは、生理食塩水算用スプレー及び局所ステロイドス プレーを含む。ステロイドスプレーの抗炎症作用は、鼻・洞粘膜に有益な反応を 引き起こす。しかし、そのようなスプレーは、術後状態において粘膜アトロピー を引き起こすかもしれず、一般に炎症を減少させることのみにおいて有効である と考えられる。それらは、分泌物を流動させるか又は分泌物を排泄させるために 細胞を刺激させるのに重要でないうっ血除去効果又は生理的な粘膜効果を育する 。

従来の製剤の他の欠点は、かなりの人々が彼らの鼻粘膜に人工の組成物を適用す ることをきらうことである。その結果、かなりの人々が鼻・洞機能障害のための 局所的な治療をしないことである。

ある種の病気に対して、天然の治療薬を製造する試みがなされている。例えば、 スタンバーガーは、トウガラシの刺激性抽出物であるカブサイシンＰ（トランス −８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノンエナミド）を頭痛の患者に投与した。し かし、カブサイシンは、激しい血管拡張、クシャミ及び血管運動性の又はコリン 性の分泌エピソードのいずれがのみを引き起こすことを見出した。また、カブサ イシンは、知覚及び迷走神経性の心性神経の無髄Ｃ腺維を破壊することが知られ ている。

また、ある病気に対する経口のセイヨウワサビ治療薬が提供されている。メイズ は、米国特許第９８８７５号において、喘息、せき及びかぜを軽減及び治療する ための医療用化合物について述べている。化合物は、粉末状のセイヨウワサビを 含む。

ダイエッツは、米国特許第７４２０５において、肺結核の治療のためのセイヨウ ワサビを含有する医療用化合物を開示している。これら経口のセイヨウワサビ治 療薬は、リンゴ酒、カキドオシ及びレッドビートのような物質を含んでおり、局 所適用用として適切ではない。

他の天然の経口治療薬も、当分野で公知である。ジーブスは、米国特許第２８９ ０４号で、カブサイシン又はアフリカン・トウガラシの使用を含む、肺の炎症疾 患のための治療について述べている。グリーンは、米国特許第３７８５０４で、 トウガラシ（カブサイシン）を含むカタル治療について述べている。

しかし、上記引用の従来技術のいずれも、はとんどの鼻・洞機能障害の治療にお ける局所療法や、安全と有効性を両立した製剤を提供していない。

発明の要旨 本発明は鼻・洞機能障害の治療の改善された方法及びそのための組成物を提供す る。

概して、鼻・洞機能障害の治療方法は、罹患粘膜にセイヨウワサビの治療量を局 所的に適用することからなる。セイヨウワサビは、希釈担体溶液に分散していて もよい。好ましくはセイヨウワサビ分散液は、罹患粘膜に噴霧されることである 。セイヨウワサビは、塩化ナトリウム溶液に懸濁されていてもよい。

本発明の他の観点は、罹患粘膜にシニグリンの治療量を局所的に適用することか らなる鼻・洞機能障害の治療方法に関する。

シニグリンは、希釈担体溶液の形態で適用してもよく、罹患粘膜に噴霧してもよ い。

本発明のさらに他の観点は、罹患粘膜にアリル　イソチオシアネートの治療量を 局所的に適用することからなる鼻・洞機能障害の治療方法に関する。アリル　イ ソチオシアネートは、希釈担体溶液の形態で適用してもよく、罹患粘膜に噴霧し てもよい。

本発明のさらに他の観点は、鼻・洞機能障害の治療のためのセイヨウワサビ分散 液に関する。セイヨウワサビ分散液は、セイヨウワサビ、塩化ナトリウム及び水 からなる。

本発明のさらに他の観点は、鼻・洞機能障害の治療のためのンニグリン溶液に関 する。シニグリン溶液は、シニグリン、塩化ナトリウム及び水からなる。

本発明のさらに池の観点は、鼻・洞機能障害の治療のためのアリル　イソチオシ アネート溶液に関する。アリル　イソチオシアネート溶液は、アリルイソチアネ ート、塩化ナトリウム及び水からなる。

