BR112016009008B1

BR112016009008B1 - Uso de estradiol e/ou hemi-hidrato de estradiol e de um agente solubilizante compreendendo um óleo de cadeia média para a preparação de um pessário para o tratamento de atrofia vulvovaginal e pessário que compreende estradiol

Info

Publication number: BR112016009008B1
Application number: BR112016009008-0A
Authority: BR
Inventors: Brian A. Bernick; Thorsteinn Thorsteinsson; Peter H. R. Persicaner; Janice Louise Cacace; Julia M. Amadio; Frederick D. Sanscilio; Neda Irani
Original assignee: Therapeuticsmd, Inc
Priority date: 2013-10-22
Filing date: 2014-10-22
Publication date: 2022-09-06
Also published as: KR20210148435A; AU2014349132A1; KR102488424B1; EP3060179A4; MX2022002614A; IL245139A0; RU2016118396A; JP2016534025A; AU2021218231A1; AU2019204658B2; BR112016009008B8; AU2014349132A8; BR112016009008A2; RU2713888C2; RU2016118396A3; JP6680672B2; EP3060179A1; KR102335160B1; IL245139B; KR20160062097A

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE ESTRADIOL PARA INSERÇÃO VAGINAL E MÉTODOS. De acordo com várias modalidades dessa revelação, são fornecidas formulações farmacêuticas que compreendem estradiol solubilizado. Em várias modalidades, essas composições são encapsuladas em cápsulas moles que podem ser inseridas na vagina para o tratamento da atrofia vulvovaginal.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA AOS PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS

[001]Este pedido reivindica a prioridade sobre os seguintes pedidos de patente US: pedido provisório U.S. n° de série 61/932.140, intitulado "VAGINAL INSERTED ESTRADIOL PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHODS" que foi depositado em 27 de janeiro de 2014; pedido provisório U.S. n° de série 61/894.411, intitulado "SOLUBLE ESTRADIOL CAPSULE FOR VAGINAL INSERTION," que foi depositado em 22 de outubro de 2013; O presente pedido é uma continuação parcial do pedido PCT/US2013/46443, intitulado "SOLUBLE ENTRADIOL CAPSULE FOR VAGINAL INSERTION", depositado em 18 de junho de 2013, que reivindica prioridade para o pedido provisório U.S. n° de série 61/745.313, intitulado "SOLUBLE ESTRADIOL CAPSULE FOR VAGINAL INSERTION," que foi depositado em 21 de dezembro de 2012. O presente pedido é também uma continuação parcial do pedido provisório de patente U.S. n° de série 14/099.562, intitulado "NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES", que foi depositado em 6 de dezembro de 2013, do pedido provisório de patente U.S. n° de série 14/099.562, intitulado "NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES", que foi depositado em 6 de dezembro de 2013, (atualmente patente U.S. n° 8.633.178), intitulado "NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES," que foi depositado em em 21 de novembro de 2012, que é uma continuação parcial do pedido de patente U.S. n° de série 13/843.428, intitulado "NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES," que foi depositado em 15 de março de 2013, que reivindica a prioridade do pedido provisório de patente U.S. n° de série 61/661.302, intitulado "ESTRADIOL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS," que foi depositado em 18 de junho de 2012; pedido provisório U.S. n° de série 61/662.265, intitulado PROGESTERONE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS" que foi depositado em 20 de junho de 2012; e pedido de patente US n° de série 61/563,408, intitulado "NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT THERAPIES" que foi depositado em 23 de novembro de 2011. Todos os pedidos anteriormente mencionados estão aqui incorporados, por referência na presente invenção, em sua totalidade.

ANTECEDENTES

[002]O presente pedido refere-se a composições farmacêuticas, métodos e dispositivos relacionados à terapia de reposição hormonal.

[003]Mulheres pós-menopausadas sofrem frequentemente de vaginite atrófica ou de atrofia vulvar e vaginal (mais adiante denominada "atrofia vulvovaginal" ou "VVA") com sintomas que incluem, por exemplo, secura vaginal, odor vaginal, irritação ou coceira vaginal ou vulvar, disúria (dor, queimação ou ardência ao urinar), dispareu- nia (dor vaginal associada com atividade sexual), ou sangramento vaginal associado com atividade sexual. Outros sintomas incluem dor; com frequência e urgência urinária; também ocorrendo desconforto urinário e incontinência urinária ("estado(s) urinários por deficiência de estrogênio"). Um dos sintomas da atrofia vaginal é o aumento do pH vaginal que cria um ambiente mais suscetível a infecções. Também foi relatado que epitélio da mucosa das pacientes com VVA também mostra sinais de atrofia severa e, mediante exame citológico, acompanhada de um número aumentado de células parabasais e um número reduzido de células superficiais.

[004]Cada um desses estados relacionados com VVA manifestam sintomas associados com a reduzida estrogenização do tecido vulvovaginal, e podem até mesmo ocorrer em mulheres tratadas com a administração oral de um produto farmacêutico à base de estrogênio. Embora a VVA seja mais comum em mulheres na menopausa, ela pode ocorrer a qualquer momento no ciclo de vida da mulher.

[005]O tratamento com estrogênio demonstrou ser bem sucedido no controle de sintomas menopáusicos, incluindo atrofia vaginal (VVA). Vários estudos demonstraram que os sintomas relacionados com atrofia vaginal são, com frequência, aliviados mediante tratamento com estrogênio administrado de forma sistêmica ou tópica. Os tratamentos existentes apresentam numerosos problemas, por exemplo, problemas de adesão das pacientes ao tratamento que não terminam nem prosseguem com o tratamento devido a problemas associados com a forma de tratamento.

[006]Consequentemente, é aqui revelada, entre outras coisas, uma nova composição farmacêutica vaginal em gel mole e forma de dosagem contendo estradiol solubilizado para o tratamento da VVA. A composição farmacêutica vaginal em gel mole é destinada a mitigar as limitações comuns encontradas em outras formas vaginais de estradiol. Espera-se que a composição farmacêutica vaginal em gel mole facilite a administração vaginal, proporcione segurança melhorada de inserção, minimize a descarga vaginal após aplicação e propicie uma forma de dosagem mais eficaz com melhorada eficácia, segurança e adesão do paciente ao tratamento.

SUMÁRIO

[007]De acordo com vários aspectos e modalidades da presente revelação, é fornecida uma composição farmacêutica vaginal em gel mole como tratamento potencial para mulheres pós-menopausadas que sofrem de sintomas de VVA de grau moderado a grave.

[008]É aqui fornecido um pessário que compreende: a) uma quantidade tera- peuticamente eficaz de estradiol; e b) um agente solubilizante que compreende um óleo de cadeia média.

[009]Em algumas modalidades, o pessário compreende de cerca de 1 μg a cerca de 25 μg de estradiol. Por exemplo, o pessário pode incluir de cerca de 1 μg a cerca de 10 μg de estradiol; e cerca de 10 μg a cerca de 25 μg de estradiol.

[010]Em algumas modalidades, o estradiol é solubilizado.

[011]Em algumas modalidades, o óleo de cadeia média compreende ao menos um ácido graxo C6-C12 ou um éster de glicol, monoglicerídeo, diglicerídeo, ou triglicerídeo do mesmo.

[012]Em algumas modalidades, o agente solubilizante compreende ao menos um éster selecionado do grupo consistindo de: um éster de ácido graxo caproico, um éster de ácido graxo caprílico, um éster de ácido graxo cáprico, e combinações dos mesmos. Por exemplo, o agente solubilizante pode incluir um triglicerídeo caprílico/cá- prico.

[013]Em algumas modalidades, um pessário compreende adicionalmente uma cápsula. Por exemplo, a cápsula pode ser uma cápsula gelatinosa mole.

[014]É aqui também fornecido um pessário que compreende: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de estradiol; b) um triglicerídeo caprílico/cáprico; c) um surfactante não iônico compreendendo palmitoestearato de PEG-6 e palmitoestearato de etileno glicol; e d) uma cápsula gelatinosa mole.

[015]Em algumas modalidades, um pessário fornecido na presente invenção compreende cerca de 25 μg de estradiol, sendo que a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estradiol de cerca de 19 pg*h/ml a cerca de 29 pg*h/ml; e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)o-24 de estradiol de cerca de 75 pg*h/ml a cerca de 112 pg*h/ml.

[016]Em algumas modalidades, um pessário fornecido na presente invenção compreende cerca de 25 μg de estradiol, sendo que a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estrona de cerca de 9 pg*h/ml a cerca de 14 pg*h/ml; e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estrona de cerca de 43 pg*h/ml a cerca de 65 pg*h/ml.

[017]Em algumas modalidades, um pessário fornecido na presente invenção compreende cerca de 25 μg de estradiol, sendo que a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de sulfato de estrona de cerca de 416 pg*h/ml a cerca de 613 pg*h/ml; e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de sulfato de estrona de cerca de 3.598 pg*h/ml a cerca de 5.291 pg*h/ml.

[018]Em algumas modalidades, um pessário fornecido na presente invenção compreende cerca de 10 μg de estradiol, sendo que a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estradiol de cerca de 12 pg*h/ml a cerca de 18 pg*h/ml; e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estradiol de cerca de 42 pg*h/ml a cerca de 63 pg*h/ml. Em algumas modalidades, o pessário fornece adicionalmente um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de estradiol de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas.

[019]Em algumas modalidades, um pessário fornecido na presente invenção compreende cerca de 10 μg de estradiol, sendo que a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estrona de cerca de 4 pg*h/ml a cerca de 7 pg*h/ml; e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estrona de cerca de 20 pg*h/ml a cerca de 31 pg*h/ml. Em algumas modalidades, o pessário fornece adicionalmente um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de estrona de cerca de 4 horas a cerca de 8 horas.

[020]Em algumas modalidades, um pessário fornecido na presente invenção compreende cerca de 10 μg de estradiol, sendo que a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de sulfato de estrona de cerca de 10 pg*h/ml a cerca de 16 pg*h/ml; e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de sulfato de estrona de cerca de 56 pg*h/ml a cerca de 84 pg*h/ml. Em algumas modalidades, o pessário fornece adicionalmente um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de sulfato de estrona de cerca de 4 horas a cerca de 7 horas.

[021]Em algumas modalidades, um pessário fornecido na presente invenção compreende cerca de 4 μg de estradiol, sendo que a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estradiol de cerca de 4 pg*h/ml a cerca de 8 pg*h/ml; e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estradiol de cerca de 16 pg*h/ml a cerca de 26 pg*h/ml. Em algumas modalidades, o pessário fornece adicionalmente um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de estradiol de cerca de 0,25 hora a cerca de 2 horas.

[022]Em algumas modalidades, um pessário fornecido na presente invenção compreende cerca de 4 μg de estradiol, sendo que a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estrona de cerca de 1 pg*h/ml a cerca de 3 pg*h/ml; e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estrona de cerca de 8 pg*h/ml a cerca de 13 pg*h/ml. Em algumas modalidades, o pessário fornece adicionalmente um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de estrona de cerca de 1 horas a cerca de 4 horas.

[023]Em algumas modalidades, um pessário fornecido na presente invenção compreende cerca de 4 μg de estradiol, em que a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de sulfato de estrona de cerca de 4 pg*h/ml a cerca de 7 pg*h/ml; e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de sulfato de estrona de cerca de 22 pg*h/ml a cerca de 34 pg*h/ml. Em algumas modalidades, o pessário fornece adicionalmente um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de sulfato de estrona de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas.

[024]É também fornecido na presente invenção um pessário que compreende de cerca de 1 μg a cerca de 25 μg de estradiol, em que a administração do pessário a um paciente fornece um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estradiol que é menor do que cerca de 30 pg*h/ml. Por exemplo, a administração do pessário a uma paciente fornece um pico de concentração plasmá- tica corrigido pela média geométrica (Cmáx) de estradiol que é menor que cerca de 18 pg*h/ml.

[025]Em algumas modalidades, um pessário que compreende de cerca de 1 μg a cerca de 25 μg de estradiol é fornecido, em que a administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0- 24 de estradiol que é menor do que cerca de 112 pg*h/ml. Por exemplo, administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estradiol que é menor do que cerca de 63 pg*h/ml.

[026]Em algumas modalidades, um pessário que compreende de cerca de 1 μg a cerca de 25 μg de estradiol é fornecido, em que a administração do pessário a um paciente fornece um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estrona que é menor do que cerca de 14 pg*h/ml. Por exemplo, a administração do pessário a uma paciente fornece um pico de concentração plasmá- tica corrigido pela média geométrica (Cmáx) de estrona que é menor que cerca de 7 pg*h/ml.

[027]Em algumas modalidades, um pessário que compreende de cerca de 1 μg a cerca de 25 μg de estradiol é fornecido, em que a administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0- 24 de estrona que é menor do que cerca de 65 pg*h/ml. Por exemplo, administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estrona que é menor do que cerca de 31 pg*h/ml.

[028]Em algumas modalidades, um pessário que compreende de cerca de 1 μg a cerca de 25 μg de estradiol é fornecido, em que a administração do pessário a um paciente fornece um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de sulfato de estrona que é menor do que cerca de 613 pg*h/ml. Por exemplo, a administração do pessário a um paciente fornece um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de sulfato de estrona que é menor que cerca de 16 pg*h/ml.

[029]Em algumas modalidades, um pessário que compreende de cerca de 1 μg a cerca de 25 μg de estradiol é fornecido, em que a administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0- 24 de sulfato de estrona que é menor do que cerca de 5.291 pg*h/ml. Por exemplo, administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de sulfato de estrona que é menor do que cerca de 84 pg*h/ml.

[030]É adicionalmente fornecido na presente invenção um pessário que compreende cerca de 1 μg a cerca de 25 μg de estradiol, sendo que a administração do pessário na região proximal da vagina de uma paciente fornece uma concentração terapeuticamente eficaz de estradiol durante 24 horas na região proximal da vagina.

[031]A presente revelação também fornece um método de tratamento de um estado deficiente em estrogênio, sendo que o método compreende administrar a um paciente necessitado um pessário, conforme fornecido na presente invenção. A presente revelação também fornece um método de tratamento de um estado deficiente em estrogênio, sendo que o método compreende administrar a um paciente que necessita desse tratamento um pessário, conforme fornecido na presente invenção.

[032]Em algumas modalidades dos métodos aqui fornecidos, o tratamento compreende reduzir a gravidade de um ou mais sintomas selecionados do grupo consistindo de: secura vaginal, dispareunia, irritação vaginal ou vulvar, ardor vaginal ou vulvar, coceira vaginal ou vulvar, disúria, e sangramento vaginal associado com a atividade sexual.

[033]Em algumas modalidades dos métodos aqui fornecidos, o tratamento compreende reduzir o pH vaginal da paciente. Por exemplo, o tratamento compreende reduzir o pH vaginal da paciente até um pH menor que cerca de 5,0.

[034]Em algumas modalidades dos métodos aqui fornecidos, o tratamento compreende uma alteração na composição celular do paciente. Por exemplo, a alteração na composição celular compreende reduzir o número de células vaginais para- basais ou aumentar o número de células vaginais superficiais. Em algumas modalidades, o número de células vaginais parabasais na paciente é reduzido em ao menos cerca de 35% (por exemplo, ao menos cerca de 50%). Em algumas modalidades, o número de células vaginais parabasais na paciente é aumentado em ao menos cerca de 5% (por exemplo, ao menos cerca de 35%).

[035]É também fornecido na presente invenção um método para reduzir a descarga vaginal após administração de um pessário, sendo que o método compreende administrar a uma paciente que necessita desse tratamento um pessário aqui fornecido, sendo que a descarga vaginal após administração do pessário é comparada com a descarga vaginal após administração de um fármaco de referência.

DESENHOS

[036]As características e objetivos da presente revelação acima mencionados tornam-se mais evidentes em relação à descrição a seguir, considerada juntamente com os desenhos anexos, sendo que números de referência semelhantes indicam elementos semelhantes e sendo que:

[037]a Figura 1 é um diagrama de fluxo que ilustra um processo de acordo com várias modalidades da invenção;

[038]a Figura 2 ilustra um supositório de acordo com várias modalidades da invenção;

[039]a Figura 3 é um gráfico linear de concentração plasmática média de estradiol - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=36);

[040]a Figura 4 é um gráfico semi-logarítmico de concentração plasmática média de estradiol - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=36);

[041]a Figura 5 é uma plotagem linear de concentrações plasmáticas médias de estrona ajustadas em nível basal versus tempo (N=36);

[042]a Figura 6 é um gráfico semi-logarítmico de concentração plasmática média de estrona - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=36);

[043]a Figura 7 é um gráfico linear de concentração plasmática média de sulfato de estrona - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=36);

[044]a Figura 8 é um gráfico semi-logarítmico de concentração plasmática mé dia de sulfato de estrona - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=36);

[045]a Figura 9 é um gráfico linear de concentração plasmática média de estradiol - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=34);

[046]a Figura 10 é um gráfico semi-logarítmico de concentração plasmática média de estradiol - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=34);

[047]a Figura 11 é um gráfico linear de concentração plasmática média de estrona - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=33);

[048]a Figura 12 é um gráfico semi-logarítmico de concentração plasmática média de estrona - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=33);

[049]a Figura 13 é um gráfico linear de concentração plasmática média de sulfato de estrona - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=24); e

[050]a Figura 14 é um gráfico semi-logarítmico de concentração plasmática média de sulfato de estrona - concentração ajustada em nível basal versus tempo (N=24);

DESCRIÇÃO DETALHADA

[051]Na descrição de modalidades da presente revelação detalhadas a seguir, faz-se referência aos desenhos anexos nos quais referências similares indicam elementos similares, e nos quais é mostrada, a título de ilustração, modalidades específicas segundo as quais a presente revelação pode ser praticada. Essas modalidades são descritas em detalhes suficientes para permitir que os versados na técnica possam praticar a presente revelação, e deve-se entender que outras modalidades podem ser usadas e que outras alterações podem ser feitas sem desviar-se do escopo da presente revelação. A descrição detalhada a seguir não deve, portanto, ser considerada no sentido limitado, sendo que o escopo da presente revelação é definido somente pelas reivindicações em anexo. Conforme usado na presente revelação, deve- se entender que o termo "ou" precisa ser definido como uma disjunção lógica (isto é, e/ou) e não precisa indicar uma disjunção exclusiva, exceto quando expressamente indicado em contrário como tal com os termos "qualquer/ou", "exceto se", "alternativamente" e palavras de efeito similar.

