KR20170093816A - 녹내장을 예방 또는 치료하기 위한 약물 요법 - Google Patents

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마사유키 오타
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코와 가부시키가이샤
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Abstract

안압 하강 작용이 강력하고 즉효성이 있고, 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 예방 혹은 고안압증의 예방 또는 치료하기 위한 약물 요법의 제공.
녹내장 예방 또는 치료를 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합.

Description

녹내장을 예방 또는 치료하기 위한 약물 요법 {PHARMACOTHERAPY FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA}
본 발명은 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한 약물 요법에 관한 것이다.
녹내장이란 여러 가지 병인에 의해 안압이 상승하여, 시신경이 장해를 받아 위축되고, 시야 이상을 초래하여 시력이 저하되어 가는 병이다. 한번 위축을 일으킨 시신경은 회복되지 않기 때문에, 녹내장을 방치하면 실명에 이를 뿐만 아니라, 치료에 성공해도 현상 유지에 머물러, 회복은 바랄 수 없는 난치성의 질환이다. 또, 시야 이상은 수반하지 않지만, 장기적으로 녹내장으로 발전할 가능성이 높은 고안압증도 동일한 위험성을 내포하고 있다.
녹내장은 선천 녹내장, 속발 녹내장, 원발 녹내장의 3 타입으로 나뉘어진다. 선천 녹내장은 선천적으로 우각 (隅角) 에 발육 부전이 있어, 방수 (房水) 의 배출이 지장을 받기 때문에 일어나는 녹내장이다. 속발 녹내장은 염증이나 상처 등 분명한 원인에 의해 일어나는 녹내장으로, 포도막염이나 눈의 상처 등 눈에 원인이 있는 것 이외에, 당뇨병에 의한 출혈, 다른 병의 치료에서 사용하는 스테로이드 호르몬의 장기 사용 등에 의해서도 발증한다. 원발 녹내장은 원인이 분명하지 않은 것의 총칭으로, 중노년의 사람에게서 많이 보여지며, 녹내장 중에서도 가장 많은 타입이다. 원발 녹내장과 속발 녹내장은, 방수의 흐름이 막히는 방식에 따라서 또한 개방 우각 녹내장과 폐색 우각 녹내장의 2 타입으로 나뉘어진다. 또, 안압의 상승을 수반하지 않는 정상 안압 녹내장을 발증하는 환자도 다수 존재하지만, 어느 쪽이든 녹내장 치료의 첫번째 목표는 안압을 하강시키는 것이다.
녹내장의 치료 방법은, 약물로 안압을 제어할 수 없을 때나 폐색 우각 녹내장 환자가 급성 녹내장 발작을 일으킨 경우에는, 레이저 치료법 (레이저 선유 주대 형성술) 이나 수술 요법 (선유 주대 절제술과 선유 주대 절개술) 등이 실시되지만, 약물 요법이 제 1 선택으로서 사용된다. 녹내장의 약물 요법에는, 교감 신경 자극약 (에피네프린 등의 비선택성 자극약, 아프라클로니딘, 브리모니딘 등의 α2 자극약), 교감 신경 차단약 (티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 (Metipranolol) 등의 β 차단약, 염산부나조신 등의 α1 차단약), 부교감 신경 작동약 (필로카르핀 등), 탄산 탈수 효소 저해약 (아세타조라미드 등), 프로스타글란딘류 (이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트 등) 등이 사용되고 있다.
이들 약제 중에서, 브리모니딘은 방수 산생의 억제 및 포도막 강막 유출로를 통한 방수 유출의 촉진에 의해 안압을 낮추는 타입의 약제이며, 임상적으로도 범용되고 있다 (비특허문헌 1).
한편, 새로운 작용 기전에 기초한 녹내장 치료약의 후보로서, Rho 키나아제 저해제가 발견되었다 (특허문헌 1 ∼ 2). Rho 키나아제 저해제는, 선유 주대 유출 경로로부터의 방수 유출을 촉진시킴으로써 안압을 하강시키고 (비특허문헌 2), 또한 그 작용은 선유 주대 세포에 있어서의 세포 골격의 변화에 의한 것이 시사되어 있다 (비특허문헌 2, 비특허문헌 3).