本発明のさらに池の観点は、鼻・洞機能障害の治療において有効なセイヨウワサ ビ分散液を製造する方法に関する。その方法は、 （ａ）セイヨウワサビのナイズを約１００〜１０００ミクロンのセイヨウワサビ 粒子に形成するために小さくし、（ｂ）塩化ナトリウム溶液にセイヨウワサビ粒 子を分散し、（Ｃ）分散液を濾過し、塩化ナトリウム溶液中に平均粒径２０〜９ ０ミクロンのセイヨウワサビ粒子を含むろ液を得、（ｄ）そのろ液を限外濾過し て平均粒径が２０ミクロンより小さいセイヨウワサビ粒子を含むセイヨウワサビ 分散液を得ることからなり、セイヨウワサビ分散液は、約０．０１−１０．０重 量％セイヨウワサビを含有する。

発明の詳細な説明 本発明は、広い範囲の鼻・洞機能障害の治療に有効である。

そのような機能障害は、副鼻腔の手術の前後に起こりつる。鼻・洞機能障害は、 鼻粘膜のアレルギー性及び血管運動性炎症症状に伴って起こり得る。ある粘膜障 害は、副鼻腔性頭痛、後鼻腔分泌を伴い、粘膜障害は、非運動性繊毛症状に関連 するであろう。後者の症状は、鼻を覆う粘膜の繊毛（偽−重層繊毛の円形上皮） が、それらの粘膜のクリアランスを行い及び緩慢な又は不完全な型における分泌 性の可動活性を示すような場合に結果として起こる。非運動性繊毛症状は、しば しば慢性副鼻腔炎、アレルギー、喘息及び鼻及び副鼻腔が主要な役割を果たす体 系的な他の症状を有する患者に見られる。

鼻・洞機能障害は、鼻内での限定された粘膜の接触の結果として起こることがあ り、その結果、鼻隔膜偏移、中鼻甲介”クシャミ”症候群及び長期にわたる頭痛 を引き起こす１トリガー１型状態となり、頭及び首のはなれたダーマトーマにま で及ぶ。

本発明によって治療される鼻・洞機能障害の他のタイプは、アレルギー性、血管 運動性又は感染性の病因、及び感染又は手術に伴うクラスト又は萎縮性の鼻炎で ある。

本発明の製剤は、組成において広く変化し得るが、代表的には、セイヨウワサビ 、シニグリン、アリル　イソチオシアネート又はこれらの混合物を、生理食塩水 溶液中に含む。

局所適用は、多くの技術によってなされ得る。製剤は、罹患粘膜に噴霧されるか 、鼻粘膜に製剤の滴をつける。製剤は、消毒綿に製剤を負荷するか、消毒綿で罹 患粘膜を軽くたたくことによって適用することができる。また、製剤は、算用洗 浄液として適用することもできる。

本発明の製剤は、活性成分の化学合成を使用してもよいが、このましくは天然源 から得ることが好ましい。セイヨウワサビ（ｒａｐｈａｎｕｓ　ｒｕｓｔｉｃａ ｎｕｓ）は、ラジキュラ　アルモラシア（■虹ｃｕｌａ　ａｒｍｏｒａｃｉａ） の根である。それは、アスコルビン酸及びシニグリンを含有している。黒ガラシ （ブラウンマスタード及びレッドマスタードともいわれている）は、ブラシカ　 ニグラ（ｂｒａｓｓｉｃａ　ｎｉｇｒａ）の乾燥した成熟種子から得られる。そ の構成成分は、シニグリン、ミオシン、シナピン、スルホシアネート及び不揮発 油（エルカ酸、ベヘン酸及びシナボリン酸）を含有する。

シニグリン（ｌ−チオーβ−Ｄ−グルコブラノース　１−（Ｎ−（スルホ−オキ シ）−３−ブテンイミデート））ｌカリウム塩は、黒ガラシ種子及びセイヨウワ サビから単離することができる。市販品として、アルドリッヒ　ケミカル　カン パニー　インクによって販売されているカタログ番号５−３３０−５がある。シ ニグリンは、セイヨウワサビ又は黒ガラシのような天然源から得ることが好まし い。シニグリンは、ペルオキシダーゼ又はミロシナーゼでの加水分解でアリル　 イソチオシアネートを生じ、後者は黒ガラシ中に見られる酵素である。それは、 自由に水に溶解し、以下の化学構造を存する。

