CN104758246A - 一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该醋丙甲泼尼龙的微乳制剂按照质量百分比由以下组分组成：醋丙甲泼尼龙0.01-1％，表面活性剂10-30％，助表面活性剂15-40％，油相10-20％，余量是水。将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀后，加入醋丙甲泼尼龙，搅拌使其溶解，随后向其中加入水，通过搅拌制备微乳。本发明把醋丙甲泼尼龙制成微乳形态，增加醋丙甲泼尼龙在基质中的溶解性，使其得到高度扩散，提高其生物利用度，同时微乳粒度更小，更均匀，各向同性，属于均相分散体系，其热力学稳定性更优。

Description

一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种醋丙甲泼尼龙微乳制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

糖皮质激素(Glucocorticoid)，又名“肾上腺皮质激素”，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，并且具有抗炎作用。

糖皮质激素在临床上的应用较为广泛。其中，局部应用的糖皮质激素一直是治疗如特应性皮炎、接触性皮炎等很多湿疹皮炎类皮肤病及银屑病的一线用药。

最早应用于治疗皮肤病的糖皮质激素是1950年人工合成的氢化可的松，结构如下：

此后所有的糖皮质激素药物都是在可的松的基础结构上进行改造获得的，至今为止共获得了几十种具有临床价值的药物。

醋丙甲泼尼龙作为一种第四代糖皮质激素，局部使用时有很好疗效且耐受性较好，全身及局部副作用小。与泼尼松龙相比，C6位上甲基的引入和C17及C21位上两个酯基的引入大大增加了醋丙甲泼尼龙的亲脂性，药物分子能够快速有效地透过角质层，在治疗部位达到有效浓度。糖皮质激素在结构修饰中卤素基团的引入在提高疗效的同时带来更大的副作用，而醋丙甲泼尼龙的甾体母核上C6及C9位无卤素基团，所以其疗效与副作用之间并不存在着相关性。脂溶性高也保证了醋丙甲泼尼龙不会在血中达到很大浓度，从而减少了全身副作用。

醋丙甲泼尼龙(Methylprednisolone aceponate)，化学名为21-乙酰氧基-11β-羟基-6α甲基-17-丙酰基氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，CAS登录号为86401-95-8。化学结构式如下：

醋丙甲泼尼龙由德国Schering AG公司研制，醋丙甲泼尼龙乳膏于2001年12月在澳大利亚上市，目前在俄罗斯、香港、德国等地均已上市。商品名为规格为5g、10g、15g、30g、50g、100g/管。临床上可用于治疗成人及儿童湿疹、牛皮癣。

湿疹是一类病因不明，可能是由多种内部因素或外部因素综合作用引起的皮肤病。其临床特点包括明显瘙痒、急性期表现为红斑、丘疹或丘疱疹，伴有水肿，严重者可以出现水疱渗出；慢性者以皮肤肥厚为主。湿疹的病理特点为海绵形成，伴不同程度的棘层肥厚及淋巴细胞浸润。常见湿疹包括：接触性皮炎；特应性皮炎；脂溢性皮炎；乏脂性湿疹；盘状湿疹；渗出性盘状苔癣样皮炎；慢性表浅性鳞屑性皮炎；白色糠疹；手部湿疹；口周湿疹；淤积性湿疹；由食用食物引起的湿疹；感染性皮炎；癣菌疹；自家敏感性皮炎；创伤后湿疹；晕皮炎等。银屑病是一种以表皮过度增殖、伴角化不全及真皮淋巴细胞浸润为特征的慢性皮肤病它与遗传、病毒或链球菌感染、免疫功能异常、表皮生成障碍。小儿尤为多见，占皮肤科初诊病例的10％-30％。0～6岁儿童发病率为3％，受困扰者高达230万～300万，而且此病发病率呈持续上升趋势(过去三十年里增加了2－3倍)，正在成为主要的公共健康问题之一。