Definições

[052]O termo "ingrediente farmacêutico ativo" ("API"), como usado aqui, significa o(s) composto(s) ativo(s)usados na formulação de um produto farmacêutico.

[053]O termo "coadministrado", como usado aqui, significa que dois ou mais produtos farmacêuticos são administrados simultaneamente ou em sequência em dias iguais ou diferentes.

[054]O termo "produto farmacêutico", como usado aqui, significa ao menos um ingrediente farmacêutico ativo em combinação com ao menos um excipiente e fornecido na forma de dosagem unitária.

[055]O termo "área sob a curva" ("AUC") refere-se à área sob a curva definida por alterações na concentração sanguínea de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, estradiol ou progesterona), ou um metabólito do ingrediente farmacêutico ativo, ao longo do tempo após administração de uma dose do ingrediente farmacêutico ativo. "AUCo-~" é a área sob a curva de tempo e concentração extrapolada até o infinito após a administração de uma dose. "AUCo-t" é a área sob a curva de tempo e concentração do tempo zero até o tempo t após a administração de uma dose, em que t é o último ponto no tempo com uma concentração mensurável.

[056]O termo "Cmax", como usado aqui, refere-se ao valor máximo da concentração sanguínea mostrado na curva que representa alterações nas concentrações sanguíneas de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, progesterona ou estradiol) ou um metabólito do ingrediente farmacêutico ativo, ao longo do tempo.

[057]O termo "Tmáx" refere-se ao tempo que leva para que a concentração sanguínea de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, estradiol ou progeste- rona), ou de um metabólito do ingrediente farmacêutico ativo, atinja o valor máximo.

[058]O termo "biodisponibilidade" que tem o significado definido em 21 C.F.R. § 320.1(a), refere-se à taxa e ao grau no qual um API ou ingrediente ativo ou porção ativa é absorvido de um produto farmacêutico e se torna disponível no local de ação. Por exemplo, a biodisponibilidade pode ser medida como a quantidade de API no sangue (soro ou plasma) como função de tempo. Parâmetros farmacocinéticos (PK) como AUC, Cmáx, ou Tmáx podem ser usados para medir e avaliar a biodisponibilidade. Para produtos farmacêuticos que não se destinam a ser absorvidos pela corrente sanguínea, a biodisponibilidade pode ser avaliada através de medições destinadas a refletir a taxa e o grau no qual o API ou ingrediente ativo ou porção ativa se torna disponível no local de ação.

[059]O termo "bioequivalente" que tem o significado definido em 21 C.F.R.§ 320.1(e), refere-se à ausência de uma diferença significativa na taxa e no grau no qual o API ou o ingrediente ativo ou a porção ativa em equivalentes farmacêuticos ou al-ternativas farmacêuticas se torna disponível no local de ação do fármaco, quando ad-ministrado na mesma dose molar sob condições similares em um estudo adequada-mente desenhado. Quando houver uma diferença intencional na taxa (por exemplo, em certas formas de dosagem de liberação prolongada), certos equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas podem ser considerados bioequivalentes se não houver diferença significativa no grau em que o ingrediente ativo ou porção de cada produto se torna disponível no local de ação do fármaco. Isso se aplica somente se a diferença na taxa à qual o ingrediente ativo ou porção se torna disponível no local de ação do fármaco for intencional, e se reflete na rotulagem proposta, não sendo essencial para atingir concentrações eficazes de fármaco no organismo em uso crônico, e considerada insignificante para o fármaco do ponto de vista médico. Na prática, dois produtos são considerados bioequivalentes se o intervalo de confiança de 90% da AUC, Cmax, ou, opcionalmente, Tmax, estiver na faixa de 80,00% a 125,00%.

[060]O termo bioidêntico", "idêntico ao do corpo" ou "natural", usado juntamente com os hormônios revelados na presente invenção, significa hormônios que se igualam à estrutura e efeito químico dos hormônios de ocorrência natural ou endógena no corpo humano. Um estrogênio natural exemplificador é o estradiol.

[061]O termo "hormônio bioidêntico" ou "hormônio idêntico ao do corpo" refere-se a um ingrediente farmacêutico ativo que é estruturalmente idêntico a um hormônio encontrado de forma natural ou endógena no corpo humano (por exemplo, estradiol e progesterona).

[062]O termo "estradiol" refere-se a (17β)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol. O estradiol é também denominado, de forma intercambiável, 17β-estradiol, oestradiol ou E2, e é encontrado de forma endógena no corpo humano. Como usado aqui, estradiol refere-se a uma forma de estradiol que é bioidêntica ou idêntica ao do corpo, encontrada no corpo humano e que tem a estrutura: OH

[063] Estradiol é fornecido em uma forma anidra ou hemi-hidratada. Para os propósitos da presente revelação, a forma anidra ou a forma hemi-hidratada pode ser substituída uma pela outra, respondendo pela água ou ausência de água, de acordo com técnicas bem conhecidas e compreendidas.

[064]O termo "estradiol solubilizado" significa que o estradiol ou uma porção do mesmo é solubilizado ou dissolvido no(s) agente(s) solubilizante(s) ou nas formulações reveladas na presente invenção. O estradiol solubilizado pode incluir estradiol que é cerca de 80% solubilizado, cerca de 85% solubilizado, cerca de 90% solubili- zado, cerca de 95% solubilizado, cerca de 96% solubilizado, cerca de 97% solubili- zado, cerca de 98% solubilizado, cerca de 99% solubilizado, ou cerca de 100% solu- bilizado. Em algumas modalidades, o estradiol é "totalmente solubilizado" com todo ou substancialmente todo o estradiol sendo solubilizado ou dissolvido no agente solu- bilizante. Estradiol totalmente solubilizado pode incluir estradiol que é cerca de 97% solubilizado, cerca de 98% solubilizado, cerca de 99% solubilizado, ou cerca de 100% solubilizado. A solubilidade pode ser expressa como uma fração de massa (% p/p, também chamada de % em peso).

[065]O termo "progesterona" refere-se a pregn-4-eno-3,20-diona. A progeste- rona é também denominada, de forma intercambiável, de P4, e é encontrada de forma endógena no corpo humano. Como usado aqui, progesterona refere-se à forma de progesterona que é bioidêntica ou idêntica ao do corpo, encontrada no corpo humano e que tem a estrutura:

[066]O termo "progesterona solubilizada" significa que a progesterona ou uma porção da mesma é solubilizada ou dissolvida no(s) agente(s) solubilizante(s) ou nas formulações reveladas na presente invenção. Em algumas modalidades, a progeste- rona é "parcialmente solubilizada" com uma porção da progesterona que estiver sendo solubilizada ou dissolvida no agente solubilizante e uma porção da progesterona que estiver sendo suspensa no agente solubilizante. Progesterona parcialmente solubili- zada pode incluir progesterona que é cerca de 1% solubilizada, cerca de 5% solubili- zada, cerca de 10% solubilizada, cerca de 15% solubilizado, cerca de 20% solubili- zado, cerca de 30% solubilizada, cerca de 40% solubilizada, cerca de 50% solubili- zada, cerca de 60% solubilizada, cerca de 70% solubilizada, cerca de 80% solubili- zada, cerca de 85% solubilizada, cerca de 90% solubilizada ou cerca de 95% solubi- lizada. Em outras modalidades, a progesterona é "totalmente solubilizada" com toda ou substancialmente toda a progesterona que estiver sendo solubilizada ou dissolvida no agente solubilizante. Progesterona totalmente solubilizada pode incluir progeste- rona que é cerca de 97% solubilizada, cerca de 98% solubilizada, cerca de 99% solu- bilizada, ou cerca de 100% solubilizada. A solubilidade pode ser expressa como uma fração de massa (% p/p, também chamada de % em peso).

[067]O termo "progesterona micronizada," e "estradiol micronizado", como usado aqui, inclui progesterona micronizada e estradiol micronizado tendo um valor de tamanho de partícula X50 abaixo de cerca de 15 mícrons ou tendo um valor de tamanho de partícula X90 abaixo de cerca de 25 mícrons. O termo "X50" significa que metade das partículas em uma amostra têm diâmetro menor que um dado número. Por exemplo, progesterona micronizada tendo um X50 de 5 mícrons significa que, para uma dada amostra de progesterona micronizada, metade das partículas têm um diâmetro menor que 5 mícrons. De maneira similar, o termo "X90" significa que noventa por cento (90%) das partículas em uma amostra têm diâmetro menor que um dado número.

[068]O termo "glicerídeo" é um éster de glicerol (1,2,3-propanotriol) com radicais acila de ácidos graxos, e é também conhecido como acilglicerol. Se apenas uma posição da molécula de glicerol for esterificada com um ácido graxo, um "monoglice- rídeo" ou "monoacilglicerol" é produzido; se duas posições forem esterificadas, um "diglicerídeo" ou um "diacilglicerol" é produzido; se todas as três posições do glicerol forem esterificadas com ácidos graxos, um triglicerídeo" ou "triacilglicerol" é produzido. Um "glicerídeo" é "simples" se todas as posições esterificadas tiverem o mesmo ácido graxo; ao passo que um glicerídeo é "misto" se todas as posições esterificadas tiverem ácidos graxos diferentes. Os carbonos da cadeia principal de glicerol são designados como sn-1, sn-2 e sn-3, com sn-2 estando no carbono central e sn-1 e sn-3 estando nos carbonos terminais da cadeia principal de glicerol.

[069]O termo "agente solubilizante" refere-se a um agente ou combinação de agentes que solubilizam um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, estradiol ou progesterona). Por exemplo e sem limitação, agentes solubilizantes adequados incluem óleos de cadeia média e outros solventes e cossolventes que solubilizam ou dissolvem um ingrediente farmacêutico ativo até um grau desejável. Agentes solubili- zantes adequados para uso nas formulações reveladas na presente invenção são agentes solubilizantes de grau farmacêutico (por exemplo, óleos de cadeia média de grau farmacêutico). Será compreendido pelo versado na técnica que outros excipien- tes ou componentes podem ser adicionados a ou misturados com o agente solubili- zante para otimizar as propriedades ou desempenho do agente solubilizante ou da formulação resultante. Exemplos desses excipientes incluem, mas não se limitam a, surfactantes, emulsificantes, espessantes, corantes, agentes flavorizantes, etc. Em algumas modalidades, o agente solubilizante é um óleo de cadeia média, em algumas outras modalidades, o óleo de cadeia média é combinado com um cossolvente(s) ou outro(s) excipiente(s).

[070]O termo "cadeia média" é usado para descrever a extensão de cadeia alifática de moléculas contendo ácido graxo. "Cadeia média" refere-se especificamente a ácidos graxos, ésteres de ácido graxo, ou derivados de ácido graxo que contêm caudas alifáticas de ácido grado ou cadeias carbônicas que contêm de 6(C6) a 14 (C14) átomos de carbono, 8 (C8) a 12 (C12) átomos de carbono, ou 8(C8) a 10(C10) átomos de carbono.

[071]Os termos "ácido graxo de cadeia média" e "derivado de ácido graxo de cadeia média" são usados para descrever ácidos graxos ou derivados de ácido graxo com caudas alifáticas (isto é, cadeias carbônicas) que contêm de 6 a 14 átomos de carbono. Ácidos graxos consistem de uma cauda alifática não ramificada e ramificada ligada a um grupo com funcionalidade de ácido carboxílico. Derivados de ácido graxo incluem, por exemplo, ésteres de ácido graxo e moléculas contendo ácido graxo, que incluem, mas não se limitam a mono, di e triglicerídeos que incluem componentes derivados de ácidos graxos. Derivados de ácido graxo também incluem ésteres de ácido graxo de etileno ou propileno glicol. As caudas alifáticas podem ser saturadas ou insaturadas (isto é, ter uma ou mais ligações duplas entre átomos de carbono). Em algumas modalidades, as caudas alifáticas são saturadas (isto é, sem ligações duplas entre átomos). Ácidos graxos de cadeia média ou derivados de ácido graxo de cadeia média incluem aqueles com caudas alifáticas contendo de 6 a 14 carbonos, incluindo os que são C6-C14, C6-C12, C8-C14, C8-C12, C6-C10, C8-C10, ou outros. Exemplos de ácidos graxos de cadeia média incluem, mas não se limitam a, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, e seus derivados.

[072]O termo "óleo", como usado aqui, refere-se a qualquer óleo farmaceuti- camente aceitável, especialmente óleos de cadeia média, e especificamente excluindo óleo de amendoim, que podem suspender ou solubilizar progesterona bioi- dêntica ou estradiol bioidêntico, inclusive materiais de partida ou precursores dos mesmos, inclusive progesterona micronizada ou estradiol micronizado, como descrito na presente invenção.

[073]O termo "óleo de cadeia média" refere-se a um óleo no qual a composição de fração de ácido graxo do óleo é ácidos graxos de cadeia substancialmente média (isto é, de C6 a C14), isto é, o perfil da composição de ácidos graxos no óleo é cadeia substancialmente média. Como usado aqui, "substancialmente" significa que entre 20% e 100% (inclusive dos limites superior e inferior) da fração de ácido graxo do óleo é composta por ácidos graxos de cadeia média, isto é, ácidos graxos com caudas alifáticas (isto é, cadeias carbônicas) contendo de 6 a 14 carbonos. Em algumas modalidades, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 85%, cerca de 90%, ou cerca de 95% da fração de ácido graxo é composta por ácidos graxos de cadeia média. Os versados na técnica entenderão prontamente que os termos "teor de alquila" ou "distribuição de alquila" de um óleo podem ser usados em lugar do termo "fração de ácido graxo" de um óleo ao caracterizar um determinado óleo ou agente solubilizante, e esses termos são usados de forma intercambiável na presente invenção. Como tal, óleos de cadeia média para uso nas formulações reveladas na presente invenção incluem óleos de cadeia média, sendo que a fração de ácido graxo do óleo é ácidos graxos de cadeia substancialmente média, ou óleos de cadeia média, sendo que o teor de alquila ou a distribuição de alquila é alquila de cadeia substancialmente média (alquilas C6-C12). Os versados na técnica entenderão que os óleos de cadeia média apropriados para uso nas formu-lações reveladas na presente invenção são de grau farmacêutico (por exemplo, óleos de cadeia média de grau farmacêutico). Exemplos de óleos de cadeia média incluem, por exemplo e sem limitação, ácidos graxos de cadeia média, ésteres de glicerol de ácido graxo de cadeia média (por exemplo, mono, di e triglicerídeos), ésteres de ácido graxo de cadeia média de propileno glicol, derivados de ácido graxo de cadeia média de polietileno glicol, e combinações dos mesmos.

[074]O termo "ECN" ou "número de carbono equivalente" significa a soma do número de átomos de carbono nas cadeias de ácido graxo de um óleo e pode ser usado para caracterizar um óleo como, por exemplo, um óleo de cadeia média ou um óleo de cadeia longa. Por exemplo, tripalmitina (glicerol tripalmítico), que é um trigli- cerídeo simples contendo três cadeias de ácido graxo de 16 átomos de carbono, tem um ECN de 3 x 16 = 48. Por outro lado, um triglicerídeo com um ECN = 40 pode ter extensões de cadeia de ácido graxo "mistas" de 8, 16 e 16; 10, 14 e 16; 8, 14 e 18; etc. Óleos de ocorrência natural são frequentemente "mistos" em relação a ácidos graxos específicos, mas tendem a conter tanto ácidos graxos de cadeia longa como ácidos graxos de cadeia média na mesma cadeia principal de glicerol. Dessa forma, triglicerídeos com ECNs de 21 - 42 contêm, tipicamente, ácidos graxos de cadeia predominantemente média; enquanto triglicerídeos com ECNs maiores que 43 contêm, tipicamente, ácidos graxos de cadeia predominantemente longa. Por exemplo, o ECN de triglicerídeo de óleo de milho no USP se situaria na faixa de 51-54. Diglicerídeos de cadeia média com ECNs de 12-28 conterão frequentemente ácidos graxos de cadeia predominantemente média, enquanto diglicerídeos com ECNs de 32 ou maiores tipicamente conterão caudas de ácido graxo de cadeia predominantemente longa. Mo- noglicerídeos terão um ECN que corresponde à extensão de cadeia da cadeia de ácido graxo somente. Dessa forma, ECNs de monoglicerídeo na faixa de 6-14 contêm principalmente ácidos graxos de cadeia média, e monoglicerídeos com ECNs de 16 ou maior conterão principalmente ácidos graxos de cadeia longa.

[075]O ECN médio de um óleo de triglicerídeo de cadeia média é tipicamente de 21 a 42. Por exemplo, conforme relacionado na US Pharmacopeia (USP), triglice- rídeos de cadeia média têm a composição a seguir como óleo exemplificador

e teria um ECN médio de 3*[(6*0,02) + (8*0,70) + (10*0,25) + (12*0,02) + (14*0,01)] = 25,8. O ECN do óleo de triglicerídeos de cadeia média exemplificador pode também ser expressado como uma faixa (de acordo com as faixas apresentada na USP) de 24,9 a 27,0. Para óleos que têm mono, di e triglicerídeos mistos, ou glicóis de ácido graxo simples e duplo, o ECN do óleo total pode ser determinado pelo cálculo do ECN de cada componente individual (por exemplo, monoglicerídeos C8, diglicerí- deos C8, monoglicerídeos C10 e monoglicerídeos C10) e considerando a soma da porcentagem relativa do componente multiplicada pelo ECN normalizado para um mo- noglicerídeo para cada componente. Por exemplo, o óleo que tem mono e diglicerí- deos C8 e C10 como mostrados na tabela abaixo, tem um ECN de 8,3, e é, dessa forma, um óleo de cadeia média. ENC DO ÓLEO (normalizado para mo- noglicerídeos) 8,3

Expresso de forma diferente, o ECN pode ser calculado como cada extensão de cadeia na composição multiplicada por sua porcentagem relativa no óleo: (8 *,85) + (10 *.15) = 8,3.

