WO2011157428A2 - In-situ lecithin-mikroemulsionsgel-formulierung - Google Patents

In-situ lecithin-mikroemulsionsgel-formulierung Download PDF

Info

Publication number
WO2011157428A2
WO2011157428A2 PCT/EP2011/002982 EP2011002982W WO2011157428A2 WO 2011157428 A2 WO2011157428 A2 WO 2011157428A2 EP 2011002982 W EP2011002982 W EP 2011002982W WO 2011157428 A2 WO2011157428 A2 WO 2011157428A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oil
acid
lecithin
situ
gel formulation
Prior art date
Application number
PCT/EP2011/002982
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2011157428A3 (de
Inventor
Dominik Holzer
Original Assignee
F. Holzer Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Holzer Gmbh filed Critical F. Holzer Gmbh
Publication of WO2011157428A2 publication Critical patent/WO2011157428A2/de
Publication of WO2011157428A3 publication Critical patent/WO2011157428A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the invention relates to an in-situ lecithin microemulsion gel formulation containing as gelling phase at least one lecithin in a concentration of 0.1 to 50% by weight in a nonpolar continuous phase for use as a therapeutic or diagnostic agent in the Ophthalmology and / or rhinology and / or ENT.
  • the gel formation takes place only directly at the application site by Kon ⁇ tact of the gel formulation with polar body fluids.
  • In situ lecithin microemulsion gels are known in the art and consist of a gelling agent, eg, lecithin, a nonpolar solvent as an external or continuous phase, and a polar agent.
  • LO lecithin organogel
  • In-situ microemulsion gel formulation which can also be used in ophthalmology or rhinology and / or ENT, are not yet known.
  • an in-situ lecithin microemulsion gel formulation is substantially used from the components lecithin as gelling phase and a non-polar solvent as external or continuous phase is proposed.
  • the formulation according to the invention may further contain at least one polar agent, such as water, or an aqueous salt solution, the polar agent being able to convert the gel-forming phase into a gel.
  • the concentration of the polar agent is so dimensioned that not the entire gel-forming phase is converted into a gel.
  • Preferred formulations are free of polar agents.
  • In-situ gel formulations is inherent in that the gel formation takes place only immediately after application at the site of action by contact with (polar) body fluids ⁇ .
  • the viscosity of the formulation according to the invention is between 5 and 42 cp
  • the viscosity increases to values in the range between 6 and 250 cp, preferably between 7.5 and 160 cp.
  • the viscosity was measured using a Brookfield DV-III Ultra rheometer (Model RVDV-III U CP). The spindle CP-42 was used, the sample volume was 1 mL at a measuring temperature of 37 ° C. The viscosity was measured at a speed of 120 rpm.
  • a lecithin which contains more than 90 wt .-% phosphate idylcholine, such as epikuron. This can be used for oleogels with lecithin as the sole gelling agent.
  • the concentration is 0.1 to 50 wt .-%, preferably 0.5 to 30 wt .-%, particularly preferably 1.5 to 20 wt .-% with respect to the non-polar continuous phase (organic solvent).
  • further copolymers such as Pluronic or the like, it is also possible to use lecithin of lesser purity. Copolymers may be in a range of 1 to 30 wt .-%, preferably 5 to 20 wt .-%, are used with respect to the total weight of the composition ⁇ the.
  • the formulation may further contain stabilizers, such as quinones, such as Q10, in the range of 0.01 to 2% by weight, preferably 0.01 to 0.05% by weight, organic acids, such as citrate, in the range of 0.01 to 0.1 wt .-%, and / or antioxidants such as tocopherol, ascorbic acid, casein and propolis extracts, beeswaxes and / or royal jelly.
  • stabilizers such as quinones, such as Q10
  • organic acids such as citrate
  • organic acids such as citrate
  • antioxidants such as tocopherol, ascorbic acid, casein and propolis extracts, beeswaxes and / or royal jelly.
  • the basis of the in-situ lecithin microemulsion gel formulation is preferably the lecithin (chemical name: 1, 2-diacyl-sn-3-phosphocholine), which belongs to the phosphoglycerides (also called glycerophospholipids / phosphoglycerolipids).
  • Acylglycerols (glycerides) and belong to the group of phospholipids.
  • Phospholipids are natural components of cell membranes. The use of these biocompatible, surface-active substances and the gels derived therefrom is therefore particularly advantageous for use and application to sensitive epithelia, such as the eye or nose.
  • Gel formation requires the use of lecithins containing unsaturated fatty acids.
  • Lecithin should be one
  • the in-situ lecithin microemulsion gel formulations according to the invention are clear, thermodynamically stable and biocompatible, which makes them suitable for application in ophthalmology and in ENT.
  • body fluids eg, tear fluid
  • the formulations Upon application and contact with body fluids, eg, tear fluid, the formulations are converted to a viscoelastic microemulsion gel.
  • the viscoelastic properties of the lecithin gels thus formed in situ also make them particularly advantageous for use in the eye, since they allow a good distribution of the gel over the ocular surface when closing the eyelid of the eye and avoid a foreign body sensation.
  • the low flow properties provide a prolonged residence time at the application site.
  • the formulations of the present invention Due to the almost complete or total absence of polar solvents in the formulations of the present invention, they have a relatively low viscosity such that these low viscosity preparations, e.g. for application as a spray formulation, is possible. These uses are also favored by the clear form of the formulations, since there is no or little visual impairment after application.
  • the rapid conversion into a gel at the site of application requires good adhesion and allows an increased residence time at the site of application.
  • the in situ lecithin microemulsion gel formulations are low in germ, i. stable against microbiological contamination due to its organic character (longer shelf life even with or without low-dose preservatives).
  • the in-situ lecithin-organism according to the invention are characterized by Gel formulations by a higher efficiency, stability and also by a technically easier production.
  • the gelation occurs spontaneously by supra-molecular self-assembly of the surface-active substances, triggered and controlled by contact with a polar agent at the site of application, eg the tear fluid of the eye. Structural and physical stability is given (thermodynamically stable, structural integrity).
  • the mode of preparation allows a good, uniform distribution of the active ingredient in the base, as it is introduced into the liquid phase before gelation.
  • the in situ organogel formulations of the present invention are useful for formulating a variety of substances having different physicochemical properties, e.g. in terms of chemical nature, solubility, molecular weight and size. Lipophilic, hydrophilic and
  • amphitous molecules and drugs can equally be formulated therein.
  • the in-situ organogel formulations according to the invention are very well suited for the topical application of medicaments in the abovementioned ranges. This achieves efficient partitioning of drugs with the epithelial surfaces, thereby ensuring increased penetration and transport of the molecules and drugs.
  • biocompatible, biodegradable and non-immunogenic materials makes this in-situ lecithin microemulsion gel formulation safe for long-term use.
  • the rheological and therapeutic properties of the formulation can be influenced and adapted to the use.
  • Paraffins liquid paraffins, olive oil, cottonseed oil, peanut oil, almond oil, tung oil, soybean oil, linseed oil, kiwi seed oil, linseed oil, alnussoil, rapeseed oil, chia oil,
  • Perilla oil and / or hemp oil evening primrose oil, borage oil, grapeseed oil, egg germ oil, palm oil, vitamin A
  • fatty acids such as valeric acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, margaric acid, stearic acid, arachic acid, behenic acids, cerotic acid, melissic acid, myristic acid and / or mixtures thereof.
