KR20160062097A - 질내 삽입형 에스트라다이올 약제학적 조성물 및 방법 - Google Patents

질내 삽입형 에스트라다이올 약제학적 조성물 및 방법 Download PDF

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토르스타인 토르스텐손
피터 에이치. 알. 페르시카너
제니스 루이즈 카카세
줄리아 엠. 아마디오
프레데릭 디. 산시리오
네다 이라니
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Abstract

본 발명의 다양한 실시 형태에 따르면, 가용화된 에스트라다이올을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다양한 실시 형태에서, 그러한 조성물은 연질 캡슐 내에 캡슐화되고, 이는 외음질 위축증의 치료를 위하여 질내 삽입될 수 있다.

Description

질내 삽입형 에스트라다이올 약제학적 조성물 및 방법{VAGINAL INSERTED ESTRADIOL PHARMACEUTICAL COMPOSITONS AND METHODS}
관련 출원과의 상호참조
본 출원은 하기 미국 특허 출원들에 대한 우선권을 주장한다: 2014년 1월 27일에 출원된 발명의 명칭이 "질내 삽입형 에스트라다이올 약제학적 조성물 및 방법(VAGINAL INSERTED ESTRADIOL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS)"인 미국 가출원 제61/932,140호; 및 2013년 10월 22일에 출원된 발명의 명칭이 "질내 삽입용 가용성 에스트라다이올 캡슐(SOLUBLE ESTRADIOL CAPSULE FOR VAGINAL INSERTION)"인 미국 가출원 제61/894,411호. 이 출원은 또한, 2012년 12월 21일에 출원된 발명의 명칭이 "질내 삽입용 가용성 에스트라다이올 캡슐"인 미국 가출원 제61/745,313호에 대한 우선권을 주장하는, 2013년 6월 18일에 출원된 발명의 명칭이 "질내 삽입용 가용성 에스트라다이올 캡슐"인 PCT US2013/46443호의 일부 계속 출원이다. 이 출원은 또한, 2012년 6월 18일에 출원된 발명의 명칭이 "에스트라다이올 약제학적 조성물(ESTRADIOL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS)"인 미국 가출원 제61/661,302호; 2012년 6월 20일에 출원된 발명의 명칭이 "프로게스테론 약제학적 조성물(PROGESTERONE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS)"인 미국 가출원 제61/662,265호; 및 2011년 11월 23일에 출원된 발명의 명칭이 "천연 병용 호르몬 대체 요법(NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT THERAPIES)"인 미국 가출원 제61/563,408호에 대한 우선권을 주장하는, 2013년 3월 15일에 출원된 발명의 명칭이 "천연 병용 호르몬 대체 제형 및 요법(NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES)"인 미국 특허 출원 제13/843,428호의 일부 계속 출원인, 2012년 11월 21일에 출원된 발명의 명칭이 "천연 병용 호르몬 대체 제형 및 요법"인 미국 특허 출원 제13/684,002호(현재 미국 특허 제8,633,178호)에 대한 우선권을 주장하는, 2013년 12월 6일에 출원된 발명의 명칭이 "천연 병용 호르몬 대체 제형 및 요법"인 미국 특허 출원 제14/099,562호의 일부 계속 출원이다. 모든 상기 언급된 출원들은 이로써 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
배경기술
본 출원은 호르몬 대체 요법과 관련된 약제학적 조성물, 방법, 및 장치에 관한 것이다.
폐경기후 여성은 자주 위축성 질염 또는 외음부 및 질 위축증(이하, "외음질 위축증" 또는 "VVA")으로 고통받는데, 이는, 예를 들어 질 건조감, 질 냄새, 질 또는 외음부 자극 또는 소양감, 배뇨통(배뇨 시의 통증, 작열감, 또는 자통), 성교통(성적 활동과 관련된 질 통증), 또는 성적 활동과 관련된 질 출혈을 포함한 증상을 갖는다. 다른 증상은 욱신거림(soreness)을 포함하며; 빈뇨 및 요절박이 동반되고; 배뇨 불편감 및 요실금이 또한 일어난다("에스트로겐-결핍 배뇨 상태(들)"). 질 위축증의 한 가지 증상은 증가된 질 pH인데, 이는 감염에 더 취약한 환경을 만들어낸다. VVA 환자의 점막 상피는 또한 심각한 위축증의 징후를 나타내고 세포진 검사(cytological examination) 시에 증가된 수의 부기저 세포 및 감소된 수의 표면 세포를 동반하는 것으로 보고되어 있다.
이들 VVA-관련 상태 각각은 외음질 조직의 감소된 에스트로겐화와 관련된 증상을 보이며, 심지어는 에스트로겐-기반 약제학적 약물 제품의 경구 투여로 치료된 여성에서조차 일어날 수 있다. VVA가 폐경기 여성에서 가장 일반적이긴 하지만, 이는 여성의 생애 주기에서 어느 때에도 일어날 수 있다.
에스트로겐 치료는 질 위축증(VVA)을 포함한 폐경기 증상의 제어 시에 매우 성공적인 것으로 입증되어 있다. 몇몇 연구는 질 위축증과 관련된 증상이 종종 전신적으로 또는 국소적으로 주어지는 에스트로겐 치료에 의해 완화되는 것을 보여주어 왔다. 기존의 치료는 많은 문제를 갖는데, 예를 들어 치료 형태와 관련된 문제로 인해 치료를 완료하거나 계속하지 못하는 환자 순응도 문제가 있다.
따라서, 본 명세서에는, 무엇보다도, VVA의 치료를 위한 가용화된 에스트라다이올을 함유하는 신규한 연질 겔 질용 약제학적 조성물 및 투여형이 개시된다. 본 연질 겔 질용 약제학적 조성물은 에스트라다이올의 다른 질 제형에서 확인되는 일반적인 제한을 경감시키도록 설계되었다. 본 연질 겔 질용 약제학적 조성물은 질내 투여를 용이하게 하고, 개선된 삽입 안전성을 제공하고, 투여 후의 질내 방출을 최소화하고, 개선된 효능, 안전성 및 환자 순응도를 갖는 더 효과적인 투여형을 제공할 것으로 예상된다.
본 발명의 다양한 태양 및 실시 형태에 따르면, VVA의 중등도 내지 중도 증상으로 고통받는 폐경기후 여성에 대한 잠재적인 치료제로서의 연질 겔 질용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에는 a) 치료적 유효량의 에스트라다이올; 및 b) 중쇄 오일을 포함하는 가용화제를 포함하는 페서리가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 페서리는 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함한다. 예를 들어, 페서리는 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍의 에스트라다이올; 및 약 10 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 에스트라다이올은 가용화된다.
일부 실시 형태에서, 중쇄 오일은 적어도 하나의 C6-C12 지방산 또는 글리콜, 이들의 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 또는 트라이글리세라이드 에스테르를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 가용화제는 카프로 지방산의 에스테르, 카프릴 지방산의 에스테르, 카프르 지방산의 에스테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 가용화제는 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 페서리는 캡슐을 추가로 포함한다. 예를 들어, 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
본 명세서에는 a) 치료적 유효량의 에스트라다이올; b) 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드; c) PEG-6 팔미토스테아레이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트를 포함하는 비이온성 계면활성제; 및 d) 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 페서리가 또한 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 페서리는 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하며, 환자에 대한 페서리의 투여가 환자로부터의 혈장 샘플에서, 1) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 19 pg*hr/ml 내지 약 29 pg*hr/ml; 및 2) 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 75 pg*hr/ml 내지 약 112 pg*hr/ml를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 페서리는 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하며, 환자에 대한 페서리의 투여가 환자로부터의 혈장 샘플에서, 1) 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 9 pg*hr/ml 내지 약 14 pg*hr/ml; 및 2) 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 43 pg*hr/ml 내지 약 65 pg*hr/ml를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 페서리는 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하며, 환자에 대한 페서리의 투여가 환자로부터의 혈장 샘플에서, 1) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 416 pg*hr/ml 내지 약 613 pg*hr/ml; 및 2) 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 3598 pg*hr/ml 내지 약 5291 pg*hr/ml를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 페서리는 약 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함하며, 환자에 대한 페서리의 투여가 환자로부터의 혈장 샘플에서, 1) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 12 pg*hr/ml 내지 약 18 pg*hr/ml; 및 2) 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 42 pg*hr/ml 내지 약 63 pg*hr/ml를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 페서리는 에스트라다이올의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 1 hr 내지 약 3 hr을 추가로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 페서리는 약 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함하며, 환자에 대한 페서리의 투여가 환자로부터의 혈장 샘플에서, 1) 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 4 pg*hr/ml 내지 약 7 pg*hr/ml; 및 2) 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 20 pg*hr/ml 내지 약 31 pg*hr/ml를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 페서리는 에스트론의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 4 hr 내지 약 8 hr을 추가로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 페서리는 약 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함하며, 환자에 대한 페서리의 투여가 환자로부터의 혈장 샘플에서, 1) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 10 pg*hr/ml 내지 약 16 pg*hr/ml; 및 2) 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 56 pg*hr/ml 내지 약 84 pg*hr/ml를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 페서리는 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 4 hr 내지 약 7 hr을 추가로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 페서리는 약 4 ㎍의 에스트라다이올을 포함하며, 환자에 대한 페서리의 투여가 환자로부터의 혈장 샘플에서, 1) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 4 pg*hr/ml 내지 약 8 pg*hr/ml; 및 2) 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 16 pg*hr/ml 내지 약 26 pg*hr/ml를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 페서리는 에스트라다이올의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 0.25 hr 내지 약 2 hr을 추가로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 페서리는 약 4 ㎍의 에스트라다이올을 포함하며, 환자에 대한 페서리의 투여가 환자로부터의 혈장 샘플에서, 1) 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 1 pg*hr/ml 내지 약 3 pg*hr/ml; 및 2) 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 8 pg*hr/ml 내지 약 13 pg*hr/ml를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 페서리는 에스트론의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 1 hr 내지 약 4 hr을 추가로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 페서리는 약 4 ㎍의 에스트라다이올을 포함하며, 환자에 대한 페서리의 투여가 환자로부터의 혈장 샘플에서, 1) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 4 pg*hr/ml 내지 약 7 pg*hr/ml; 및 2) 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 22 pg*hr/ml 내지 약 34 pg*hr/ml를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 페서리는 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 1 hr 내지 약 3 hr을 추가로 제공한다.
본 명세서에는 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리가 또한 제공되며, 환자에 대한 페서리의 투여가 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 30 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 18 pg*hr/ml 미만으로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리가 제공되며, 환자에 대한 페서리의 투여가 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 112 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 63 pg*hr/ml 미만으로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리가 제공되며, 환자에 대한 페서리의 투여가 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 14 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 7 pg*hr/ml 미만으로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리가 제공되며, 환자에 대한 페서리의 투여가 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 65 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 31 pg*hr/ml 미만으로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리가 제공되며, 환자에 대한 페서리의 투여가 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 613 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 16 pg*hr/ml 미만으로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리가 제공되며, 환자에 대한 페서리의 투여가 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균을 약 5291 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 84 pg*hr/ml 미만으로 제공한다.
본 명세서에 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리가 추가로 제공되며, 환자의 질의 근접 영역에 대한 페서리의 투여가 질의 근접 영역에서 24시간을 초과하여 에스트라다이올의 치료적 유효 농도를 제공한다.
본 발명은 또한 에스트로겐-결핍 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 제공된 페서리를 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐-결핍 상태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 외음질 위축증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 제공된 페서리를 투여하는 단계를 포함하는, 외음질 위축증의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 치료는 질 건조감, 성교통, 질 또는 외음부 자극, 질 또는 외음부 작열감, 질 또는 외음부 가려움, 배뇨통, 및 성적 활동과 관련된 질내 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 치료는 환자의 질 pH를 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 환자의 질 pH를 약 5.0 미만의 pH로 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 치료는 환자의 세포 조성의 변화를 포함한다. 예를 들어, 세포 조성의 변화는 질 부기저 세포의 수를 감소시키거나 질 표면 세포의 수를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 환자에서의 질 부기저 세포의 수는 적어도 약 35%(예를 들어, 적어도 약 50%) 감소된다. 일부 실시 형태에서, 질 표면 세포의 수는 적어도 약 5%(예를 들어, 적어도 약 35%) 증가된다.
본 명세서에는 페서리의 투여 후의 질내 방출의 감소를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 제공된 페서리를 투여하는 단계를 포함하며, 페서리의 투여 후의 질내 방출은 참조 약물의 투여 후의 질내 방출과 대비되는, 페서리의 투여 후의 질내 방출의 감소 방법이 추가로 제공된다.
본 발명의 상기 언급된 특징 및 목적은 첨부 도면과 함께 취해진 하기 설명을 참조하여 더 명확해질 것이며, 첨부 도면에서 유사한 도면부호는 유사한 요소를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 다양한 실시 형태에 따른 공정을 예시하는 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 다양한 실시 형태에 따른 좌제를 예시한다.