[076]O termo "excipientes", como usado na presente invenção, refere-se a ingredientes não API, como agentes solubilizantes, antioxidantes, lubrificantes e outros usados na formulação de produtos farmacêuticos.

[077]O termo "paciente" ou "indivíduo" refere-se a um indivíduo a quem a composição farmacêutica é administrada.

[078]O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo ao menos um agente solubilizante e estradiol. Como usado aqui, composições farmacêuticas são aplicadas, por exemplo, via pessário (isto é, supositório vaginal) ou absorvidas por via vaginal.

[079]O termo "progestina" significa qualquer substância natural ou sintética que tem propriedades farmacológicas similares à progesterona.

[080]O termo "produto farmacêutico de referência listado" ("RLD") significa VAGIFEM® (tabletes vaginais de estradiol) ou creme vaginal ESTRACE®.

[081]Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a quaisquer indícios de êxito no tratamento ou melhora de uma lesão, doença ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, como redução; remissão; diminuição de sintomas ou tornar a lesão, doença ou condição mais tolerável ao paciente; reduzir a taxa de degeneração ou declínio; ou melhorar o bem-estar físico ou mental de um paciente. O tratamento ou melhora de sintomas pode basear-se em parâmetros objetivos ou subjetivos, inclusive nos resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos ou avaliação psiquiátrica.

[082]Os termos "vaginite atrófica", "atrofia vulvovaginal", "atrofia vaginal" e "VVA" são usados na presente invenção de forma intercambiável. A morfologia molecular da VVA é bem conhecida no campo médico.

Introdução

[083]Composições farmacêuticas que compreendem estradiol solubilizado, destinado a ser absorvido por via vaginal, são aqui fornecidas. As composições farmacêuticas reveladas na presente invenção são destinadas à absorção e têm seu efeito terapêutico localmente, por exemplo, no tecido vaginal ou circundante. São também descritos na presente invenção dados que demonstram a eficácia das composições farmacêuticas reveladas, bem como métodos relacionados com as composições farmacêuticas. Em geral, as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção são úteis em VVA, dispareunia, e outras indicações causadas por redução ou falta de estrogênio.

[084]Aspectos e modalidades adicionais da presente modalidade incluem: proporcionar maior facilidade de uso ao paciente minimizando potencialmente, ao mesmo tempo, certos efeitos colaterais causados pela inserção inadequada, minimizando a incidência de infecção micótica vulvovaginal, em comparação com a incidência de infecção micótica vulvovaginal, devido ao uso de outros produtos aplicados por via vaginal; e, perfil de efeitos colaterais melhorado (por exemplo, prurido) em comparação com o fármaco de referência: VAGIFEM® (tabletes vaginais de estradiol, Novo Nordisk; Princeton, NJ).

Composição farmacêutica Funcionalidade

[085]De acordo com modalidades, as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção são livres de álcool ou substancialmente livres de álcool. A oferta de composições farmacêuticas oferece adesão melhorada do paciente ao tratamento, devido a melhorias em relação à oferta da técnica anterior. De acordo com modalidades, as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção são encapsuladas em cápsula gelatinosa mole que melhoram o conforto durante o uso. De acordo com modalidades, as composições farmacêuticas são substancialmente líquidas e, portanto, mais prontamente absorvidas pelo tecido vaginal, e são também dispersadas sobre uma área superficial maior do tecido vaginal.

Estradiol

[086]De acordo com modalidades, as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção são destinadas a inserção vaginal em uma forma de dosagem unitária única ou múltipla. De acordo com modalidades, o estradiol presente nas composições farmacêuticas é de ao menos cerca de: 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% solubilizado. De acordo com modalidades e quando o estradiol não for 100% solubilizado, o estradiol restante está presente em uma forma micronizada (cristalina) que é absorvível pelo corpo e que retém funcionalidade biológica, em sua forma micronizada ou em uma outra forma para a qual a forma microni- zada é convertida após administração.

[087]De acordo com modalidades, todo ou parte do estradiol é solubilizado em um agente solubilizante durante o processo de fabricação. De acordo com modalidades, todo ou parte do estradiol é solubilizado após administração (por exemplo, a porção micronizada quando o estradiol não é 100% solubilizado, é solubilizada em um fluido corporal após administração). De acordo com modalidades, pelo fato de o estradiol ser solubilizado, os agentes solubilizantes descritos na presente invenção, com ou sem excipientes adicionais que não os agentes solubilizantes, são líquidos ou se- missólidos. Na medida em que o estradiol não é totalmente solubilizado no momento da administração/inserção, o estradiol precisa ser substancialmente solubilizado a uma temperatura corporal (média de 37°C) e, geralmente, ao pH vaginal (faixas de 3,8 a 4,5 em pacientes saudáveis; e 4,6 a 6,5 em pacientes com VVA).

[088]De acordo com modalidades, o estradiol pode ser adicionado às composições farmacêuticas reveladas na presente invenção como estradiol, hemi-hidrato de estradiol, ou outras formas de grau de estradiol usadas nas composições ou formulações farmacêuticas.

[089]De acordo com modalidades, as potências de dosagem de estradiol variam. Estradiol (ou hemi-hidrato de estradiol, por exemplo, na medida em que o teor de água do hemi-hidrato de estradiol é considerado) a concentração de dosagem é de ao menos cerca de 1 micrograma (μg ou μg) a ao menos cerca de 50 μg. Modalidades específicas de dosagem contém ao menos cerca de: 1 μg, 2 μg, 3 μg, 4 μg, 5 μg, 6 μg, 7 μg, 8 μg, 9 μg, 10 μg, 11 μg, 12 μg, 13 μg, 14 μg, 15 μg, 16 μg, 17 μg, 18 μg, 19 μg, 20 μg, 21 μg, 22 μg, 23 μg, 24 μg, 25 μg, 26 μg, 27 μg, 28 μg, 29 μg, 30 μg, 31 μg, 32 μg, 33 μg, 34 μg, 35 μg, 36 μg, 37 μg, 38 μg, 39 μg, 40 μg, 41 μg, 42 μg, 43 μg, 44 μg, 45 μg, 46 μg, 47 μg, 48 μg, 49 μg, ou 50 μg estradiol. De acordo com modalidades, as composições farmacêuticas contêm ao menos cerca de 2,5 μg; 4 μg 6,25 μg, 7,5 μg, 12,5 μg, 18,75 μg de estradiol. De acordo com modalidades, as com-posições farmacêuticas contêm de cerca de 1 μg a cerca de 10 μg, de 3 μg a 7 μg, de cerca de 7,5 μg a 12,5 μg, de cerca de 10 μg a cerca de 25 μg, cerca de 1 μg, cerca de 2,5 μg, de cerca de 23,5 μg a 27,5 μg, de cerca de 7,5 μg a 22,5 μg, de 10 μg a 25 μg de estradiol. A dose clinicamente eficaz mais baixa de estradiol é usada no tratamento de VVA e outras indicações aqui descritas. Em algumas modalidades, a dosagem de estradiol é de cerca de 4 μg. Em uma modalidade, a dosagem de estradiol é de cerca de 10 μg. Em uma outra modalidade, a dosagem de estradiol é de cerca de 25 μg.

Sistema solvente

[090]De acordo com modalidades, o sistema solvente que solubiliza o estradiol são solventes à base de ácido graxo de cadeia média, juntamente com outros excipientes. De acordo com modalidades, o sistema solvente compreende solventes farmaceuticamente aceitáveis, cossolventes, surfactantes não tóxicos, e outros exci- pientes não tóxicos adequados para liberação ou absorção vaginal.

[091]De acordo com modalidades, óleos contendo ácidos graxos de cadeia média como componente majoritário são usados como agentes solubilizantes para solubilizar o estradiol. De acordo com modalidades, os agentes solubilizantes compreendem ésteres de ácido graxo de cadeia média (por exemplo, ésteres de glicerol, etileno glicol ou propileno glicol) ou misturas dos mesmos. De acordo com modalidades, os ácidos graxos de cadeia média compreendem extensões de cadeia de C6 a C14. De acordo com modalidades, os ácidos graxo de cadeia média compreendem extensões de cadeia de C6 a C12. De acordo com modalidades, os ácidos graxo de cadeia média compreendem substancialmente extensões de cadeia de C8 a C10. ECNs para óleos de cadeia média situam-se na faixa de 21 a 42 para triglicerídeos, 12 a 28 para diglicerídeos e 6 a 14 para monoglicerídeos.

[092]De acordo com modalidades, os ácidos graxos de cadeia média são saturados. De acordo com modalidades, os ácidos graxos de cadeia média são predominantemente saturados, isto é, mais de cerca de 60% ou mais de cerca de 75% saturados.

[093]De acordo com modalidades, o estradiol é solúvel no agente solubilizante à temperatura ambiente, embora possa ser desejável aquecer certos agentes solubi- lizantes durante a fabricação para melhorar a viscosidade. De acordo com modalidades, o agente solubilizante é líquido dentre temperatura ambiente e cerca de 50 °C, em ou abaixo de 50 °C, em ou abaixo de 40 °C ou em ou abaixo de 30 °C.

[094]De acordo com modalidades, a solubilidade do estradiol no óleo de cadeia média, ácido de ácido graxo de cadeia média, ou agente solubilizante (ou óleo/tensoativo) é de ao menos cerca de 0,01% em peso, 0,02% em peso, 0,05% em peso, 0,06% em peso, 0,08% em peso, 0,1 % em peso, 0,2% em peso, 0,3% em peso, 0,4% em peso, 0,5% em peso, 0,6% em peso, 0,7% em peso, 0,8% em peso, 0,9% em peso, 1,0% em peso, ou maior.

[095]De acordo com modalidades, agentes solubilizantes de cadeia média incluem, por exemplo e sem limitação, ácidos graxos saturados de cadeia média: ácido caproico (C6), ácido enântico (C7), ácido caprílico (C8), ácido pelargônico (C9), ácido cáprico (C10), ácido undecílico (C11), ácido láurico (C12), ácido tridecílico (C13) ou ácido mirístico (C14). De acordo com modalidades, o agente solubilizante compreende óleos produzidos com esses ácidos graxos de cadeia média livres, óleos de ésteres de glicerina de ácido graxo de cadeia média, propileno glicol, ou etileno glicol, ou suas combinações. Esses exemplos compreendem ácidos graxos de cadeia média predominantemente saturados (isto é, mais de 50% dos ácidos graxos são ácidos graxos saturados de cadeia média). De acordo com modalidades, são previstos ácidos graxos predominantemente saturados C6 a C12. De acordo com as modalidades, o agente solubilizante é selecionado a partir de ao menos um dentre um solvente ou cossolvente.

[096]De acordo com modalidades, agentes solubilizantes à base de glicerina incluem: mono, di ou triglicerídeos e combinações e derivados dos mesmos. Agentes solubilizantes à base de glicerina exemplificadores incluem MIGLYOLs®, que são tri- glicerídeos caprílicos/cápricos (SASOL Germany GMBH, Hamburg). MIGLYOL inclui MIGLYOL 810 (triglicerídeo caprílico/cáprico), MIGLYOL 812 (triglicerídeo caprí- lico/cáprico), MIGLYOL 816 (triglicerídeo caprílico/cáprico) e MIGLYOL 829 (triglicerí- deo caprílico/cáprico/succínico)); Outros agentes solubilizantes de triglicerídeo caprí- lico/cáprico são igualmente previstos, incluindo, por exemplo: triglicerídeos caproi- cos/caprílicos/cáprico/láurico; triglicerídeos caprílicos/cápricos/linoleicos; triglicerí- deos caprílicos/cápricos/succínicos; De acordo com modalidades, CAPMUL MCM, mono- e diglicerídeos de cadeia média é o agente solubilizante. Outros triglicerídeos de ácidos graxos vegetais fracionados e combinações ou derivados dos mesmos, podem ser o agente solubilizante, de acordo com modalidades. Por exemplo, o agente solubilizante pode ser ésteres de 1,2,3-propanotriol (glicerol, glicerina, glicerina) de óleo de coco e de caroço de palma saturados, e os derivados dos mesmos.

[097]Agentes solubilizantes de etileno e propileno glicóis (que incluem polieti- leno e polipropileno glicóis) incluem: mono e dicaprilatos de glicerila; monocaprilato de propileno glicol (por exemplo, CAPMUL® PG-8 (marcas CAPMUL de propriedade de ABITEC, Columbus, Ohio, EUA)); monocaprato de propileno glicol (por exemplo, CAPMUL PG-10); mono e dicaprilatos de propileno glicol; mono e dicaprato de propi- leno glicol; mono éster de dietileno glicol (por exemplo, TRANSCUTOL®, 2-(2- Etoxi- etoxi)etanol, GATTEFOSSÉ SAS); um éter monoetílico de dietileno glicol; Outras combinações de mono e diésteres de propileno glicol ou de etileno glicol expressamente previstos são o agente solubilizante.

[098]De acordo com modalidades, o agente solubilizante compreende combinações de mono e dipropileno e etileno glicóis e combinações de mono, di e triglicerí- deos. De acordo com modalidades, glicerídeo de polietileno glicol (GELUCIRE®, GATIEFOSSÉ SAS, Saint-Priest, França) podem ser usados na presente invenção como o agente solubilizante ou como tensoativo. Por exemplo, GELUCIRE 44/14 (PEG-32 laurato de glicerila EP), um éster de polietilenoglicol de ácido graxo de cadeia média, é um glicerídeo de polietilenol glicol composto de mono, di e triglicerídeos e mono e diésteres de polietileno glicol.

[099]De acordo com modalidades, agentes solubilizantes de glicerol e glicol éster de ácido graxo disponíveis comercialmente são frequentemente preparados com óleos naturais e, portanto, podem compreender componentes em adição aos ésteres de ácido graxo que predominantemente compreendem e caracterizam o agente solu- bilizante. Esses outros componentes podem ser, por exemplo, outros mono, di e trigli- cerídeos de ácido graxo; mono e diéster de etileno ou propileno glicóis de ácido graxo, gliceróis ou glicóis livres ou ácidos graxos livres, por exemplo. Em algumas modalida-des, quando um óleo/agente solubilizante é descrito na presente invenção como um mono ou diéster de ácido graxo C8 saturado de glicerol, o componente predominante do óleo, isto é, >50% em peso (por exemplo, >75% em peso, >85% em peso ou >90 % em peso) são os monoglicerídeos caprílicos e os diglicerídeos caprílicos. Por exemplo, o folheto de dados técnicos feito pela ABITEC para o CAPMUL MCM C8 descreve o CAPMUL MCM C8 como sendo composto de mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média (principalmente caprílico) e descreve o teor de alquila como < 1% de C6, > 95% de C8, < 5% de C10 e < 1,5% de C12, e mais.

[0100]Por exemplo, MIGLYOL S12 é um agente solubilizante que é genericamente descrito como um triglicerídeo C8-C10, pelo fato de a composição de ácido graxo ser de ao menos cerca de 80% de ésteres de triglicerídeo de ácido caprílico (C8) e ácido cáprico (C10). Entretanto, ele também compreende pequenas quantidades de outros ácidos graxos, por exemplo, menos que cerca de 5% de ácido caproico (C6), ácido láurico (C12) e ácido mirístico (C14). O folheto de informações de produto para vários MIGLYOLs ilustra os vários componentes de ácido graxo da seguinte forma:

[0101]De acordo com modalidades, surfactantes aniônicos ou não iônicos podem ser usados em composições farmacêuticas contendo estradiol solubilizado. As razões entre o(s) agente(s) solubilizante(s) e surfactante(s) variam dependendo do(s) respectivo(s) agente(s) solubilizante(s) e do(s) respectivo(s) surfactante(s), e das características físicas desejadas da formulação resultante da composição farmacêutica. Por exemplo e sem limitação, CAPMUL MCM e um surfactante não iônico podem ser usados em razões que incluem 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 e 90:10. Outros exemplos não limitadores incluem: CAPMUL MCM e GELUCIRE 39/01 usados em razões incluindo, por exemplo e sem limitação, 6:4, 7:3 e 8:2; CAPMUL MCM e GELUCIRE 43/01 usados em razões incluindo, por exemplo e sem limitação, 7:3 e 8:2; CAPMUL MCM e GELUCIRE 50/13 usados em razões incluindo, por exemplo e sem limitação, 7:3, 8:2 e 9:1.

Outros excipientes

[0102]De acordo com modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um surfactante. O surfactante pode ser um surfactante não iônico, sur- factante catiônico, surfactante aniônico, ou misturas dos mesmos. Surfactantes adequados incluem, por exemplo, surfactantes insolúveis em água que têm um valor de balanço hidrofílico-lipofílico (HLB) menor que 12 e surfactantes solúveis em água que tem um valor HLB maior que 12. Tensoativos que têm HLB e capacidade hdrofílica altos ajudam na formação de gotículas de óleo-água. Os surfactantes são de natureza anfifílica e capazes de dissolver ou solubilizar quantidades relativamente altas de compostos farmacêuticos hidrofóbicos.

[0103]Exemplos não limitadores incluem dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetila (DMSO), etanol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona (NMP), PEG 300, PEG 400, Poloxâmero 407, propileno glicol, fosfolipídeos, fosfatidil colina de soja hidroge- nada (HSPC), Distearoilfosfatidilglicerol (DSPG), L-α dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), L-α-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), óleo de rícino Polioxil 35 (CREMOPHOR EL, CREMOPHOR ELP), óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor RH 40), óleo de rícino hidrogenado polioxil 60 (CREMOPHOR RH 60), Polisorbato 20 (TWEEN 20), polissorbato 80 (TWEEN 80), succinato de d-α-tocoferil polietileno glicol 1000 (TPGS), Solutol HS-15, monooletato de sorbitano (SPAN 20), glicerídeos caprílicos/cápricos PEG 300 (SOFf IGEN 767), glicerídeos caprílicos/cápricos PEG 400 (LABRASOL), glicerídeos oleicos PEG 300 (LABRAFIL M- 1944CS), óleo de rícino polioxil 35 (ETOCAS 35), caprilato de glicerila (mono e diglicerídeos) (IMWITOR), glicerídeos li- noleicos PEG 300 (LABRAFIL M-2125CS), estearato polioxil 8 (PEG 400 monoestea- rato), estearato polioxil 40 (monoestearato PEG 1750), combinações dos mesmos. Adicionalmente, surfactantes adequados incluem, por exemplo, derivado de monolau- rato de sorbitano de polioxietileno, como polissorbato, glicerídeos de caprilcaproil ma- crogol, glicerídeos poliglicolisados, e similares.