  • Herbal substances with antioxidant, antiinflammatory and / or antiallergic activity e.g. individual herbal substances, mixtures of substances, liquid or solid extracts, borage distillates or oils, evening primrose, witch hazel, sun hat, chamomile, arnica, marigold, thyme, aloe vera, sage, mint, peppermint, St.
  • John's wort rosemary, seabuckthorn, Cardiospermum halicacabum, Myrrh, Ratanhia, Fennel, Willow, Yarrow, Crawfish, Comfrey, Devil's Claw, Bittersweet, Elder, Eucalyptus, Echina, Calendula, Tea Tree, Tea Tree, Licorice, Melissa, Cilantro, Centaury, Stinging nettle, Pineapple, Spruce, Pine, Fir, Oak, chokeberry, ginkgo, ginseng, bilberry, elderberry, lavender, anise,
  • herbal anti-inflammatory and / or antioxidant substances selected from the group consisting of tannins, essential oils, azulenes, proazulenes, bisabolols, bisabolites, flavonoids (eg rutin, quercetin), flavones, anthocyanins, triterpenes, monoterpene alcohols, phenolcarboxylic acids, polyphenols, unsaturated fatty acids , Hypericin, carotenoids, allantoin, bromelain, glycyrrhizin, Glycyrrhizic acid and salts of glycyrrhizic acid,
  • At least one anti-inflammatory agent e.g. Vitamin A, carotenes, carotenoids (eg, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, ⁇ -cryptoxanthin, lutein, zeaxanthin), tretinoin, tocopherols (vitamin E) and biotin, vitamins A, C, D, K, Q10, Pangamic acid,
  • Vegetable oils with anti-inflammatory action preferably selected from the group of evening primrose oil, borage oil and wheat germ oil,
  • At least one anti-inflammatory, antioxidant substance from the group of vegetable and synthetic tanning agents, and / or
  • active substances a) anti-glaucoma active substances, especially beta-blockers, eg timolol, levobunolol, cholinergic ka, eg carbachol, pilocarpine, alpha-2-adrenoceptor agonist, eg clonidine, brimonidine, carbonic anhydrase inhibitors, eg brinzolamide, Dorzolamide or acetazolamide, prostaglandins, eg, lutanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, b) antibiotics, in particular polypeptide antibiotics, eg bacitracin, polymyxin B, gramicidin, aminoglycosides, eg neomycin, framycetin, gentamicin, tobramycin, sulfonamides , eg sulfacetamide, quinolones, eg ciprofloxacin, of
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac, indomethacin,
  • Antivirals such as acyclovir
  • Corticoids such as hydrocortisone, rimexolone, antiallergic drugs from the antihistamines, corticosteroids, synthetic mast cell degranulation inhibitors and leukotriene receptor antagonists,
  • Antihistamines eg ketotifen, thonzylamine, mepyramine, thenalidine, tripelennamine, chlorpyramine, promethazine, tolpropamine, dimetindene, clemastine, bamipine, isothipendyl, diphenhydramine, diphenhydramine methylbromide, chlorphenoxamine, pheniramine, diphenylpyraline, dioxopromethazine, dimenhydrinate, thiethylperazine and meclozine, azelastin , Levocabastine, astemizole, mebhydroline, terfenadine, mequitazine, cetirizine, emedastine, mizolastine, ollopatadine, epinastine and antazoline, corticosteroids, triamcinolone, dexamethasone, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone
  • At least one anti-allergic active substance consisting of cromoglicinic acid, spaglumic acid, Lodo xamid, nedocromil, montelukast and zafirlukast, pantothenic acid derivatives, eg dexpanthenol, DL-panthenol, salts of pantothenic acid, eg Na pantothenate, Ca-pantothenate, esters of pantothenic acid, eg ethyl-, Methyl esters, panthenol ethers, for example ethyl or methyl ether, panthenol thioethers and panthenyl triacetate, with dexpanthenol (D- (+) -pantothenyl alcohol) being particularly preferred, and / or
  • the areas of application are in therapy and diagnostics. Some examples are listed below.
  • the in-situ lecithin microemulsion gel formulation according to the invention can be used as an ophthalmic therapeutic agent against dry eyes, allergies, glaucoma, conjunctivitis, eye injuries such as acid burns, sicca syndrome, sygen syndrome, blepharitis, meibomian gland dysfunction, meiboma - glandular inflammation, macular degeneration, eye injuries, renitis pigmentosa, retinopathy, barley grain, cataract, hordeolum, corneal ulcer, corneal ulcer, cataract, keratitis, lid tumors, myopia, retinoblastoma, infections of the eye, Eye surgeries, such as laser treatments, and / or as artificial tear fluid, or as a rhinological remedy for dry nose, dry runny nose, rhinitis sicca, atrophic rhinopathy, bronchial asthma, cold with cold, allergic rhinitis, epistaxis, nasal enterosclerosis , boils, rhinophyma, tumors
  • lecithin at least 92% phosphatidycholine, e.g., EPikuron 200
  • isopropyl myristate with heating (about 35 ° C).
  • lecithin at least 92% of phosphatidycholine, e.g., EPikuron 200
  • heating about 35 ° C
  • ultrasound in 100 ml
  • EXAMPLE 3 12.5 g of lecithin (at least 92% of phosphatidycholine, for example EPikuron 200) are stirred in, if appropriate, in addition to ultrasound in 100 ml of isopropyl palmitate with heating (about 35 ° C.). 0.05 g chamomile oil (Matri- cariae aetheroleum) is added to the cooled sample. Add 0.3 ⁇ water or purified
  • lecithin at least 92% phosphatidycholine, eg EPikuron 200
  • additional ultrasound is stirred into 100 ml of isopropyl palmitate.
  • Viscosity after dripping approx. 90 cP
  • lecithin at least 92% of phosphatidycholine, e.g., EPikuron 200
  • heating about 35, optionally in addition, ultrasound in 100 ml
  • Viscosity after dripping approx. 150 cP
  • lecithin at least 92% phosphatidylcholine, e.g., Epikuron 200
  • isopropyl palmitate with heating (about 35 ° C) and stirring (magnetic stirrer). It forms a yellow, opaque solution. This will last for 3 to 4 minutes with an ultrasound
  • Turrax dispersed.
  • active ingredients and additives are possible.
  • the addition of 0 to 50 ⁇ Milli-Q water or purified water is possible to provide a slightly viscous formulation. Gel formation occurs through the liquid at the site of application, e.g. Tear fluid.
  • lecithin at least 92% phosphatidylcholine, eg Epikuron 200
  • stirring magnetic stirrer
  • the addition of 0 to 50 ⁇ Milli-Q water or purified water is possible to provide a slightly viscous formulation. Gel formation occurs through the liquid at the site of application, eg tear fluid.
  • lecithin at least 92% phosphatidylcholine, e.g., Epikuron 200
  • isopropyl palmitate with heating (about 35 ° C) and stirring (magnetic stirrer).
  • the addition of 0 to 50 ⁇ Milli-Q water or purified water is possible to provide a slightly viscous formulation. Gel formation occurs through the liquid at the site of application, e.g. Tear fluid.
  • lecithin at least 92% phosphatidylcholine, e.g., epikuron 200
  • 10 mL of thick paraffin overnight with warming (about 35 ° C) and stirring (magnetic stirrer).
  • the addition of 0 to 50 ⁇ Milli-Q water or purified water is possible to provide a slightly viscous formulation. Gel formation occurs through the liquid at the site of application, e.g. Tear fluid.
  • lecithin at least 92% phosphatidylcholine, e.g., Epikuron 200
  • isopropyl palmitate with heating (about 35 ° C) and stirring (magnetic stirrer).
  • 5 mg of latanoprost are dissolved in 1 mL of ethanol.
  • 100 L are added to the lecithin solution.
  • the addition of 0 to 300 ⁇ Milli-Q water or purified water is possible to provide a slightly viscous formulation. Gel formation occurs through the liquid at the site of application, e.g. Tear fluid.
  • lecithin at least 92% phosphatidylcholine, e.g., Epikuron 200
  • isopropyl palmitate with warming (about 35 ° C) and stirring (magnetic stirrer).
  • 1 mg latanoprost is dissolved in 200 ⁇ ethanol.
  • 50 ⁇ l are added to the lecithin solution.
  • the addition of 0 to 50 ⁇ Milli-Q water or purified water is possible to provide a slightly viscous formulation. Gel formation occurs through the liquid at the site of application, e.g. Tear fluid.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung, enthaltend als gelbildende Phase mindestens ein Lecithin in einer Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf eine unpolare kontinuierliche Phase, sowie gegebenenfalls mindestens ein polares Agens, wobei für den Fall, dass mindestens ein polares Agens enthalten ist, dieses in einer Konzentration vorliegt, die kleiner ist als die zur vollständigen Gelbildung benötigte Konzentration, zur Verwendung als Therapeutikum oder Diagnostikum in der Ophthalmologie und/oder Rhinologie und/oder im HNO-Bereich.