또한, 녹내장이나 고안압증에서는, 안압 하강 작용을 증강시킬 목적으로, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 조합하여 사용하는 것도 실시되고 있다. 예를 들어, 비특허문헌 4 에는 다종의 작용 기전의 안압 저하제를 조합하여 사용하는 것이 기재되어 있다. 또, Rho 저해제 K-115 와 α2 자극약 브리모니딘의 병용에 의한 안압 저하 작용을 마우스에 의해 평가한 보고가 있는데 (비특허문헌 5), K-115 를 브리모니딘 투여 1.5 시간 후에 병용한 조건에서는, K-115 의 단독 투여에 비해 유의한 안압 하강 작용은 인정되지 않았다고 되어 있다.
녹내장이나 고안압증의 치료제나 치료 방법은, 안압 하강 효과의 작용 강도나 지속 시간의 면에 있어서 여전히 만족할 수 있는 것이라고는 말하기 어렵다. 특히 폐색 우각 녹내장 환자의 녹내장 발작, 신생 혈관 녹내장이나 수술 후 등의 특수한 상태에서는 매우 높은 안압이 되는 경우가 있고, 시신경 세포의 장해를 억제하기 위해 시급히 안압을 낮출 필요가 있다. 이러한 배경으로부터, 보다 즉효성이 있고 안압 하강 작용이 강력한 녹내장 치료제가 요구되고 있다.
국제 공개 제00/09162호 일본 공개특허공보 평11-349482호
Arch. Ophthalmol., 113 (12), 1514-1517 (1995) IOVS, 42 (1), 137-144 (2001) IOVS, 42 (5), 1029-1037 (2001) Exp. Opin. Emer. Drugs, 12 (2), 313-327 (2007) 제 27 회 일본 안약 이학회 요지집, 일반 18, 59 (2007)
본 발명은, 안압 하강 작용이 강력하고 즉효성이 있고, 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한 약물 요법을 제공하는 것에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 (이하, 화합물 1 이라고 칭하는 경우가 있다) 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약인 브리모니딘을 조합하여 투여함으로써, 강력하고 즉효성이 있는 안압 하강 작용이 발휘되고, 또한 그 지속 시간이 연장되는 것을 알아내었다. 토끼에 있어서는, α2 자극약은 점안측의 안압 저하 작용에 앞서, 말초 신경 시냅스에 존재하는 α1 아드레날린 수용체 자극에 기초한 일과성의 안압 상승 작용이 일어나고, 이어서 안국소의 아드레날린 α2 수용체를 통한 방수 산생의 억제나 포도막 강막 유출로로부터의 방수 유출량의 증가에 의해 안압이 저하된다고 알려져 있다 (Current eye research, 5 (9), 665-676 (1986), Ann N Y Acad Sci, 763, 78-95 (1995)). 따라서, 브리모니딘과 화합물 1 을 조합한 경우에, 단시간에 강력한 안압 저하 작용이 발현된 것은 전혀 의외인 것이다.
즉, 본 발명은 이하의 발명에 관련된 것이다.
1) 녹내장 예방 또는 치료를 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합.
2) α2 자극약이 브리모니딘 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물인 상기 1) 의 조합.
3) 배합제인 상기 1) 또는 2) 의 조합.
4) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 함유하여 이루어지는 약제와 α2 자극약을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 상기 1) 또는 2) 의 조합.
5) 고안압증 예방 또는 치료를 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합.
6) α2 자극약이 브리모니딘 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물인 상기 5) 의 조합.
7) 배합제인 상기 5) 또는 6) 의 조합.
8) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 함유하여 이루어지는 약제와 α2 자극약을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 상기 5) 또는 6) 의 조합.
9) 제 1 약제로서 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 함유하여 이루어지는 제제를 투여하고, 이어서 제 2 약제로서 α2 자극약을 함유하여 이루어지는 제제를 투여하는 순서를 포함하는 키트인 상기 5) 또는 6) 의 조합.
10) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 예방 또는 치료 방법.
11) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 고안압증 예방 또는 치료 방법.
12) 녹내장 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합.
13) 고안압증 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합.
본 발명에 의하면, 안압 하강 작용이 강력하고 즉효성이 있고, 또한 그 지속 시간이 연장된 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료 수단을 제공할 수 있다.
도 1 은, 각 투여군의 안압의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화값 (평균값 ± 표준 오차) 으로 나타낸다. □ : 브리모니딘 단독 투여군, ○ : (S)-(-)-화합물 1 단독 투여군, ● : 브리모니딘과 화합물 1 의 병용 투여군, 통계 해석 : # p < 0.05, ## p < 0.01 vs. 화합물 1 군, $$$ p < 0.001 vs. 브리모니딘군.
본 발명에 사용하는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 (화합물 1) 은, 서브스턴스 P 길항 작용, 류코트리엔 D4 길항 작용 및 Rho 키나아제 저해 작용을 갖는 화합물이며, 공지된 방법, 예를 들어, 국제 공개 제99/20620호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 1 의 염으로는, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 불화수소산, 브롬화수소산 등의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캠퍼술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있고, 특히 염산염이 바람직하다.
화합물 1 또는 그 염은, 미용매화형뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다. 수화물이 바람직하지만, 본 발명에 있어서는, 모든 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 포함하는 것이다.
한편, α2 자극약으로는, 안압 하강 작용을 가져 녹내장 치료에 유용한 것이면 된다. 안압 하강 작용을 갖는 α2 자극약의 구체예로는, 클로니딘, 아프라클로니딘, 브리모니딘 등을 들 수 있다. 예를 들어 브리모니딘은, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1995), 5 (19), 2255-8 등에 기재된 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
브리모니딘의 염으로는, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 불화수소산, 브롬화수소산 등의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캠퍼술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있고, 특히 타르타르산이 바람직하다.
브리모니딘 또는 그 염은, 미용매화형뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다. 수화물이 바람직하지만, 본 발명에 있어서는, 모든 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 포함하는 것이다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물 (화합물 1) 과 α2 자극약을 조합하여 사용한 경우, 이후에 기재하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 투약 후 바로 강력하고 또한 상승적인 안압 하강 작용이 확인된다. 또, 이 강력한 안압 하강 작용은 수 시간 지속된다. 따라서, 이들 조합은 녹내장이나 고안압증의 예방 또는 치료제로서 유용하고, 이들의 조합 투여는, 녹내장이나 고안압증을 예방 또는 치료하기 위한 약물 요법으로서 유용하다. 여기에서, 녹내장으로는, 예를 들어 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 산생 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, 고원 홍채 증후군 (plateau iris syndrome), 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 색소 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장 등을 들 수 있다. 또, 고안압증이란 안성 고혈압증이라고도 불리며, 시신경에 명확한 병변이 확인되지 않음에도 불구하고 비정상으로 높은 안압을 나타내는 증상을 말하고, 수술 후의 고안압 발현 등 많은 고안압 상태가 포함된다.
본 발명의 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물 (화합물 1) 과 α2 자극약의 조합은, 배합제 (녹내장 예방 또는 치료제, 고안압증의 예방 또는 치료제) 로서 각각의 유효량을 적당한 배합비에 있어서 하나의 제형으로 제제화한 것이어도 되고, 또 각각의 유효량을 함유하는 약제를 단독으로 제제화한 것을 동시에 또는 간격을 두고 따로따로 사용할 수 있도록 한 키트여도 된다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물 (화합물 1) 과 α2 자극약을 따로따로 제제화하는 경우에는, 각각 공지된 방법에 준하여 제제를 조제할 수 있다. 예를 들어, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 제제는, 상기 특허문헌 1 및 국제 공개 제97/23222호에 기재된 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있다. 또, α2 자극약이 브리모니딘인 경우에는, 국제 공개 제92/13855호 등에 기재된 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있다. 브리모니딘에 대해서는 시판되는 제제를 사용할 수도 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약을 배합한 제제를 조제하는 경우에도, 공지된 방법에 준하여 조제할 수 있다. 예를 들어 점안제는, 등장화제, 완충제, 계면 활성제, 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다. pH 는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되고, pH 4 ∼ 8 의 범위가 바람직하다.