[0104]De acordo com modalidades, o tensoativo não iônico é selecionado dentre um ou mais de glicerol e ésteres de polietileno glicol de ácidos graxos de cadeia longa, por exemplo, glicerídeos de lauroil macrogol-32 e/ou glicerídeos de lauroil poli- oxil-32, disponíveis comercialmente como GELUCIRE, incluindo, por exemplo, GELUCIRE 39/01 (ésteres de glicerol de ácidos graxos C12-C18 saturados), GELUCIRE 43/01 (gordura sólida NF/JPE) e GELUCIRE 50/13 (glicerídeos de estea- roil macrogol-32 EP, glicerídeos de estearoil polioxil-32 NF, estearoil polioxilglicerí- deos (USA FDA IIG)). Esses surfactantes podem ser usados em concentrações maiores que cerca de 0,01%, e tipicamente em várias quantidades de cerca de 0,01% a 10,0%, 10,1% a 20% e 20,1% a 30%. Em algumas modalidades, surfactantes podem ser usados a concentrações de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 5%, de cerca de 2% a cerca de 5%, de cerca de 3% a cerca de 8%).

[0105]De acordo com modalidades, surfactantes não iônicos incluem, por exemplo, mas não se limitando a um ou mais de ácido oleico, ácido linoleico, ácido palmítico e ácido esteárico. De acordo com modalidades adicionais, os tensoativos não iônicos podem compreender ésteres de polietilenossorbitol, incluindo polissorbato 80, o qual é comercialmente disponível sob a marca registrada TWEEN® 80 (polissor- bato 80) (Sigma Aldrich, St Louis, MO, EUA). O polissorbato 80 compreende aproximadamente 60% a 70% de ácido oleico com o restante compreendendo principalmente ácidos linoléicos, ácidos palmíticos, e ácidos esteáricos. O polissorbato 80 pode ser usado em quantidades na faixa de cerca de 5 a 50%, e em certas modalidades, cerca de 30% da massa total da composição farmacêutica.

[0106]De acordo com modalidades, o tensoativo não iônico inclui palmitoes- tearato de PEG-6 e palmitoestearato de etilenoglicol, que estão disponíveis comercialmente como TEFOSE® 63 (GATTEFOSSÉ SAS, Saint-Priest, França) que pode ser usado, por exemplo, com CAPMUL MCM tendo razões entre MCM e TEFOSE 63 de, por exemplo, 8:2 e 9:1. De acordo com modalidades, outras combinações de agentes solubilizantes/tensoativos não iônicos incluem, por exemplo, MIGLYOL 812:GELUCIRE 50/13 e MIGLYOL 812:TEFOSE 63.

[0107]De acordo com modalidades, o surfactante pode ser um surfactante aniônico, por exemplo: lauril sulfato de amônio, sódio sulfossuccinato de dioctila, ácido perfluoro-octano sulfônico, lauril sulfato de potássio, ou estearato de sódio. Surfactan- tes catiônicos são também previstos.

[0108]De acordo com modalidades, surfactantes não iônicos e/ou aniônicos podem ser usados sozinhos ou com ao menos um agente solubilizante, ou podem ser usados em combinação com outros surfactantes. Consequentemente, esses surfac- tantes, ou qualquer outro excipiente, conforme aqui descritos, podem ser usados para solubilizar estradiol. A combinação de agente solubilizante, surfactante e outros exci- pientes deve ser concebida de modo que o estradiol seja absorvido pelo tecido vaginal. De acordo com modalidades, a composição farmacêutica resultará em descarga vaginal mínima.

[0109]De acordo com modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente ao menos um agente espessante. Em geral, um agente espessante é adicionado quando a viscosidade da composição farmacêutica resulta ser inferior à absorção desejável. De acordo com modalidades, o(s) surfactante(s) revelados na presente invenção podem também proporcionar espessamento da composição farmacêutica que, mediante liberação, ajudará o estradiol a ser absorvido pela mucosa vaginal, enquanto a descarga vaginal é minimizada. Exemplos de agentes espessantes incluem: gorduras sólidas; propilenoglicol; Uma mistura de gordura dura EP/NF/ JPE, ricinoleato de glicerila, álcoois graxos etoxilados (cetet-20, estearet-20) EP/NF (disponível como OVUCIRE® 3460, GATIEFOSSÉ, Saint-Priest, França); uma mistura de gordura sólida EP/NF/ JPE, monooleato de glicerol (tipo 40), EP/NF (OVUCIRE WL 3264; uma mistura de gordura sólida EP/NF/ JPE, monooleato de glicerol (tipo 40), EP/NF (OVUCIRE WL 2944); um surfactante não iônico que compreende estearato de PEG-6, palmitoestearato de etilenoglicol e estearato de PEG-32; TEFOSE 63 ou um produto similar; e uma mistura de várias gorduras duras (WITEPSOL®, Sasol Germany GmbH, Hamburg, Alemanha). Outros agentes espessantes como os alginatos, certas gomas como gomas xantana, ágar ágar, carragenina iota, carragenina kappa, etc. Vários outros compostos podem atuar como agentes espessantes como a gelatina e polímeros como HPMC, PVC, e CMC. De acordo com modalidades, a viscosidade de composições farmacêuticas, de acordo com várias modalidades, pode compreender de cerca de 50 cps a cerca de 1000 cps a 25°C. Um versado na técnica entenderá prontamente e selecionará dentre os agentes espessantes apropriados.

[0110]De acordo com modalidades, o agente espessante é um surfactante não iônico. Por exemplo, éster ou diéster de ácido graxo saturado ou insaturado de polietileno glicol é o agente espessante surfactante não iônico. Em certas modalidades, o surfactante não iônico compreende um éster de ácido graxo de cadeia longa de polietilenoglicol (C16-C20) e compreende ainda um éster de ácido graxo de cadeia longa de etilenoglicol, como ésteres ou diésteres de ácido graxo de PEG de ácidos graxos C16-C18 saturados ou insaturados, por exemplo, os ácidos oleico, láurico, palmítico e esteárico. Em certas modalidades, o surfactante não iônico compreende um éster de ácido graxo saturado de cadeia longa de polietilenoglicol, e compreende ainda um éster de ácido graxo saturado de cadeia longa de etilenoglicol, como ésteres de ácido graxo de PEG e etilenoglicol dos ácidos graxos C16-C18 saturados, por exemplo, os ácidos palmítico e esteárico. Tal tensoativo não iônico pode compreender estearato de PEG-6, palmitoestearato de etilenoglicol e estearato de PEG-32, por exemplo, mas sem se limitar, a TEFOSE 63.

[0111]De acordo com modalidades, o surfactante não iônico usado como um agente espessante não é hidrofílico e tem boas propriedades de emulsão. Um exemplo ilustrativo de tal tensoativo é TEFOSE 63, que tem um valor de balanço hidrofílico- lipofílico (HLB) de cerca de 9 a 10.

[0112]De acordo com modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais agentes mucoaderentes para melhorar a absorção vaginal do estradiol. Por exemplo, um agente mucoaderente pode estar presente para auxiliar a composição farmacêutica na aderência à mucosa por ativação com água. De acordo com modalidades, policarbofil é o agente mucoaderente. De acordo com modalidades, outros agentes mucoaderentes incluem, por exemplo e sem limitação: polímeros de poli(óxido de etileno) tendo um peso molecular de cerca de 100.000 a cerca de 900.000; quitosanos e carbopóis incluindo polímeros de ácido acrílico reticulados com alil sacarose ou alil pentaeritritol; polímeros de ácido acrílico e acrilato de alquila C10C30 reticulado com alil pentaeritritol; homopolímero e copolímero de carbômero que contém um copolímero em bloco de polietileno glicol e um éster de ácido de alquila de cadeia longa; e similares. De acordo com modalidades, vários polímeros hidrofílicos e hidrogéis podem ser usados como agente mucoaderente. De acordo com certas modalidades, os polímeros ou hidrogéis podem expandir-se em resposta ao contato com o tecido ou secreções vaginais, aumentando os efeitos umectantes e mucoaderentes. A seleção e a quantidade do polímero hidrofílico podem ser baseadas na seleção e na quantidade de agente solubilizante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um polímero hidrofílico mas, opcionalmente, exclui um agente gelifi- cante. Em modalidades contendo um hidrogel, de cerca de 5% a cerca de 10% da massa total pode compreender o polímero hidrofílico. Em modalidades adicionais, podem ser empregados hidrogéis. Um hidrogel pode compreender quitosano, que incha em resposta ao contato com a água. Em várias modalidades, uma composição farmacêutica em creme pode compreender PEG-90M. Em algumas modalidades, um agente mucoaderente está presente na formulação farmacêutica, na cápsula de gel mole ou em ambas.

[0113]De acordo com as modalidades, as composições farmacêuticas incluem um ou mais géis termorreversíveis, tipicamente de natureza hidrofílica incluindo, por exemplo, e sem limitação, sacarose hidrofílica e outros monômeros à base de sacarí- deo (patente US n° 6.018.033, que é aqui incorporada por referência).

[0114]De acordo com modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um lubrificante. Em algumas modalidades, um lubrificante pode estar presente para auxiliar na formulação de uma forma de dosagem. Por exemplo, um lubrificante pode ser adicionado para assegurar que não ocorra aderência de cápsulas ou comprimidos entre si durante processamento ou armazenamento. Pode-se utilizar qualquer lubrificante adequado. Por exemplo, lecitina, que é uma mistura de fosfolipí- deos, é o lubrificante.

[0115]De acordo com modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um antioxidante. Pode-se utilizar qualquer antioxidante adequado. Por exemplo, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado e vitamina E TPGS.

[0116]De acordo com modalidades, a composição farmacêutica compreende de cerca de 20% a cerca de 80% do agente solubilizante em peso, de cerca de 0,1% a cerca de 5% de lubrificante em peso, e de cerca de 0,01% a cerca de 0,1% de antioxidante em peso.

[0117]A escolha do excipiente dependerá de fatores como, por exemplo e sem limitação, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e a estabilidade. Excipientes adicionais usados em várias modalidades podem incluir corantes e conservantes. Exemplos de corantes incluem cores FD&C (por exemplo, azul No. 1 e Vermelho No. 40), cores D&C (por exemplo, Amarelo No. 10), e opacificantes (por exemplo, dióxido de titânio). De acordo com modalidades, corantes compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 2% da composição farmacêutica em peso. De acordo com modalidades, os conservantes na composição farmacêutica compreendem metil e propilparabeno, em uma razão de cerca de 10:1, e em uma proporção de cerca de 0,005% e 0,05%, em peso.

[0118]De modo geral, os agentes solubilizantes, excipientes, outros aditivos usados nas composições farmacêuticas descritas na presente invenção são não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, compatíveis entre si, e mantêm a estabilidade da composição farmacêutica e dos vários componentes entre si. Adicionalmente, a combinação de vários componentes que compreendem as composições farmacêuticas resultará no efeito terapêutico desejado quando administradas a um indivíduo.

Solubilidade do estradiol

[0119]De acordo com modalidades, agentes solubilizantes compreendendo misturas de glicerídeos de ácido graxo de cadeia média, por exemplo, C6-C12, C8C12 ou C8-C10, mono e diglicerídeos de ácido graxo ou mono, di e triglicerídeos de ácido graxo dissolvem o estradiol. Conforme ilustrado nos Exemplos, bons resultados foram obtidos com agentes solubilizantes que são predominantemente uma mistura de mono e diglicerídeos de ácido graxo saturados C8-C10, ou triglicerídeos de cadeia média (por exemplo, Miglyol 810 ou 812). Os glicerídeos de cadeia mais longa parecem não ser tão bem adequados para a dissolução de estradiol.

[0120]Um agente solubilizante que compreende monocaprilato de propileno glicol (por exemplo, CAPRYOL) e 2-(2-etoxietoxi)etanol (por exemplo, TRANSCUTOL) solubilizou bem o estradiol.

Fabricação da composição farmacêutica

[0121]De acordo com modalidades, a composição farmacêutica é preparada por meio de mistura do estradiol com um agente solubilizante farmaceuticamente aceitável incluindo, por exemplo, mas não se limitando a ao menos um ácido graxo de cadeia média, como os ácidos graxos de cadeia média que consistem em ao menos um mono, di ou triglicerídeo, ou derivados dos mesmos ou combinações dos mesmos. De acordo com modalidades, a composição farmacêutica também compreende ao menos um glicol ou derivados do mesmo ou combinações dos mesmos ou combinações de ao menos um glicerídeo ou glicol. O(s) glicol(óis) podem ser usados como agentes solubilizantes ou para ajustar a viscosidade e, dessa forma, podem ser considerados agentes espessantes, conforme adicionalmente discutido na presente invenção. Outros excipientes são opcionalmente adicionados, incluindo, por exemplo, mas não se limitando a antioxidantes, lubrificantes e similares. De acordo com modalidades, a composição farmacêutica compreende agente solubilizante suficiente para solubilizar completamente o estradiol. Entretanto, é expressamente compreendido que outros volumes de agente solubilizante podem ser usados dependendo do nível de solubilização de estradiol desejado. Os versados na técnica saberão e entenderão como determinar o volume de agente solubilizante e de outros excipientes dependendo da porcentagem desejada de estradiol a ser solubilizada na composição farmacêutica.

[0122]Em modalidades ilustrativas, GELUCIRE 44/14 (glicerídeos de lauroil macrogol-32 EP, glicerídeos de lauroil polioxil-32 NF, polioxilglicerídeos de lauroíla (IIG do FDA, EUA)) é aquecido até cerca de 65°C e CAPMUL MCM é aquecido a cerca de 40°C para facilitar a mistura do óleo e do surfactante não iônico, embora tal aquecimento não seja necessário para dissolver o estradiol.

[0123]Os exemplos específicos aqui revelados fornecem princípios e modalidades adicionais que ilustram a fabricação das composições farmacêuticas aqui reveladas.

Veículo de aplicação

[0124]De modo geral, as composições farmacêuticas descritas na presente invenção são aplicadas intravaginalmente dentro de um veículo de aplicação, por exemplo, uma cápsula. De acordo com modalidades, as cápsulas são cápsulas moles produzidas com materiais bem conhecidos nos estados da técnica farmacêutica, por exemplo, gelatina. Entretanto, de acordo com as modalidades, o veículo de aplicação é integral à composição farmacêutica (isto é, a composição farmacêutica é o veículo de aplicação). Nessas modalidades, a composição farmacêutica é um gel, creme, pomada, comprimido ou outra preparação que é diretamente aplicada e absorvida por via vaginal.

[0125]De acordo com modalidades, as composições farmacêuticas reveladas na presente estão contidas em cápsulas, como cápsulas gelatinosa mole. De acordo com as modalidades, as cápsulas contêm um ou mais dos seguintes: agentes bioa- desivos (por exemplo, mucoadesivos) formadores de gel hidrofílico; um agente lipofí- lico; um agente gelificante para o agente lipofílico, ou um agente hidrodispersível. De acordo com as modalidades, o agente bioadesivo formador de gel hidrofílico é ácido carboxivinílico; hidroxipropilcelulose; carboximetilcelulose; gelatina; goma xantana; goma guar; silicato de alumínio; ou misturas dos mesmos. De acordo com modalidades, o agente lipofílico é um triglicerídeo líquido; triglicerídeo sólido (por exemplo, com um ponto de fusão de cerca de 35 °C cera de carnaúba; manteiga de cacau; ou misturas dos mesmos. De acordo com modalidades, o agente gelificante é uma sílica coloidal hidrofóbica. De acordo com as modalidades, o agente hidrodispersível é: po- lioxietileno glicol; 7-gliceril-cocoato de polioxietileno glicol; ou misturas dos mesmos.

[0126]De acordo com as modalidades, o veículo de aplicação é destinado a facilitar a inserção. De acordo com as modalidades, o veículo de aplicação é dimensionado de modo que possa ser confortavelmente inserido na vagina. De acordo com as modalidades, o veículo de aplicação é preparado numa variedade de geometrias. Por exemplo, o veículo de aplicação é dimensionado sob a forma de gota, cone com extremidade tronco-cônica, cilindro, cilindro com uma porção de "tampa" maior ou outros formatos adequados para facilitar a inserção na vagina. De acordo com as modalidades, o veículo de aplicação é usado em conjunto com um aplicador. De acordo com outras modalidades, o veículo de liberação é inserido digitalmente.

[0127]Com referência à Figura 2, o veículo de aplicação 200 compreende composição farmacêutica 202 e cápsula 204. Largura 208 representa a espessura da cápsula 204, por exemplo, de cerca de 0,274 centímetros (0,108 polegadas). A distância de uma extremidade do veículo de aplicação 200 a outra é representada pela distância 206, por exemplo, de cerca de 1,75 centímetros (0,690 polegadas). O tamanho do veículo de aplicação 200 pode também ser descrito pelo arco varrido por um raio de um determinado comprimento. Por exemplo, o arco 210, que é definido pelo exterior da gelatina 204, é um arco varrido por um raio de 0,480 centímetros (0,189 polegada). Arc 212, que é definido pelo interior da cápsula 204, é um arco varrido por um raio de cerca de 0,238 centímetros (0,0938 polegada). O arco 214, que é definido pelo arco oposto 210 exterior da gelatina 204, é um arco varrido por um raio de 0,274 centímetros (0,108 polegada). Cápsulas adequadas de outras dimensões podem ser fornecidas. De acordo com as modalidades, a cápsula 204 tem dimensões iguais ou similares às razões fornecidas acima entre si.