도 3은 시간에 대한 평균 혈장 에스트라다이올 - 기준선 조정된 농도의 선형 도표이다(N=36).
도 4는 시간에 대한 평균 혈장 에스트라다이올 - 기준선 조정된 농도의 반-로그 도표이다(N=36).
도 5는 시간에 대한 평균 혈장 에스트론 - 기준선 조정된 농도의 선형 도표이다(N=36).
도 6은 시간에 대한 평균 혈장 에스트론 - 기준선 조정된 농도의 반-로그 도표이다(N=36).
도 7은 시간에 대한 평균 혈장 에스트론 설페이트 - 기준선 조정된 농도의 선형 도표이다(N=36).
도 8은 시간에 대한 평균 혈장 에스트론 설페이트 - 기준선 조정된 농도의 반-로그 도표이다(N=36).
도 9는 시간에 대한 평균 혈장 에스트라다이올 - 기준선 조정된 농도의 선형 도표이다(N=34).
도 10은 시간에 대한 평균 혈장 에스트라다이올 - 기준선 조정된 농도의 반-로그 도표이다(N=34).
도 11은 시간에 대한 평균 혈장 에스트론 - 기준선 조정된 농도의 선형 도표이다(N=33).
도 12는 시간에 대한 평균 혈장 에스트론 - 기준선 조정된 농도의 반-로그 도표이다(N=33).
도 13은 시간에 대한 평균 혈장 에스트론 설페이트 - 기준선 조정된 농도의 선형 도표이다(N=24).
도 14는 시간에 대한 평균 혈장 에스트론 설페이트 - 기준선 조정된 농도의 반-로그 도표이다(N=24).
본 발명의 실시 형태들의 하기의 상세한 설명에서는, 첨부 도면을 참조하는데, 도면에서 유사한 도면부호는 유사한 요소를 나타내고, 도면에는 본 발명을 실시할 수 있는 구체적인 실시 형태가 예로서 도시되어 있다. 이들 실시 형태는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분히 상세하게 설명되며, 다른 실시 형태들이 이용될 수 있고, 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 다른 변화가 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 하기의 상세한 설명은 제한적인 의미로 취해져서는 안 되고, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 논리합(즉, 및/또는)으로 정의되는 것으로 이해될 것이며, 용어 "둘 중 어느 하나", "~하지 않는 한", "대안적으로", 및 유사한 효과를 갖는 단어를 사용하여 배타적 논리합으로 명백히 나타내지 않는 한, 그러한 것을 나타내지 않을 것이다.
정의
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient)"("API")은 약물 제품을 제형화할 때 사용되는 활성 화합물(들)을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "병용-투여되는(co-administered)"은 둘 이상의 약물 제품이 동일한 또는 상이한 날짜에 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약물 제품"은 적어도 하나의 부형제와 배합되고 단위 투여형(unit dosage form)으로 제공되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 의미한다.
용어 "곡선 아래 면적(area under the curve)"("AUC")은, 활성 약제학적 성분(예를 들어, 에스트라다이올 또는 프로게스테론)의 용량의 투여 후의 시간 경과에 따른, 활성 약제학적 성분, 또는 활성 약제학적 성분의 대사물의 혈중 농도의 변화에 의해 한정되는 곡선 아래 면적을 지칭한다. "AUC0-∞"는 용량의 투여 후의 무한대로 외삽되는 농도-시간 곡선 아래 면적이다. "AUC0-t"는 용량의 투여 후의 시간 0에서 시간 t까지의 농도-시간 곡선 아래 면적이며, 여기서 t는 측정가능한 농도에 대한 마지막 시점이다.
용어 "Cmax"는, 시간 경과에 따른, 활성 약제학적 성분(예를 들어, 프로게스테론 또는 에스트라다이올), 또는 활성 약제학적 성분의 대사물의 혈중 농도의 변화를 나타내는 곡선 상에서 보여지는 혈중 농도의 최대값을 지칭한다.
용어 "Tmax"는 활성 약제학적 성분(예를 들어, 에스트라다이올 또는 프로게스테론), 또는 활성 약제학적 성분의 대사물의 혈중 농도가 최대값에 도달하기까지 걸리는 시간을 지칭한다.
용어 "생체이용률" - 이는 21 C.F.R. § 320.1(a)에 정의된 의미를 가짐 - 은 API 또는 활성 성분 또는 활성 모이어티(moiety)가 약물 제품으로부터 흡수되어 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도(rate) 및 정도(extent)를 지칭한다. 예를 들어, 생체이용률은 시간의 함수로서 혈액(혈청 또는 혈장) 중 API의 양으로 측정될 수 있다. 생체이용률을 측정 및 평가하기 위하여 약동학적(PK) 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, 또는 Tmax가 사용될 수 있다. 혈류 내로 흡수되는 것으로 의도되지 않은 약물 제품의 경우, 생체이용률은 API 또는 활성 성분 또는 활성 모이어티가 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 반영하는 것으로 의도된 측정치에 의해 평가될 수 있다.
용어 "생물학적으로 동등한(bioequivalent)" - 이는 21 C.F.R. § 320.1(e)에 정의된 의미를 가짐 - 은 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물 내의 API 또는 활성 성분 또는 활성 모이어티가, 적절하게 설계된 연구에서 유사한 조건 하에서 동일한 몰 용량으로 투여될 때, 약물 작용의 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도에 있어서의 유의한 차이가 없음을 지칭한다. (예를 들어, 소정의 연장 방출 투여형에서) 속도에 있어서 의도적인 차이가 있는 경우에, 소정의 약제학적 등가물 또는 대체물은 각각의 제품으로부터의 활성 성분 또는 모이어티가 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 정도에 있어서 유의한 차이가 없으면 생물학적으로 동등한 것으로 간주될 수 있다. 이는 단지, 활성 성분 또는 모이어티가 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도의 차이가 의도적이고, 제안된 라벨링에 반영되어 있고, 만성 사용 시 유효 신체 약물 농도의 달성에 본질적이지 않고, 약물에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 여겨지는 경우에만 적용된다. 실제로, AUC, Cmax, 또는 선택적으로 Tmax의 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 내에 있다면, 2가지 제품은 생물학적으로 동등한 것으로 여겨진다.
본 명세서에 개시된 호르몬과 관련하여 사용되는 "생물학적-동일(bio-identical)", "생체-동일(body-identical)", 또는 "천연"이라는 용어는 인체에서 천연적으로 또는 내인적으로 발생되는 호르몬들의 화학적 구조 및 효과와 매칭되는 호르몬을 의미한다. 예시적인 천연 에스트로겐이 에스트라다이올이다.
용어 "생물학적-동일 호르몬" 또는 "생체-동일" 호르몬은 인체에서 천연적으로 또는 내인적으로 발견되는 호르몬(예를 들어, 에스트라다이올 및 프로게스테론)과 구조적으로 동일한 활성 약제학적 성분을 지칭한다.
용어 "에스트라다이올"은 (17β)-에스트라-1,3,5(10)-트라이엔-3,17-다이올을 지칭한다. 에스트라다이올은 또한 17β-에스트라다이올, 에스트라다이올(oestradiol), 또는 E2로 상호교환가능하게 지칭되며, 인체에서 내인적으로 발견된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 에스트라다이올은 하기 구조를 갖는, 인체에서 발견되는 에스트라다이올의 생물학적-동일 또는 생체-동일 형태를 지칭한다.
Figure pct00001
에스트라다이올은 무수 형태 또는 반수화물 형태로 공급된다. 본 발명의 목적을 위하여, 무수 형태 또는 반수화물 형태는 잘 알려진 인정된 기법에 따라 물 또는 물의 결여를 고려함으로써 다른 하나 대신 사용될 수 있다.
용어 "가용화된 에스트라다이올"은 에스트라다이올 또는 그의 일부분이 본 명세서에 개시된 제형 또는 가용화제(들) 중에 용해되거나 가용화된 것을 의미한다. 가용화된 에스트라다이올은 약 80% 가용화, 약 85% 가용화, 약 90% 가용화, 약 95% 가용화, 약 96% 가용화, 약 97% 가용화, 약 98% 가용화, 약 99% 가용화 또는 약 100% 가용화된 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 에스트라다이올은 모든 또는 사실상 모든 에스트라다이올이 가용화제 중에 가용화 또는 용해됨에 의해 "완전 가용화"된다. 완전 가용화된 에스트라다이올은 약 97% 가용화, 약 98% 가용화, 약 99% 가용화 또는 약 100% 가용화된 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 용해도는 질량 분율(% w/w, 이는 또한 중량%(wt%)로도 지칭됨)로 표현될 수 있다.
용어 "프로게스테론"은 프레근-4-엔-3,20-다이온을 지칭한다. 프로게스테론은 또한 P4로 상호교환가능하게 지칭되며, 인체에서 내인적으로 발견된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 프로게스테론은 하기 구조를 갖는, 인체에서 발견되는 프로게스테론의 생물학적-동일 또는 생체-동일 형태를 지칭한다.
Figure pct00002
용어 "가용화된 프로게스테론"은 프로게스테론 또는 그의 일부분이 본 명세서에 개시된 제형 또는 가용화제(들) 중에 용해되거나 가용화된 것을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 프로게스테론은 프로게스테론의 일부분이 가용화제 중에 가용화 또는 용해됨에 의해 그리고 프로게스테론의 일부분이 가용화제 중에 현탁됨에 의해 "부분 가용화"된다. 부분 가용화된 프로게스테론은 약 1% 가용화, 약 5% 가용화, 약 10% 가용화, 약 15% 가용화, 약 20% 가용화, 약 30% 가용화, 약 40% 가용화, 약 50% 가용화, 약 60% 가용화, 약 70% 가용화, 약 80% 가용화, 약 85% 가용화, 약 90% 가용화 또는 약 95% 가용화된 프로게스테론을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 프로게스테론은 모든 또는 사실상 모든 프로게스테론이 가용화제 중에 가용화 또는 용해됨에 의해 "완전 가용화"된다. 완전 가용화된 프로게스테론은 약 97% 가용화, 약 98% 가용화, 약 99% 가용화 또는 약 100% 가용화된 프로게스테론을 포함할 수 있다. 용해도는 질량 분율(% w/w, 이는 또한 중량%(wt%)로도 지칭됨)로 표현될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "미분화(micronized) 프로게스테론" 및 "미분화 에스트라다이올"은 X50 입자 크기 값이 약 15 마이크로미터 미만이거나 X90 입자 크기 값이 약 25 마이크로미터 미만인 미분화 프로게스테론 및 미분화 에스트라다이올을 포함한다. 용어 "X50"은 샘플 내의 입자들의 절반이 주어진 수치보다 직경이 더 작음을 의미한다. 예를 들어, X50이 5 마이크로미터인 미분화 프로게스테론은, 미분화 프로게스테론의 주어진 샘플에 대해, 입자들의 절반의 직경이 5 마이크로미터 미만임을 의미한다. 유사하게, 용어 "X90"은 샘플 내의 입자들의 90 퍼센트(90%)가 주어진 수치보다 직경이 더 작음을 의미한다.
용어 "글리세라이드"는 지방산의 아실 라디칼을 갖는 글리세롤(1,2,3-프로판트라이올)의 에스테르이고, 아실글리세롤로도 알려져 있다. 글리세롤 분자의 단지 하나의 위치가 지방산으로 에스테르화되는 경우, "모노글리세라이드" 또는 "모노아실글리세롤"이 생성되고; 2개의 위치가 에스테르화되는 경우, "다이글리세라이드" 또는 "다이아실글리세롤"이 생성되고; 글리세롤의 3개의 모든 위치가 지방산으로 에스테르화되는 경우, "트라이글리세라이드" 또는 "트라이아실글리세롤"이 생성된다. 에스테르화된 모든 위치가 동일한 지방산을 함유하는 경우에는 "단순" 글리세라이드이고; 한편 에스테르화된 위치가 상이한 지방산을 함유하는 경우에는 "복합" 글리세라이드이다. 글리세롤 골격의 탄소는 sn-1, sn-2 및 sn-3으로 지정되며, 이때 sn-2는 중간 탄소로 존재하고, sn-1 및 sn-3은 글리세롤 골격의 말단 탄소이다.
용어 "가용화제"는 활성 약제학적 성분(예를 들어, 에스트라다이올 또는 프로게스테론)을 가용화하는 작용제 또는 작용제들의 조합을 지칭한다. 예를 들어 그리고 제한 없이, 적합한 가용화제는 활성 약제학적 성분을 바람직한 정도로 가용화 또는 용해하는 중쇄 오일 및 다른 용매 및 공용매를 포함한다. 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기에 적합한 가용화제는 약제학적 등급 가용화제(예를 들어, 약제학적 등급 중쇄 오일)이다. 가용화제 또는 생성된 제형의 특성 또는 성능을 향상시키기 위해, 다른 부형제들 또는 성분들이 가용화제에 첨가되거나 그와 혼합될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 그러한 부형제의 예에는 계면활성제, 유화제, 증점제, 착색제, 향미제 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 가용화제는 중쇄 오일이고, 일부 다른 실시 형태에서, 중쇄 오일은 공용매(들) 또는 다른 부형제(들)와 배합된다.