我们对醋丙甲泼尼龙的性质进行了研究，结果表明本品为白色结晶性粉末，在甲醇中易溶，在二氯甲烷或丙酮中可溶解，在正己烷或乙醚中略溶，在水中几乎不溶。如何使醋丙甲泼尼龙均匀的分散到基质中是一个难点，专利CN 101468024.B、CN 102755285.B、CN102525912.A均采用把原料配制成混悬液的方式加入，这样醋丙甲泼尼龙在基质中没有成为分子状态，不利于药物的吸收。专利CN 101961308则采用把醋丙甲泼尼龙加入油相中，使其以分子状态均匀分布，增加了药品的释放度。

中国专利申请CN101347436B中公开了甲泼尼龙及其衍生物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的应用，但该申请的工艺中需要严格的控制甲泼尼龙及其衍生物的粒径，工艺较复杂。

中国专利申请CN101347437B中公开了一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物；但该申请的技术方案中使用的是气雾剂，同样需要严格的控制醋丙甲泼尼龙的粒径，工艺较复杂。

中国专利申请CN101468024B中公开了一种激素乳膏；但该申请的技术方案中，活性成分醋丙甲泼尼龙以水混悬液的方式分散到乳膏中，即需要严格的控制醋丙甲泼尼龙的粒径又需要在混悬液中加入助悬剂，这样的加入方式化简为繁，复杂且毫无必要。

中国专利申请CN101601651A中公开了一种醋丙甲泼尼龙脂质体乳膏；但该申请中的技术方案中并没有体现出脂质体的优势，且工艺复杂。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种醋丙甲破尼龙微乳制剂及其制备方法，可以增加醋丙甲泼尼龙在基质中的稳定性，增加透皮吸收率，并且给药的顺应性好，患者接受度会高，同时微乳粒度更小，更均匀，各向同性，属于均相分散体系。

为了解决上述其中一个技术问题提出的技术方案是：一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂，按照质量百分比由以下组分组成：

余量是水。

优选的，醋丙甲泼尼龙的微乳制剂按照质量百分比由以下组分组成：

余量是水。

优选的，所述表面活性剂为非离子表面活性剂，是吐温80、辛酸/癸酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油以及聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。

优选的，所述助表面活性剂是聚丙二醇、乙醇、丙醇、丙二醇以及甘油中的一种或几种。

优选的，所述油相是链甘油三酸酯、肉豆蔻酸异丙酯以及油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。

优选的，所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油，所述助表面活性剂是乙醇、所述油相是肉豆蔻酸异丙酯。

为了解决上述其中一个技术问题提出的技术方案是：一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂的制备方法，包括以下步骤：

A.配料：称取原料，所述丙甲泼尼龙的微乳制剂按照按照质量百分比由以下组分组成：醋丙甲泼尼龙0.01-1％，表面活性剂10-30％，助表面活性剂15-40％，油相10-20％，余量是水。

B.总混：将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀后，搅拌5分钟；加入醋丙甲泼尼龙，搅拌10分钟使其溶解；随后向其中加入水，均质20分钟制备微乳。

优选的，表面活性剂为非离子表面活性剂，是吐温80、辛酸/癸酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油以及聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。

优选的，述助表面活性剂选自聚丙二醇、乙醇、丙醇、丙二醇以及甘油中的一种或几种。

优选的，述油相是链甘油三酸酯、肉豆蔻酸异丙酯以及油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。

本发明的有益效果是：

(1)微乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例混和，自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的分散体系。目前它已广泛应用于日用化工、精细化工、材料科学、三次采油、酶催化等方面。当微乳作为药物载体时，稳定性好，与细胞膜有很好的相容性，有广泛的给药途径，能够提高药物的贮存稳定性，提高难溶性药物的生物利用度。

本发明把醋丙甲泼尼龙制成微乳形态，增加醋丙甲泼尼龙在基质中的溶解性，使其得到高度扩散，提高其生物利用度，同时微乳粒度更小，更均匀，各向同性，属于均相分散体系，其热力学稳定性更优。