[0128]De acordo com as modalidades, o veículo de aplicação destina-se a permanecer na vagina até que as composições farmacêuticas sejam liberadas. De acordo com as modalidades, o veículo de aplicação dissolve-se intravaginalmente e é absorvido pelo tecido vaginal com a composição farmacêutica, o que minimiza a descarga vaginal. Nessas modalidades, o mecanismo de aplicação é produzido com constituintes que são não tóxicos, por exemplo, gelatina.

Fatores de projeto para composições farmacêuticas inseridas vaginalmente

[0129]De acordo com as modalidades, a composição farmacêutica é destinada a maximizar características favoráveis que levem à adesão do paciente ao tratamento (pacientes que suspendem o tratamento antes de concluído o curso de tratamento prescrito), sem sacrificar a eficácia. Características favoráveis incluem, por exemplo, ausência ou redução de irritação relacionada com outros pessários para reposição hormonal, ausência ou redução da descarga vaginal da composição farmacêutica e veículo de aplicação em relação a outros pessários de reposição hormonal, ausência ou redução de resíduo da composição farmacêutica ou do veículo de aplicação dentro da vagina, facilidade de administração em comparação com outros pessá- rios de reposição hormonal, ou eficácia melhorada de produto farmacêutico em relação a composições farmacêuticas de outra forma similares.

[0130]De acordo com as modalidades, a composição farmacêutica minimiza a irritação ou não é irritante. Irritação do paciente compreende dor, prurido (coceira), desconforto, descarga excessiva, inchaço ou outras condições similares. A irritação do paciente resulta em adesão ao tratamento insatisfatória. Composições farmacêuticas não irritantes ou de irritação reduzida são medidas em relação a pessários hormonais competitivos, inclusive comprimidos, cremes ou outras formas de aplicação de estrogênio intravaginal.

[0131]De acordo com as modalidades, as composições farmacêuticas não resultam em exposição sistêmica (por exemplo, circulação sanguínea de estradiol) que melhora a segurança. De acordo com outras modalidades, as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção resultam em exposição sistêmica significativamente reduzida (por exemplo, circulação sanguínea de estradiol) em comparação com RLDs.

[0132]De acordo com as modalidades, a composição farmacêutica não deixa resíduo dentro da vagina. Ao invés disso, a composição farmacêutica e o veículo de aplicação são substancialmente absorvidos ou dispersados sem resultar em resíduo não absorvido ou sensações desagradáveis de produto farmacêutico não absorvido ou não dispersado. A medição da ausência de resíduo está relacionada com outros produtos inseridos na vagina ou pode ser medida de forma objetiva com inspeção dos tecidos vaginais. Por exemplo, certos outros produtos inseridos na vagina contêm amido que pode resultar em maior descarga da vagina após administração. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas na presente invenção, fornecer uma quantidade, duração ou frequência de descarga menor após administração em comparação com outros produtos inseridos na vagina (por exemplo tabletes comprimidos).

[0133]De acordo com as modalidades, a composição farmacêutica melhora a descarga vaginal em comparação com outros pessários, incluindo pessários que liberam hormônios. De forma ideal, a descarga vaginal é eliminada, minimizada ou melhorada, em comparação com os produtos concorrentes.

[0134]De acordo com as modalidades, as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção são inseridas digitalmente. De acordo com as modalidades, as composições farmacêuticas são digitalmente inseridas aproximadamente entre cinco centímetros (duas polegadas para dentro da vagina sem necessidade de um aplicador. De acordo com as modalidades, as composições farmacêuticas são destinadas à inserção também com um aplicador, se desejado. De acordo com algumas modalidades, pelo fato de o local da VVA estar na região proximal da vagina (em direção à abertura da vagina), as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção são destinadas à inserção na região proximal da vagina.

[0135]Através de experimentação extensiva, vários ésteres de glicerol e pro- pileno glicol de ácido graxo de cadeia média demonstraram uma ou mais características favoráveis para desenvolvimento como um produto farmacêutico humano. De acordo com as modalidades, o agente solubilizante foi selecionado a partir de ao menos um dentre um solvente ou cossolvente. Os solventes e cossolventes adequados incluem quaisquer mono, di ou triglicerídeos e glicóis, e combinações dos mesmos.

[0136]De acordo com as modalidades, a composição farmacêutica é liberada através de um veículo de aplicação de cápsula gelatinosa. De acordo com essas modalidades, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica líquida. De acordo com as modalidades, o veículo de aplicação é uma cápsula mole, por exemplo, uma cápsula gelatinosa mole. Dessa forma, a composição farmacêutica de tais modalidades é encapsulada na cápsula gelatinosa mole ou outra cápsula mole.

[0137]De acordo com as modalidades, a composição farmacêutica compreende estradiol que é de ao menos cerca de 80% solubilizado em um agente solubili- zante compreendendo um ou mais mono, di ou triglicerídeos de ácido graxo de cadeia média C6 a C14 e, opcionalmente, um agente espessante. De acordo com as modalidades, a composição farmacêutica compreende estradiol que é ao menos cerca de 80% solubilizado em um ou mais mono, di ou triglicerídeos de ácido graxo de cadeia média C6 a C12, por exemplo, um ou mais triglicerídeos C6 a C14, por exemplo, um ou mais triglicerídeos C6 a C12, como um ou mais triglicerídeos C8 a C10. Essas modalidades abrangem especificamente o estradiol que é ao menos 80% solubilizado. Essas modalidades abrangem especificamente o estradiol que é ao menos 90% solu- bilizado. Essas modalidades abrangem especificamente o estradiol que é ao menos 95% solubilizado. Essas modalidades abrangem especificamente o estradiol que é totalmente solubilizado.

[0138]Conforme observado acima, as composições farmacêuticas líquidas são líquidas à temperatura ambiente ou à temperatura corporal. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição farmacêutica fornecida na presente invenção é uma formulação líquida contida dentro de uma cápsula de gel mole. Géis, gorduras sólidas ou outras formas sólidas que não são líquidas à temperatura ambiente ou corporal são menos desejáveis em modalidades da composição que são líquidas.

[0139]O agente espessante serve para aumentar a viscosidade, por exemplo, até cerca de 10.000 cP (10.000 mPa-s), tipicamente até não mais que cerca de 5000 cP, e mais tipicamente até entre cerca de 50 e 1000 cP. Em modalidades, o surfac- tante não iônico, por exemplo, CELUCIRE ou TEFOSE podem ser sólidos à temperatura ambiente e requerem fusão para mistura eficaz com o agente solubilizante. Entretanto, nessas modalidades, a composição farmacêutica resultante permanece líquida, embora com viscosidade mais alta, não sólida.

[0140]De acordo com as modalidades, a composição farmacêutica compreende estradiol, o agente solubilizante de cadeia média, e o agente espessante como os ingredientes liberados através de um veículo de aplicação de cápsula mole. Outros ingredientes, por exemplo, corantes, antioxidantes, conservantes, ou outros ingredientes podem também estar incluídos. Entretanto, a adição de outros ingredientes precisa ser em quantidades que não alterem substancialmente a solubilidade do estradiol, a farmacocinética da composição farmacêutica, ou a eficácia da composição farmacêutica. Outros fatores que precisam ser considerados ao ajustar os ingredientes da composição farmacêutica incluem a irritação, descarga vaginal, resíduo intravaginal, e outros fatores relevantes, por exemplo, aqueles que poderiam levar a uma reduzida adesão da paciente ao tratamento. Outros ingredientes previstos incluem: óleos ou ésteres de ácido graxo, lecitina, agentes mucoaderentes, agentes gelificantes ou similares.

Métodos

[0141]De acordo com as modalidades, as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção podem ser usadas para o tratamento de VVA, incluindo o tratamento de ao menos um sintoma de VVA que inclui: secura vaginal, irritação ou coceira vaginal ou vulvar, disúria, dispareunia, e sangramento vaginal associado com atividade sexual, entre outros. De acordo com as modalidades, os métodos de tratamento são geralmente aplicáveis a mulheres.

[0142]De acordo com as modalidades, as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção podem ser usadas no tratamento de estados urinários por deficiência de estrogênio. De acordo com as modalidades, as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção podem ser usadas no tratamento de dispareunia ou de sangramento vaginal associado com atividade sexual.

[0143]De acordo com as modalidades, o tratamento de VVA, estados urinários por deficiência de estrogênio, dispareunia e sangramento vaginal associado à atividade sexual ocorre mediante administração das composições farmacêuticas intrava- ginalmente. De acordo com as modalidades, quando o veículo de aplicação for uma cápsula, o paciente obtém a cápsula e insere a cápsula na vagina, onde a cápsula se dissolve e a composição farmacêutica é liberada no interior da vagina onde é absorvida pelo tecido vaginal. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é completamente absorvida pelo tecido vaginal. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é substancialmente absorvida pelo tecido vaginal (por exemplo, ao menos cerca de 80% em peso, ao menos cerca de 85% em peso, ao menos cerca de 90% em peso, ao menos cerca de 95% em peso, ao menos cerca de 97% em peso, ao menos cerca de 98% em peso, ou ao menos cerca de 99% em peso da composição é absorvido). De acordo com as modalidades, a cápsula é inserida cerca de cinco centímetros (duas polegadas) dentro da vagina digitalmente, embora a profundidade de inserção seja genericamente qualquer profundidade que permita a adsorção de substancialmente toda a composição farmacêutica. De acordo com as modalidades, a cápsula pode também ser aplicada com o aplicador que deposita a cápsula em uma profundidade apropriada da vagina, conforme descrito na presente invenção.

[0144]De acordo com as modalidades, quando a composição farmacêutica for um creme, gel, pomada ou outra preparação similar, a composição farmacêutica é aplicada digitalmente, como é bem conhecido e entendido no estado da técnica.

[0145]Mediante liberação da composição farmacêutica na vagina, o estradiol é absorvido localmente. Por exemplo, após administração do pessário na região proximal da vagina de uma paciente é fornecida uma concentração terapeuticamente eficaz de estradiol durante 24 horas na região proximal da vagina.

[0146]De acordo com as modalidades, a temporização da administração da composição farmacêutica da presente revelação pode ser conduzida por quaisquer meios prescritos por um médico responsável. De acordo com as modalidades, uma paciente administrará a composição farmacêutica (por exemplo, uma cápsula) intra- vaginalmente diariamente durante 14 dias, e então duas vezes por semana posteriormente.

[0147]De acordo com as modalidades, as composições farmacêuticas são administradas na vagina com a coadministração de um produto farmacêutico à base de estrogênio administrado por via oral (ou à base de progestina ou à base de progestina e estrogênio), ou emplastro, creme, gel, spray, sistema de liberação transdérmico ou outro produto farmacêutico à base de estrogênio administrado parenteralmente, cada um dos quais podendo incluir estrogênios naturais, biossimilares ou outros estrogê- nios ou progestinas sintéticos ou derivados. De acordo com as modalidades, a modulação de níveis de estrogênio circulantes fornecidos através da administração das composições farmacêuticas reveladas na presente invenção, se houver, não se destina a ser aditiva a qualquer produto de estrogênio coadministrado, e está associada aos níveis sanguíneos circulantes. De acordo com as modalidades, os produtos es- trogênicos coadministrados destinam-se a exercer um efeito aditivo conforme seria determinado pelo médico do paciente.

[0148]De acordo com as modalidades, a eficácia e segurança das composições farmacêuticas descritas na presente invenção no tratamento de sintomas de VVA podem ser determinadas. De acordo com as modalidades, o tamanho, efeito, citologia, histologia e variabilidade do VVA podem ser determinados com o uso de vários pontos finais de teste para determinar a eficácia e segurança das composições farmacêuticas descritas na presente invenção ou de outra forma aceita no estado da técnica, no momento presente ou conforme possam ser desenvolvidas posteriormente. A fonte de pontos finais de teste encontra-se nas diretrizes publicadas pelo US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de VVA com estradiol.

Medição de eficácia

[0149]De acordo com as modalidades, a administração das composições farmacêuticas descritas na presente invenção resultou no tratamento de VVA, bem como na melhora de um ou mais dos sintomas associados. Pacientes com VVA experimentam encolhimento do canal vaginal tanto no comprimento como no diâmetro e o canal vaginal tem menor número de células vaginais ricas em glicogênio para manter a lubrificação e a elasticidade. Além disso, a parede vaginal pode tornar-se fina, pálida, seca ou, às vezes, inflamada (vaginite atrófica). Essas alterações podem manifestar uma variedade de sintomas coletivamente chamados de VVA. Esses sintomas incluem, mas não se limitam a, um aumento no pH vaginal; redução da integridade do epitélio vaginal, de secreções vaginais ou da espessura da superfície epitelial; prurido; secura vaginal; dispareunia (dor ou sangramento durante a relação sexual); infecções do trato urinário; ou alteração na coloração da vagina. De acordo com as modalidades, a eficácia é medida como uma redução de atrofia vulvar e vaginal em uma paciente em condições pré-menopáusicas. De acordo com as modalidades, a alteração é medida como uma redução na gravidade de um ou mais efeitos atróficos, medidos em nível basal (triagem, Dia 1), e comparada com uma medição tomada no Dia 15 (final do tratamento). A gravidade do efeito atrófico pode ser medida usando-se uma escala de 0 a 3 na qual, por exemplo, nenhum = 0, leve = 1, moderado = 2, ou grave = 3. Essa pontuação é implementada para avaliar a condição de pré-tratamento das pacientes; para determinar o curso apropriado de um regime de tratamento; como dosagem, frequência de dosagem e duração, entre outras; e resultados pós-tratamento.

[0150]Um dos sintomas do VVA é o aumento do pH vaginal. Em aspectos adicionais da presente revelação, o tratamento com as composições farmacêuticas aqui descritas resultou em uma redução no pH vaginal. Uma redução no pH vaginal é medida como redução do pH vaginal em nível basal (triagem) ao pH vaginal no dia 15, de acordo com as modalidades. Em algumas modalidades, um pH de 5 ou mais pode estar associado com VVA. Em algumas modalidades, o pH é medido com o uso de uma fita indicadora de pH colocada contra a parede vaginal. Em algumas modalidades, uma alteração no pH vaginal é uma alteração no pH vaginal de uma paciente a um pH menor que cerca de 5,0. Em algumas modalidades, o pH vaginal de um indivíduo pode ser menor que cerca de pH 4,9, pH 4,8, pH 4,7, pH 4,6, pH 4,5, pH 4,4, pH 4,3, pH 4,2, pH 4,1, pH 4,0, pH 3,9, pH 3,8, pH 3,7, pH, pH 3,6, ou pH 3,5.

[0151]De acordo com as modalidades, o tratamento com as composições farmacêuticas descritas na presente invenção resultou em melhorias no índice de maturação vaginal. O índice de maturação é medido como uma alteração na composição celular. De acordo com as modalidades, e conforme relacionado ao VVA, uma alteração na composição celular é medida como a mudança na porcentagem de composição ou na quantidade de células vaginais parabasais, células intermediárias e células vaginais superficiais, como uma alteração na composição ou na quantidade de células vaginais parabasais, em comparação com ou em relação a uma alteração nas células vaginais parabasais. Um indivíduo que apresenta sintomas de VVA com frequência tem um número aumentado de células parabasais e um número reduzido de células superficiais (por exemplo, menor que cerca de 5%) em comparação com mulheres que não sofrem de VVA. Por outro lado, um indivíduo que apresenta diminuição nos sintomas de VVA, ou que de outra forma responde ao tratamento, pode demonstrar uma melhora no índice de maturação, especificamente uma redução na quantidade de células parabasais ou um aumento na quantidade de células superficiais em comparação com o nível basal (triagem). Em modalidades, uma redução de células parabasais é medida como uma redução na porcentagem de células parabasais; a redução percentual pode ser de ao menos cerca de 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% ou 10% de redução no número de células parabasais. Em modalidades, uma redução percentual pode ser de ao menos cerca de 54% de redução no número de células parabasais. Em modalidades, um aumento de células superficiais é medido como um aumento na porcentagem de células parabasais; o aumento percentual em células superficiais pode ser de ao menos cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ou 50% de aumento no número de células superficiais. Em modalidades adicionais, um aumento percentual pode ser de ao menos cerca de 35% de aumento no número de células parabasais.

[0152]Em algumas modalidades, uma melhora no índice de maturação é avaliada como uma alteração ao longo do tempo. Por exemplo, como uma alteração na composição celular medida em um nível basal (triagem) no Dia 1 em comparação com a composição celular medida no Dia 15. A alteração na composição celular pode também ser avaliada como uma alteração na quantidade de células parabasais ao longo do tempo, opcionalmente além da medição de alterações nas células parabasais e células superficiais, conforme descrito acima. Essas células podem ser obtidas da mucosa/epitélio vaginal através de exame ginecológico de rotina e examinados por meio de esfregaço vaginal.

[0153]Em aspectos adicionais da presente revelação, o tratamento com as composições farmacêuticas aqui descritas resultou em qualquer um de: um aumento de células superficiais; uma redução de células parabasais; e um aumento de células intermediárias.

[0154]Em aspectos adicionais da presente revelação, podem ser colhidas amostras para determinar os níveis hormonais, em particular, os níveis de estradiol. Em algumas modalidades, amostras de sangue podem ser colhidas de um indivíduo para determinar o nível de estradiol (pg/l). Em algumas modalidades, os níveis de estradiol podem ser medidos a 0 hora (por exemplo, no horário do primeiro tratamento), a 1 hora (por exemplo, após o primeiro tratamento), a 3 horas, e a 6 horas. Em algumas modalidades, pode-se coletar amostras no dia 8 (por exemplo, após o primeiro tratamento) e no dia 15 (por exemplo, um dia após o último tratamento no dia 14). Em algumas modalidades, a estatística descritiva de concentrações plasmáticas de estradiol em cada data de amostragem e os valores Cmax e Tmax observados puderam ser medidos e a AUC calculada.