용어 "중쇄"는 지방산 함유 분자의 지방족 사슬 길이를 기술하기 위해 사용된다. "중쇄"는 구체적으로는 6(C6) 내지 14(C14)개의 탄소 원자, 8(C8) 내지 12(C12)개의 탄소 원자, 또는 8(C8) 내지 10(C10)개의 탄소 원자를 함유하는 지방산 지방족 꼬리(aliphatic tail) 또는 탄소사슬을 함유하는 지방산, 지방산 에스테르, 또는 지방산 유도체를 지칭한다.
용어 "중쇄 지방산" 및 "중쇄 지방산 유도체"는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 지방족 꼬리(즉, 탄소 사슬)를 가진 지방산 또는 지방산 유도체를 기술하기 위해 사용된다. 지방산은 카르복실산 작용기에 부착된 비분지형 또는 분지형 지방족 꼬리로 이루어진다. 지방산 유도체는, 예를 들어 지방산 에스테르 및 지방산 함유 분자를 포함하며, 이에는, 제한 없이, 지방산으로부터 유래되는 성분을 포함하는 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드가 포함된다. 지방산 유도체는 또한 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 지방족 꼬리는 포화 또는 불포화(즉, 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 이중 결합을 가짐)될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 지방족 꼬리는 포화(즉, 탄소 원자들 사이에 이중 결합이 없음)된다. 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산 유도체는 C6-C14, C6-C12, C8-C14, C8-C12, C6-C10, C8-C10, 또는 기타인 것들을 포함하여, 6 내지 14개의 탄소를 갖는 지방족 꼬리를 가진 것들을 포함한다. 중쇄 지방산의 예에는, 제한 없이, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 및 이들의 유도체가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "오일"은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 미분화 프로게스테론 또는 미분화 에스트라다이올을 포함한, 출발 재료 또는 그의 전구체를 포함한, 생물학적 동일 프로게스테론 또는 에스트라다이올을 현탁 또는 가용화할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 오일, 특히 중쇄 오일을 지칭하며, 구체적으로 땅콩유는 제외한다.
용어 "중쇄 오일"은 오일의 지방산 분획의 조성이 사실상 중쇄(즉, C6 내지 C14) 지방산인 오일, 즉 오일 내의 지방산의 조성 프로파일이 사실상 중쇄인 오일을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사실상"은 오일의 지방산 분획의 20% 내지 100%(상한 및 하한을 포함함)가 중쇄 지방산, 즉 6 내지 14개의 탄소를 갖는 지방족 꼬리(즉, 탄소 사슬)를 가진 지방산으로 구성됨을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 오일의 지방산 분획의 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%가 중쇄 지방산으로 구성된다. 주어진 오일 또는 가용화제를 특성화할 때, 오일의 "알킬 함량" 또는 "알킬 분포"라는 용어가 오일의 "지방산 분획"이라는 용어 대신 사용될 수 있고, 이들 용어가 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용됨을 당업자는 용이하게 이해할 것이다. 그렇기 때문에, 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기에 적합한 중쇄 오일은 오일의 지방산 분획이 사실상 중쇄 지방산인 중쇄 오일, 또는 오일의 알킬 함량 또는 알킬 분포가 사실상 중쇄 알킬(C6-C12 알킬)인 중쇄 오일을 포함한다. 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기에 적합한 중쇄 오일은 약제학적 등급(예를 들어, 약제학적 등급 중쇄 오일)임이 당업자에 의해 이해될 것이다. 중쇄 오일의 예에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 중쇄 지방산, 글리세롤의 중쇄 지방산 에스테르(예를 들어, 예컨대 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드), 프로필렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜의 중쇄 지방산 유도체, 및 이들의 조합이 포함된다.
용어 "ECN" 또는 "상당 탄소수(equivalent carbon number)"는 오일의 지방산 사슬 내의 탄소 원자의 개수의 합을 의미하고, 예를 들어 오일을 중쇄 오일 또는 장쇄 오일로서 특성화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 트라이팔미틴(트라이팔미트산 글리세롤) - 이는 16개의 탄소 원자의 3개의 지방산 사슬을 함유하는 단순 트라이글리세라이드임 - 의 ECN은 3×16=48이다. 대조적으로, ECN=40인 트라이글리세라이드는 8개, 16개 및 16개; 10개, 14개 및 16개; 8개, 14개 및 18개 등의 "복합" 지방산 사슬 길이를 가질 수 있다. 천연 발생 오일은 특정 지방산들에 대해 자주 "복합" 형태이지만, 동일한 글리세롤 골격 내에 장쇄 지방산 및 중쇄 지방산 둘 모두를 함유하지는 않는 경향이 있다. 따라서, ECN이 21 내지 42인 트라이글리세라이드는 전형적으로 중쇄 지방산을 주로 함유하며; 한편 ECN이 43 초과인 트라이글리세라이드는 전형적으로 장쇄 지방산을 주로 함유한다. 예를 들어, USP에서의 옥수수유 트라이글리세라이드의 ECN은 51 내지 54의 범위일 것이다. ECN이 12 내지 28인 중쇄 다이글리세라이드는 종종 중쇄 지방 사슬을 주로 함유할 것이며; 한편 ECN이 32 이상인 다이글리세라이드는 전형적으로 장쇄 지방산 꼬리를 주로 함유할 것이다. 모노글리세라이드의 ECN은 단독 지방산 사슬의 사슬 길이와 매칭될 것이다. 따라서, ECN이 6 내지 14 범위인 모노글리세라이드는 주로 중쇄 지방산을 함유하고, ECN이 16 이상인 모노글리세라이드는 주로 장쇄 지방산을 함유할 것이다.
중쇄 트라이글리세라이드 오일의 평균 ECN은 전형적으로 21 내지 42이다. 예를 들어, 미국 약전(US Pharmacopeia)(USP)에 열거된 바와 같이, 중쇄 트라이글리세라이드는 예시적인 오일로서 하기 표에 기재된 다음 조성을 가지며:
Figure pct00003
평균 ECN은 3*[(6*0.02) + (8*0.70) + (10*0.25) + (12*0.02) + (14*0.01)] = 25.8일 것이다. 예시적인 중쇄 트라이글리세라이드 오일의 ECN은 또한 (USP에 기재된 범위에 따라) 24.9 내지 27.0의 범위로 표현될 수 있다. 혼합된 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드들, 또는 단일 및 이중 지방산 글리콜들을 갖는 오일의 경우, 전체 오일의 ECN은 각각의 개별 성분(예를 들어, C8 모노글리세라이드, C8 다이글리세라이드, C10 모노글리세라이드, 및 C10 모노글리세라이드)의 ECN을 계산하고, 그 성분의 상대 백분율에 각각의 성분에 대하여 모노글리세라이드로 정규화된 ECN을 곱하여 합을 취함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 하기 표에 나타낸 C8 및 C10 모노- 및 다이글리세라이드를 갖는 오일은 ECN이 8.3이고, 이에 따라 중쇄 오일이다.
Figure pct00004
달리 표현하면, ECN은 상기 조성의 각각의 사슬 길이에 오일 내의 그의 상대 백분율을 곱하여 계산될 수 있다: (8 * 0.85) + (10 * 0.15) = 8.3.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"는 가용화제, 산화방지제, 오일, 윤활제, 및 약품을 제형화하는 데 사용되는 기타 물질과 같은 비-API 성분을 지칭한다.
용어 "환자" 또는 "대상자"는 약제학적 조성물이 투여되는 개체를 지칭한다.
용어 "약제학적 조성물"은 적어도 가용화제 및 에스트라다이올을 포함하는 약제학적 조성물을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 약제학적 조성물은, 예를 들어 페서리(즉, 질내 좌제)를 통해, 전달되거나, 또는 질내 흡수된다.
용어 "프로게스틴"은 프로게스테론과 유사한 약리학적 특성을 갖는 임의의 천연 또는 인공 물질을 의미한다.
용어 "참조 목록상의 약물 제품(reference listed drug product)"("RLD")은 VAGIFEM®(에스트라다이올 질내 정제) 또는 ESTRACE® 질내 크림을 의미한다.
용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 상해, 질병, 또는 질환의 치료 또는 개선에서의 성공에 관한 임의의 표시를 지칭하는 것으로, 이에는 감퇴; 관해; 증상의 감소 또는 상해, 질병, 또는 질환을 환자가 더 잘 참아낼 수 있게 함; 변성 또는 저하의 속도의 감속; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 행복(well-being)의 개선과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터가 포함된다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있으며, 이러한 파라미터에는 신체 검사, 신경정신 검사, 또는 정신 감정의 결과가 포함된다.
용어 "위축성 질염", "외음질 위축증", "질 위축증", 및 "VVA"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다. VVA의 분자 형태론은 의료 분야에서 잘 알려져 있다.
서론
질내 흡수되도록 설계된 가용화된 에스트라다이올을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 국소적으로, 예를 들어 질내 또는 주변 조직에 흡수되고 그의 치료적 효과를 갖도록 설계되어 있다. 개시된 약제학적 조성물의 효능을 입증하는 데이터뿐만 아니라 약제학적 조성물에 관한 방법도 본 명세서에 추가로 개시된다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 VVA, 성교통, 및 에스트로겐의 감소 또는 결여에 의해 야기되는 다른 적응증에 유용하다.
본 발명의 추가의 태양 및 실시 형태는 환자의 증가된 사용 용이성을 제공하면서 부적절한 삽입으로부터의 소정의 부작용을 잠재적으로 최소화하는 것; 다른 질내 적용 에스트라다이올 제품의 사용으로 인한 외음질 진균 감염의 발병률과 대비하여 외음질 진균 감염의 발병률을 최소화하는 것; 그리고 참조 약물인 VAGIFEM®(에스트라다이올 질내 정제, 미국 뉴저지주 프린세톤 소재의 Novo Nordisk)과 대비하여 개선된 부작용 프로파일(예를 들어, 소양증)을 포함한다.
약제학적 조성물
기능성
실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 무알코올 또는 사실상 무알코올이다. 본 약제학적 조성물은 종래 제품을 능가하는 개선으로 인해 개선된 환자 순응도를 제공한다. 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 연질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화되는데, 이는 사용 중 편안함을 개선한다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 사실상 액체인데, 이는 질 조직에 더 용이하게 흡수되고, 또한 질 조직의 더 큰 표면적에 걸쳐 분산된다.
에스트라다이올
실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 단회 또는 다회 단위 투여형으로의 질내 삽입용이다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물 내의 에스트라다이올은 적어도 약 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 가용화된다. 실시 형태에 따르면 그리고 에스트라다이올이 100% 가용화되지 않은 경우에, 남아 있는 에스트라다이올은 체내에 의해 흡수가능한 미분화(결정질) 형태로 존재하고, 그의 미분화 형태로 또는 미분화 형태가 투여 후에 변환된 다른 형태로 생물학적 기능성을 보유한다.
실시 형태에 따르면, 에스트라다이올 모두 또는 일부가 제조 공정 동안 가용화제 중에 가용화된다. 실시 형태에 따르면, 에스트라다이올 모두 또는 일부가 투여 후에 가용화된다(예를 들어, 에스트라다이올이 100% 가용화되지 않은 경우 미분화 부분이 투여 후에 체액 중에 가용화된다). 실시 형태에 따르면, 에스트라다이올은 가용화되기 때문에, 가용화제 이외에 추가 부형제를 갖거나 갖지 않는 본 명세서에 교시된 가용화제는 액체 또는 반고체이다. 에스트라다이올이 투여/삽입 시에 완전 가용화되지 않는 한, 에스트라다이올은 체온(평균 37℃)에서 그리고, 일반적으로, 질의 pH(건강한 환자에서 3.8 내지 4.5의 범위; 및 VVA 환자에서 4.6 내지 6.5의 범위)에서 사실상 가용화되어야 한다.
실시 형태에 따르면, 에스트라다이올은 에스트라다이올, 에스트라다이올 반수화물, 또는 약제학적 조성물 또는 제형에 사용되는 다른 등급의 에스트라다이올 형태로 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다.