アリル　イソチオシアネート（３−イソチオシアネート−１−プロペン）は、ア ルドリッヒ　ケミカル　カンパニー　インクによって販売されているカタログ番 号Ａ３，３２０−５の市販品である。それは、セイヨウワサビ、黒ガラシ又はキ ャベツのような天然源から得られることが好ましい。また、ヨウ化アリル及びチ オシアン酸カリウムからの製造することができる。

アリル　イソチオシアネートは、セイヨウワサビの活性分子であると考えられる ので、特に興味深い。それは、マスタードの揮発注油として述べられている（Ｃ １ｉｎｉｃａｌ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ　Ｐｒｏ ｄｕｃｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　 １３５９．第５版　１９８５）。アリル　イソチオシアネートは、医薬品におい てカウンターイリタント（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｉｒｒｉｔａｎｔ）として、殺菌剤 として、殺虫用くん蒸剤として、及び猫及び犬の忌避剤として用いられている。

それは、模型飛行機用セメントで”接着剤のにおい（ｇｌｕｅ−ｓｎｉｆｆｉｎ ｇ）’を防止するために０．２５〜Ｏ。

５％の濃度で含有されている。それは、希釈するか、セイヨウワサビ中のように 天然の複合型のいずれかでなければ、激しい刺激を育する。それは、発赤剤（５ ０％メタノール中０．１〜０．２％）として外用で用いられる。アリル　イソチ オシアネートは、わずかに水に溶解し、以下の式％式％ 本発明の作用モードは十分理解されていないが、本発明の製剤の有効な作用は、 粘膜における病巣の生理的な細胞応答を刺激する結果であると思われる。天然の 抗菌作用は、シニグリン又はアリル　イソチオシアネートのいずれか、おそらく アスコルビン酸（ビタミンＣ）との組み合わせが、罹患粘膜に適用された場合の 結果である。ビタミンＣは、セイヨウワサビ中に高濃度で存在する。

分散液中のセイヨウワサビの濃度は変化してもよい。濃度は、使用者の粘膜が炎 症を起こさないようにすべきであり、一般に約０．０１−１０．０重量％セイヨ ウワサビである。好ましい濃度は約３．０−１０．０重量％であり、より好まし い濃度は約８．０〜１０．０重量％セイヨウワサビである。

セイヨウワサビの平均粒子径は、使用者の粘膜が炎症を起こさないように十分小 さく、特に２０ミクロン以下である。好ましい平均粒子径は約２〜ｌＯミクロン である。

シニグリン溶液中のシニグリンの濃度は変化してもよい。濃度は、使用者の粘膜 が炎症を起こさないようにすべきであり、一般に約０．０１−１０．０重量％シ ニグリンである。好ましい濃度は約５．０〜１０．０重量％であり、より好まし い濃度は約８．０〜１０．０重量％シニグリンである。

アリル　イソチオシアネート溶液中のアリル　イソチオシアネートの濃度は変化 してもよい。濃度は、使用者の粘膜が炎症を起こさないようにすべきであり、一 般に約０．Ｏ１〜２．０重量％アリル　イソチオシアネートである。好ましい濃 度は約０．０５〜２．０重量％であり、より好ましい濃度は約０．０５〜１．　 ５重量％アリル　イソチオシアネートシニグリンである。

セイヨウワサビ、シニグリン及びアリル　イソチオシアネート製剤のｐＨは、使 用者の粘膜が炎症を起こさないようにすべきである。好ましいｐＨは、約５〜７ 、特に好ましくはｐＨ約６〜７である。

水溶液での塩化ナトリウムが、本発明の製剤中に存在するのが好ましい。塩化ナ トリウムは、一般に約０．５〜０．８重量％、好ましくは約０．６〜０．７重量 ％、及びより好ましくは０．６５重量％塩化ナトリウムの濃度である。カリウム 塩及び／又はマグネシウム塩のような他の塩を、任意に利用することができる。