[0155]Em algumas modalidades, um pessário pode compreender cerca de 25 μg de estradiol. Nesses casos, a administração do pessário em uma paciente pode fornecer, em uma amostra de plasma da paciente, parâmetros que incluem um ou mais parâmetros selecionados dentre: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estradiol de cerca de 19 pg*h/ml a cerca de 29 pg*h/ml (por exemplo, 19,55 pg*h/ml a cerca de 28,75 pg*h/ml); ou 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estradiol de cerca de 75 pg*h/ml a cerca de 112 pg*h/ml (por exemplo, 75,82 pg*h/ml a cerca de 111,50). Em algumas modalidades, a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estrona de cerca de 9 pg*h/ml a cerca de 14 pg*h/ml (por exemplo, 9,17 pg*h/ml a cerca de 13-49 pg*h/ml); e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estrona de cerca de 43 pg*h/ml a cerca de 65 pg*h/ml (por exemplo, 43,56 pg*h/ml a cerca de 64,06 pg*h/ml). Em algumas modalidades, a administração do pessário a uma paciente fornece, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de sulfato de estrona de cerca de 416 pg*h/ml a cerca de 613 pg*h/ml (por exemplo, 416,53 pg*h/ml a cerca de 612,55 pg*h/ml); e 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de sulfato de estrona de cerca de 3.598 pg*h/ml a cerca de 5.291 pg*h/ml (por exemplo, 3.598,04 pg*h/ml a cerca de 5.291,24 pg*h/ml).

[0156]Em algumas modalidades, um pessário pode compreender cerca de 10 μg de estradiol. Nesses casos, a administração do pessário a uma paciente pode fornecer, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estradiol de cerca de 12 pg*h/ml a cerca de 18 pg*h/ml (por exemplo, 12,22 pg*h/ml a cerca de 17,98 pg*h/ml); 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estradiol de cerca de 42 pg*h/ml a cerca de 63 pg*h/ml (por exemplo, 42,18 pg*h/ml a cerca de 62,02 pg*h/ml); e 3) um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de estradiol de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas (por exemplo, 1,49 horas a cerca de 2,19 horas). Em algumas modalidades, a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de es- trona de cerca de 4 pg*h/ml a cerca de 7 pg*h/ml (por exemplo, 4,38 pg*h/ml a cerca de 6,44 pg*h/ml); 2) a área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estrona de cerca de 20 pg*h/ml a cerca de 31 pg*h/ml (por exemplo, 20,60 pg*h/ml a cerca de 30,30 pg*h/ml); e 3) um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de estrona de cerca de 4 horas a cerca de 8 horas (por exemplo, 4,99 horas a cerca de 7,34 horas). Em algumas modalidades, a administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de sulfato de estrona de cerca de 10 pg*h/ml a cerca de 16 pg*h/ml (por exemplo, 10,34 pg*h/ml a cerca de 15,20 pg*h/ml); 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de sulfato de estrona de cerca de 56 pg*h/ml a cerca de 84 pg*h/ml (por exemplo, 56,61 pg*h/ml a cerca de 83,25 pg*h/ml); e 3) um tempo até atingir o pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Tmáx) de sulfato de estrona de cerca de 4 horas a cerca de 7 horas (por exemplo, 4,67 horas a cerca de 6,86 horas).

[0157]Em algumas modalidades, um pessário pode compreender cerca de 4 μg de estradiol. Nesses casos, a administração do pessário a uma paciente pode fornecer, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estradiol de cerca de 4 pg*h/ml a cerca de 8 pg*h/ml; 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estradiol de cerca de 16 pg*h/ml a cerca de 26 pg*h/ml; e 3) um tempo até atingir o pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Tmáx) de estradiol de cerca de 0,25 h a cerca de 2 horas. Em algumas modalidades, a administração do pessário a uma paciente fornece, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de estrona de cerca de 1 pg*h/ml a cerca de 3 pg*h/ml; 2) uma área corrigida pela média geomé-trica sob a curva (AUC)0-24 de estrona de cerca de 8 pg*h/ml a cerca de 13 pg*h/ml; e 3) um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de estrona de cerca de 1 hora a cerca de 4 horas. Em algumas modalidades, administração do pessário a um paciente fornece, em uma amostra de plasma do paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: 1) um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmax) de sulfato de estrona de cerca de 4 pg*h/ml a cerca de 7 pg*h/ml; 2) uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de sulfato de estrona de cerca de 22 pg*h/ml a cerca de 34 pg*h/ml; e 3) um tempo até atingir o pico de concentração plasmática de estradiol corrigido pela média geométrica (Tmax) de sulfato de estrona de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas.

[0158]Uma composição farmacêutica fornecida na presente invenção pode resultar em liberação substancialmente local de estradiol. Por exemplo, as concentrações plasmáticas de estradiol, estrona e sulfato de estrona medidas no plasma de uma paciente após administração de uma composição farmacêutica, conforme aqui fornecida, podem ser estatisticamente similar àquelas medidas após administração de uma formulação placebo (isto é, uma formulação similar sem estradiol). Consequentemente, em algumas modalidades, as concentrações plasmáticas de estradiol, es- trona ou sulfato de estrona, medidas após administração de uma composição farmacêutica fornecida na presente invenção pode ser baixa em comparação com formulações de RLD.

[0159]Em algumas modalidades, um pessário pode incluir cerca de 1 μg a cerca 25 μg de estradiol. Quando da administração do pessário a uma paciente, a amostra de plasma do paciente pode prover um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmáx) de estradiol que é menor que cerca de 30 pg*h/ml. Por exemplo, a administração do pessário a uma paciente fornece um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmáx) de estradiol que é menor que cerca de 18 pg*h/ml. Em algumas modalidades, administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estradiol que é menor do que cerca de 112 pg*h/ml. Por exemplo, administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estradiol que é menor do que cerca de 63 pg*h/ml.

[0160]Em algumas modalidades, a administração do pessário a uma paciente fornece um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmáx) de estrona que é menor que cerca de 14 pg*h/ml. Por exemplo, a administração do pessário a uma paciente fornece um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmáx) de estrona que é menor que cerca de 7 pg*h/ml. Em algumas modalidades, administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estrona que é menor do que cerca de 65 pg*h/ml. Por exemplo, administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de estrona que é menor do que cerca de 31 pg*h/ml.

[0161]Em algumas modalidades, a administração do pessário a uma paciente fornece um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmáx) de sulfato de estrona que é menor que cerca de 613 pg*h/ml. Por exemplo, a administração do pessário a um paciente fornece um pico de concentração plasmática corrigido pela média geométrica (Cmáx) de sulfato de estrona que é menor que cerca de 16 pg*h/ml. Em algumas modalidades, administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de sulfato de estrona que é menor do que cerca de 5.291 pg*h/ml. Por exemplo, administração do pessário a um paciente fornece uma área corrigida pela média geométrica sob a curva (AUC)0-24 de sulfato de estrona que é menor do que cerca de 84 pg*h/ml.

[0162]Em outros aspecto da presente revelação, a desintegração da cápsula pode ser determinada. Em algumas modalidades, a desintegração ou absorção do veículo de aplicação (presença ou ausência do veículo de aplicação após administração) no dia 1 de tratamento (por exemplo, 6 horas após o primeiro tratamento) e no dia 15 (por exemplo, um dia após o último tratamento no dia 14).

Medições estatísticas

[0163]De acordo com algumas modalidades, a farmacocinética da composição farmacêutica revelada na presente invenção, é medida usando análises estatísticas. De acordo com as modalidades, a análise de variância ("ANOVA") ou a análise de CoVariância ("ANCOVA") são usadas para avaliar diferenças entre um paciente que recebe tratamento com uma composição farmacêutica que compreende uma composição farmacêutica ativa (por exemplo, uma composição farmacêutica que com-preende estradiol) e um paciente que recebe tratamento com um placebo (por exemplo, a mesma composição farmacêutica, porém sem estradiol) ou um fármaco de referência. Um versado na técnica entenderá prontamente de que forma realizar a análise estatística dos dados coletados.

Exemplos

[0164]Os exemplos a seguir são de composições farmacêuticas, veículos de aplicação e combinações dos mesmos. Métodos para produção também são revelados. Os dados gerados com o uso de composições farmacêuticas descritas na presente invenção são também revelados.

Exemplo 1: Composição farmacêutica

[0165]Em várias modalidades, estradiol é obtido e combinado com um ou mais agentes solubilizantes farmaceuticamente aceitáveis. O estradiol é adquirido como ingrediente de grau farmacêutico, com frequência sob a forma de estradiol micronizado, embora outras formas também possam ser usadas. Em várias modalidades, a composição farmacêutica compreende estradiol em uma concentração de dosagem de cerca de 1 μg a cerca de 50 μg. Em várias modalidades, a composição farmacêutica compreende 10 μg de estradiol. Em várias modalidades, a composição farmacêutica compreende 25 μg de estradiol.

[0166]Em várias modalidades, o estradiol é combinado com agentes solubili- zantes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, com outros excipientes, para formar uma composição farmacêutica. Em várias modalidades, o agente solubilizante é um ou mais de CAPMUL MCM, MIGLYOL 812, GELUCIRE 39/01, GELUCIRE 43/01, GELUCIRE 50/13, e TEFOSE 63.

[0167]Cada um dentre GELUCIRE 39/01 e GELUCIRE 43/01 tem um valor de HLB igual a 1. GELUCIRE 50/13 tem um valor de HLB igual a 13. TEFOSE 63 tem um valor de HLB entre 9 e 10.

[0168]Várias combinações de agentes solubilizantes farmaceuticamente aceitáveis foram combinadas com estradiol e examinadas.

Tabela 1: Capmul MCM ("MCM"), Gelucire 39/01 ("39/01"), Gelucire 43/01("43/01"), Gelucire 50/13("50/13") e Tefose ("Tefose 63").

[0169]Os sistemas de veículo na TABELA 1, que eram líquidos ou semissóli- dos à temperatura ambiente foram, testados usando um viscosímetro Brookfield (Brookfield Engineering Laboratories, Middleboro, MA) à temperatura ambiente. Composições farmacêuticas que constam da Tabela 1, que eram sólidas à temperatura ambiente, foram testadas usando um viscosímetro Brookfield a 37 °C.

[0170]As composições farmacêuticas que constam da Tabela 1, que eram sólidas à temperatura ambiente, foram avaliadas a 37 °C para determinar as suas características de fusão. A viscosidade dos géis pode ser importante durante a encap- sulação da formulação. Por exemplo, em alguns casos, é necessário aquecer a formulação antes de encher as cápsulas gelatinosas. Além disso, as características de fusão da composição podem ter implicações importantes após administração da formulação no organismo. Por exemplo, em algumas modalidades, a formulação se fundirá a temperaturas abaixo de cerca de 37°C. A composição farmacêutica 11 (Capmul MCM/Tefose 63), por exemplo, não se fundiu a 37 °C ou 41 °C.

[0171]Uma avaliação da dispersão das composições farmacêuticas que constam na Tabela 1 foi realizada. A avaliação da dispersão foi realizada pela transferência de 300 mg de cada sistema de veículo em 100 ml de água a 37 °C, sem agitação, e observando as características da mistura. Os resultados variaram da formação de gotas de óleo no topo, separação de fases até formação de dispersões uniformes, embora turvas. De modo geral, acredita-se que formulações capazes de se dispersarem prontamente em solução aquosa terão melhores características de dispersão mediante administração. Foi surpreendentemente descobriu-se, entretanto, conforme mostrado nos Exemplos 7 a 9, que formulações que não se dispersavam prontamente em solução aquosa (por exemplo, Formulação 13) e que, em vez disso, formavam duas fases quando introduzidas em solução aquosa, demonstraram ser as mais eficazes quando administradas no corpo humano.

Exemplo 2: Veículo de aplicação

[0172]De acordo com as modalidades, a composição farmacêutica é liberada através de um veículo de aplicação de cápsula gelatinosa. O veículo de aplicação de cápsula gelatinosa compreende, por exemplo, gelatina (por exemplo, gelatina, NF (150 Bloom, tipo B)), colágeno hidrolisado (por exemplo, GELITA®, GELITA AG, Eber- bach, Alemanha), glicerina, sorbitol especial, ou outros excipientes em proporções bem conhecidas e compreendidas pelos versados na técnica. O sorbitol especial pode ser obtido comercialmente e pode tender a agir como um plastificante e umectante.

[0173]Uma variedade de veículos de aplicação foi desenvolvida, conforme mostrado na Tabela 2, géis A a F. Na Tabela 2, cada veículo de aplicação de A a F difere, quanto à proporção, de um ou mais componen tes.

Tabela 2: Veículos de aplicação de cápsula gelatinosa

[0174]Cada veículo de aplicação de A a F foi preparado a uma faixa de temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 85 °C. Cada veículo de aplicação fundido de A a F foi moldado em um filme, seco e cortado em tiras. As tiras foram cortadas em pedaços uniformes, pesando cerca de 0,5 g, com aproximadamente 0,5 mm de espessura. As tiras foram colocadas em um recipiente de dissolução tipoUSP 2, de acordo com a farmacopeia dos EUA, em água ou em uma solução tampão pH 4, e o tempo necessário até elas se dissolverem completamente foi anotado (vide Tabela 2). O veículo de aplicação A apresentou a dissolução mais rápida tanto em água quanto em solução tampão pH 4.

Exemplo 3: Composições farmacêuticas e veículo de aplicação

[0175]Foram preparadas várias combinações das composições farmacêuticas da Tabela 1 e da Tabela 2. As combinações são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3

[0176]Cada alíquota das composições farmacêuticas da Tabela 3 é de cerca de 300 mg a cerca de 310 mg. O tamanho do lote foi citado na Tabela 3. Para encapsular o sistema de veículo, de cada 300 mg a cerca de 310 mg de alíquota de composição farmacêutica foram encapsulados em cerca de 200 mg de veículo de aplicação de cápsula gelatinosa. Dessa forma, por exemplo, no Teste 1, a composição farmacêutica designada por MCM:39/01 foi encapsulada em veículo de aplicação de cápsula gelatinosa A para um peso encapsulado total de cerca de 500 mg a cerca de 510 mg. O tamanho da alíquota é arbitrário, dependendo da concentração do estradiol e do tamanho desejado de veículo de aplicação de cápsula gelatinosa. Os versados na técnica entenderão como ajustar a quantidade de estradiol à composição farmacêutica para acomodar um dado tamanho de veículo de aplicação, quando o veículo de aplicação encapsula a composição farmacêutica.

Exemplo 4: Solubilidade de estradiol

[0177]Em vários experimentos, agentes solubilizantes foram testados para determinar se eram capazes de solubilizar 2 mg de estradiol para um peso total de composição farmacêutica de 100 mg. Os agentes solubilizantes eram considerados apropriados se a solubilidade de estradiol no agentes solubilizantes fosse igual a ou maior que 20 mg/g. A solubilidade inicial foi medida dissolvendo-se estradiol micronizado em vários agentes solubilizantes até que o estradiol fosse saturado (o estradiol/agente solubilizante equilibrou durante três dias), filtrando-se o estradiol não dissolvido, e analisando-se a composição farmacêutica resultante quanto à concentração de estradiol através de HPLC.

Tabela 4: Solubilidade de agentes solubilizantes (*indica referência de literatura) Exemplo 5: Composições farmacêuticas

[0178]São previstas as composições farmacêuticas a seguir descritas. Massa de Gel

Composição farmacêutica 1:1 0 μg estradiol

Composição farmacêutica 2:10 μg de estradiol

Composição farmacêutica 3: 25 μg estradiol

*1,0 mg estradiol equivalente a 1,03 mg de hemi-hidrato de estradiol. Composição farmacêutica 4: 4 μg estradiol

*1,0 mg de estradiol equivalente a 1,03 mg de hemi-hidrato de estradiol.

Exemplo 6: Processo

[0179]A Figura 1 ilustra uma modalidade de um método para produzir composição farmacêutica que compreende estradiol solubilizado em agente solubilizante Capmul MCM/Gelucire encapsulado em um veículo de aplicação de gelatina mole 100. Em operação 102, o CapmulMCM é aquecido a 40 °C ±5 °C. O aquecimento pode ser realizado através de quaisquer meios adequados. O aquecimento pode ser realizado em qualquer frasco adequado, como um frasco de aço inoxidável. Outras composições farmacêuticas podem ser produzidas com o uso do mesmo método geral mediante substituição de vários excipientes, inclusive o agente solubilizante.

[0180]Em operação 104, GELUCITE é misturado com CapmulMCM para formar o agente solubilizante acabado. Como usado aqui, qualquer forma de GELUCIRE pode ser usada na operação 104. Por exemplo, um ou mais dentre GELUCIRE 39/01, GELUCIRE 43/01 e GELUCIRE 50/13 pode ser usado na operação 104. A mistura é realizada da forma como é compreendida por versados na técnica, por exemplo, através de hélice, agitador, misturador, ou outros dispositivos similares usados para misturar composições farmacêuticas. A operação 104 pode ser realizada sob uma atmosfera de gás inerte ou relativamente inerte, como gás nitrogênio. A mistura pode ser realizada em quaisquer recipientes conhecidos dos versados na técnica, como recipiente de aço inoxidável ou um tanque de aço.

[0181]Na operação 104, o estradiol é misturado ao agente solubilizante. Nas modalidades, o estradiol é micronizado quando misturado ao agente solubilizante. Em outras modalidades, o estradiol adicionado está presente numa forma não microni- zada. A mistura pode ser facilitada por uma hélice, agitador, misturador, ou outros dispositivos similares usados para misturar composições farmacêuticas. A operação 106 pode ser realizada sob uma atmosfera de gás inerte ou relativamente inerte, como gás nitrogênio.

[0182]Em várias modalidades, entretanto, a adição de estradiol pode ser feita antes da operação 104. Nesse aspecto, as operações 104 e 105 são intercambiáveis em relação à temporização ou podem ser realizadas contemporaneamente uma com a outra.