실시 형태에 따르면, 에스트라다이올 투여 강도는 변동된다. 에스트라다이올(또는 에스트라다이올 반수화물, 예를 들어, 에스트라다이올 반수화물의 물 함량이 고려되는 정도까지) 투여 강도는 적어도 약 1 마이크로그램(㎍ 또는 ㎍) 내지 적어도 약 50 ㎍이다. 구체적인 투여량 실시 형태는 적어도 약 1 ㎍, 2 ㎍, 3 ㎍, 4 ㎍, 5 ㎍, 6 ㎍, 7 ㎍, 8 ㎍, 9 ㎍, 10 ㎍, 11 ㎍, 12 ㎍, 13 ㎍, 14 ㎍, 15 ㎍, 16 ㎍, 17 ㎍, 18 ㎍, 19 ㎍, 20 ㎍, 21 ㎍, 22 ㎍, 23 ㎍, 24 ㎍, 25 ㎍, 26 ㎍, 27 ㎍, 28 ㎍, 29 ㎍, 30 ㎍, 31 ㎍, 32 ㎍, 33 ㎍, 34 ㎍, 35 ㎍, 36 ㎍, 37 ㎍, 38 ㎍, 39 ㎍, 40 ㎍, 41 ㎍, 42 ㎍, 43 ㎍, 44 ㎍, 45 ㎍, 46 ㎍, 47 ㎍, 48 ㎍, 49 ㎍, 또는 50 ㎍의 에스트라다이올을 함유한다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 적어도 약 2.5 ㎍, 4 ㎍, 6.25 ㎍, 7.5 ㎍, 12.5 ㎍, 18.75 ㎍의 에스트라다이올을 함유한다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 3 ㎍ 내지 7 ㎍, 약 7.5 ㎍ 내지 12.5 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 25 ㎍, 약 1 ㎍, 약 2.5 ㎍, 약 23.5 ㎍ 내지 27.5 ㎍, 약 7.5 ㎍ 내지 22.5 ㎍, 10 ㎍ 내지 25 ㎍의 에스트라다이올을 함유한다. 에스트라다이올의 최저의 임상적으로 유효한 용량이 VVA 및 본 명세서에 기재된 다른 적응증의 치료에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 투여량은 약 4 ㎍이다. 일 실시 형태에서, 에스트라다이올 투여량은 약 10 ㎍이다. 다른 실시 형태에서, 에스트라다이올 투여량은 약 25 ㎍이다.
용매 시스템
실시 형태에 따르면, 에스트라다이올을 가용화하는 용매 시스템은, 다른 부형제와 함께, 중쇄 지방산 기반 용매이다. 실시 형태에 따르면, 용매 시스템은 비독성의 약제학적으로 허용되는 용매, 공용매, 계면활성제, 및 질내 전달 또는 흡수에 적합한 다른 부형제를 포함한다.
실시 형태에 따르면, 주 성분으로서 중쇄 지방산을 갖는 오일이, 에스트라다이올을 가용화하기 위해 가용화제로서 사용된다. 실시 형태에 따르면, 가용화제는 중쇄 지방산 에스테르(예를 들어, 글리세롤의 에스테르, 에틸렌 글리콜의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 실시 형태에 따르면, 중쇄 지방산은 C6 내지 C14의 사슬 길이를 포함한다. 실시 형태에 따르면, 중쇄 지방산은 C6 내지 C12의 사슬 길이를 포함한다. 실시 형태에 따르면, 중쇄 지방산은 사실상 C8 내지 C10의 사슬 길이를 포함한다. 중쇄 오일에 대한 ECN은 트라이글리세라이드의 경우 21 내지 42의 범위일 것이고, 다이글리세라이드의 경우 12 내지 28의 범위일 것이고, 모노글리세라이드의 경우 6 내지 14의 범위일 것이다.
실시 형태에 따르면, 중쇄 지방산은 포화된다. 실시 형태에 따르면, 중쇄 지방산은 주로 포화되며, 즉 약 60% 초과로 또는 약 75% 초과로 포화된다.
실시 형태에 따르면, 에스트라다이올은 실온에서 가용화제 중에 가용성이지만, 점도를 개선하기 위해 제조 동안 소정의 가용화제를 가온하는 것이 바람직할 수 있다. 실시 형태에 따르면, 가용화제는 실온 내지 약 50℃에서, 50℃ 이하에서, 40℃ 이하에서, 또는 30℃ 이하에서 액체이다.
실시 형태에 따르면, 중쇄 오일, 중쇄 지방산, 또는 가용화제(또는 오일/계면활성제) 중 에스트라다이올의 용해도는 적어도 약 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.08 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1.0 중량%, 또는 그 이상이다.
실시 형태에 따르면, 중쇄 가용화제는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 다음의 포화 중쇄 지방산을 포함한다: 카프로산(C6), 에난트산(C7), 카프릴산(C8), 펠라르곤산(C9), 카프르산(C10), 운데실산(C11), 라우르산(C12), 트라이데실산(C13), 또는 미리스트산(C14). 실시 형태에 따르면, 가용화제는 이들 유리 중쇄 지방산으로 된 오일; 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르의 오일; 또는 이들의 조합을 포함한다. 이들 예는 주로 포화 중쇄 지방산(즉, 지방산의 50% 초과가 중쇄 포화 지방산임)을 포함한다. 실시 형태에 따르면, 주로 C6 내지 C12 포화 지방산이 고려된다. 실시 형태에 따르면, 가용화제는 용매 또는 공용매 중 적어도 하나로부터 선택된다.
실시 형태에 따르면, 글리세린 기반 가용화제는 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드 및 이들의 조합 및 유도체를 포함한다. 예시적인 글리세린 기반 가용화제는 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드인 MIGLYOL®(독일 함부르크 소재의 SASOL Germany GMBH)을 포함한다. MIGLYOL은 MIGLYOL 810(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드), MIGLYOL 812(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드), MIGLYOL 816(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드), 및 MIGLYOL 829(카프릴산/카프르산/석신산 트라이글리세라이드)를 포함한다. 다른 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드 가용화제가 마찬가지로 고려되며, 예를 들어 카프론산/카프릴산/카프르산/라우르산 트라이글리세라이드; 카프릴산/카프르산/리놀레산 트라이글리세라이드; 카프릴산/카프르산/석신산 트라이글리세라이드를 포함한다. 실시 형태에 따르면, 중쇄 모노- 및 다이-글리세라이드인CAPMUL MCM이 가용화제이다. 분획화된 식물성 지방산의 다른 및 트라이글리세라이드, 및 이들의 조합 또는 유도체가 실시 형태에 따른 가용화제일 수 있다. 예를 들어, 가용화제는 포화 코코넛유 및 포화 팜핵유 및 이들의 유도체의 1,2,3-프로판트라이올(글리세롤, 글리세린, 글리세린) 에스테르일 수 있다.
에틸렌 및 프로필렌 글리콜(이는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함함) 가용화제는 다음을 포함한다: 글리세릴 모노- 및 다이-카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(예를 들어, CAPMUL® PG-8(CAPMUL 브랜드는 미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 ABITEC에 의해 소유됨)); 프로필렌 글리콜 모노카프레이트(예를 들어, CAPMUL PG-10); 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이카프레이트; 다이에틸렌 글리콜 모노 에스테르(예를 들어, TRANSCUTOL®, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, ); 및 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르. 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이- 에스테르의 다른 조합이 가용화제로서 명백히 고려된다.
실시 형태에 따르면, 가용화제는 모노- 및 다이- 프로필렌 및 에틸렌 글리콜의 조합 및 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드의 조합을 포함한다. 실시 형태에 따르면, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드(GELUCIRE®, 프랑스 생프리스트 소재의 )가 가용화제로서 또는 계면활성제로서 본 발명에 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르인 GELUCIRE 44/14(PEG-32 글리세릴 라우레이트 EP)는 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이에스테르 및 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드이다.
실시 형태에 따르면, 구매가능한 지방산 글리세롤 및 글리콜 에스테르 가용화제는 종종 천연 오일로부터 제조되며, 이에 따라 가용화제를 주로 구성하고 특성화하는 지방산 에스테르에 더하여 성분들을 포함할 수 있다. 그러한 다른 성분들은, 예를 들어 다른 지방산 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드; 지방산 모노- 및 다이에스테르 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜; 유리 글리세롤 또는 글리콜; 또는 유리 지방산일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 오일/가용화제가 본 명세서에서 글리세롤의 포화 C8 지방산 모노- 또는 다이에스테르로 기재되는 경우, 오일의 주 성분, 즉 >50 중량%(예를 들어, >75 중량%, >85 중량% 또는 >90 중량%)인 성분은 카프릴산 모노글리세라이드 및 카프릴산 다이글리세라이드이다. 예를 들어, CAPMUL MCM C8에 대한 ABITEC에 의한 기술 데이터 시트(Technical Data Sheet)에는 CAPMUL MCM C8이 중쇄 지방산(주로 카프릴산)의 모노 및 다이글리세라이드로 구성되는 것으로 기재되어 있고, 알킬 함량이 ≤1% C6, ≥95% C8, ≤5% C10, 및 ≤1.5% C12 및 그 이상으로 기재되어 있다.
예를 들어, MIGLYOL 812는, 지방산 조성이 적어도 약 80%의 카프릴산(C8) 및 카프르산(C10)의 트라이글리세라이드 에스테르이기 때문에, C8-C10 트라이글리세라이드로 일반적으로 기재되는 가용화제이다. 그러나, 이는 또한 소량의 다른 지방산, 예를 들어 약 5% 미만의 카프로산(C6), 라우르산(C12), 및 미리스트산(C14)을 포함한다. 다양한 MIGLYOL에 대한 제품 정보 시트는 다음과 같이 다양한 지방산 성분들을 예시한다:
Figure pct00005
실시 형태에 따르면, 음이온성 또는 비이온성 계면활성제가 가용화된 에스트라다이올을 함유하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 가용화제(들) 대 계면활성제(들)의 비는 각각의 가용화제(들) 및 각각의 계면활성제(들) 및 생성된 약제학적 조성물의 원하는 물리적 특성에 따라 변동된다. 예를 들어 그리고 제한 없이, CAPMUL MCM과 비이온성 계면활성제는 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 및 90:10을 포함하는 비로 사용될 수 있다. 다른 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 예를 들어 그리고 제한 없이, 6:4, 7:3, 및 8:2를 포함하는 비로 사용되는 CAPMUL MCM과 GELUCIRE 39/01; 예를 들어 그리고 제한 없이, 7:3, 및 8:2를 포함하는 비로 사용되는 CAPMUL MCM과 GELUCIRE 43/01; 예를 들어 그리고 제한 없이, 7:3, 및 8:2, 및 9:1을 포함하는 비로 사용되는 CAPMUL MCM과 GELUCIRE 50/13.
다른 부형제
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 계면활성제는, 예를 들어, 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 12 미만인 수불용성 계면활성제 및 HLB 값이 12 초과인 수용성 계면활성제를 포함한다. 고 HLB 및 친수성을 갖는 계면활성제는 유수적(oil-water droplet)의 형성을 돕는다. 계면활성제는 본질적으로 양친매성이고, 비교적 높은 양의 소수성 약물 화합물을 용해 또는 가용화할 수 있다.
비제한적인 예에는 다음이 포함된다: TWEEN, 다이메틸아세트아미드(DMA), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 에탄올, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), PEG 300, PEG 400, 폴록사머(Poloxamer) 407, 프로필렌 글리콜, 인지질, 수소화 대두 포스파티딜콜린(HSPC), 다이스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), L-α 다이미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), L-α-다이미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 폴리옥실(Polyoxyl) 35 피마자유(CREMOPHOR EL, CREMOPHOR ELP), 폴리옥실 40 수소화 피마자유(CREMOPHOR RH 40), 폴리옥실 60 수소화 피마자유(CREMOPHOR RH 60), 폴리소르베이트(Polysorbate) 20(TWEEN 20), 폴리소르베이트 80(TWEEN 80), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS), Solutol HS-15, 소르비탄 모노올레에이트(SPAN 20), PEG 300 카프릴산/카프르산 글리세라이드(SOFTIGEN 767), PEG 400 카프릴산/카프르산 글리세라이드(LABRASOL), PEG 300 올레산 글리세라이드(LABRAFIL M-1944CS), 폴리옥실 35 피마자유(ETOCAS 35), 글리세릴 카프릴레이트(모노- 및 다이글리세라이드)(IMWITOR), PEG 300 리놀레산 글리세라이드(LABRAFIL M-2125CS), 폴리옥실 8 스테아레이트(PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트(PEG 1750 모노스테아레이트), 및 이들의 조합. 추가적으로, 적합한 계면활성제는, 예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예컨대 폴리소르베이트, 카프릴카프로일 마크로골 글리세라이드, 폴리글리콜화 글리세라이드 등을 포함한다.