Description

In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung
Die Erfindung betrifft eine in-situ Lecithin-Mikro- emulsionsgel-Formulierung, die als gelbildende Phase mindestens ein Lecithin in einer Konzentration von 0,1 bis 50 Ge .-% in einer unpolaren kontinuierlichen Phase enthält, zur Verwendung als Therapeutikum oder Diagnostikum in der Ophthalmologie und/oder Rhinolo- gie und/oder im HNO-Bereich. Die Gelbildung erfolgt dabei erst unmittelbar am Applikationsort durch Kon¬ takt der Gelformulierung mit polaren Körperflüssigkeiten .
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgele sind im Stand der Technik bekannt und bestehen aus einem Gelbildner, z.B. Lecithin, einem nicht-polaren Lösungsmittel als externer bzw. kontinuierlicher Phase und einem polaren Agens. So beschreibt die US 2009/0285869 AI ein Lecithin- Organogel (LO) in Form einer nicht-ionischen Öl-inWasser-Emulsion für die transkutane Anwendung. In-situ Mikroemulsionsgel-Formulierung, die auch in der Ophthalmologie bzw. der Rhinologie und/oder im HNO-Bereich eingesetzt werden können, sind bisher nicht bekannt. Insbesondere im Bereich der Ophthalmologie ist es wünschenswert, eine nachhaltige Benet- zung von Epitheloberflächen des Auges zu erreichen, um eine nachhaltige Freisetzung von Medikamenten oder Medizinprodukten auf der Epitheloberfläche zu erzielen. Weiterhin ist es wünschenswert, wenn eine erhöhte Verweildauer und damit eine verbesserte Wirkung an den Epithelien bzw. eine verbesserte Aufnahme durch die Epithelien oder verbesserte Aufnahme in angrenzenden Kompartimenten (wie z.B. Lunge, Pharynx, Gehirn, bei Applikation in die Nase) erreicht werden könnte .
Ausgehend hiervon ist es deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung vorzuschlagen, die bei Kontakt mit am Applikationsort befindlichen Körperflüssigkeiten ein Gel bildet ( In-situ-Gel ) , die im Bereich der Ophthalmologie und/oder Rhinologie und/oder im HNO-Bereich wirksam eingesetzt werden kann .
Diese Aufgabe wird durch die in-situ Lecithin-Mikro- emulsionsgel-Formulierung mit den Merkmalen des Patentanspruches 1 gelöst. Die Unteransprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen der in-situ Lecithin- Mikroemulsionsgel-Formulierung auf .
Erfindungsgemäß wird somit eine in-situ Lecithin- Mikroemulsionsgel-Formulierung, die im Wesentlichen aus den Komponenten Lecithin als gelbildende Phase sowie einem unpolaren Lösungsmittel als externe oder kontinuierliche Phase besteht, vorgeschlagen. Die erfindungsgemäße Formulierung kann dabei weiter mindes- tens ein polares Agens, wie z.B. Wasser, oder eine wässrige Salzlösung enthalten, wobei das polare Agens in der Lage ist, die gelbildende Phase in ein Gel umzuwandeln. Dabei ist allerdings die Konzentration des polaren Agens so bemessen, dass nicht die gesamte gelbildende Phase in ein Gel überführt wird. Bevorzugte Formulierungen sind frei von polaren Agentien.
In-situ Gelformulierungen ist zu eigen, dass die Gel bildung erst unmittelbar nach Applikation am Wirkungsort durch Kontakt mit (polaren) Körperflüssig¬ keiten erfolgt. Die Viskosität der erfindungsgemäßen Formulierung liegt dabei zwischen 5 und 42 cp
(mPa's) . Nach der Applikation und Gelbildung steigt die Viskosität auf Werte im Bereich zwischen 6 und 250 cp, bevorzugt auf zwischen 7,5 und 160 cp, an. Die Viskosität wurde mit einem Rheometer der Firma Brookfield DV-III Ultra (Model RVDV-III U CP) gemessen. Als Spindel wurde die Spindel CP-42 eingesetzt, die Probenvolumen betrugen 1 mL bei einer Messtemperatur von 37 °C. Die Viskosität wurde bei einer Dreh zahl von 120 1/min gemessen.
Bevorzugt wird dabei ein Lecithin eingesetzt, das mehr als 90 Gew.-% Phosphat idylcholin enthält, wie z.B. Epikuron. Dieses kann für Oleogele mit Lecithin als einzigem Gelbildner verwendet werden. Die Konzentration beträgt 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 1,5 bis 20 Gew.-% bezüglich der unpolaren kontinuierlichen Phase (organisches Lösungsmittel) . Bei Zusatz weiterer Copolymere, wie Pluronic o.a., kann auch Lecithin geringerer Reinheit eingesetzt werden. Copolymere können in einem Bereich von 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%, bezüglich des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung eingesetzt wer¬ den .
Die Formulierung kann weiterhin Stabilisatoren, wie Quinone, wie Q10, im Bereich von 0,01 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-%, organische Säuren, wie Citrat, im Bereich von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, und/oder Antioxidantien, wie Tocopherol, Ascorbinsäu- re, Casein sowie Propolis-Extrakte, Bienenwachse und/oder Gelee Royale enthalten.
Die Basis der in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel- Formulierung ist bevorzugt das Lecithin (chemische Bezeichnung: 1 , 2-Diacyl-sn-3-phosphocholin) , das zu den Phosphoglyceriden (auch Glycerophospholipi- de/Phosphoglycerolipide genannt) gehört. Diese sind
Acylglycerine (Glyceride) und gehören zu der Gruppe der Phospholipide . Phospholipide sind natürliche Bestandteile von Zellmembranen. Die Verwendung dieser biokompatiblen, oberflächen-aktiven Substanzen und der daraus abgeleiteten Gele ist daher besondere vorteilhaft zur Verwendung und Applikation auf empfindliche Epithelien, wie dem des Auges oder der Nase.
Für die Gelbildung ist die Verwendung von Lecithinen, die ungesättigte Fettsäuren enthalten, erforderlich.
Schlecht gereinigte Lecithine besitzen keine gelbildenden Eigenschaften. Lecithin sollte einen
Phosphatidylcholingehalt von mindestens 90 %, bevorzugt mindestens 92 %, besonders bevorzugt mindestens 95 %, besitzen. Die erfindungsgemäßen in-situ Lecithin-Mi kroemul- sionsgel-Formulierungen sind klar, thermodynamisch stabil und biokompatibel, was sie für die Applikation in der Ophthalmologie und im HNO-Bereich auszeichnet. Bei Applikation und Kontakt mit Körperflüssigkeiten, z.B. Tränenflüssigkeit, werden die Formulierungen in ein viskoelastisches Mikroemulsionsgel umgewandelt. Auch die viskoelastischen Eigenschaften der somit in- situ gebildeten Lecithingele machen diese besonders vorteilhaft für die Anwendung im Auge, da sie eine gute Verteilung des Gels über die Augenoberfläche beim Lidschluss des Auges erlauben und ein Fremdkörpergefühl vermeiden. Die geringen Fließeigenschaften vermitteln eine verlängerte Verweilzeit am Applikationsort .
Durch die fast vollständige oder gänzliche Abwesenheit von polaren Losungsmitteln in den erfindungsgemäßen Formulierungen weisen diese eine relativ niedrige Viskosität auf, so dass diese dünnflüssigen Präparate, z.B. zur Applikation als Sprühformulierung, möglich ist. Diese Verwendungsmöglichkeiten werden auch begünstig durch die klare Form der Formulierungen, da es nach Applikation zu keiner oder nur geringer Visusbeeinträcht igung kommt. Die schnelle Umwandlung in ein Gel am Applikationsort bedingt eine gute Haftfähigkeit und erlaubt eine erhöhte Verweildauer am Applikationsort. Weiterhin sind die in-situ Leci- thin-Mikroemulsionsgel-Formulierungen keimarm, d.h. stabil gegen mikrobiologische Kontamination durch den organischen Charakter (längere Haltbarkeit auch ohne oder mit gering dosierten Konservierungsmitteln) .
Im Gegensatz zu anderen Lipid-basierenden Systemen, wie etwa Liposomen-basierenden Systemen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen in-situ Lecithin-Organo- gel-Formulierungen durch eine höhere Effizienz, Stabilität und außerdem durch eine technisch einfachere Herstellung aus. Die Gelbildung erfolgt spontan durch supra-molekulare Selbstassemblierung (engl, self- assembly) der oberflächenaktiven Substanzen, ausgelöst und kontrolliert durch den Kontakt mit einem polaren Agens am Applikationsort, z.B. der Tränenflüssigkeit des Auges. Strukturelle und physikalische Stabilität ist gegeben ( thermodynamisch stabil, strukturelle Integrität).