[0183]Na operação 110, é preparado o veículo de aplicação de gelatina. Qualquer um dos veículos de aplicação de gelatina descritos na presente invenção pode ser usado na operação 110. Nas modalidades, gelatina, colágeno hidrolisado, glicerina, e outros excipientes, são combinados a uma faixa de temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 85 °C e preparado sob a forma de um filme. A mistura pode ocorrer em um tanque de aço ou em outro recipiente usado para preparar veículo de aplicação de gelatina. A mistura pode ser facilitada através de uma hélice, agitador, misturador, ou outros dispositivos usados para combinar os conteúdos de veículos de aplicação de gelatina. A operação 110 pode ser realizada sob uma atmosfera de gás inerte ou relativamente inerte, como gás nitrogênio. Em modalidades, a mistura de veículo de aplicação de gelatina é desgaseificada antes de ser usada para encapsular a composição farmacêutica.

[0184]Na operação 112, o veículo de aplicação de gelatina encapsula a composição farmacêutica, de acordo com protocolos bem conhecidos dos versados na técnica. Na operação 112, um veículo de aplicação de cápsula de gelatina mole é preparado combinando-se a composição farmacêutica preparada na operação 105 com o veículo de aplicação de gelatina preparado na operação 110. A gelatina pode ser enrolada em torno do material, encapsulando-o parcial ou totalmente ou a gelatina pode também ser injetada ou de outra forma preenchida com a composição farmacêutica preparada na operação 106.

[0185]Em várias modalidades, a operação 112 é concluída em uma matriz adequada para fornecer um formato desejado. Cápsulas vaginais em gel mole podem ser preparadas em uma variedade de geometrias. Por exemplo, as cápsulas vaginais em gel mole podem ser conformadas como uma gota, um cone com extremidade tronco-cônica, um cilindro, um cilindro com uma porção de "tampa" maior, conforme ilustrado na Figura 2 ou outros formatos adequados para a inserção na vagina. A composição farmacêutica resultante encapsulada no veículo de aplicação de gelatina mole pode ser inserida digitalmente ou com um aplicador.

Exemplo 7: Estudo de composição farmacêutica de estradiol sobre a melhora na atrofia vulvovaginal (VVA)

[0186]O objetivo deste estudo é o de avaliar a eficácia e segurança de uma composição farmacêutica compreendendo 10 μg de estradiol (isto é, composição farmacêutica 2), no tratamento de sintomas moderados a graves de VVA, associados com a menopausa após 14 dias de tratamento e para avaliar o tamanho do efeito e a variabilidade de pontos finais de teste de atrofia vulvovaginal. Além disso, investigou- se a exposição sistêmica ao estradiol de doses únicas e múltiplas da composição farmacêutica.

[0187]Esse estudo foi um ensaio fase 1, randomizado, duplo-cego, placebo- controlado para avaliar a segurança e eficácia da composição farmacêutica na redução de sintomas moderados a graves de atrofia vaginal associada com a menopausa e para investigar a exposição sistêmica ao estradiol após administrações intravaginais uma vez ao dia de uma composição farmacêutica durante o período de 14 dias.

[0188]Indivíduos pós-menopausados que atenderam aos critérios de participação no estudo foram selecionados aleatoriamente para um de dois grupos de tratamento (composição farmacêutica ou placebo). Durante o período de triagem, os indivíduos foram convidados à autoavaliação dos sintomas de VVA, inclusive secura vaginal, irritação ou coceira vaginal ou vulvar, disúria, dor vaginal associada com atividade sexual, e sangramento vaginal associado com atividade sexual. Indivíduos com ao menos um sintoma autoavaliado de VVA de moderado a grave, identificado pelo indivíduo como sendo o mais incômodo foram qualificados para participar do estudo.

[0189]As avaliações clínicas foram realizadas nos pontos de tempo seguintes: • Período de triagem (até 28 dias); • Visita 1-Aleatorização/Linha de Base (dia 1); • Visita 2-Intermediária (dia 8); e • Visita 3-Término do tratamento (dia 15).

[0190]Indivíduos elegíveis foram selecionados aleatoriamente a uma razão de 1:1 para receber ou a composição farmacêutica compreendendo 10 μg de estradiol ou uma cápsula vaginal de gel mole placebo correspondente, e autoadministraram sua primeira dose do medicamento de estudo na clínica sob a supervisão da equipe de estudo. Amostras de sangue seriais para monitorar o nível de estradiol foram coletadas a 0,0, 1,0, 3,0 e 6,0 horas em relação à administração da primeira dose no dia 1. Os indivíduos permaneceram na clínica até a conclusão da coleta de sangue de 6 horas, e retornaram à clínica para coletas adicionais de sangue para medir a concentração de estradiol no dia 8 (antes da dose matinal) e no dia 15. Os indivíduos receberam medicamento de estudo suficiente até a visita agendada seguinte e foram instruídos a autoadministrarem seu tratamento de estudo designado uma vez ao dia, por via intravaginal, aproximadamente no mesmo horário (±1 hora) todas as manhãs. Cada indivíduo recebeu um diário no qual deveriam anotar as datas e horários de dosagem do fármaco de estudo. Os indivíduos retornaram à clínica no dia 8 para visita intermediária e no dia 15 para avaliações de término de tratamento e exames pós- estudo. O estado de desintegração da cápsula foi avaliado pelo investigador no dia 1 (6 horas após administração da dose) e no dia 15.

[0191]O estudo envolveu um período de triagem de até 28 dias antes da ale- atorização e período de tratamento de 14 dias. A escolha de concentração de dosagem (10 μg de estradiol) e do regime de tratamento (uma vez ao dia durante duas semanas) baseou-se nos achados do FDA sobre segurança e eficácia do RLD.

Número de indivíduos (planejado e analisado)

[0192]Até 50 (25 por grupo de tratamento) indivíduos do sexo feminino em fase de pós-menopausa na faixa etária de 40 a 75 anos de idade, com sintomas de VVA moderada a grave foram selecionados aleatoriamente. 50 indivíduos foram inscritos, 48 indivíduos concluíram o estudo e 48 indivíduos foram analisados.

Diagnóstico e principais critérios para inclusão

[0193]Cinquenta indivíduos do sexo feminino foram registrados no estudo. Foram inscritos indivíduos do sexo feminino em fase de pós-menopausa, na faixa etária de 40 a 75 anos de idade, com idade média de 62,3 anos. O peso médio dos indivíduos (kg) foi de 71,2 kg com uma faixa de 44,5 a 100 kg. A altura média dos indivíduos (cm) foi de 162,6 cm com uma faixa de 149,9 a 175,2 cm e o BMI (IMC) médio (kg/m2) foi de 26,8 kg/m2 com uma faixa de 19 a 33 kg/m2. Os critérios de inclusão no estudo incluíram: autoidentificação de ao menos um sintoma moderado a grave de VVA, por exemplo, secura vaginal, dispareunia, irritação, ardor ou coceira vaginal ou vulvar, disúria, sangramento vaginal associado com atividade sexual, que foi identificado pelo indivíduo como sendo o sintoma mais incômodo para ela; <5% células superficiais em citologia de esfregaço vaginal; pH vaginal >5,0; e nível de estradiol < 50 pg/ml. Foram inscritos no estudo indivíduos em bom estado geral de saúde com base em um exame físico pré-estudo, exames clínicos laboratoriais, exame pélvico e mamografia.

10 μg de estradiol ou placebo, dose, e modo de administração

[0194]Os indivíduos foram aleatoriamente alocados (em alocação de 1:1) para autoadministração de um dos tratamentos a seguir por via intravaginal uma vez ao dia durante 14 dias: • Tratamento A: Composição farmacêutica do Exemplo 5 (composição farmacêutica 2: 10 μg estradiol); ou •Tratamento B: Cápsula vaginal de gel mole placebo, contendo a mesma formulação do Tratamento A, exceto para os 10 μg de estradiol.

[0195]A formulação de estradiol era uma cápsula de gel mole rosa-claro em forma de gota. O Tratamento B tinha a mesma composição, aparência, e via de administração do Tratamento A, mas não continha estradiol.

Duração do tratamento

[0196]O estudo envolveu um período de triagem de até 28 dias antes da ale- atorização e um período de tratamento de 14 dias. Critérios para avaliação Pontos finais de eficácia: • Alteração do nível basal (triagem) até dia 15 no índice de maturação (porcentagem de células vaginais parabasais, células vaginais superficiais, e células vaginais intermediárias) do esfregaço vaginal. Dados para esse ponto final de teste são mostrados nas Tabelas 6 a 8. • Alteração do nível basal (triagem) até dia 15 no pH vaginal. Dados para esse ponto final de teste são mostrados na Tabela 9. • Alteração desde nível basal (aleatorização) até dia 15 na gravidade dos sintomas mais incômodos: (1) secura vaginal; (2) irritação, ardor ou coceira vaginal ou vulvar; (3) disúria; (4) dispareunia; (5) sangramento vaginal associado à atividade sexual; Dados para esse ponto final de teste são mostrados nas Tabelas 13 e 15. • Alteração do nível basal (triagem) até dia 15 na avaliação da mucosa vaginal pelo investigador. Dados para esse ponto final de teste são mostrados nas Tabelas 18 a 21.

[0197]Exceto onde especificado em contrário, os pontos finais de teste de eficácia foram medidos como uma alteração desde a Visita 1-Aleatorização/Nível Basal (dia 1) até a Visita 3-Término do Tratamento (dia 15), exceto para sangramento vaginal que foi expresso como sucesso ou falha do tratamento. Outros pontos finais de teste incluem: • Sinais vitais, peso, alterações no exame físico, exame pélvico ou exame de mamas, e os eventos adversos foram avaliados como parte dos pontos finais de teste de segurança. • Concentração de estradiol em cada data de amostragem. • Pico de concentração de estradiol no dia 1 e data de amostragem na qual ocorreu o pico. • Desintegração do veículo de aplicação para medir a quantidade de veículo de aplicação residual que permanece na vagina após o tratamento.

[0198]Os resultados da avaliação de concentrações plasmáticas de estradiol são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5 Outros pontos finais de teste (f) Resultados do índice de maturação

[0199]Dados de citologia vaginal foram coletados sob a forma de esfregaços vaginais das paredes vaginais laterais, de acordo com procedimentos convencionais para avaliar a citologia vaginal na triagem e na Visita 3-Término de Tratamento (dia 15). A alteração no índice de maturação foi avaliada como uma alteração na composição celular medida na Visita 1-Nível Basal (dia 1) em comparação com a composição celular medida na Visita 3-Término de tratamento (dia 15). Foi registrada a alteração na porcentagem de células superficiais, parabasais e intermediárias obtidas da mu- cosa/epitélio vaginal de um esfregaço vaginal. Os resultados dessas avaliações são apresentados nas Tabelas 6, 7 e 8.

Tabela 6: Resultados de análise de eficácia primária de alteração desde nível basal (triagem) até dia 15 no índice de maturação do esfregaço vaginal (porcentagem de células parabasais)

Tabela 7: Resultados da análise de eficácia primária de alteração desde nível basal (triagem) até dia 15 no índice de maturação do esfregaço vaginal (células superficiais)

Tabela 8: Resultados de análise de eficácia primária de alteração desde nível basal (triagem) até dia 15 no índice de maturação do esfregaço vaginal (células intermediárias)

Alteração nos resultados de pH

[0200]O pH vaginal foi medido na Triagem e na Visita 3-Término de Tratamento (dia 15). A medição de pH foi obtida pressionando-se uma tira indicadora de pH contra a parede vaginal. Os indivíduos participantes do estudo precisavam ter um valor de pH vaginal maior que 5,0 na triagem. Os valores de pH foram registrados no formulário de relato de caso do indivíduo. Os indivíduos foram instruídos a não manter atividade sexual e a se abster do uso de duchas vaginais no prazo de 24 horas antes da medição. Os resultados dessas avaliações são apresentados na Tabela 9.

Tabela 9: Resultados de análise de eficácia primária de alteração desde nível basal (triagem) até dia 15 em ph vaginal

Dados dos sintomas mais incômodos

[0201]Solicitou-se aos indivíduos que especificassem o sintoma identificado como "o sintoma mais incômodo." Durante o período de triagem, todos os indivíduos receberam um questionário para autoavaliarem os sintomas de VVA: (1) secura vaginal; (2) irritação, ardor ou coceira vaginal ou vulvar; (3) disúria; (4) dispareunia; (5) sangramento vaginal associado à atividade sexual; Cada sintoma, com exceção de sangramento vaginal associado com atividade sexual, foi medido em uma escala de 0 a 3, na qual 0 = nenhum, 1 = brando, 2 = moderado, e 3 = grave. O sangramento vaginal associado com atividade sexual foi medido em uma escala binária: N = sem sangramento Y = sangramento. As respostas dos indivíduos foram registradas. Todos os indivíduos selecionados aleatoriamente também receberam um questionário para autoavaliação dos sintomas de VVA na Visita 1-Aleatorização/Nível Basal (dia 1) e na Visita 3-Término de tratamento (dia 15). Os indivíduos anotaram suas autoavaliações diariamente em um diário e as respostas foram recolhidas nos dias 8 e 15 (término do tratamento). Os resultados de avaliação pré-dosagem obtidos na Visita-1 foram considerados dados de nível basal para as análises estatísticas. Os dados dessas avaliações são apresentados nas Tabelas 10 e 11.

Tabela 10: Características de nível basal para sintomas de atrofia vaginal (população ITT).

Tabela 11: Resultados de análise de eficácia adicionais de alteração desde nível basal (aleatorização) até dia 15 na gravidade de sintomas de atrofia vaginal

[0202]As alterações na maioria dos sintomas incômodos do nível basal foram

T abela 13: Resultados de análise de eficácia primária de alteração desde nível basal (aleatorização) até dia 15 na gravidade do vva mais incômodo

1 O Modelo ANOVA continha um efeito fixo para o tratamento. ANCOVA adicionou nível basal como uma covariável ao modelo. 2 Intervalo de confiança para a diferença entre TX-12-004-HR e média de quadrados mínimos de tratamento com placebo Tabela 14 - Resultados de análise de eficácia adicionais de alteração desde nível basal (aleatorização) até dia 15 na gravidade de sintomas de atrofia vaginal Sintomas

[0203]Em relação aos dados de sintomas mais incômodos apresentados nas Tabelas 13 e 14, o período durante o qual os dados foram medidos é geralmente considerado insuficiente para tirar conclusões significativas. Entretanto, as tendências observadas como parte desse estudo sugerem que os dados demonstram melhora dos sintomas mais incômodos quando os dados são coletados por um período de tempo maior.

[0204]A ausência ou presença de qualquer sangramento vaginal associado com atividade sexual foi também medida como um dos sintomas mais incômodos. Os dados para sangramento vaginal associado com atividade sexual são apresentados na Tabela 15.

T abela 15: Resultados de análise de eficácia primária de alteração desde nível basal (aleatorização) até dia 15 em sangramento vaginal associado com atividade sexual Nível de estradiol/dados farmacocinéticos

[0205]Nesse estudo, investigou-se a exposição sistêmica ao estradiol após administração intravaginal uma vez ao dia de 10 μg de estradiol durante 14 dias. A estatística descritiva das concentrações plasmáticas de estradiol tomada em cada data de amostragem e os valores Cmax e Tmax foram registrados nas Tabelas 16 e 17. Não foi observada nenhuma diferença estatisticamente significativa na concentração sistêmica de 10 μg de estradiol versus grupo placebo, o que sugere que o estradiol não é transferido para a corrente sanguínea onde terá efeito sistêmico. Ao invés disso, ele permanece em tecidos localizados; acredita-se, portanto, que o efeito do estradiol seja local em relação à localização da administração (isto é, a vagina). Os limites inferiores de detecção dos ensaios usados para medir os dados farmacocinéticos podem ter afetado a medição da exatidão dos valores farmacocinéticos apresentados. Estudos farmacocinéticos adicionais foram realizados com mais ensaios de exatidão nos Exemplos 8 e 9.

[0206]Com o propósito de monitorar o nível de estradiol durante o estudo, foram coletadas amostras de sangue a 0,0, 1,0, 3,0 e 6,0 horas em relação à dosagem no dia 1; antes da dosagem no dia 8; antes da dosagem no dia 15; Foram despendidos

Tabela 17: Estatística descritiva de Cmax e Tmax de estradiol no dia 1 Dados de avaliação de mucosa vaginal

[0207]Os investigadores avaliaram a aparência da mucosa vaginal no dia 1 (pré-dose) e no dia 15. Coloração vaginal, integridade do epitélio vaginal, espessura da superfície do epitélio vaginal e secreções vaginais foram avaliados de acordo com os seguintes graus de gravidade: nenhum, brando, moderado ou grave usando escalas de 0 a 3, onde 0 = nenhum, 1 = brando, 2 = moderado e 3 = grave. Os resultados dessas avaliações classificadas pelos investigadores são apresentados nas Tabelas 18, 19, 20 e 21. . . .

T abela 18: Resultados de análise de eficácia primária de alteração desde nível basal (aleatorização) até dia 15 na avaliação da mucosa vaginal pelo investigador (avaliação da coloração vaginal)

T abela 19: Resultados de análise de eficácia primária de alteração desde nível

T abela 20: Resultados de análise de eficácia primária de alteração desde nível basal (aleatorização) até dia 15 na avaliação da mucosa vaginal pelo investigador (avaliação d e espessura da super! ície do epitélio vaginal)

Tabela 21: Resultados de análise de eficácia primária de alteração de nível basal (aleatorização) até dia 15 na avaliação da mucosa vaginal pelo investigador (avaliação de secreções vaginais)

Dados de desintegração de veículo de aplicação

[0208]Avaliação de desintegração da cápsula na vagina (presença ou ausência) no Dia 1 (6 horas após dosagem) e no Dia 15. Os resultados dessas avaliações são apresentados na Tabela 22.

Tabela 22: Estado de desintegração da cápsula na vagina no dia 1 e no dia 15

[0209]Os dados de nível hormonal sérico foram coletados para medir as concentrações séricas de estradiol. Esses dados foram usados para inclusão na triagem e foram determinados com o uso de métodos convencionais de química clínica.