실시 형태에 따르면, 비이온성 계면활성제는 장쇄 지방산의 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예를 들어, 예컨대 GELUCIRE 39/01(포화 C12-C18 지방산의 글리세롤 에스테르), GELUCIRE 43/01(경질 지방 NF/JPE) 및 GELUCIRE 50/13(스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 EP를 포함한 GELUCIRE로서 구매가능한, 라우로일 마크로겔-32 글리세라이드 또는 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드; 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF; 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG)) 중 하나 이상으로부터 선택된다. 이들 계면활성제는 약 0.01% 초과의 농도로, 그리고 전형적으로는 약 0.01% 내지 10.0%, 10.1% 내지 20%, 및 20.1% 내지 30%의 다양한 양으로 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 계면활성제는 약 1% 내지 약 10%(예를 들어, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 3% 내지 약 8%)의 농도로 사용될 수 있다.
실시 형태에 따르면, 비이온성 계면활성제는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 올레산, 리놀레산, 팔미트산, 및 스테아르산 중 하나 이상을 포함한다. 실시 형태에 따르면, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비톨 에스테르를 포함하는데, 이에는 폴리소르베이트 80이 포함되며, 이는 TWEEN® 80(폴리소르베이트 80)(미국 미주리주 세인트루이스 소재의 Sigma Aldrich)이라는 상표로 구매가능하다. 폴리소르베이트 80은 대략 60% 내지 70%의 올레산을 포함하며, 나머지는 주로 리놀레산, 팔미트산, 및 스테아르산을 포함한다. 폴리소르베이트 80은 약제학적 조성물 총 질량의 약 5 내지 50% 범위의 양으로, 그리고 실시 형태에 따르면, 약 30%의 양으로 사용될 수 있다.
실시 형태에 따르면, 비이온성 계면활성제는 PEG-6 팔미토스테아레이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트를 포함하는데, 이는 TEFOSE® 63(프랑스 생프리스트 소재의 )로 구매가능하며, 이는, 예를 들어 CAPMUL MCM과 함께, 예를 들어 8:2 또는 9:1의 MCM 대 TEFOSE 63의 비로 사용될 수 있다. 실시 형태에 따르면, 다른 가용화제/비이온성 계면활성제 조합은, 예를 들어 MIGLYOL 812:GELUCIRE 50/13 또는 MIGLYOL 812:TEFOSE 63을 포함한다.
실시 형태에 따르면, 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 예를 들어 암모늄 라우릴 설페이트, 다이옥틸 소듐 설포석시네이트, 퍼플루오로옥탄 설폰산, 포타슘 라우릴 설페이트, 또는 소듐 스테아레이트일 수 있다. 양이온성 계면활성제가 또한 고려된다.
실시 형태에 따르면, 비이온성 또는 음이온성 계면활성제는 적어도 하나의 가용화제와 함께 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 다른 계면활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 계면활성제, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 다른 부형제가 에스트라다이올을 가용화하기 위해 사용될 수 있다. 가용화제, 계면활성제, 및 다른 부형제의 조합은 에스트라다이올이 질 조직 내로 흡수되도록 설계되어야 한다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 최소한의 질내 방출을 가져올 것이다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물의 점도가 바람직한 흡수에 미치지 못하는 경우에 증점제가 첨가된다. 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 계면활성제(들)는 또한 약제학적 조성물의 증점화를 제공할 수 있는데, 이는, 방출 시, 질내 방출을 최소화하면서 에스트라다이올이 질 점막에 의해 흡수되는 데 도움이 될 것이다. 증점제의 예에는 다음이 포함된다: 경질 지방; 프로필렌 글리콜; 경질 지방 EP/NF/JPE, 글리세릴 리시놀레에이트, 에톡실화 지방 알코올(세레스(Ceteth)-20, 스테아레스(Steareth)-20) EP/NF의 혼합물(OVUCIRE® 3460로서 입수가능함, 프랑스 생프리스트 소재의 ); 경질 지방 EP/NF/JPE, 글리세롤 모노올레에이트(타입 40) EP/NF의 혼합물(OVUCIRE WL 3264); 경질 지방 EP/NF/JPE, 글리세릴 모노올레에이트(타입 40) EP/NF의 혼합물(OVUCIRE WL 2944); PEG-6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 및 PEG-32 스테아레이트를 포함하는 비이온성 계면활성제; TEFOSE 63 또는 유사 제품; 및 다양한 경질 지방들의 혼합물(WITEPSOL®, 독일 함부르크 소재의 Sasol Germany GmbH). 다른 증점제는, 예컨대 알긴산염, 소정의 검(gum), 예컨대 잔탄 검, 한천-한천, 이오타 카라기난, 카파 카라기난 등이다. 몇몇 다른 화합물이 증점제로서 작용될 수 있는데, 예컨대 젤라틴, 및 HPMC, PVC, 및 CMC와 같은 중합체이다. 실시 형태에 따르면, 다양한 실시 형태에 따른 약제학적 조성물의 점도는 25℃에서 약 50 cp 내지 약 1000 cp를 포함할 수 있다. 당업자는 용이하게 이해하고 적합한 증점제로부터 선택할 것이다.
실시 형태에 따르면, 증점제는 비이온성 계면활성제이다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 포화 또는 불포화 지방산 에스테르 또는 다이에스테르는 비이온성 계면활성제 증점제이다. 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 장쇄(C16-C20) 지방산 에스테르를 포함하고, 에틸렌 글리콜 장쇄 지방산 에스테르, 예컨대 포화 또는 불포화 C16-C18 지방산, 예를 들어 올레산, 라우르산, 팔미트산, 및 스테아르산의 PEG-지방산 에스테르 또는 다이에스테르를 추가로 포함한다. 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 장쇄 포화 지방산 에스테르를 포함하고, 에틸렌 글리콜 장쇄 포화 지방산 에스테르, 예컨대 포화 C16-C18 지방산, 예를 들어 팔미트산 및 스테아르산의 PEG- 및 에틸렌 글리콜- 지방산 에스테르를 추가로 포함한다. 그러한 비이온성 계면활성제는 PEG-6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 및 PEG-32 스테아레이트, 예컨대 그러나 제한 없이, TEFOSE 63을 포함할 수 있다.
실시 형태에 따르면, 증점제로서 사용되는 비이온성 계면활성제는 비친수성이고 우수한 유화 특성을 갖는다. 그러한 계면활성제의 예시적인 예는 TEFOSE 63인데, 이는 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 약 9 내지 10이다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 에스트라다이올의 질내 흡수를 개선하기 위하여 하나 이상의 점막접착제(mucoadherent agent)를 추가로 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물이 물에 의한 활성화 시에 점막에 접착하는 것을 돕기 위하여 점막접착제가 존재할 수 있다. 실시 형태에 따르면, 폴리카르보필(polycarbophil)이 점막접착제이다. 실시 형태에 따르면, 다른 점막접착제는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 분자량이 약 100,000 내지 약 900,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 중합체; 알릴 펜타에리트리톨 또는 알릴 수크로스와 가교결합된 아크릴산의 중합체를 포함한 키토산 카르보폴; 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합된, 아크릴산 및 C10-C30 알킬 아크릴레이트의 중합체; 폴리에틸렌 글리콜과 장쇄 알킬 산 에스테르의 블록 공중합체를 함유하는 카르보머 단일중합체 또는 공중합체 등을 포함한다. 실시 형태에 따르면, 다양한 친수성 중합체 및 하이드로겔이 점막접착제로서 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에 따르면, 이러한 중합체 또는 하이드로겔은 질 조직 또는 분비물과의 접촉에 따라 팽윤되어 보습 및 점막접착 효과를 향상시킬 수 있다. 친수성 중합체의 선택 및 양은 가용화제의 선택 및 양에 기초할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 친수성 중합체를 포함하지만, 선택적으로 겔화제는 제외한다. 하이드로겔을 갖는 실시 형태에서, 총 질량의 약 5% 내지 약 10%가 친수성 중합체로 구성될 수 있다. 추가 실시 형태에서, 하이드로겔이 사용될 수 있다. 하이드로겔은 키토산을 포함할 수 있는데, 이는 물과의 접촉에 따라 팽윤한다. 다양한 실시 형태에서, 크림 약제학적 조성물은 PEG-90M을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 점막접착제가 약제학적 제형 내에, 연질 겔 캡슐 내에, 또는 둘 모두에 존재한다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 하나 이상의 열가역성 겔, 전형적으로는 친수 성질의 열가역성 겔을 포함하며, 이에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 친수성 수크로스 및 다른 사카로이드-기반 단량체가 포함된다(미국 특허 제6,018,033호, 이는 참고로 포함됨).
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 투여형의 제형에 도움이 되기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 또는 정제가 가공 동안 또는 저장 시 서로 달라붙지 않도록 보장하기 위해 윤활제가 첨가될 수 있다. 임의의 적합한 윤활제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 인지질들의 혼합물인 레시틴이 윤활제이다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 산화방지제를 추가로 포함한다. 임의의 적합한 산화방지제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 및 비타민 E TPGS이다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 가용화제, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제, 및 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%의 산화방지제를 포함한다.
부형제의 선택은, 예를 들어 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과와 같은 인자들에 좌우될 것이다. 다양한 실시 형태에서 사용되는 추가 부형제는 착색제 및 방부제를 포함할 수 있다. 착색제의 예에는 FD&C 컬러(예를 들어, 청색 1호 및 적색 40호), D&C 컬러(예를 들어, 황색 10호), 및 불투명화제(예를 들어, 이산화티타늄)가 포함된다. 실시 형태에 따르면, 착색제는 약제학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%를 구성한다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물 내의 방부제는 메틸 및 프로필 파라벤을 포함하며, 이는 약 10:1의 비로, 그리고 약 0.005 중량% 및 0.05 중량%의 비율로 존재한다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 가용화제, 부형제, 다른 첨가제는 비독성이고, 약제학적으로 허용되고, 서로 상용성이고, 약제학적 조성물 및 다양한 성분들의 서로에 대한 안정성을 유지한다. 추가적으로, 약제학적 조성물을 구성하는 다양한 성분들의 조합은 유지될 것이고 대상자에 투여될 때 원하는 치료 효과를 가져올 것이다.
에스트라다이올의 용해도
실시 형태에 따르면, 중쇄 지방산 글리세라이드, 예를 들어 C6-C12, C8-C12, 또는 C8-C10 지방산 모노- 및 다이글리세라이드들의 혼합물 또는 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드들의 혼합물을 포함하는 가용화제가 에스트라다이올을 용해한다. 실시예에 예시된 바와 같이, C8-C10 포화 지방산 모노- 및 다이글리세라이드들의 혼합물, 또는 중쇄 트라이글리세라이드들의 혼합물(예를 들어, MIGLYOL 810 또는 812)이 주가 되는 가용화제에 의해 우수한 결과를 얻었다. 더 긴 사슬의 글리세라이드는 에스트라다이올의 용해에 적합하지 않은 것으로 나타난다.
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(예를 들어, CAPRYOL) 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(예를 들어, TRANSCUTOL)을 포함하는 가용화제가 에스트라다이올을 잘 가용화하였다.
약제학적 조성물의 제조
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약제학적으로 허용되는 가용화제와 블렌딩함으로써 제조되는데, 약제학적으로 허용되는 가용화제에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 적어도 하나의 중쇄 지방산이 포함되며, 중쇄 지방산은, 예컨대 적어도 하나의 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드, 또는 이들의 유도체, 또는 이들의 조합으로 이루어진 중쇄 지방산이다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 글리콜 또는 이들의 유도체 또는 이들의 조합 또는 적어도 하나의 글리세라이드 및 글리콜의 조합을 포함한다. 글리콜(들)은 가용화제로서 사용될 수 있거나 또는 점도를 조정하기 위해 사용될 수 있으며, 이에 따라 증점제로서 여겨질 수 있는데, 이는 명세서에서 추가로 논의된 바와 같다. 예를 들어 그리고 제한 없이, 산화방지제, 윤활제 등을 포함한 다른 부형제가 선택적으로 첨가된다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 완전히 가용화하기에 충분한 가용화제를 포함한다. 그러나, 에스트라다이올의 원하는 가용화 수준에 따라 다른 부피의 가용화제가 사용될 수 있음이 명백히 이해된다. 당업자는 에스트라다이올이 약제학적 조성물 중에 가용화되기를 원하는 퍼센트에 따라 가용화제 및 다른 부형제들의 부피를 어떻게 결정하는지를 알고 이해할 것이다.
예시적인 실시 형태에서, GELUCIRE 44/14(라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF, 라우로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG))를 약 65℃로 가열하고 CAPMUL MCM을 약 40℃로 가열하여 오일과 비이온성 계면활성제의 혼합을 용이하게 하지만, 에스트라다이올을 용해하기 위해 그러한 가열이 반드시 필요한 것은 아니다.
본 명세서에 개시된 구체적인 실시예는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 제조를 예시하는 추가의 원리 및 실시 형태를 제공한다.