Desweiteren erlaubt die Art der Herstellung eine gute, gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage, da dieser in die flüssige Phase vor der Gelbildung eingebracht wird. Die erfindungsgemäßen in-situ Organogel-Formulierungen sind geeignet zur Formulierung einer Vielzahl von Substanzen mit unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. in Bezug auf chemische Natur, Löslichkeit, Molekular- gewicht und Größe. Lipophile, hydrophile und
amphitere Moleküle und Wirkstoffe können gleichermaßen darin formuliert werden.
Weiterhin sind keine oder nur geringe Mengen an Emul- gatoren bzw. Stabilisatoren und ähnlichen Hilfsstoffen erforderlich, was zur guten Verträglichkeit und Reizarmut dieser Formulierung auf den Schleimhäuten des Auges und der Nase führt. Darüber hinaus sind diese Formulierungen auch vorteilhaft für die
topische Applikation von. biotechnologisch hergestellten Protein- oder Peptid-basierenden Molekülen und Wirkstoffen oder Small Molecules, da diese in einer unpolaren Mikroumgebung gelagert und damit geschützt sind . Weiterhin sind die erfindungsgemäßen in-situ Organo- gel-Formulierungen durch ihre ausgewogenen lipophilen und hydrophilen Eigenschaften sehr gut für die topische Applikation von Medikamenten in den genannten Bereichen geeignet. Dadurch wird eine effiziente Par- titionierung von Wirkstoffen mit den Epitheloberflächen erreicht, wodurch eine erhöhte Penetration und ein verbesserter Transport der Moleküle und Wirkstoffe gewährleistet wird.
Der Gebrauch von biokompatiblen, bioabbaubaren und nicht-immunogenen Materialien macht diese in-situ Le- cithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung sicher für die Langzeitanwendung .
Durch Zusatz von weiteren Komponenten in die Formulierung, wie Co-Surfactants, organische Lösungsmittel, andere Additive, können die rheologischen und therapeutischen Eigenschaften der Formulierung beein- flusst und der Verwendung angepasst werden.
Weiterhin ist eine leichte Applikation (als Gel oder Sprühgel) gewährleistet.
Für die einzelnen Komponenten der in-situ Mikroemul- sionsgel-Formulierung sind- die folgenden Beispiele bevorzugt :
1. Unpolare kontinuierliche Phase
Lineare, verzweigte und/oder cyclische Alkane,
Ether, Ester, Amine, Fettalkohole, Fettsäuren (Stearinsäure) oder Wachse (Paraffin, Carnaubawachs oder Bienenwachs) , Öle, wie Mineralöle (Vaselineöl, Paraffinöle) , tierische Öle (Perhydrosqualen) , synthetische Öle ( Purcellinöl ) , Siliconöle (Cyclomethicon) und fluorierte Öle ( Perfluorpolyether ) , pflanzliche Öle und/oder deren flüssige Fraktion, wie Kamelienöl, Kamillenöl, Kastoröl, Aloe Vera-Öl, Jojoba-Öl, Man¬ delöl, Distelöl und/oder Mischungen hieraus, insbe- sondere Ethyllaureat , Ethylrayristat , Isopropylmy- ristat, Isopropylpalmitat, Cyclopentan, Cyclooctan, trans-Decalin, trans-Pinan, n-Pentan, n-Hexan, n- Hexadecan, Tripropylamin, Ölsäureethylester , Ölsäure- methylester, Laurinsäureethylester , Laurinsäure- methylester , Adipinsäuremethylester , Adipinsäure- ethylester, Fettalkohole und deren Ester, insbesondere Ester mit Essig- oder Milchsäure, z.B. Ethyloleat, Ethyllaurat, Ethylpalmitat , Ester der Ascorbinsäure, wie Ascorbylpalmitat und Ascorbylstearat, Ester der Pantothensäure (z.B. Ethyl-, Methylester), Miglyol,
Paraffine, Flüssigparaffine, Olivenöl, Baumwollsamen- öl, Erdnussöl, Mandelöl, Tungöl, Sojaöl, Leinsamenöl, Kiwisamenöl, Leinöl, alnussöl, Rapsöl, Chiaöl,
Perillaöl und/oder Hanföl, Nachtkerzenöl , Borretsch- öl, Traubenkernöl , eizenkeimöl, Palmöl, Vitamin-A-
Palmitat, Panthenol, Muskatnussöl , Isopropylester von Fettsäuren, wie Valerinsäure , Caprylsäure, Pelargon- säure, Caprinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Ara- chinsäure, Behensäüre, Cerotinsäure , Melissensäure, Myristinsäure und/oder deren Mischungen.
2. Gelbildner-Phase
Lecithin, Epikuron™, z.B. Epikuron 200™, Flüssig- lecithin, z.B. Topeithin™ 200, Topeithin™ NGM, Phosphatidylcholine , Phosphatidylethanolamine, Phosphati- dylinositol und pflanzliches Öl, und/oder Mischungen hiervon . 3. Weitere Gelbildner andere Gelbildner, z.B. Pluronic (Zusatz von Plu- ronic erlaubt auch die Gelbildung mit Lecithinen, die einen Phosphatidylcholingehalt von weniger als 95 % besitzen) ,
Carbomer, Zellulose.
4. Weitere pflanzliche Zusätze
• pflanzliche Stoffe mit antioxidativer, antiinflammatorischer und/oder antiallergischer Wirkung, z.B. pflanzliche Einzelstoffe, Stoffgemische , flüssige oder feste Extrakte, Destillate oder Öle aus Borretsch, Nachtkerze, Hamamelis, Sonnenhut- kraut, Kamille, Arnika, Ringelblume, Thymian, Aloe Vera, Salbei, Minze, Pfefferminz, Johanniskraut, Rosmarin, Sanddorn, Cardiospermum halicacabum, Myrrhe, Ratanhia, Fenchel, Weide, Schafgarbe, Huf- lattich, Beinwell, Teufelskralle, Bittersüß, Holunder, Eukalyptus, Echina, Calendula, Teebaum, Teestrauch, Süßholz, Melisse, Koriander, Tausendgüldenkraut, Brennessel, Ananas, Fichte, Kiefer, Tanne, Eiche, Apfelbeere (Aronia) , Ginkgo, Gin- seng, Heidelbeere, Holunder, Lavendel, Anis,
Grapefruit, Zitrone, Wintergras,
• pflanzliche antiinflammatorische und/oder antioxidative Stoffe aus der Gruppe bestehend aus Gerbstoffen, ätherischen Ölen, Azulenen, Proazulenen, Bisabololen, Bisaboloiden, Flavonoiden (z.B. Rutin, Quercetin) , Flavonen, Anthocyanen, Triter- penen, Monoterpenalkoholen , Phenolcarbonsäuren, Polyphenolen, ungesättigten Fettsäuren, Hypericin, Carotinoiden, Allantoin, Bromelain, Glycyrrhizin, Glycyrrhizinsäure und Salzen der Glycyrrhizinsäure,
• mindestens ein antiinflammatorischer Wirkstoff, z.B. Vitamin A, Carotine, Carotinoide (z.B. ß- Carotin, α-Carotin, Lycopin, ß-Cryptoxanthin , Lu- tein, Zeaxanthin), Tretinoin, Tocopherole (Vitamin E) und Biotin, Vitamin A, C, D, K, Q10, Pangam- säure,
• pflanzliche Öle mit antiinflammatorischer Wirkung, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Nachtker- zenöl, Borretschöl und Weizenkeimöl,
• mindestens ein antiinflammatorischer, antioxidativer Stoff aus der Gruppe der pflanzlichen und synthetischen Gerbstoffe, und/oder
• Tocopherol, Tocotrienole , Lycopin, Ascorbinsäure und deren Derivate, Carotene, Polyphenole, Flavonoide, und/oder Mischungen hiervon.
5. Wirkstoffe a) Anti-Glaucom-Wirkstoffe , insbesondere Beta- Blocker, z.B. Timolol, Levobunolol, Cholinergi- ka, z.B. Carbachol, Pilocarpin, Alpha-2-Adreno- rezeptor-Agonist , z.B. Clonidin, Brimonidin, Carboanhydrasehemmer, z.B. Brinzolamid, Dorzola- mid oder Acetazolamid, Prostaglandine, z.B. La- tanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost, b) Antibiotika, insbesondere Polypeptid-Antibio- tika, z.B. Bacitracin, Polymyxin B, Gramicidin, Aminoglykoside , z.B. Neomycin, Framycetin, Gentamicin, Tobramycin, Sulfonamide, z.B. Sulf- acetamid, Chinolone, z.B. Ciprofloxacin, Ofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, andere Antibio- tika, z.B. Chloramphenicol , Fusidinsäure , abschwellende Medikamente, wie Naphazolin, Phe- nylephrin, Tetryzolin,- Tramazolin, Xylometazolin,
nichtsteroidale Antiphlogistika, wie Diclofenac, Indometacin,
Virustatica, wie Aciclovir,
Antiseptika ,
Corticoide, wie Hydrocortison, Rimexolon, antiallergische Wirkstoffe aus der Antihistaminika, Corticosteroide, synthetische Mastzell- degranulationshemmer und Leukotrien-Rezeptor- Antagonisten,
Prostaglantin-Analoga, Antibiotika
mindestens ein Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Antihistaminika und/oder mindestens ein Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Corticosteroide,