本発明の製剤は、一般に、鼻・洞機能障害の治療の必要に応じて定期的に適用す る。０．０１〜ｌ０９０重量％セイヨウワサビ又はシニグリン製剤の約２〜１０ ｍ１を、罹患粘膜に、３時間ごとに適用する。好ましくは、８〜１０重量％セイ ヨウヮサビの約５〜１０ｍ１を６〜１２時間毎に１回適用する。０゜０１〜２． ０１’量％アリル　イソチオシアネートの約２〜１０ｍ１を罹患粘膜に３時間ご とに適用する。好ましくは、１．θ〜２．０重量％了りル　イソチオシアネート の５〜１０ｍ１を罹患粘膜に６〜１２時間毎に１回適用する。

セイヨウワサビ溶液の製造方法は、セイヨウワサビと生理食塩水溶液の組み合わ せを限外濾過することを含む。限外濾過は、５〜ｌＯミクロンリテンション等級 を有する中等度の多孔性フィッシャー濾紙、厚い見かけ等級及び２ミクロンのリ テンション等級を育するゲルマンメンブレンフィルター、又は８ミクロン保持連 度を存するワットマンフィルターＮｏ、４０を用いるような、種々の技術によっ て行うことができる。

本発明の製剤は、他の活性又は不活性成分を含有していてもよい。例えば、アス コルビン酸を存在させることができる。アスコルビン酸は、粘膜への保健的な作 用のために有効であり、約０〜ｌ０００重量％、好ましくは０．Ｏ１〜５，０重 量％、より好ましく０．１〜４．０重量％の濃度で存在させることができる。

臨床試験 セイヨウワサビスプレーを製造し、伝い範囲の鼻・詞機能障害を有する患者に臨 床的に試験した。

セイヨウワサビスプレーのバッチを以下に記載したように製造した。まず、セイ ヨウワサビを１００〜１０００ミクロンのサイズに小さくした。２７０ｍｇを、 ０．６％塩化ナトリウム溶液（水溶液）の１５００ｃｃとともにスチール　ビー カーに入れた。次いで、エチルアルコールを、得られる分散液が０゜０２重量％ 、Ｑ、０３を量％又は０．０４重量％エチルアルコールとなるように添加した。

次いで、混合物を、１分間機械的に振盪させ、ナンバー２０ワイアーメツシユを 通して濾過した。次いで、それらを中等度濾紙を通して限外濾過し、無菌のプラ スチック　スプレーボトルに入れた。分散液中のセイヨウワサビ粒子の平均粒子 径は、約１０ミクロンであった。得られた分散液は、約８．０〜１０゜０重量％ の濃度でセイヨウワサビを含有した。

セイヨウワサビ分散液を、手術後の治癒中の粘膜症状、アレルギー性鼻炎、血管 運動性鼻炎、副鼻腔性頭痛症候群及び他の炎症粘膜疾患症状の患者に１００人に 処方した。他の治療方法を失敗した患者、又は鼻及び副鼻腔手術を受けた患者に 、その方法及びスプレーは実験的なものであって、治療の重要な形態と考えるべ きでないことを通知したのち、本試験に利用した。

局所適用の処方割合は、各鼻孔に１日２回であった。分散液は、罹患粘膜に分散 液の約５ｍｌをスプレーすることによって適用した。

治療患者の９５％が、治療の良好な結果を示した。その結果は、手術後のクラス トの動員、鼻及び副鼻腔炎誘発の術後治癒、血管運動性及びアレルギー性症状の 患者及び通常のかぜの患者における炎症の改善によるうっ血の軽減に関して測定 された。

ある患者は、１５年間及び多数の手術の後、彼の匂いの感覚が戻ったことを報告 した。殆どの患者は、鼻の気道の改善、クラストからの解放及び副鼻腔炎誘発の 頭痛が著しく軽減するまで適当化されたことを報告した。

ある患者においては、２以上の機能不全性カテゴリーが併存した。これらは、術 後の治癒症状、副鼻腔炎誘発、血管運動神経性鼻炎、鼻うっ血、クラスト鼻炎及 びアレルギー性鼻炎の組み合わせを含む。多くの場合、これらの患者の機能不全 カテゴリーのすべてを軽減した。

毒性、又は治療の他の型の妨害はなかった。鼻粘膜の悪化又は鼻及び副鼻腔症状 の悪化のような好ましくない副作用は示さなかった。過敏症又はアレルギー性反 応は認められなかった。