전달 비히클
일반적으로, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 전달 비히클, 예를 들어 캡슐 내에서 질내 전달된다. 실시 형태에 따르면, 캡슐은 제약 업계에서 잘 알려진 재료, 예를 들어 젤라틴으로 제조된 연질 캡슐이다. 그러나, 실시 형태에 따라, 전달 비히클은 약제학적 조성물과 일체로 된다(즉, 약제학적 조성물이 전달 비히클이다). 그러한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 겔, 크림, 연고, 정제, 또는 직접 적용되어 질내 흡수되는 다른 제제이다.
실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 캡슐, 예컨대 연질 젤라틴 캡슐 내에 함유되어 있다. 실시 형태에 따르면, 캡슐은 다음 중 하나 이상을 함유한다: 친수성 겔-형성 생체접착제(bioadhesive agent)(예를 들어, 점막접착제); 친유성 작용제; 친유성 작용제를 위한 겔화제, 또는 수분산제. 실시 형태에 따르면, 친수성 겔-형성 생체접착제는 카르복시비닐산; 하이드록시프로필셀룰로스; 카르복시메틸셀룰로스; 젤라틴; 잔탄 검; 구아 검; 규산알루미늄; 또는 이들의 혼합물이다. 실시 형태에 따르면, 친유성 작용제는 액체 트라이글리세라이드; 고체 트라이글리세라이드(예를 들어, 융점이 약 35℃인 것); 카르나우바 왁스; 코코아 버터; 또는 이들의 혼합물이다. 실시 형태에 따르면, 겔화제는 소수성 콜로이드성 실리카이다. 실시 형태에 따르면, 수분산제는 폴리옥시에틸렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌 글리콜 7-글리세릴코코에이트; 또는 이들의 혼합물이다.
실시 형태에 따르면, 전달 비히클은 삽입에 용이하도록 설계된다. 실시 형태에 따르면, 전달 비히클은 그것이 질 내로 편안하게 삽입될 수 있는 크기를 갖는다.
실시 형태에 따르면, 전달 비히클은 다양한 기하학적 형태로 제조된다. 예를 들어, 전달 비히클은 눈물 방울형(tear drop), 원뿔대형 단부를 갖는 원뿔형, 원통형, 더 큰 "캡" 부분을 갖는 원통형, 또는 질 내로 삽입하기에 적합하고 질 내로의 삽입을 용이하게 하는 다른 형상으로 형상화된다. 실시 형태에 따르면, 전달 비히클은 어플리케이터와 함께 사용된다. 다른 실시 형태에 따르면, 전달 비히클은 손가락에 의해 삽입된다.
도 2를 참조하면, 전달 비히클(200)은 약제학적 조성물(202) 및 캡슐(204)을 포함한다. 폭(208)은 캡슐(204)의 두께, 예를 들어 약 0.108 인치를 나타낸다. 전달 비히클(200)의 일 단부로부터 다른 일 단부까지의 거리는 거리(206)로 나타내며, 예를 들어 약 0.690 인치이다. 전달 비히클(200)의 크기는 또한 주어진 길이의 반경에 의해 그려지는 호(arc)로 기재될 수 있다. 예를 들어, 젤라틴(204)의 외부에 의해 한정되는 호(210)는 약 0.189 인치의 반경에 의해 그려지는 호이다. 캡슐(204)의 내부에 의해 한정되는 호(212)는 약 0.0938 인치의 반경에 의해 그려지는 호이다. 호(210)의 반대측에 있는 젤라틴(204)의 외부에 의해 한정되는 호(214)는 약 0.108 인치의 반경에 의해 그려지는 호이다. 다른 치수들의 적합한 캡슐이 제공될 수 있다. 실시 형태에 따르면, 캡슐(204)은 서로에 대해 상기에 제공된 비와 동일하거나 유사한 치수를 갖는다.
실시 형태에 따르면, 전달 비히클은 약제학적 조성물이 방출될 때까지 질 내에 유지되도록 설계된다. 실시 형태에 따르면, 전달 비히클은 질내 용해되어 약제학적 조성물과 함께 질 조직 내로 흡수되는데, 이때 약제학적 조성물은 질내 방출을 최소화한다. 그러한 실시 형태에서, 전달 메커니즘은 비독성인 성분, 예를 들어 젤라틴으로부터 제조된다.
질내 삽입형 약제학적 조성물을 위한 설계 인자
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 효능을 희생시키지 않고서 (처방된 요법 과정을 완료하기 전에 치료를 중단하는 환자들의) 환자 순응도로 이어지는 유리한 특성들을 최대화되도록 설계된다. 유리한 특성들은, 예를 들어, 다른 호르몬 대체 페서리에 비하여 자극의 부재 또는 감소, 다른 호르몬 대체 페서리에 비하여 약제학적 조성물 및 전달 비히클의 질내 방출의 부재 또는 감소, 질 내에의 약제학적 조성물 또는 전달 비히클 잔류물의 부재 또는 감소, 다른 호르몬 대체 페서리에 비하여 투여의 용이성, 또는 효능 외에는 유사한 약제학적 조성물에 비하여 약물 제품의 개선된 효능을 포함한다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 무자극성이거나 자극을 최소화한다. 환자 자극은 통증, 소양증(가려움), 욱신거림, 과도한 방출, 부종, 또는 다른 유사한 질환을 포함한다. 환자 자극은 불량한 순응도를 초래한다. 약제학적 조성물의 무자극 또는 감소된 자극은 정제, 크림, 또는 다른 질내 에스트로겐 전달 형태를 포함한 경쟁 호르몬 페서리와 대비하여 측정된다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 전신 노출(예를 들어, 에스트라다이올의 혈액 순환)로 이어지지 않는데, 이는 안전성을 개선한다. 다른 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 RLD와 대비하여 유의하게 감소된 전신 노출(예를 들어, 에스트라다이올의 혈액 순환)로 이어진다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 질 내에 잔류물을 남기지 않는다. 오히려, 약제학적 조성물 및 전달 비히클은 흡수되지 않은 잔류물을 남기거나 또는 흡수되지 않거나 분산되지 않은 약물 제품의 불쾌감을 초래하거나 하지 않고서 사실상 흡수 또는 분산된다. 잔류물의 부재는 다른 질내 삽입형 제품과 대비하여 측정되거나, 질 조직을 검사하여 객관적으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 소정의 다른 질내 삽입형 제품은 전분을 함유하는데, 이는 투여 후에 질로부터의 더 많은 방출을 초래할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 다른 질내 삽입형 제품(예를 들어, 압축 정제)과 대비하여 투여 후에 더 낮은 방출량, 방출 지속시간, 또는 방출 빈도를 제공한다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 호르몬을 전달하는 페서리를 포함한 다른 페서리와 대비하여 질내 방출을 개선한다. 이상적으로, 질내 방출은 경쟁 제품과 대비하여 제거되거나, 최소화되거나, 또는 개선된다.
실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 손가락에 의해 삽입된다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 어플리케이터에 대한 필요성 없이 질 내로 대략 2 인치가 손가락에 의해 삽입된다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은, 필요하다면, 어플리케이터를 사용하여 또한 삽입되도록 설계된다. 일부 실시 형태에 따르면, VVA의 부위는 (질 입구를 향해) 질의 근접 영역에 있기 때문에, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 질의 근접 영역 내에 삽입되도록 설계된다.
광범위한 실험을 통해, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 다양한 중쇄 지방산 에스테르는 인간 약물 제품으로서 개발하는 데 있어서 하나 이상의 유리한 특성들을 보여주었다. 실시 형태에 따르면, 가용화제는 용매 또는 공용매 중 적어도 하나로부터 선택하였다. 적합한 용매 및 공용매는 임의의 모노-, 다이- 또는 트라이글리세라이드 및 글리콜, 및 이들의 조합을 포함한다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐 전달 비히클을 통해 전달된다. 이러한 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 액체 약제학적 조성물이다. 실시 형태에 따르면, 전달 비히클은 연질 캡슐, 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐이다. 따라서, 그러한 실시 형태의 약제학적 조성물은 연질 젤라틴 캡슐 또는 다른 연질 캡슐 내에 캡슐화된다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 하나 이상의 C6 내지 C14 중쇄 지방산 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드 및, 선택적으로, 증점제를 포함하는 가용화제 중에 적어도 약 80% 가용화된 에스트라다이올을 포함한다. 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 하나 이상의 C6 내지 C12 중쇄 지방산 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드, 예를 들어 하나 이상의 C6 내지 C14 트라이글리세라이드, 예를 들어 하나 이상의 C6 내지 C12 트라이글리세라이드, 예컨대 하나 이상의 C8 내지 C10 트라이글리세라이드 중에 적어도 약 80% 가용화된 에스트라다이올을 포함한다. 이러한 실시 형태는 구체적으로 적어도 80% 가용화된 에스트라다이올을 고려한다. 이러한 실시 형태는 구체적으로 적어도 90% 가용화된 에스트라다이올을 고려한다. 이러한 실시 형태는 구체적으로 적어도 95% 가용화된 에스트라다이올을 고려한다. 이러한 실시 형태는 구체적으로 완전 가용화된 에스트라다이올을 고려한다.
상기에 기재된 바와 같이, 액체 약제학적 조성물은 실온에서 또는 체온에서 액체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 연질 겔 캡슐 내에 함유된 액체 제형이다. 겔, 경질 지방, 또는 실온 또는 체온에서 액체가 아닌 다른 고체 형태는 액체인 약제학적 조성물의 실시 형태에서 덜 바람직하다.
증점제는, 예를 들어 최대 약 10,000 cP(10,000 mPa-s), 전형적으로는 약 5000 cP 이하, 그리고 더 전형적으로는 약 50 내지 1000 cP로, 점도를 증가시키는 역할을 한다. 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제, 예를 들어 GELUCIRE 또는 TEFOSE는 실온에서 고체일 수 있으며 가용화제와 효과적으로 혼합하기 위하여 용융을 필요로 할 수 있다. 그러나, 이러한 실시 형태에서, 생성된 약제학적 조성물은, 설사 더 큰 점도를 가질지라도 고체가 아닌 액체 상태를 유지한다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 연질 캡슐 전달 비히클을 통해 전달되는 성분들로서 에스트라다이올, 중쇄 가용화제, 및 증점제를 포함한다. 다른 성분들, 예를 들어 착색제, 산화방지제, 방부제, 또는 다른 성분들이 마찬가지로 포함될 수 있다. 그러나, 다른 성분들의 첨가는 에스트라다이올의 용해도, 약제학적 조성물의 약동학적 특성, 또는 약제학적 조성물의 효능을 사실상 변화시키지 않는 양이어야 한다. 본 약제학적 조성물의 성분들을 조정할 때 고려되어야 하는 다른 인자들은 자극, 질내 방출, 질내 잔류물, 및 다른 관련 인자들, 예를 들어 감소된 환자 순응도를 초래할 것들을 포함한다. 고려되는 다른 성분들은 오일 또는 지방산 에스테르, 레시틴, 점막접착제, 겔화제, 분산제 등을 포함한다.
방법
실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 무엇보다도, 질 건조감, 질 또는 외음부 자극 또는 가려움, 배뇨통, 성교통, 및 성적 활동과 관련된 질내 출혈을 포함한 적어도 하나의 VVA 증상의 치료를 포함한 VVA의 치료에 사용될 수 있다. 실시 형태에 따르면, 치료 방법은 일반적으로 여성에 적용가능하다.
실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 에스트로겐-결핍 배뇨 상태의 치료에 사용될 수 있다. 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 성교통, 또는 성적 활동과 관련된 질내 출혈의 치료에 사용될 수 있다.
실시 형태에 따르면, VVA, 에스트로겐-결핍 배뇨 상태, 및 성교통 및 성적 활동과 관련된 질내 출혈의 치료가 본 약제학적 조성물을 질내 투여함으로써 일어난다. 전달 비히클이 캡슐인 실시 형태에 따르면, 환자가 캡슐을 입수하여 캡슐을 질 내로 삽입하면, 캡슐이 용해되고 약제학적 조성물이 질 내로 방출되어 질 조직 내로 흡수된다. 일부 실시 형태에서, 본 약제학적 조성물은 질 조직 내로 완전히 흡수된다. 일부 실시 형태에서, 본 약제학적 조성물은 질 조직 내로 사실상 흡수된다(예를 들어, 조성물의 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 85 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 적어도 약 98 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%가 흡수된다). 실시 형태에 따르면, 캡슐은 손가락에 의해 질 내로 약 2 인치 삽입되지만, 삽입 깊이는 일반적으로 사실상 모든 약제학적 조성물의 흡착을 가능하게 하는 임의의 깊이이다. 실시 형태에 따르면, 캡슐은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같이 적절한 질내 깊이에 캡슐을 침착시키는 어플리케이터를 사용하여 적용될 수 있다.
본 약제학적 조성물이 크림, 겔, 연고, 또는 다른 유사한 제제인 실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 손가락에 의해 적용되는데, 이는 당업계에 잘 알려져 있고 인정되어 있는 바와 같다.