Antihistaminika, z.B. Ketotifen, Thonzylamin, Mepyramin, Thenalidin, Tripelennamin, Chlorpyra- min, Promethazin, Tolpropamin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Isothipendyl , Diphenhydramin, Diphenhydraminmethylbromid, Chlorphenoxamin, Pheniramin, Diphenylpyralin, Dioxopromethazin, Dimenhydrinat, Thiethylperazin und Meclozin, A- zelastin, Levocabastin, Astemizol, Mebhydrolin, Terfenadin, Mequitazin, Cetirizin, Emedastin, Mizolastin, Olopatadin, Epinastin und Antazolin, Corticosteroide, Triamcinolon, Dexamethason, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat , Hydrocorti- sonbutyrat, Hydrocortisonbuteprat , Prednisolon, Betamethason, Methylprednisolon, Clobetason, Flumetason, Fluocortin, Fluperolon, Fluorometho- lon, Flupredniden, Desonid, Triamcinolon, Alclo- metason, Dexamethason, Clocortolon, Betamethason, Fluclorolon, Desoximetason, Fluocinolonace- tonid, Fluocortolon, Diflucortolon , Fludroxycor tid, Fluocinonid, Budesonid, Diflorason, Amcino nid, Halometason, Mometason, Methylprednisolona ceponat, Beclometason, Hydrocortisonaceponat , Fluticason, Prednicarbat , Prednison, Prednisolon, Difluprednat , Ulobetasol, Clobetasol, Hal- cinonid, Medryson, Desonid, Formocortal, Rimexo Ion, azipredon, Flunisolid und Tixocortol. mindestens ein antiallergischer Wirkstoff beste hend aus Cromoglicinsäure, Spagluminsäure, Lodo xamid, Nedocromil, Montelukast und Zafirlukast, Pantothensäurederivate, z.B. Dexpanthenol, DL- Panthenol, Salze der Pantothensäure, z.B. Na- Pantothenat, Ca-Pantothenat , Ester der Pantothensäure, z.B. Ethyl-, Methylester, Panthe- nol-Ether, z.B. Ethyl- oder Methylether, Panthe nol-Thioether sowie Panthenyltriacetat , wobei Dexpanthenol ( D- ( +) -Pantothenylalkohol ) besonders bevorzugt ist, und/oder
Mischungen hieraus.
Die Anwendungsbereiche liegen in der Therapie und Di agnostik. Einige Beispiele sind nachstehend aufgelis tet .
Die erfindungsgemäße in-situ Lecithin-Mikroemulsions gel-Formulierung kann als ophthalmisches Therapeutikum gegen trockene Augen, Allergien, Glaukome, Binde hautent Zündungen (Konjunktivitis) , Augenverletzungen z.B. Verätzungen, Sicca-Syndrom, Sj örgen-Syndrom, Blepharitis, Meibom-Drüsendysfunktion, Meibom- Drüsenent zündung, Makuladegeneration, Augenverletzun gen, Renitis pigmentosa, Retinopathie, Gerstenkorn, Grauer Star (Katarakt) , Hordeolum, Hornhautentzündung, Hornhautgeschwür, Katarakt, Keratitis, Lidtumo ren, Myopie, Retinoblastom, Infektionen des Auges, Augen-OP's, wie etwa Laser-Behandlungen, und/oder als künstliche Tränenflüssigkeit, oder als rhinologisches Therapeutikum gegen trockene Nase, trockenen Schnupfen, Rhinitis sicca, atrophische Rhinopathie, Asthma bronchiale, Erkältung mit Schnupfen, allergische Rhinitis, Nasenbluten (Epistaxis), Naseneingangsekzeme, Furunkel, Rhinophym, Tumoren, insbesondere Basaliom, Spinaliom, Sarkom und Melanom, zur Behandlung von Oh¬ renkrankheiten, wie Mittelohrentzündung (Otitis me- dia) , Entzündungen des äußeren Gehörgangs, Paukener- guss, Entzündungen im Hals- und Rachenraum, wie Rachenentzündungen, Mandelentzündung, Kehlkopfentzündung, Entzündung des Zahnfleisches (Gingivitis) oder Erkältungskrankheiten, eingesetzt werden.
Anhand der nachfolgenden Beispiele soll der erfindungsgemäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die hier gezeigten speziellen Ausführungsformen einschränken zu wollen.
Beispiel 1
7,5 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidycholin, z.B. EPikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35 °C) in 100 ml Isopropylmyristat eingerührt. Zusatz von
0,2 μΐ Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich.
Viskosität vor Eintropfen: ca. 5-8 cP
Viskosität nach Eintropfen: ca. 15-20 cP
Beispiel 2
10 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidycholin, z.B. EPikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35 °C) gegebenenfalls zusätzlich Ultraschall in 100 ml
Isopropylpalmitat eingerührt. 0,05 g Euphrasia- Extrakt wird in die abgekühlte Vorlage gegeben. Zu¬ satz von 0,3 μΐ Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich .
Viskosität vor Eintropfen: ca. 10 cP
Viskosität nach Eintropfen: ca. 20-25 cP
Beispiel 3 12,5 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidycholin, z.B. EPikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35 °C) gegebenenfalls zusätzlich Ultraschall in 100 ml Iso- propylpalmitat eingerührt. 0,05 g Kamillenöl (Matri- cariae aetheroleum) wird in die abgekühlte Vorlage gegeben. Zusatz von 0,3 μΐ Wasser oder gereinigtem
Wasser ist möglich.
Bei Vorlage von 0,3 μΐ Wasser:
Viskosität vor Eintropfen: ca. 10 cP
Viskosität nach Eintropfen: ca. 30 cP
Beispiel 4
15 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidycholin, z.B. EPikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35 °C) gegebenenfalls zusätzlich Ultraschall in 100 ml Iso- propylpalmitat eingerührt. Zusatz von 0,3 μΐ Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich. Viskosität vor Eintropfen: ca. 18 cP
Viskosität nach Eintropfen: ca. 30-45 cP
Beispiel 5
22 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidycholin, z.B. EPikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35 °C) gegebenenfalls zusätzlich Ultraschall in 100 ml Iso- propylpalmitat eingerührt .
Viskosität vor Eintropfen ohne Wasserzugäbe :
ca. 20 cP
Viskosität nach Eintropfen: ca. 90 cP
Beispiel 6
33 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidycholin , z.B. EPikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35 gegebenenfalls zusätzlich Ultraschall in 100 ml
Isopropylpalmitat eingerührt.
Viskosität vor Eintropfen ohne Wasserzugabe
ca. 40 cP
Viskosität nach Eintropfen: ca. 150 cP
Beispiel 7
3,4 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidylcholin, z.B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 20 mL Isopropylpalmitat aufgelöst. Es bildet sich eine gelbe, undurchsichtige Lösung. Diese wird 3 iVIinuten lang mit einem Ultra-
Turrax dispergiert. Der Zusatz von Wirkstoffen und Zusatzstoffen ist möglich. Der Zusatz von 0 bis 50 μΐ Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z.B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 8
3,4 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidylcholin, z.B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer ) in 20 mL dünnflüssigem Paraffin aufgelöst. Der Zusatz von 0 bis 50 μΐ Milli-Q- Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z.B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 9
3,4 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidylcholin, z.B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 20 mL Isopropylpalmitat aufgelöst. Der Zusatz von 0 bis 50 μΐ Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z.B. Tränenflüssigkeit .
Beispiel 10
1,74 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidylcholin, z.B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) über Nacht in 10 mL dickflüssigem Paraffin aufgelöst. Der Zusatz von 0 bis 50 μΐ Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z.B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 11
1,9 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidylcholin, z.B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 10 mL Miglyol aufgelöst. Anschließend werden 200 μL Milli-Q-Wasser hinzugefügt und die Lösung geschüttelt. Der Zusatz von weiteren 0 bis 50 μΐ Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z.B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 12.1
3,4 g Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidylcholin , z.B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer ) in 20 mL Isopropylpalmitat aufgelöst. 5 mg Latanoprost werden in 1 mL Ethanol gelöst. Davon werden 100 L zu der Lecithin-Lösung gegeben. Der Zusatz von 0 bis 300 μΐ Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z.B. Tränenflüssigkeit .
Beispiel 12.2
341 mg Lecithin (mindestens 92 % Phosphatidylcholin, z.B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 2 mL Isopropylpalmitat gelöst. 1 mg Latanoprost werden in 200 μί Ethanol aufgelöst. Davon werden 50 ]iL zu der Lecithin-Lösung gegeben. Der Zusatz von 0 bis 50 μΐ Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z.B. Tränenflüssigkeit.