상기 제제는 안과용 제제, 특히 점안용으로서 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 점안제는, 수성 점안제, 비수성 점안제, 현탁성 점안제, 유탁성 점안제, 안연고 등의 어느 것이어도 된다. 이러한 제제는, 투여 형태에 적합한 조성물로서, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제, 용해 보조제, 점조화제 (粘稠化劑) 등을 배합하고, 당업자에게 공지된 (제제) 방법에 의해 제조할 수 있다.
점안제를 조제하는 경우, 예를 들어, 원하는 상기 성분을 멸균 정제수, 생리 식염수 등의 수성 용제, 또는 면실유, 대두유, 참기름, 낙화생유 등의 식물유 등의 비수성 용제에 용해 또는 현탁시켜 소정의 침투압으로 조정하고, 여과 멸균 등의 멸균 처리를 실시함으로써 실시할 수 있다. 또한, 안연고제를 조제하는 경우에는, 상기 각종 성분 이외에 연고 기제를 포함할 수 있다. 상기 연고 기제로는 특별히 한정되지 않지만, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 등의 유성 기제 ; 유상과 수상을 계면 활성제 등에 의해 유화시킨 유제성 기제 ; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어지는 수용성 기제 등을 바람직하게 들 수 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과의 α2 자극약의 조합을, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한 키트로 하는 경우, 이상과 같이 제제화된 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 약제와 프로스타글란딘류를 함유하여 이루어지는 약제를 각각 별개로 패키지하고, 투여시에 각각의 패키지로부터 각각의 의약품 제제를 꺼내어 사용하도록 설계할 수 있다. 또, 각각의 의약품 제제를 1 회씩의 병용 투여에 적절한 형태로 패키지해 둘 수도 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약을 조합하여 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위해서 사용하는 경우, 그 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여 형태 및 투여 횟수 등에 따라 상이하지만, 통상적으로는 성인에 대하여, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물로서, 1 일 0.025 ∼ 10000 ㎍, 바람직하게는 0.025 ∼ 2000 ㎍, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 2000 ㎍ 의 범위를 들 수 있고, α2 자극약으로서, 1 일 3 ∼ 10000 ㎍, 바람직하게는 30 ∼ 3000 ㎍ 의 범위를 들 수 있다. α2 자극약에 대해 구체예를 들면, 예를 들어 브리모니딘의 경우 1 일 30 ∼ 300 ㎍ 이 통상적으로 사용된다.
또한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약을 배합한 제제로서 투여하는 경우에는, 1 일의 투여량이 상기한 각 성분의 양 또는 그 이하가 되도록 배합 비율을 적절히 선택한 제제를 조제하면 된다.
또, 투여 횟수는 특별히 한정되지 않지만, 1 회 또는 수 회로 나누어 투여하는 것이 바람직하고, 액체 점안제의 경우에는 1 회에 1 ∼ 수 방울 점안하면 된다. 키트로 하는 경우에는, 각각 단독의 제제를 동시에 투여해도 되고, 5 분 ∼ 24 시간의 간격을 두고 투여해도 된다. 간격을 두고 투여하는 경우에는, 제 1 약제로서 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 함유하여 이루어지는 제제를 투여하고, 이어서 제 2 약제로서 α2 자극약을 함유하여 이루어지는 제제를 투여하는 순서로 하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 (화합물 1) 과 α2 자극약의 조합에 의한 유용성을 조사하기 위해, 실험 동물에게 양 약물을 단독 또는 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 비교 검토하였다.
1. 피험 화합물 용액의 조제
A. 화합물 1 의 용액의 조제
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진1염산염·2수화물을 생리 식염수에 용해한 후, 인산2수소나트륨, 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화시켜 (pH 6.0) 으로 하고, 원하는 농도의 화합물 1 의 용액을 조제하였다.