질 내에서의 약제학적 조성물의 방출 시, 에스트라다이올은 국소적으로 흡수된다. 예를 들어, 환자의 질의 근접 영역에 페서리를 투여한 후, 질의 근접 영역에서 24시간을 초과하여 에스트라다이올의 치료적 유효 농도를 제공한다.
실시 형태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 시기는 담당 의사에 의해 처방된 바와 같은 임의의 안전한 수단에 의해 수행될 수 있다. 실시 형태에 따르면, 환자는 14일 동안 매일 약제학적 조성물(예를 들어, 캡슐)을 질내 투여하고 나서, 그 후에는 주 2회 투여할 것이다.
실시 형태에 따르면, 본 약제학적 조성물은 경구 투여형 에스트로겐-기반(또는 프로게스틴-기반 또는 프로게스틴- 및 에스트로겐-기반) 약제학적 약물 제품, 또는 패치, 크림, 겔, 스프레이, 경진피 전달 시스템 또는 다른 비경구-투여형 에스트로겐-기반 약제학적 약물 제품의 병용 투여와 함께 질내 투여되며, 이들 각각은 천연, 생체-유사, 또는 합성 또는 다른 유도된 에스트로겐 또는 프로게스틴을 포함할 수 있다. 실시 형태에 따르면, 만약 있다 하더라도, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 투여를 통해 제공된 순환 에스트로겐 수준의 조절은 임의의 병용-투여되는 에스트로겐 제품 및 그의 관련 순환 혈중 수준에 대해 부가적(additive)인 것으로 의도되지 않는다. 다른 실시 형태에 따르면, 병용-투여되는 에스트로겐 제품이 부가적 효과를 갖는 것으로 의도되는데, 이러한 부가적 효과는 환자 의사에 의해 결정될 바와 같다.
실시 형태에 따르면, VVA의 증상의 치료에서의 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 효능 및 안전성은 결정될 수 있다. 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 기재되거나 또는 현재 당업계에서 달리 허용되거나 앞으로 더 개발될 바와 같은 약제학적 조성물의 효능 및 안전성을 결정하기 위해, VVA의 크기, 효과, 세포진 검사(cytology), 조직 검사(histology), 및 변동성이 다양한 종점(endpoint)을 사용하여 결정될 수 있다. 종점에 대해서는 에스트라다이올에 의한 VVA의 치료에 대한 미국 식품의약품국(US Food and Drug Administration)(FDA)에서 간행된 가이드라인을 이용한다.
효능의 측정
실시 형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투여는 VVA의 치료뿐만 아니라 관련 증상들 중 하나 이상의 개선도 가져왔다. VVA를 갖는 환자는 길이 및 직경 둘 모두에서 질관의 수축을 경험하고, 질관은 보습 및 유연성(suppleness)을 유지하기 위한 글리코겐-풍부 질 세포가 더 적어진다. 게다가, 질벽은 얇아지거나, 약해지거나, 건조해지거나, 또는 때때로 염증을 일으킬(위축성 질염) 수 있다. 이러한 변화는 VVA로 총체적으로 지칭되는 다양한 증상으로서 나타날 수 있다. 그러한 증상은, 제한 없이, 질 pH의 증가; 질 상피 완전성, 질 분비물, 또는 상피 표면 두께의 감소; 소양증; 질 건조감; 성교통(성적 활동 동안 통증 또는 출혈); 요로 감염; 또는 질의 색 변화를 포함한다. 실시 형태에 따르면, 폐경기전 상태로 다시 환자의 외음부 및 질 위축증의 감소로서 효능이 측정된다. 실시 형태에 따르면, 이러한 변화는, 기준선(스크리닝, 일수 1)에서 측정되고 일수 15(치료의 종료)에서 취해진 측정치와 대비된 하나 이상의 위축성 영향의 중증도의 감소로서 측정된다. 위축성 영향의 중증도는 0 내지 3의 척도를 사용하여 측정될 수 있는데, 여기서, 예를 들어 없음 = 0, 경도 =1, 중등도 = 2, 또는 중도 = 3이다. 그러한 점수매김은 환자의 치료 전 상태를 평가하기 위해; 치료 계획, 예컨대, 무엇보다도, 투여량, 투여 빈도, 및 지속기간의 적절한 과정을 결정하기 위해; 그리고 치료 후 결과를 결정하기 위해 구현된다.
VVA의 증상들 중 하나는 증가된 질 pH이다. 본 발명의 추가의 태양에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 의한 치료는 질 pH의 감소를 가져왔다. 질 pH의 감소는, 실시 형태에 따라, 기준선(스크리닝)에서의 질 pH로부터 일수 15에서의 질 pH까지의 감소로서 측정된다. 일부 실시 형태에서, 5 이상의 pH가 VVA와 관련될 수 있다. 일부 실시 형태에서, pH는 벽에 놓여진 pH 인디케이터 스트립을 사용하여 측정된다. 일부 실시 형태에서, 질 pH의 변화는 약 pH 5.0 미만의 pH로의 환자의 질 pH의 변화이다. 일부 실시 형태에서, 대상자의 질 pH는 약 pH 4.9, pH 4.8, pH 4.7, pH 4.6, pH 4.5, pH 4.4, pH 4.3, pH 4.2, pH 4.1, pH 4.0, pH 3.9, pH 3.8, pH 3.7, pH 3.6, 또는 pH 3.5 미만일 수 있다.
실시 형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 의한 치료는 질 성숙 지표(Maturation Index)의 개선을 가져왔다. 성숙 지표는 세포 조성의 변화로서 측정된다. 실시 형태에 따르면 그리고 VVA와 관련될 때, 세포 조성의 변화는 질 부기저 세포, 중간 세포, 및 질 표면 세포의 조성 또는 양의 퍼센트의 변화, 예컨대 질 표면 세포의 변화와 비교하여 또는 그와 대비하여 질 부기저 세포의 조성 또는 양의 변화로서 측정된다. VVA 증상을 갖는 대상자는 종종, VVA로 고통받지 않는 여성과 비교하여 증가된 수의 부기저 세포 및 감소된 수의 표면 세포(예를 들어, 약 5% 미만)를 갖는다. 대조적으로, VVA 증상이 감소되고 있거나 달리 치료에 반응하는 대상자는 성숙 지표의 개선을 보여줄 수 있는데, 이는 구체적으로는 기준선(스크리닝)과 대비하여 부기저 세포의 양의 감소 또는 표면 세포의 양의 증가이다. 실시 형태에서, 부기저 세포의 감소는 부기저 세포의 퍼센트의 감소로서 측정되며; 퍼센트 감소는 부기저 세포의 수에 있어서의 적어도 약 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10% 감소일 수 있다. 실시 형태에서, 퍼센트 감소는 부기저 세포의 수에 있어서의 적어도 약 54% 감소일 수 있다. 실시 형태에서, 표면 세포의 증가는 표면 세포의 퍼센트의 증가로서 측정되며; 표면 세포의 퍼센트 증가는 표면 세포의 수에 있어서의 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 증가일 수 있다. 추가 실시 형태에서, 퍼센트 증가는 표면 세포의 수에 있어서의 적어도 약 35% 증가일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 성숙 지표의 개선은 시간 경과에 따른 변화로서 평가된다. 예를 들어, 일수 15에서 측정된 세포 조성과 대비하여 일수 1에서의 기준선(스크리닝)에서 측정된 세포 조성의 변화로서 평가된다. 세포 조성의 변화는 또한, 선택적으로 전술된 바와 같이 부기저 세포 및 표면 세포의 변화를 측정하는 것에 더하여, 시간 경과에 따른 부기저 세포의 양의 변화로서 평가될 수 있다. 그러한 세포는 일상적인 부인과 진찰을 통해 질 점막 상피로부터 얻어져서 질 도말에 의해 검사될 수 있다.
본 발명의 다양한 추가 태양에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 의한 치료는 표면 세포의 증가; 부기저 세포의 감소; 및 중간 세포의 증가 중 임의의 것을 가져왔다.
본 발명의 추가 태양에서, 호르몬 수준, 특히 에스트라다이올 수준을 결정하기 위해 샘플들이 수집될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상자로부터 혈액 샘플이 취해지고, 에스트라다이올의 수준이 측정될 수 있다(pg/ml). 일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 수준은 0시간째에(예를 들어, 최초 치료 시점에), 1시간째에(예를 들어, 최초 치료 후에), 3시간째에, 그리고 6시간째에 측정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 일수 8에(예를 들어, 최초 치료 후에), 그리고 일수 15에(예를 들어, 일수 14일에서의 마지막 치료 후 1일째에) 취해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 샘플링 시간에서의 혈장 에스트라다이올 농도 및 관찰된 Cmax 및 Tmax 값의 기술 통계량(descriptive statistic)이 측정되고 AUC가 계산될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 페서리는 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 그러한 경우에, 환자에 대한 페서리의 투여는, 환자로부터의 혈장 샘플에서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 포함한 파라미터들을 제공할 수 있다:
1) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 19 pg*hr/ml 내지 약 29 pg*hr/ml(예를 들어, 19.55 pg*hr/ml 내지 약 28.75 pg*hr/ml); 또는
2) 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균 약 75 pg*hr/ml 내지 약 112 pg*hr/ml(예를 들어, 75.82 pg*hr/ml 내지 약 111.50). 일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는, 환자로부터의 혈장 샘플에서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 제공한다: 1) 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 9 pg*hr/ml 내지 약 14 pg*hr/ml(예를 들어, 9.17 pg*hr/ml 내지 약 13.49 pg*hr/ml); 및 2) 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균 약 43 pg*hr/ml 내지 약 65 pg*hr/ml(예를 들어, 43.56 pg*hr/ml 내지 약 64.06 pg*hr/ml).일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는, 환자로부터의 혈장 샘플에서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 제공한다: 1) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 416 pg*hr/ml 내지 약 613 pg*hr/ml(예를 들어, 416.53 pg*hr/ml 내지 약 612.55 pg*hr/ml); 및 2) 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균 약 3598 pg*hr/ml 내지 약 5291 pg*hr/ml(예를 들어, 3598.04 pg*hr/ml 내지 약 5291.24 pg*hr/ml).
일부 실시 형태에서, 페서리는 약 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 그러한 경우에, 환자에 대한 페서리의 투여는, 환자로부터의 혈장 샘플에서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 제공할 수 있다: 1) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 12 pg*hr/ml 내지 약 18 pg*hr/ml(예를 들어, 12.22 pg*hr/ml 내지 약 17.98 pg*hr/ml); 2) 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균 약 42 pg*hr/ml 내지 약 63 pg*hr/ml(예를 들어, 42.18 pg*hr/ml 내지 약 62.02 pg*hr/ml); 및 3) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 1 hr 내지 약3 hr(예를 들어, 1.49 hr 내지 약 2.19 hr).일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는, 환자로부터의 혈장 샘플에서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 제공한다: 1) 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 4 pg*hr/ml 내지 약 7 pg*hr/ml(예를 들어, 4.38 pg*hr/ml 내지 약 6.44 pg*hr/ml); 2) 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균 약 20 pg*hr/ml 내지 약 31 pg*hr/ml(예를 들어, 20.60 pg*hr/ml 내지 약 30.30 pg*hr/ml); 및 3) 에스트론의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 4 hr 내지 약 8 hr(예를 들어, 4.99 hr 내지 약 7.34 hr). 일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는, 환자로부터의 혈장 샘플에서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 제공한다: 1) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 10 pg*hr/ml 내지 약 16 pg*hr/ml(예를 들어, 10.34 pg*hr/ml 내지 약 15.20 pg*hr/ml); 2) 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균 약 56 pg*hr/ml 내지 약 84 pg*hr/ml(예를 들어, 56.61 pg*hr/ml 내지 약 83.25 pg*hr/ml); 및 3) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 4 hr 내지 약 7 hr(예를 들어, 4.67 hr 내지 약 6.86 hr).
일부 실시 형태에서, 페서리는 약 4 ㎍의 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 그러한 경우에, 환자에 대한 페서리의 투여는, 환자로부터의 혈장 샘플에서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 제공할 수 있다: 1) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 4 pg*hr/ml 내지 약 8 pg*hr/ml; 2) 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균 약 16 pg*hr/ml 내지 약 26 pg*hr/ml; 및 3) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 0.25 hr 내지 약 2 hr. 일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는, 환자로부터의 혈장 샘플에서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 제공한다: 1) 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 1 pg*hr/ml 내지 약 3 pg*hr/ml; 2) 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균 약 8 pg*hr/ml 내지 약 13 pg*hr/ml; 및 3) 에스트론의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 1 hr 내지 약 4 hr. 일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는, 환자로부터의 혈장 샘플에서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 제공한다: 1) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 4 pg*hr/ml 내지 약 7 pg*hr/ml; 2) 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균 약 22 pg*hr/ml 내지 약 34 pg*hr/ml; 및 3) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 1 hr 내지 약 3 hr.