(2)本发明的制备过程工艺简单，可操作性与可重复性较高。较之目前醋丙甲泼尼龙相关的制剂专利中的工艺，本发明消除了原料药粒径对制剂稳定性以及疗效的影响。

(3)由于微乳的表面张力较低，易于润湿皮肤。故在临床上治疗湿疹时，将醋丙甲泼尼龙微乳直接涂抹或喷涂在皮肤上，经皮吸收较快，疗效显著。

(4)我们知道，目前市面上常见的糖皮质激素类药物以乳膏为主，而不论是水包油型或是油包水型乳膏在给药时均会在皮肤上产生油腻感，这样的情况在湿疹易发的湿热季节会让患者感到不适。本发明所述的醋丙甲泼尼龙微乳不会在皮肤上产生油腻感，使用时即可涂抹于患处亦可喷涂于患处。这使得在治疗湿疹时，尤其是在遇到湿热季节和患处面积较大的情况时，给药更方便，大大提高了给药的顺应性。

具体实施方式

需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并能可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的包含范围之中。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。

实施例一

本实施例的醋丙甲泼尼龙微乳制备由以下组分制成：

将肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油与乙醇混合均匀后，搅拌5分钟，加入醋丙甲泼尼龙，搅拌10分钟使其溶解，随后向其中加入水，均质20分钟制备微乳。

实施例二

本实施例的醋丙甲泼尼龙微乳制备由以下组分制成：

将肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油与乙醇混合均匀后，加入醋丙甲泼尼龙，搅拌使其溶解。随后向其中加入水，均质20分钟制备微乳。

实施例三

本实施例的醋丙甲泼尼龙微乳制备由以下组分制成：

将肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油与乙醇混合均匀后，加入醋丙甲泼尼龙，搅拌使其溶解。随后向其中加入水，均质20分钟制备微乳。

实验数据

1、醋丙甲泼尼龙微乳稳定性考察

市售制剂的配方是油酸癸酯、单甘脂、十八十六醇、硬脂、辛酸癸酸硬脂酸三甘酯、丁羟甲苯、苯甲醇、40酯、甘油、异地酸二钠和水的醋丙甲泼尼龙乳膏制剂。

表1 醋丙甲泼尼龙微乳稳定性考察结果

2、醋丙甲泼尼龙微乳处方

表2 醋丙甲泼尼龙微乳1mg/1g规格处方

表3 醋丙甲泼尼龙微乳5mg/1g规格处方

实施例1、实施例2、实施例3对应的处方分别是6、5、7。

3、醋丙甲泼尼龙微乳的透皮吸收

使用实施例1、2、3与市售制剂(Advantan)进行体外透皮吸收实验，在不同的时间点取样，各个时间点的单位面积累计透皮量Q(μg/cm²)。

表4 醋丙甲泼尼龙微乳透皮吸收结果

时间(min)	实施例1	实施例2	实施例3	市售制剂
					10	4.15	4.43	15.39	2.03
20	8.42	14.38	30.32	5.76
					30	18.02	20.07	64.13	12.63
60	24.57	27.66	77.11	20.77
					120	26.56	29.95	76.23	22.53

从上述数据可以看出，醋丙甲微乳的透皮吸收速率较目前市面上的乳膏有明显的提升，在患者体内的利用度高。

4、醋丙甲泼尼龙微乳的使用

本发明所述的醋丙甲泼尼龙微乳可以用于治疗湿疹。湿疹是由多种内外因素引起的瘙痒剧烈的一种皮肤炎症反应。

使用实施例1、2、3制备的醋丙甲泼尼龙微乳制剂治疗湿疹时，可以直接涂抹于患处。若患处面积较大，可以喷雾器将微乳喷洒于患处。使用时，皮肤不会产生油腻感，并且微乳在皮肤表面吸收较快，这样大大的提高了给药的顺应性。