B. α2 수용체 작동약류의 조제
시판되는 브리모니딘 (센쥬 제약 주식회사, 아이파간 점안액 0.1 ％) 을 그대로 사용하였다.
2. 시험 방법
화합물 1 과 브리모니딘을 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대조로서, 화합물 1 을 단독 투여 또는 브리모니딘을 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다.
A. 시험에 사용한 약제 및 동물
화합물 1 의 용액 : 0.4 ％ 용액 (점안량 : 50 ㎕)
브리모니딘 : 0.1 ％ 점안액 (점안량 : 50 ㎕)
실험 동물 : 백색 토끼 (성별 : 수컷, 1 군 10 마리)
B. 투여 방법 및 측정 방법
(1) 양 약제의 병용 투여
1) 4 ％ 염산옥시부프로카인 점안액 (상품명 : 베녹실 0.4 ％ 액) 을 실험 동물의 양쪽 눈에 한 방울 점안하고 국소 마취를 하였다 (데이터는 점안측만).
2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여 초기 안압으로 하였다.
3) 화합물 1 의 용액을 실험 동물의 한쪽 눈에 점안하고, 계속해서 브리모니딘 용액을 동일 눈에 점안하였다.
4) 양 약제 점안의 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 5 시간 후에 0.4 ％ 염산옥시부프로카인 점안액을 한 방울씩 양쪽 눈에 점안하고 국소 마취 후, 안압을 측정하였다.
(2) 화합물 1 의 단독 투여
화합물 1 의 단독 점안을 실시하고, 상기 병용 투여 시험과 동일한 측정 시간으로 시험을 하였다.
(3) 브리모니딘의 단독 투여
상기 화합물 1 의 단독 투여의 피검 용액을 브리모니딘으로 대신하고, 그 외에는 상기 단독 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
3. 결과 및 고찰
시험의 결과를 표 1 및 도 1 에 나타낸다. 또한 안압은 초기 안압으로부터의 변화값을 나타내었다. 또, 통계 처리에는 Stat Preclinica Client 1.1, 파라메트릭 Tukey 형 다중 비교를 사용하였다.
Figure pct00001
표 1 로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물 1 과 브리모니딘의 병용에 의해, 즉효성의 안압 저하 작용이 확인되었다. 특히 점안 후 0.5 시간에서는, 브리모니딘 단독 투여에서는 안압 저하 작용이 없음에도 불구하고, 2 제 병용에 의해 상승적이고 또한 강력한 안압 저하 작용이 발현되어 있었다. 또한, 도 1 로부터 분명한 바와 같이, 화합물 1 과 브리모니딘의 병용군은 약제 단독 투여군, 즉, 화합물 1 투여군 또는 브리모니딘 투여군보다도 우수한 안압 하강 작용을 나타내고, 또, 그 작용의 지속성도 향상되었다.
이상으로부터, 화합물 1 과 브리모니딘을 조합함으로써, 조기보다 강한 안압 하강 효과, 그리고 지속 효과의 향상이 얻어지는 것을 알 수 있었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합은, 우수한 안압 하강 효과, 그리고 즉효성과 지속 효과를 갖고 있어, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 녹내장 예방 또는 치료를 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합.
  2. 제 1 항에 있어서,
    α2 자극약이 브리모니딘 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물인 조합.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    배합제인 조합.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 함유하여 이루어지는 약제와 α2 자극약을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 조합.
  5. 고안압증 예방 또는 치료를 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합.
  6. 제 5 항에 있어서,
    α2 자극약이 브리모니딘 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물인 조합.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    배합제인 조합.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 함유하여 이루어지는 약제와 α2 자극약을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 조합.
  9. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    제 1 약제로서 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 함유하여 이루어지는 제제를 투여하고, 이어서 제 2 약제로서 α2 자극약을 함유하여 이루어지는 제제를 투여하는 순서를 포함하는 키트인 조합.
  10. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 예방 또는 치료 방법.
  11. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 고안압증 예방 또는 치료 방법.
  12. 녹내장 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합.
  13. 고안압증 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 α2 자극약의 조합.
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