Claims

Patentansprüche
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung, enthaltend als gelbildende Phase mindestens ein Lecithin in einer Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf eine unpolare kontinuierliche Phase, sowie gegebenenfalls mindestens ein polares Agens, wobei für den Fall, dass mindes¬ tens ein polares Agens enthalten ist, dieses in einer Konzentration vorliegt, die kleiner ist als die zur vollständigen Gelbildung benötigte Konzentration, zur Verwendung als Therapeutikum oder Diagnostikum in der Ophthalmologie und/oder Rhinologie und/oder im HNO-Bereich.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität der Formulierung, gemessen mit einem Rotationsviskos,imeter, im Bereich von 5 bis 42 cp (mPa's) liegt.
In-situ Lecithin-Mi kroemulsionsgel-Formulierung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, dass die in-situ Lecithin-Mi kroemulsionsgel-Formulierung frei von polaren Agenzien ist.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, an Copo- lymer, bevorzugt nicht-ionischem Blockcopolymer enthalten ist.
In-situ Lecithin-Mi kroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass weiter in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-%, bevorzugt von 0,001 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, an Addi¬ tiv enthalten ist.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lecithin einen
Phosphatidylcholingehalt von mindestens 90 %, bevorzugt mindestens 95 %, aufweist.
In-situ Lecithin-Mi kroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Lecithins 0,5 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 1,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die unpolare Phase, beträgt.
In-situ Lecithin-Mi kroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die gelbildende Phase Soja- bohnenlecithin, Sonnenblumenlecithin, Flüssigle- cithin, Phosphatidylcholine, Phosphatidyletha- nolamine, Phosphatidylinositol , 1 , 2-Diacyl-sn-3- glycero-phosphocholin, Rapslecithin, Baumwollsa- men-Lecithin, Erdnussöl-Lecithin, Ei-Lecithin und/oder Mischungen hieraus enthält.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die gelbildende Phase mindestens einen weiteren Gelbildner ausgewählt aus der Gruppe der Poloxamere, enthält.
In-situ Lecithin-Mi kroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,, dass die unpolare Phase ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus linearen, verzweigten und/oder cyclischen Alkanen, Ethern, Estern, Aminen, Fettalkoholen, Fettsäuren (Stearinsäure) oder Wachsen (Paraffin, Carnaubawachs oder Bienenwachs), Ölen, wie Mineralölen (Vase- lineöl, Paraffinölen) , tierischen Öle (Perhydro- squalen) , synthetischen Ölen ( Purcellinöl ) , Siliconölen (Cyclomethicon) und fluorierten Ölen ( Perfluorpolyether ) , pflanzlichen Ölen und/oder deren flüssigen Fraktion, wie Kamelienöl, Kamil- lenöl, Kastoröl, Aloe Vera-Öl, Jojoba-Öl, Mandelöl, Distelöl und/oder Mischungen hieraus, insbesondere Ethyllaureat , Ethylmyristat , Iso- propylmyristat , Isopropylpalmitat , Cyclopentan, Cyclooctan, trans-Decalin, trans-Pinan, n-Pen- tan, n-Hexan, n-Hexadecan, Tripropylamin , Ölsäu- reethylester , Ölsäuremethylester , Laurinsäure- ethylester, Laurinsäuremethylester , Adipinsäure- methylester Adipinsäureethylester , Fettalkohole und deren Ester, insbesondere Ester mit Essigoder Milchsäure, z.B. Ethyloleat, Ethyllaurat, Ethylpalmitat , Ester der Ascorbinsäure , wie Ascorbylpalmitat und Ascorbylstearat, Ester der Pantothensäure , insbesondere Ethyl- und Methylester der Pantothensäure, Miglyol, Paraffine, Flüssigparaffine, Olivenöl, Baumwollsamenöl , Erdnussöl, Mandelöl, Tungöl, Sojaöl, Leinsamen- öl, Kiwisamenöl, Leinöl, Walnussöl, Rapsöl, Chiaöl, Perillaöl und/oder Hanföl, Nachtkerzen- öl, Borretschöl, Traubenkernöl , Wei zenkeimöl , Palmöl, Vitamin-A-Palmitat , Panthenol, Muskat- nussöl, Isopropylester von Fettsäuren, wie Vale- rinsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure , Caprin- säure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachin- säure, Behensäure, Cerotinsäure, Melissensäure, Myristinsäure und/oder deren Mischungen. In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel- Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Stabilisator enthalten ist, bevorzugt ein Stabilisator, wie Quinone, wie Q10, im Bereich von 0,01 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-%, organische Säuren, wie Citrat, im Bereich von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, und/oder Antioxidantien, wie
Tocopherol, Ascorbinsäure, Casein sowie Propo- lis-Extrakte, Bienenwachse und/oder Gelee Royale.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Antioxidanz enthalten ist, bevorzugt mindestens ein
Antioxidanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
• pflanzlichen Stoffen mit antioxidativer,
antiinflammatorischer und/oder antiallergischer Wirkung, z.B. pflanzlichen Einzelstoffen, Stoffgemischen, flüssigen oder festen Extrakten, Destillaten oder Ölen aus Bor- retsch, Nachtkerze Hamamelis , Sonnenhut- kraut, Kamille, Arnika, Ringelblume, Thymian, Aloe Vera, Salbei, Minze, Pfefferminz, Johanniskraut, Rosmarin, Sanddorn, Cardiospermum halicacabum, Myrrhe, Ratanhia, Fenchel, Weide, Schafgarbe, Huflattich, Beinwell, Teufelskralle, Bittersüß, Holunder, Eukalyptus, Echina, Calendula, Teebaum, Teestrauch, Süßholz, Melisse, Koriander, Tausendgüldenkraut, Brennessel, Ananas, Fichte, Kiefer, Tanne, Eiche, Apfelbeere (Aronia) , Ginkgo, Ginseng, Heidelbeere, Holunder, Lavendel, Anis, Grapefruit, Zitrone, Wintergras, • pflanzlichen antiinflammatorischen und/oder antioxidativen Stoffen aus der Gruppe beste¬ hend aus Gerbstoffen, ätherischen Ölen, Azu- lenen, Proazulenen, Bisabololen, Bisabolo- iden, Flavonoiden, insbesondere Rutin oder Quercetin, Flavonen, Anthocyanen, Triter- penen, Monoterpenalkoholen, Phenolcarbonsäuren, Polyphenolen, ungesättigten Fettsäuren, Hypericin, Carotinoiden, Allantoin, Brome¬ lain, Glycyrrhizin, Glycyrrhizinsäure und Salzen der Glycyrrhizinsäure,
• mindestens einem antiinflammatorischen Wirk¬ stoff, der aus Vitamin A, Carotinen, Carotinoiden, insbesondere ß-Carotin, -Carotin, Lycopin, ß-Cryptoxanthin, Lutein oder Zeaxan- thin, Tretinoin, Tocopherolen (Vitamin E) und Biotin, Vitamin A, C, D, K, Q10, Pangamsäure,
• pflanzlichen Ölen mit antiinflammatorischer Wirkung, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Nacht kerzenöl , Borretschöl und Weizen- keimöl,
• mindestens einem antiinflammatorischen, anti¬ oxidativen Stoff aus der Gruppe der pflanzli¬ chen und synthetischen Gerbstoffe, und/oder
• Tocopherol, Tocotrienole, Lycopin, Ascorbin- säure und deren Derivate, Carotene, Polyphe- nole, Flavonoide,
sowie Mischungen hieraus.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wirkstoff enthalten ist, insbesondere ein Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) Anti-Glaucom-Wirkstoffen, insbesondere Beta- Blockern, Timolol, Levobunolol, Cholinergika , Carbachol, Pilocarpin, Alpha-2-Adrenorezep- tor-Agonist, Clonidin, Brimonidin, Carboan- hydrasehemmern, Brinzolamid, Dorzolamid oder Acetazolamid, Prostaglandinen, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost,
b) Antibiotika, insbesondere Polypeptid-Antibio- tika, Bacitracin, Polymyxin B, Gramicidin, Aminoglykosiden, Neomycin, Framycetin, Gentamicin, Tobramycin, Sulfonamiden, Sulfacet- amid, Chinolonen, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, anderen Antibiotika, Chloramphenicol , Fusidinsäure,
c) abschwellenden Medikamenten, wie Naphazolin, Phenylephrin, Tetryzolin, Tramazolin, Xylo¬ metazolin,
d) nichtsteroidalen Antiphlogistika, wie Diclofenac, Indometacin,
e) Virustatica, wie Aciclovir,
f) Antiseptika,
g) Corticoiden, wie Hydrocortison, Rimexolon, h) antiallergischen Wirkstoffen aus der Gruppe der Antihistaminika, Corticosteroiden , synthetischen Mast zelldegranulationshemmern und Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten,
i) Prostaglantin-Analoga, Antibiotika
j) mindestens einem Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Antihistaminika und/oder mindestens einem Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Corticosteroide ,
k) Antihistaminika, Ketotifen, Thonzylamin,
Mepyramin, Thenalidin, Tripelennamin , Chlor- pyramin, Promethazin, Tolpropamin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Isothipendyl ,
Diphenhydramin, Diphenhydraminmethylbromid, Chlorphenoxamin, Pheniramin, Diphenylpyralin, Dioxopromethazin, Dimenhydrinat, Thiethyl- perazin und Meclozin, Azelastin, Levocabas¬ tin, Astemizol, Mebhydrolin, Terfenadin, Mequitazin, Cetirizin, Emedastin, Mizolastin, Olopatadin, Epinastin und Antazolin,
1) Corticosteroiden, Triamcinolon, Dexamethason, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat ,
Hydrocortisonbutyrat , Hydrocortisonbuteprat , Prednisolon, Betamethason, Methylprednisolon, Clobetason, Flumetason, Fluocortin, Fluper- olon, Fluorometholon, Flupredniden, Desonid, Triamcinolon, Alclometason, Dexamethason, Clocortolon, Betamethason, Fluclorolon, Des- oximetason, Fluocinolonacetonid, Fluocorto- lon, Diflucortolon, Fludroxycortid, Fluocino- nid, Budesonid, Diflorason, Amcinonid, Halo- metason, ometason, Methylprednisolonacepo- nat, Beclometason, Hydrocortisonaceponat , Fluticason, Prednicarbat , Prednison, Prednisolon, Difluprednat , Ulobetasol, Clobetasol, Halcinonid, Medryson, Desonid, Formocortal, Rimexolon, Mazipredon, Flunisolid und Tixo- cortol .
m) mindestens einem antiallergischen Wirkstoff bestehend aus Cromoglicinsäure, Spaglumin- säure, Lodoxamid, Nedocromil, Montelukast und Zafirlukast ,
n) Pantothensäurederivaten, Dexpanthenol, DL- Panthenol, Salzen der Pantothensäure , z.B. Na-Pantothenat , Ca-Pantothenat , Estern der Pantothensäure, Ethyl- und Methylester der Pantothensäure, Panthenol-Ethern, Ethyl- oder Methyl-Panthenolether, Panthenol -Thioethern sowie Panthenyltriacetat, oder Dexpanthenol (D- (+) -Pantothenylalkohol) und/oder o) Mischungen hieraus.
In-situ Lecithin-Mi kroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer Zu¬ satzstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ätherischen Ölen, insbesondere Minze-, Pfefferminz-, Eukalyptus-, Tannenzapfen-, Zirbelkie¬ fer-, Lavendel-, Majoran-, Myrrhe-, Myrte-, Ros¬ marin-, Sandelholz-, Pfeffer-, Zeder-, Teebaum-, Manuka-, Zitrus-, Anis-, Fenchel-, Thymian-, Latschenkiefern-, Fichtennadelöl und/oder Mischungen hieraus enthalten ist.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zur Verwendung
a) als ophthalmisches Therapeutikum gegen trockene Augen, Allergien, Glaukome, Bindehautentzündungen, Augenverletzungen, Verätzungen, Sicca-Syndrom, Sj örgen-Syndrom, Blepharitis, Meibom-Drüsendysfunktion, Meibom-Drüsenent- zündung, Makuladegeneration, Augenverletzungen, Renitis pigmentosa, Retinopathie, Gers¬ tenkorn, Grauer Star (Katarakt) , Hordeolum, Hornhautentzündung, Hornhautgeschwür, Kata¬ rakt, Keratitis, Lidtumoren, Myopie, Retino- blastom, Infektionen des Auges, Augen-OP's, wie etwa Laser-Behandlungen, und/oder als künstliche Tränenflüssigkeit, oder
b) als rhinologisches Therapeutikum gegen trockene Nase, trockenen Schnupfen, Rhinitis sicca, atrophische Rhinopathie, Asthma bronchiale, Erkältung mit Schnupfen, allergische Rhinitis, Nasenbluten (Epistaxis), Nasenein- gangsekzeme , Furunkel, Rhinophym, Tumoren, insbesondere Basaliom, Spinaliom, Sarkom und Melanom, zur Behandlung von Ohrenkrankheiten, wie Mittelohrentzündung (Otitis media) , Ent- Zündungen des äußeren Gehörgangs, Paukener- guss, Entzündungen im Hals- und Rachenraum, wie Rachenentzündungen, Mandelentzündung, Kehlkopfentzündung, Entzündung des Zahnfleisches (Gingivitis), Erkältungskrankheiten.
PCT/EP2011/002982 2010-06-16 2011-06-16 In-situ lecithin-mikroemulsionsgel-formulierung WO2011157428A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010023949.6 2010-06-16
DE102010023949A DE102010023949A1 (de) 2010-06-16 2010-06-16 In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2011157428A2 true WO2011157428A2 (de) 2011-12-22
WO2011157428A3 WO2011157428A3 (de) 2012-07-26