５例の患者にのみ、症状の改善が認められない報告がなされた。

本発明の変形及び変更は、当該分野の当業者に明らかであろう。例えば、製剤に は、ビタミンＣの他のビタミンを含んでもよい。以下の請求の範囲は、発明の精 神及び観点において、それらすべての変形及び変更をカバーすることを意図する 。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．セイヨウワサビを罹患粘膜に局所的に適用することからなる鼻・洞機能障害 の治療方法。
2. ２．セイヨウワサビが、担体溶液中に分散され、分数液が罹患粘膜に噴霧される 請求項１記載の方法。
3. ３．セイヨウワサビ分散液が、セイヨウワサビを約０．０１〜１０．０重量％、 塩化ナトリウムを約０．５０〜０．７０重量％含む請求項３記載の方法。
4. ４．セイヨウワサビ分散液が、平均粒径２０ミクロン以下のセイヨウワサビ粒子 を含有する請求項３記載の方法。
5. ５．シニグリンを罹患粘膜に局所的に適用することからなる鼻・洞機能障害の治 療方法。
6. ６．シニグリンが、担体溶液中に溶解され、溶液が罹患粘膜に噴霧される請求項 ５記載の方法。
7. ７．シニグリン溶液が、シニグリンを約０．０１〜１０．０重量％、塩化ナトリ ウムを約０．５０〜０．７０重量％含む請求項６記載の方法。
8. ８．アリルイソチオシアネートを罹患粘膜に局所的に適用することからなる鼻・ 洞機能障害の治療方法。
9. ９．７リルイソチオシアネートが、担体溶液中に溶解され、溶液が罹患粘膜に噴 霧される請求項８記載の方法。
10. １０．アリルイソチオシアネート溶液が、アリルイソチオシアネートを約０．０ １〜２．０重量％、塩化ナトリウムを約０．５０〜０．７０重量％含む請求項９ 記載の方法。
11. １１．セイヨウワサビ分散液が、セイヨウワサビ、塩化ナトリウム及び水からな り、セイヨウワサビの濃度が、分散液の約０．０１〜１０．０量量％である鼻・ 洞機能障害の治療用セイヨウワサビ分散液。
12. １２．セイヨウワサビを約０．０１〜１０．０重量％、塩化ナトリウムを約０． ５０〜０．７０重量％含む請求項１１記載の分散液。
13. １３．平均粒径２０ミクロン以下のセイヨウワサビ粒子を含有する請求項１２記 載の分散液。
14. １４．シニグリン溶液が、シニグリン及び水からなり、その溶液が、シニグリン を約０．０１〜１０．０重量％含む鼻・洞機能障害の治療用シニグリン溶液。
15. １５．シニグリンを約５〜１０重量％、塩化ナトリウムを０．５０〜０．７０重 量％含む請求項１４記載の溶液。
16. １６．シニグリンがセイヨウワサビ又は黒ガラシから得られたものである請求項 １５記載の溶液。
17. １７．アリルイソチオシアネート溶液がアリルイソチオシアネート及び水からな り、その溶液が、アリルイソチオシアネートを約０．０１〜２．０重量％含む鼻 ・洞機能障害の治療用アリルイソチオシアネート溶液。
18. １８．アリルイソチオシアネートを約０．０５〜２．０量量％、塩化ナトリウム を約０．５０〜０．７０重量％含む請求項１７記載の溶液。
19. １９．アリルイソチオシアネートがセイヨウワサビ又はブラックマスタードから 得られたものである請求項１８記載の溶液。
20. ２０．（ａ）セイヨウワサビのサイズを約１００〜１０００ミクロンのセイヨウ ワサビ粒子に形成するために小さくし、（ｂ）塩化ナトリウム溶液にセイヨウワ サビ粒子を分散し、（ｃ）分数液を濾過し、塩化ナトリウム溶液中に平均粒径２ ０〜９０ミクロンのセイヨウワサビ粒子を含むろ液を得、（ｄ）そのろ液を限外 濾過して平均粒径が２０ミクロンより小さいセイヨウワサビ粒子を含むセイヨウ ワサビ分散液を得ることからなり、セイヨウワサビ分散液は、約０．０１〜１０ ．０重量％セイヨウワサビを含有する鼻・洞機能障害の治療において有効なセイ ヨウワサビ分散液の製造方法。