Conveniência das medições

[0210]A seleção das medições de eficácia usadas nesse estudo baseou-se nas recomendações do FDA para estudos de produtos farmacêuticos de estrogênio e de estrogênio/progestina para o tratamento de sintomas vasomotores de moderados a graves, associados com a menopausa e de sintomas de moderados a graves de atrofia vulvar e vaginal, associados com a menopausa (Food and Drug Administration, Guidance for Industry, Estrogen and Estrogen/ Progestin Drug Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Recommendations for Clinical Evaluation). Janeiro de 2003, aqui incorporado por referência.

[0211]Procedimentos clínicos, laboratoriais e estatísticos convencionais foram utilizados no teste. Todos os procedimentos laboratoriais clínicos eram geralmente aceitos e atendiam os padrões de qualidade.

Métodos estatísticos Eficácia:

[0212]A análise de variância (ANOVA) foi usada para avaliar a alterações de diferenças de nível basal entre os indivíduos que receberam 10 μg estradiol e cápsulas de placebo para todos os pontos finais de teste de eficácia, com exceção de sangra- mento vaginal, para cálculo de tamanho de efeito e variabilidade do efeito. Em alguns casos, por exemplo, para alguns sintomas de atrofia vaginal, a alteração de nível basal (resposta após administração da dose) estava correlacionada com o valor de nível basal (p<0,05), e assim o nível basal foi incluído como covariável para ajustar essa correlação (Análise de Covariância, ANCOVA). Os intervalos de confiança de 90% sobre as diferenças entre 10 μg de estradiol e ponto final de teste de placebo foram determinados para avaliar o tamanho do efeito. A alteração de nível basal em sangra- mento vaginal associado com atividade sexual foi avaliada em termos da proporção de indivíduos que tiveram sucesso ou falha no tratamento. Foi considerado bem sucedido o tratamento de qualquer indivíduo com relato de sangramento em nível basal e sem relato de sangramento no dia 15. Foi considerado falho o tratamento de qualquer indivíduo com relato de sangramento no dia 15, independentemente de seu relato de sangramento ou não em nível basal. Indivíduos sem relato de sangramento, tanto em nível basal como no dia 15, foram considerados como sem alterações, e foram excluídos da avaliação estatística. A diferença na proporção de indivíduos com sucesso no tratamento entre os dois grupos de tratamento foi estatisticamente avaliada usando o Teste Exato de Fisher. Os resultados dessa diferença na proporção são apresentados na Tabela 10.

Medições de adesão da paciente ao tratamento

[0213]Solicitou-se aos indivíduos que usassem um diário para registrar a adesão ao tratamento. Os diários foram analisados quanto à adesão do paciente ao tratamento nas visitas no dia 8 e no dia 15. Um total de 45 indivíduos (21 indivíduos no grupo de 10 μg de estradiol e 24 indivíduos no grupo placebo) teve 100% de adesão ao regime de tratamento.

[0214]Devido à natureza investigativa do estudo, nenhum ajuste foi realizado para a multiplicidade de pontos finais de teste.

Segurança:

[0215]A frequência e gravidade de todos os eventos adversos foram agrupadas de forma descritiva por grupo de tratamento.

[0216]Resultados: Todos os quarenta e oito (48) indivíduos que concluíram o estudo foram incluídos nas análises de eficácia primária. Os resultados de análises de eficácia são apresentados nas Tabelas 5, 6 e 7.

Conclusões Eficácia:

[0217]O tratamento de duas semanas com composição farmacêutica a 10 μg levou a uma redução média estatística e significativamente maior na porcentagem de células parabasais do que o tratamento com placebo (54% vs. 5%, p<0,0001), conforme ilustrado na Tabela 6. Ao mesmo tempo, observou-se um aumento médio significativamente maior na porcentagem de células superficiais com a composição farmacêutica (35%) do que com cápsulas de placebo (9%), com a diferença sendo alta e estatisticamente significativa (p=0,0002), conforme ilustrado na Tabela 7. A diferença em redução de pH entre a composição farmacêutica (0,97 unidade) em comparação com a do placebo (0,34 unidade) foi apenas ligeiramente maior que 0,5 unidade, mas a diferença foi detectada como estatisticamente significativa (p=0,0002), conforme ilustrado na Tabela 9.

[0218]Embora a redução na gravidade da maioria dos sintomas incômodos tenha sido essencialmente igual (~1 unidade) tanto para a composição farmacêutica como para placebo, as reduções na gravidade dos sintomas individuais de secura vaginal, irritação e dor durante a atividade sexual foram todas marginalmente melhores para o tratamento ativo do que para o tratamento com placebo. Nenhuma das diferenças entre os dois tratamentos, sendo que todos os quais tinham < 0,3 unidade, foram detectadas como sendo estatisticamente significativas. Não houve diferença entre os dois tratamentos em relação à redução da dor/queimação/ardor ao urinar (redução de ~0,4 unidade). A duração do estudo não foi longa o suficiente para mostrar uma separação entre os sintomas mais incômodos na composição farmacêutica e no placebo. Entretanto, as tendências dos sintomas mais incômodos sugerem que, com um período de tempo adequado, seriam observadas diferenças significativamente significativas entre os dois tratamentos.

[0219]O tratamento de duas semanas com cápsulas de 10 μg de estradiol não mostrou diferença estatisticamente detectável em relação à redução de gravidade desde o nível basal, de acordo com a avaliação, pelo investigador, de coloração vaginal ou espessura de superfície epitelial vaginal. Cápsulas de composição farmacêutica de fato demonstraram uma redução estatística e significativamente maior do que o placebo na gravidade dos efeitos atróficos de integridade epitelial vaginal (-0,34 vs. 0,18, p=0,0001) e secreções vaginais (-0,64 vs. -0,27, p=0,0401).

[0220]Análises estatísticas descritivas (média, mediana, média geométrica, desvio padrão, CV, mínimo e máximo, Cmax, e Tmax) foram conduzidas nas concentrações de estradiol em cada data de amostragem, pico de concentração no dia 1 e data de pico de concentração. Os resultados dessa avaliação são apresentados nas Tabelas 16 e 17.

[0221]Uma composição farmacêutica compreendendo 10 μg de estradiol superou o tratamento com placebo em relação à melhora no índice de maturação, redução do pH vaginal, redução nos efeitos atróficos sobre a integridade epitelial e secreções vaginais. A ausência de significância estatística entre os dois tratamentos em relação à redução na gravidade da maioria dos sintomas incômodos, e os sintomas de atrofia vaginal individuais de secura, irritação, dor associada com atividade sexual, e dor/ardor/queimação ao urinar, não é esperada tendo em vista o pequeno número de indivíduos no estudo e a curta duração do tratamento. Poucos indivíduos no estudo apresentaram sangramento vaginal associado com atividade sexual para permitir avaliação significativa desse sintoma de atrofia vaginal.

[0222]Dos 48 indivíduos inscritos no estudo, 45 indivíduos tiveram 100% de adesão ao regime de tratamento. Dos três indivíduos restantes, uma paciente se retirou do estudo por motivos pessoais, e os outros dois indivíduos perderam uma das doses devido a um evento adverso.

Segurança:

[0223]Embora o pico de concentração plasmática média de estradiol no Dia 1 para a composição farmacêutica foi um pouco mais alta do que a do placebo (razão de média geométrica = 1:21: Produto de teste (10 μg de estradiol) 21% > Placebo), nenhuma diferença estatisticamente significativa foi determinada. Entretanto, os métodos de ensaio eram questionáveis, resultando em dados farmacocinéticos questionáveis. Estudos farmacocinéticos adicionais foram realizados nos Exemplos 8 e 9.

[0224]Não houve eventos adversos sérios no estudo.

[0225]De modo geral, a composição farmacêutica compreendendo 10 μg de estradiol foi bem tolerada quando administrada intravaginalmente no regime de uma vez ao dia, durante 14 dias.

Exemplo 8: Estudo farmacocinético (formulação de 25 μg)

[0226]Um estudo farmacocinético foi realizado para comparar a formulação de 25 μg revelada na presente invenção (composição farmacêutica 3) com o RLD. Os resultados do estudo farmacocinético para estradiol estão resumidos na Tabela 23. Os valores P para esses dados demonstram significância estatística, conforme mostrado na Tabela 24.

Tabela 23: Resumo estatístico dos dados de biodisponibilidade comparativa para estudos de biodisponibilidade média sem escala de estradiol, média geométrica de quadrados mínimos, razão entre médias, e intervalos de confiança de 90%, estudo de bioequivalência em estado de jejum/alimentado (estudo No.: ESTR-1K-500-12); 25

Tabela 24: Valores-P para a tabela 23

[0227]Conforme ilustrado na Tabela 23, os dados farmacocinéticos ajustados em nível basal ilustram que as formulações reveladas na presente invenção mostraram, de forma inesperada, uma redução de 54% em Cmáx e uma redução de 31% na AUC em relação ao RLD. Esse resultado é desejável já que o estradiol é destinado apenas à absorção local. Esses dados sugerem uma redução nos níveis circulantes de estradiol em relação ao RLD. Além disso, vale a pena destacar que a Cmáx e os níveis de AUC de estradiol em relação ao placebo não são estatisticamente diferenciáveis, o que sugere que as formulações reveladas na presente invenção têm um efeito sistêmico desprezível. Conforme mostrado na Tabela 24, não houve diferença significativa entre os produtos de teste e de referência devido a efeitos de sequência e período. Entretanto, não houve diferença significativa devido ao efeito de tratamento tanto para Cmáx como para AUC.

[0228]Na farmacocinética para estrona total circulante, um metabólito de estradiol é mostrado na Tabela 25. Esses dados mostram que a estrona circulante total para as formulações reveladas na presente invenção resultaram em uma redução de 55% na Cmax para estrona circulante, e uma redução de 70% na AUC para estrona circulante.

Tabela 25: Resumo estatístico dos dados de biodisponibilidade comparativa para estudos de biodisponibilidade média sem escala de estrona, média geométrica de quadrados mínimos, razão entre médias, e intervalos de confiança de 90%, estudo de bioequivalência em estado de jejum/alimentado (estudo No.: ESTR-1K-500-12); 25 μg estradiol

Tabela 26: Valores-P para a tabela 25

[0229]Houve diferença significativa entre os produtos de teste e referência devido ao efeito de tratamento, ao passo que não houve diferença significativa devido a efeitos de sequência e período para Cmáx. Para AUC, houve diferença significativa entre os produtos de teste e de referência devido a efeitos de tratamento, sequência e período.

[0230]A farmacocinética para sulfato de estrona total circulante é mostrada na Tabela 27. Esses dados mostram que o sulfato de estrona circulante total para as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção resultaram em uma redução de 33% na Cmax e uma redução de 42% na AUC para sulfato de estrona circulante.

Tabela 27: Resumo estatístico dos dados de biodisponibilidade comparativa para estudos de biodisponibilidade média sem escala de sulfato de estrona, média geométrica de quadrados mínimos, razão entre médias, e intervalos de confiança de 90%, estudo de bioequivalência em estado de jejum/alimentado (estudo No.: ESTR-

Tabela 28: Valores-P para a tabela 27

[0231]Houve uma diferença significativa entre os produtos de teste e referência devido ao efeito de tratamento, ao passo que não houve diferença significativa devido a efeitos de sequência e período tanto para Cmax como AUC.

Exemplo 9: Estudo farmacocinético (formulação de 10 μg)

[0232]Um estudo farmacocinético foi realizado para comparar a formulação de 10 μg revelada na presente invenção (composição farmacêutica 2) com o RLD. Os resultados do estudo farmacocinético para estradiol estão resumidos nas Tabelas 29 a 40 e nas Figuras 9 a 14.

[0233]Um estudo farmacocinético foi realizado para comparar as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção contendo 10 μg de estradiol com o RLD. Os resultados do estudo farmacocinético para estradiol estão resumidos nas tabelas 29 a 34, que demonstram que as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção preveniram a absorção sistêmica do estradiol de forma mais eficaz. A Tabela 35 mostra que as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção apresentaram uma melhora de 28% em relação ao RLD para concentração sanguínea sistêmica Cmax e 72% de melhora de AUC em relação ao RLD.

*A comparação foi detectada como estatisticamente significativa por ANOVA (a=0,05). Tabela 32: Resultados estatísticos de produto de teste (T) e de produto de referência (R) para estradiol - nível basal ajustado (N=34)

[0234]Os dados farmacocinéticos para estrona total igualmente demonstraram exposição sistêmica reduzida quando comparados com o RLD. A Tabela 33 mostra que as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção reduziram a exposição sistêmica em 25% para Cmax e 49% para AUC. de estrona - nível basal ajustado (N=33) t

Tabela 34: Resumo de parâmetros farmacocinéticos de produto de referência (R) de estrona - nível basal ajustado (N=33)

Tabela 35: Média geométrica de produto de teste (T) e de produto de referência (R) de estrona - nível basal ajustado (N=33)

Tabela 36: Resultados estatísticos de produto de teste (T) e de produto de referência (R) para estrona - nível basal ajustado (N=33)

[0235]Os dados farmacocinéticos para sulfato de estrona igualmente demonstraram exposição sistêmica reduzida quando comparados com o RLD. A Tabela 37 mostra que as composições farmacêuticas reveladas na presente invenção reduziram a exposição sistêmica em 25% para Cmax e 42% para AUC.

Tabela 37: Resumo de parâmetros farmacocinéticos de produto de teste (T)

Tabela 38: Resumo de parâmetros farmacocinéticos de produto de referência

Tabela 39: Média geométrica de produto de teste (T) e de produto de referên cia (R) de sulfato de estrona - nível basal ajustado (N=24)

descritos em termos do que atualmente se considera como modalidades práticas e preferenciais, deve ser compreendido que a revelação não precisa se limitar às modalidades reveladas. A revelação é destinada a abranger várias modificações e disposições similares incluídas no espírito e escopo das reivindicações, cujo escopo precisa incluir a interpretação mais ampla de modo a abranger todas essas modificações e modalidades similares. A presente revelação inclui todas e quaisquer modalidades das reivindicações a seguir citadas.

Claims

1. Uso de (a) estradiol e/ou hemi-hidrato de estradiol e de (b) um agente so- lubilizante compreendendo um óleo de cadeia média, CARACTERIZADO pelo fato de é para a preparação de um pessário para o tratamento de atrofia vulvovaginal, em que o tratamento compreende a redução do pH vaginal do paciente e/ou compreende uma alteração na composição celular do paciente, em que a concentração total de estradiol e hemi-hidrato de estradiol no pessário é equivalente a uma concentração de estradiol na faixa de 1 a 25 μg, em que 1 μg de estradiol é considerado ser equivalente a 1,03 μg de hemi-hidrato de estradiol, em que o óleo de cadeia média compreende pelo menos um ácido graxo C6-C12 ou um éster de glicol, monoglicerídeo, diglicerídeo ou triglicerídeo do mesmo.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente solubilizante compreende pelo menos um éster selecionado a partir do grupo que consiste em: um éster de ácido graxo capróico, um éster de ácido graxo caprílico, um éster de ácido graxo cáprico e combinações dos mesmos.

3. Uso, de acordo a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente solubilizante compreende um triglicerídeo caprílico/cáprico.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o pessário ainda compreende uma cápsula.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a cápsula é uma cápsula de gelatina mole.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o pessário compreende: a) um triglicerídeo caprílico/cáprico; e b) um tensoativo não iônico compreendendo estearato de PEG-6 e palmitoe- stearato de etileno glicol.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração do pessário à região proximal da vagina de um paciente fornece uma concentração terapeuticamente eficaz de estradiol durante 24 horas na região proximal da vagina.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento compreende reduzir o pH vaginal do paciente.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento compreende reduzir o pH vaginal do paciente a um pH menor que 5,0.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento compreende uma alteração na composição celular do paciente.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a alteração na composição celular compreende reduzir o número de células vaginais parabasais ou aumentar o número de células vaginais superficiais.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o número de células vaginais parabasais no paciente é reduzido em pelo menos 35%, por exemplo, em pelo menos 50%.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o número de células vaginais superficiais é aumentado em pelo menos 5%, por exemplo, em pelo menos 35%.

14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o pessário compreende: 0,010 mg de hemi-hidrato de estradiol; 270,0 mg de triglicerídeo caprílico/cáprico (MIGLOYL 812); e 30 mg de uma mistura de estearato de PEG-6, palmitoestearato de etileno glicol e estearato de PEG-32 (TEFOSE 63).

15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o pessário compreende: 0,026 mg de hemi-hidrato de estradiol; 270,0 mg de triglicerídeo caprílico/cáprico (MIGLOYL 812); e 30,02 mg de uma mistura de estearato de PEG-6, palmitoestearato de etileno glicol e estearato de PEG-32 (TEFOSE 63).

16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o pessário compreende: 0,0041 mg de hemi-hidrato de estradiol; 269,99 mg de triglicerídeo caprílico/cáprico (MIGLOYL 812); e 30 mg de uma mistura de estearato de PEG-6, palmitoestearato de etileno glicol e estearato de PEG-32 (TEFOSE 63).

17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o pessário compreende: 0,0010 mg de estradiol; 270,0 mg de triglicerídeo caprílico/cáprico (MIGLOYL 812); e 30 mg de uma mistura de estearato de PEG-6 e palmitoestearato de etileno glicol e estearato de PEG-32 (TEFOSE 63).

18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o pessário compreende: 0,025 mg de estradiol; 270,0 mg de triglicerídeo caprílico/cáprico (MIGLOYL 812); e 30,02 mg de uma mistura de estearato de PEG-6, palmitoestearato de etileno glicol e estearato de PEG-32 (TEFOSE 63).

19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o pessário compreende: 0,004 mg de estradiol; 269,99 mg de triglicerídeo caprílico/cáprico (MIGLOYL 812); e 30 mg de uma mistura de estearato de PEG-6, palmitoestearato de etileno glicol e estearato de PEG-32 (TEFOSE 63).

20. Pessário CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) estradiol e/ou hemi-hidrato de estradiol, em que a concentração total de estradiol e hemi-hidrato de estradiol no pessário é equivalente a uma concentração de estradiol na faixa de 1 a 25 μg, em que 1 μg de estradiol é considerado ser equivalente a 1,03 μg de hemi-hidrato de estradiol; e (b) um agente solubilizante compreendendo um óleo de cadeia média.