Family

ID=44546137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/002982 WO2011157428A2 (de) 2010-06-16 2011-06-16 In-situ lecithin-mikroemulsionsgel-formulierung

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102010023949A1 (de)
WO (1) WO2011157428A2 (de)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103110774A (zh) * 2013-01-31 2013-05-22 李浩成 一种治疗鼻衄的中药制剂及其制备方法
WO2014008542A1 (en) * 2012-07-09 2014-01-16 Brien Holden Vision Institute Compositions, methods and/or devices for prevention and/or treatment of dry eye disorders
CN103784573A (zh) * 2014-01-15 2014-05-14 章玲 一种治疗假性近视的中草药配方及其制作方法
US9056057B2 (en) 2012-05-03 2015-06-16 Kala Pharmaceuticals, Inc. Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
CN104739991A (zh) * 2015-04-10 2015-07-01 王红垒 一种治疗麦粒肿的中药
CN104758246A (zh) * 2015-03-05 2015-07-08 南京辰逸生物科技有限公司 一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂及其制备方法
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9790232B2 (en) 2013-11-01 2017-10-17 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10688041B2 (en) 2012-05-03 2020-06-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus
US10766907B2 (en) 2016-09-08 2020-09-08 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN111956691A (zh) * 2019-05-18 2020-11-20 云南伦扬科技有限公司 一种紫草桉叶油微乳凝胶制备方法及应用
US11219596B2 (en) 2012-05-03 2022-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11439590B2 (en) 2013-07-22 2022-09-13 Novel Drug Solutions Llc Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US11510916B2 (en) 2013-07-22 2022-11-29 Novel Drug Solutions Llc Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2664329A1 (de) * 2012-05-15 2013-11-20 F. Holzer GmbH Ophthalmologisches Vehikelsystem
DE102014009164A1 (de) * 2014-06-03 2015-12-03 Herbalist & Doc Gesundheitsgesellschaft Mbh Silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierungen
CN106668558A (zh) * 2017-02-14 2017-05-17 四川双鑫生物科技有限公司 一种治疗干燥综合征气阴两虚型的丸剂药物及其制备方法
CN107929925B (zh) * 2017-12-13 2020-06-09 杨兆辉 一种呼吸内科专用上药装置
CN109239228B (zh) * 2018-10-29 2021-06-15 广东省药品检验所（广东省药品质量研究所、广东省口岸药品检验所） 一种蜂胶及以蜂胶为原料的保健食品中氯霉素的检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090285869A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Humco Holding Group, Inc. Salt stable lecithin organogel composition