5、证明本发明技术方案所得的醋丙甲泼尼龙微乳(实施例2下制备的样品)与作为对比的醋丙甲泼尼龙乳膏(Advantan)对DNCB致敏的小鼠湿疹模型的治疗效果。

5.1材料

(1)试验动物

清洁级BALB/c小鼠40只，体重18～22g，由扬州大学比较医学中心提供，合格证号：SCXK(苏)2014—0001，室内温度20℃-25℃，湿度40％—60％。

(2)试验试剂

致敏试剂配制：

丙酮橄榄油溶液(4:1)：丙酮与橄榄油按照1：4比例混匀，4℃低温保存，新鲜配制，配后24h内使用；

1％DNCB丙酮橄榄油溶液：取0.20g DNCB(2，4—二硝基氯苯)原液溶于20ml丙酮橄榄油溶液(4:1)混匀，制成1％DNCB丙酮橄榄油溶液，4℃低温保存，新鲜配制，配制后24h内使用；

醋丙甲泼尼龙乳膏(Advantan)：拜耳先灵药业有限公司，批号：674B，规格：15mg/15g(0.1％)；

醋丙甲泼尼龙微乳(实施例2下制备样品)：南京辰逸生物科技有限公司自制，批号：CBJ-Cr-140318，规格：10mg/10g(0.1％)。

5.2试验分组

适应性喂养7天后随机分为4组，每组10只，并称体质量，见表5。

表5 实验小鼠分组及用药安排

组别	是否造模	药物处理
			空白对照组	否	75％乙醇
模型对照组	是	75％乙醇
			试验组	是	醋丙甲泼尼龙微乳制剂(实施例2)
阳性对照组	是	醋丙甲泼尼龙乳膏(Advantan)

5.3试验方法

5.3.1小鼠ACD(变应性接触性皮炎)模型建立

用1％DNCB丙酮橄榄油溶液致敏和激发小鼠皮肤建立小鼠ACD模型。具体流程如下：BALB/c小鼠腹部脱毛3cm×3cm范围，实验第1天于该脱毛部位涂以1％DNCB丙酮橄榄油溶液100μl致敏，第2天再次涂100μl强化致敏，第5天于小鼠双耳内外侧耳面均匀涂以1％DNCB丙酮橄榄油溶液20μl进行激发。

5.3.2标本采集及指标检测

耳变应反应评分：激发后12h、24h及48h后分别按照表6所示的评分标准，从红斑、水肿、抓痕三个方面进行小鼠双耳变应反应评分，最高分值8分，取双耳平均值。

表6 小鼠耳变应反应评分标准

搔抓指数：从激发后即开始观察小鼠搔抓耳部现象，并于激发后12h、24h及48h分别计算搔抓指数，即每只小鼠在1min内搔抓双耳的次数。

以耳变应反应评分和搔抓指数作为ACD建模成功与否及过敏反应程度的临床评价指标。

5.3.3给药

空白组小鼠腹部及耳部均涂以丙酮橄榄油溶液(4:1)对照。激发后12h开始用药，具体用药安排见表5，连续2天，每天涂2次，连续1周。

5.4结果

5.4.1建模后耳变应反应评分增高

小鼠经ACD造模，耳部给予1％DNCB激发后1h，即可见耳部开始红肿，小鼠搔抓现象明显，12h后耳部红肿明显，小鼠搔抓现象明显。与空白对照组小鼠相比较，ACD建模小鼠耳变应反应评分明显增加，见表7。

表7 ACD建模小鼠耳变应反应评分变化(激发后12h)

组别	小鼠数(n)	变应反应评分
			空白对照组	10	0.3
ACD模型组	30	5.2

5.4.2建模后小鼠搔抓指数增高

与空白对照组相比，小鼠经1％DNCB激发后1h内即出现频繁搔抓现象，以12h左右最为明显，搔抓指数见表8。

表8 ACD建模小鼠搔抓指数比较(激发后12h)