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4421748A (en) * 1982-07-13 1983-12-20 Trager Seymour F Artificial tear aid
WO1991012808A1 (en) * 1990-02-22 1991-09-05 Macnaught Pty Limited Artificial tears
IL98747A0 (en) * 1991-07-05 1992-07-15 Yissum Res Dev Co Ophthalmic compositions
SE9301877D0 (sv) * 1993-06-02 1993-06-02 Kabi Pharmacia Ab In situ gel for therapeutic use
IL122084A (en) * 1997-10-31 1999-09-22 Lurident Ltd Formulation for personal care with mucoadhesive properties
ES2258694T3 (es) * 2003-11-11 2006-09-01 Mattern, Udo Sistema de administracion de liberacion controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales.
WO2007103555A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Nuviance, Inc. Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin
WO2007123707A1 (en) * 2006-03-30 2007-11-01 Tti Ellebeau, Inc. Controlled release membrane and methods of use
MX2009003737A (es) * 2006-10-05 2009-06-16 Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable en deposito y su procedimiento de preparacion.
CN101385697B (zh) * 2008-10-30 2012-10-03 中国科学院上海药物研究所 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090285869A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Humco Holding Group, Inc. Salt stable lecithin organogel composition

Cited By (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9532955B2 (en) 2012-05-03 2017-01-03 Kala Pharmaceuticals, Inc. Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
US10688045B2 (en) 2012-05-03 2020-06-23 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11318088B2 (en) 2012-05-03 2022-05-03 Kala Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus
US9056057B2 (en) 2012-05-03 2015-06-16 Kala Pharmaceuticals, Inc. Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
US11872318B2 (en) 2012-05-03 2024-01-16 The Johns Hopkins University Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
US10857096B2 (en) 2012-05-03 2020-12-08 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11642317B2 (en) 2012-05-03 2023-05-09 The Johns Hopkins University Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
US10993908B2 (en) 2012-05-03 2021-05-04 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9393213B2 (en) 2012-05-03 2016-07-19 Kala Pharmaceuticals, Inc. Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
US10736854B2 (en) 2012-05-03 2020-08-11 The Johns Hopkins University Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
US11878072B2 (en) 2012-05-03 2024-01-23 Alcon Inc. Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus
US11219597B2 (en) 2012-05-03 2022-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9393212B2 (en) 2012-05-03 2016-07-19 Kala Pharmaceuticals, Inc. Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
US9737491B2 (en) 2012-05-03 2017-08-22 The Johns Hopkins University Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
US10688041B2 (en) 2012-05-03 2020-06-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US10945948B2 (en) 2012-05-03 2021-03-16 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US10646437B2 (en) 2012-05-03 2020-05-12 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US10646436B2 (en) 2012-05-03 2020-05-12 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11219596B2 (en) 2012-05-03 2022-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
WO2014008542A1 (en) * 2012-07-09 2014-01-16 Brien Holden Vision Institute Compositions, methods and/or devices for prevention and/or treatment of dry eye disorders
US10004714B2 (en) 2012-07-09 2018-06-26 Brien Holden Vision Institute Compositions, methods and/or devices for prevention and/or treatment of dry eye disorders
US10780071B2 (en) 2012-07-09 2020-09-22 Brien Holden Vision Institute Limited Compositions, methods and/or devices for prevention and/or treatment of dry eye disorders
CN103110774A (zh) * 2013-01-31 2013-05-22 李浩成 一种治疗鼻衄的中药制剂及其制备方法
US9827248B2 (en) 2013-02-15 2017-11-28 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US10966987B2 (en) 2013-02-15 2021-04-06 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US10398703B2 (en) 2013-02-15 2019-09-03 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9877970B2 (en) 2013-02-15 2018-01-30 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9833453B2 (en) 2013-02-20 2017-12-05 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9861634B2 (en) 2013-02-20 2018-01-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US10285991B2 (en) 2013-02-20 2019-05-14 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US10758539B2 (en) 2013-02-20 2020-09-01 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US11369611B2 (en) 2013-02-20 2022-06-28 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US11510916B2 (en) 2013-07-22 2022-11-29 Novel Drug Solutions Llc Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US11439590B2 (en) 2013-07-22 2022-09-13 Novel Drug Solutions Llc Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US11684570B2 (en) 2013-07-22 2023-06-27 Novel Drug Soultions Llc Pharmaceutical ophthalmic compositions
US10618906B2 (en) 2013-11-01 2020-04-14 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10160765B2 (en) 2013-11-01 2018-12-25 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10975090B2 (en) 2013-11-01 2021-04-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US11713323B2 (en) 2013-11-01 2023-08-01 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9790232B2 (en) 2013-11-01 2017-10-17 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN103784573B (zh) * 2014-01-15 2017-01-11 章玲 一种治疗假性近视的中草药配方及其制作方法
CN103784573A (zh) * 2014-01-15 2014-05-14 章玲 一种治疗假性近视的中草药配方及其制作方法
CN104758246A (zh) * 2015-03-05 2015-07-08 南京辰逸生物科技有限公司 一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂及其制备方法
CN104739991A (zh) * 2015-04-10 2015-07-01 王红垒 一种治疗麦粒肿的中药
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10626121B2 (en) 2016-09-08 2020-04-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US11104685B2 (en) 2016-09-08 2021-08-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US11021487B2 (en) 2016-09-08 2021-06-01 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10766907B2 (en) 2016-09-08 2020-09-08 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN111956691B (zh) * 2019-05-18 2023-03-14 云南伦扬科技有限公司 一种紫草桉叶油微乳凝胶制备方法及应用
CN111956691A (zh) * 2019-05-18 2020-11-20 云南伦扬科技有限公司 一种紫草桉叶油微乳凝胶制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
DE102010023949A1 (de) 2011-12-22
WO2011157428A3 (de) 2012-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011157428A2 (de) In-situ lecithin-mikroemulsionsgel-formulierung
TWI730023B (zh) 毛髮生長組成物及方法（二）
EP2320754B1 (de) Mikroemulsion
DE102010050570A1 (de) Zusammensetzung und Arzneimittel enthaltend ω-3-Fettsäuren sowie einen Inhibitor des NF-κB-Transkriptionsfaktors
CN101484121B (zh) 大尺寸脂质囊乳剂组合物和含有它的化妆品组合物
EP2849741A2 (de) Ophthalmologisches vehikelsystem für arzneistoffe, ophthalmologisches kit sowie verwendung einer ophthalmologischen zusammensetzung
US20050048020A1 (en) Novel topical delivery system for plant derived anti-irritants
US20080219939A1 (en) Sunblock formulations
EP2664330A1 (de) Zusammensetzung und Arzneimittel enthaltend Omega-3-Fettsäuren sowie einen Glucosaminoglucan
KR102044908B1 (ko) 투명성이 개선된 고함량 천연 오일을 함유한 나노 에멀젼 조성물, 이를 포함하는 화장료 조성물 및 이의 제조 방법
EP2162116B1 (de) Mittel in form einer wasser-in-öl-emulsion, insbesondere zur ophthalmischen oder hautkosmetischen verwendung
MX2011013407A (es) Solucion oftálmica nanotecnológica a base de extractos herbolarios a partir de manzanilla y caléndula.
KR102248067B1 (ko) 화장료 조성물
Sabeti et al. Characterization of diclofenac liposomes formulated with palm oil fractions
JP7240175B2 (ja) 貯蔵安定性の眼用組成物
KR20100100202A (ko) 세포간 지질 성분의 마이셀을 함유하는 가용화 제형
EP3412276A2 (de) Zusammensetzung zur behandlung des trockenen auges
WO2013133062A1 (ja) アレルギー性鼻炎用塗付剤
KR102203168B1 (ko) 고 에탄올 함유 수중유적형 유화겔크림의 제조방법
JP2010235491A (ja) 化粧料用リポソーム
KR20180032842A (ko) 유효성분을 함유한 큐보좀을 포함하는 화장료 조성물
JP2002265671A (ja) ペクチン含有組成物
KR102629469B1 (ko) 다층구조를 가지는 피부활성물질 전달체 제조방법
CN115040437B (zh) O/w乳剂形式的化妆品组合物
US20120269908A1 (en) Carrier in oil-in-water emulsion form, particularly for cosmetic or dermatological use

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11729905

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11729905

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2