组别	小鼠数(n)	搔抓指数(次/min)
			空白对照组	10	3.3
ACD模型组	30	26.8

综合以上二点，证明小鼠ACD模型的成功建立。

5.4.3药物处理后耳变应反应评分下降

激发后12h即给予不同药物处理，模型对照组耳变应反应评分24h到达顶峰，48h略降低，而各药物处理组12h达顶峰，24h时稍下降，72h时明显降低，168h症状缓解。试验组效果优于阳性对照组，空白对照组变化不明显。

表9 ACD建模小鼠耳变应反应评分变化(激发后12h)

5.4.4药物处理后搔抓指数降低

不同浓度参蛇洗剂处理后可见小鼠搔抓现象逐渐缓解，48h时症状明显缓解，而模型对照组激发后24h搔抓指数到达顶峰，48h后缓解不明显，试验组效果优于阳性对照组，空白对照组变化不明显。

表10 ACD小鼠耳搔抓指数变化

综上所述小鼠经1％DNCB腹部致敏，耳部给予1％DNCB激发后1h，即可见耳部开始红肿，小鼠搔抓现象明显，12h后各症状均明显可见，24h达到顶峰，耳部红肿明显，变应反应评分也明显增加。

小鼠激发后12h即开始给予不同药物处理，48h后可见小鼠变应反应评分下降，小鼠搔抓现象逐渐缓解，证明醋丙甲泼尼龙微乳(实施例2)、醋丙甲泼尼龙乳膏(Advantan)均能改善小鼠ACD模型耳部炎症反应，本发明的微乳制剂效果稍优于市售制剂(Advantan)。

本发明的不局限于上述实施例所述的具体技术方案，凡采用等同替换形成的技术方案均为本发明要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂，其特征在于，按照质量百分比由以下组分组成：

余量是水。

2.根据权利要求1所述的醋丙甲泼尼龙的微乳制剂，其特征在于，按照质量百分比由以下组分组成：

余量是水。

3.根据权利要求1或2所述的醋丙甲泼尼龙的微乳制剂，其特征在于，所述表面活性剂为非离子表面活性剂，是吐温80、辛酸/癸酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油以及聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的醋丙甲泼尼龙的微乳制剂，其特征在于，所述助表面活性剂是聚丙二醇、乙醇、丙醇、丙二醇以及甘油中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的醋丙甲泼尼龙的微乳制剂，其特征在于，所述油相是链甘油三酸酯、肉豆蔻酸异丙酯以及油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述的醋丙甲泼尼龙的微乳制剂，其特征在于，所述表面活性剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油，所述助表面活性剂是乙醇、所述油相是肉豆蔻酸异丙酯。

7.一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A.配料：称取原料，所述丙甲泼尼龙的微乳制剂按照按照质量百分比由以下组分组成：醋丙甲泼尼龙0.01-1％，表面活性剂10-30％，助表面活性剂15-40％，油相10-20％，余量是水。

B.总混：将油相、乳化剂与助乳化剂混合均匀后，搅拌5分钟；加入醋丙甲泼尼龙，搅拌10分钟使其溶解；随后向其中加入水，均质20分钟制备微乳。

8.根据权利要求7所述的醋丙甲泼尼龙的微乳制剂的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为非离子表面活性剂，是吐温80、辛酸/癸酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油以及聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。

9.根据权利要求7所述的醋丙甲泼尼龙的微乳制剂的微乳制剂的制备方法，其特征在于，所述助表面活性剂是聚丙二醇、乙醇、丙醇、丙二醇以及甘油中的一种或几种。

10.根据权利要求7所述的醋丙甲泼尼龙的微乳制剂的微乳制剂的制备方法，其特征在于，所述油相是链甘油三酸酯、肉豆蔻酸异丙酯以及油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。