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 사실상 에스트라다이올의 국소 전달을 가져올 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여 후에 환자의 혈장에서 측정된 에스트라다이올, 에스트론, 및 에스트론 설페이트의 혈장 농도는 플라세보 제형(즉, 에스트라다이올이 결여된 유사한 제형)의 투여 후에 측정된 혈장 농도와 통계학적으로 유사하다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 투여 후에 측정된 에스트라다이올, 에스트론, 또는 에스트론 설페이트의 혈장 농도는 RLD 제형과 대비하여 낮을 수 있다.
일부 실시 형태에서, 페서리는 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 환자에 대한 페서리의 투여 시에, 환자로부터의 혈장 샘플은 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 30 pg*hr/ml 미만으로 제공할 수 있다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 18 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균을 약 112 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균을 약 63 pg*hr/ml 미만으로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 14 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 7 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균을 약 65 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균을 약 31 pg*hr/ml 미만으로 제공한다.
일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 613 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 16 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 일부 실시 형태에서, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균을 약 5291 pg*hr/ml 미만으로 제공한다. 예를 들어, 환자에 대한 페서리의 투여는 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균을 약 84 pg*hr/ml 미만으로 제공한다.
본 발명의 추가의 태양에서, 캡슐 붕해가 결정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 전달 비히클 붕해 또는 흡수(투여 후의 전달 비히클의 존재 또는 부재)가 치료의 일수 1에(예를 들어, 최초 치료 후 6시간째에) 그리고 일수 15에(예를 들어, 일수 14일에서의 마지막 치료 후 1일째에) 결정될 수 있다.
통계학적 측정
실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 약동학적 특성은 통계학적 분석을 사용하여 측정된다. 실시 형태에 따르면, 활성 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 에스트라다이올을 포함하는 약제학적 조성물)에 의한 치료를 받는 환자와 플라세보(예를 들어, 에스트라다이올을 함유하지 않는 것을 제외하고는 동일한 약제학적 조성물) 또는 참조 약물에 의한 치료를 받는 환자 사이의 차이를 평가하기 위해 분산 분석(Analysis of Variance)("ANOVA") 또는 공분산 분석(Analysis of Covariance)("ANCOVA")이 사용된다. 당업자는 수집된 데이터의 통계학적 분석을 어떻게 실행하는지를 이해할 것이다.
실시예
하기의 실시예는 약제학적 조성물, 전달 비히클, 및 이들의 조합에 관한 것이다. 제조 방법이 또한 개시된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 사용하여 생성된 데이터가 또한 개시되어 있다.
실시예 1: 약제학적 조성물
실시 형태에서, 에스트라다이올을 입수하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 가용화제와 배합한다. 에스트라다이올은 약제학적 등급 성분으로서, 종종 미분화 에스트라다이올로서 구매하지만, 다른 형태들이 또한 사용될 수 있다. 실시 형태에서, 본 약제학적 조성물은 약 1 ㎍ 내지 약 50 ㎍의 투여 강도로 에스트라다이올을 포함한다. 실시 형태에서, 본 약제학적 조성물은 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함한다. 실시 형태에서, 본 약제학적 조성물은 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함한다.
실시 형태에서, 에스트라다이올은 약제학적으로 허용되는 가용화제, 및 선택적으로 다른 부형제와 배합되어 약제학적 조성물을 형성한다. 실시 형태에서, 가용화제는 CAPMUL MCM, MIGLYOL 812, GELUCIRE 39/01, GELUCIRE 43/01, GELUCIRE 50/13, 및 TEFOSE 63 중 하나 이상이다.
GELUCIRE 39/01 및 GELUCIRE 43/01 각각은 HLB 값이 1이다. GELUCIRE 50/13은 HLB 값이 13이다. TEFOSE 63은 HLB 값이 9 내지 10이다.
약제학적으로 허용되는 가용화제들의 다양한 조합을 에스트라다이올과 배합하고 표 1에 나타낸 바와 같이 검사하였다.
[표 1]
Figure pct00006
실온에서 액체 또는 반고체인 표 1의 약제학적 조성물들을 실온에서 브룩필드(Brookfield) 점도계(미국 매사추세츠주 미들보로 소재의 Brookfield Engineering Laboratories)를 사용하여 시험하였다. 주위 온도에서 고체인 표 1에 나타낸 약제학적 조성물들을 37℃에서 브룩필드 점도계를 사용하여 시험하였다.
실온에서 고체인 표 1에 나타낸 약제학적 조성물들을 37℃에서 평가하여 그들의 용융 특성을 결정하였다. 겔의 점도는 제형의 캡슐화 동안 중요할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 젤라틴 캡슐의 충전 전에 제형을 가온하는 것이 필요하다. 게다가, 조성물의 용융 특성은 체내로의 제형의 투여 후에 중요한 의미를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 제형은 약 37℃ 미만의 온도에서 용융될 것이다. 예를 들어, 약제학적 조성물 11(CAPMUL MCM/TEFOSE 63)은 37℃ 또는 41℃에서 용융되지 않았다.
표 1에 나타낸 약제학적 조성물들의 분산 평가를 실행하였다. 분산 평가는 교반 없이 37℃ 물 100 ml 중에 각각의 비히클 시스템 300 mg을 옮겨 넣고 혼합 특성에 대해 관찰함으로써 실행하였다. 결과는 상부 상에의 유적의 형성으로부터, 상들의 분리에 이어, 균일하지만 혼탁한 분산에 이르기까지 다양하였다. 일반적으로 말하면, 수용액 중에 용이하게 분산될 수 있는 제형들이 투여 시에 더 우수한 분산 특성을 가질 것으로 여겨진다. 그러나, 의외로 하기 실시예 7 내지 실시예 9에 나타낸 바와 같이, 수용액 중에 용이하게 분산되지 않고(예를 들어, 제형 13) 대신에 수용액에 도입 시에 2개의 상을 형성한 제형들이 인체에 투여될 때 가장 효과적인 것으로 밝혀졌음을 확인하였다.
실시예 2: 전달 비히클
실시 형태에서, 본 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐 전달 비히클 내에 넣어서 전달된다. 젤라틴 캡슐 전달 비히클은, 예를 들어 젤라틴(예를 들어, 젤라틴, NF(150 Bloom, 타입 B)), 가수분해된 콜라겐(예를 들어, GELITA®, 독일 에버바흐 소재의 GELITA AG), 글리세린, 소르비톨 스페셜(Sorbitol Special), 또는 다른 부형제를 당업자에게 잘 알려져 있고 인정되어 있는 비율로 포함한다. 소르비톨 스페셜은 상업적으로 입수될 수 있으며 가소제 및 습윤제로 작용하는 경향이 있을 수 있다.
표 2, 겔 A 내지 겔 F에 나타낸 바와 같이, 다양한 전달 비히클을 개발하였다. 표 2에서, 각각의 전달 비히클 A 내지 F는 하나 이상의 성분들의 비율이 상이하다.
[표 2]
Figure pct00007
각각의 전달 비히클 A 내지 F를 약 45℃ 내지 약 85℃의 온도 범위에서 제조하였다. 각각의 용융된 전달 비히클 A 내지 F를 필름으로 캐스팅하고, 건조시키고, 스트립으로 절단하였다. 스트립을, 약 0.5 g으로 칭량되고 약 0.5 mm 두께를 갖는 균일한 조각으로 절단하였다. 스트립을 물 또는 pH 4 완충 용액 중에 USP 타입 2 용해 베셀(vessel) 내에 넣고 그것이 완전히 용해될 때까지 걸리는 시간을 기록하였다(표 2 참조). 전달 비히클 A는 물 및 pH 4 완충 용액 둘 모두에서 가장 빠른 용해를 나타내었다.
실시예 3: 약제학적 조성물 및 전달 비히클
표 1로부터의 약제학적 조성물들과 표 2로부터의 것의 다양한 조합을 준비하였다. 이들 조합이 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
Figure pct00008
표 3의 약제학적 조성물들의 각각의 분취물은 약 300 mg 내지 약 310 mg이었다. 배치 크기가 표 3에 열거되어 있다. 비히클 시스템을 캡슐화하기 위하여, 300 mg 내지 약 310 mg의 약제학적 조성물 분취물 각각을 약 200 mg의 젤라틴 캡슐 전달 비히클 내에 캡슐화하였다. 따라서, 예를 들어, 시험 1에서는, MCM:39/01로 표기된 약제학적 조성물을 약 500 mg 내지 약 510 mg의 총 캡슐화 중량을 위하여 젤라틴 캡슐 전달 비히클 A 내에 캡슐화하였다. 분취물 크기는 에스트라다이올의 농도 및 원하는 젤라틴 캡슐 전달 비히클 크기에 따라 임의적이다. 당업자는, 전달 비히클이 약제학적 조성물을 캡슐화할 때, 주어진 크기의 전달 비히클 내에 수용될 약제학적 조성물 내의 에스트라다이올의 양을 어떻게 조정할지를 용이하게 이해할 것이다.
실시예 4: 에스트라다이올의 용해도
다양한 실험에서, 가용화제들을 시험하여 그들이 100 mg의 총 약제학적 조성물 중량에 대해 2 mg의 에스트라다이올을 가용화할 수 있는 지의 여부를 결정하였다. 가용화제들은 가용화제 중의 에스트라다이올의 용해도가 약 20 mg/g 이상이면 적합한 것으로 여겨졌다. 에스트라다이올이 포화될 때까지(에스트라다이올/가용화제가 3일 동안 평형을 이룰 때까지) 미분화 에스트라다이올을 다양한 가용화제 중에 용해하고, 미용해 에스트라다이올을 여과하고, HPLC에 의해 에스트라다이올 농도에 대해 생성된 약제학적 조성물을 분석함으로써 초기 용해도를 측정하였다.
[표 4]
Figure pct00009
실시예 5: 약제학적 조성물
하기의 약제학적 조성물을 고려한다.
겔 질량
Figure pct00010
약제학적 조성물 1: 10 ㎍의 에스트라다이올
Figure pct00011
약제학적 조성물 2: 10 ㎍의 에스트라다이올
Figure pct00012
약제학적 조성물 3: 25 ㎍의 에스트라다이올
Figure pct00013
약제학적 조성물 4: 4 ㎍의 에스트라다이올
Figure pct00014
실시예 6: 공정
도 1은 연질 젤라틴 전달 비히클 내에 캡슐화된 CAPMUL MCM/GELUCIRE 가용화제 중에 가용화된 에스트라다이올을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법의 일 실시 형태(100)를 예시한다. 작업(102)에서는, CAPMUL MCM을 40℃ ±5℃로 가열한다. 가열은 임의의 적합한 수단을 통해 수행될 수 있다. 가열은 임의의 적합한 베셀, 예컨대 스테인리스 강 베셀 내에서 실행될 수 있다. 가용화제를 포함한 다양한 부형제를 교체함으로써 동일한 일반적 방법을 사용하여 다른 약제학적 조성물들이 제조될 수 있다.
작업(104)에서는, GELUCIRE를 CAPMUL MCM과 혼합하여, 완성된 가용화제를 형성한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, GELUCIRE의 임의의 형태가 작업(104)에서 사용될 수 있다. 예를 들어, GELUCIRE 39/01, GELUCIRE 43/01, GELUCIRE 50/13 중 하나 이상이 작업(104)에서 사용될 수 있다. 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 예를 들어 임펠러, 애지테이터(agitator), 교반기(stirrer), 또는 약제학적 조성물을 혼합하기 위해 사용되는 기타 유사 장치에 의해 혼합을 실행한다. 작업(104)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 하에서 실행될 수 있다. 혼합은 당업자에게 알려진 임의의 베셀, 예컨대 스테인리스 강 베셀 또는 강철 탱크 내에서 실행될 수 있다.
작업(106)에서는, 에스트라다이올을 가용화제 내로 혼합한다. 실시 형태에서, 에스트라다이올은 가용화제 내로 혼합될 때 미분화된 상태이다. 다른 실시 형태에서, 첨가되는 에스트라다이올은 비-미분화 형태이다. 혼합은 임펠러, 애지테이터, 교반기 또는 약제학적 조성물을 혼합하기 위해 사용되는 기타 유사 장치에 의해 용이하게 될 수 있다. 작업(106)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 하에서 실행될 수 있다.
그러나, 실시 형태에서, 에스트라다이올의 첨가는 작업(104) 전에 실행될 수 있다. 그러한 점에서, 작업(104)과 작업(106)은 시기에 대해 상호교환가능하거나 또는 서로 동시에 실행될 수 있다.
작업(110)에서는, 젤라틴 전달 비히클을 제조한다. 본 명세서에 기재된 젤라틴 전달 비히클들 중 임의의 것이 작업(110)에 사용될 수 있다. 실시 형태에서, 젤라틴, 가수분해된 콜라겐, 글리세린, 및 다른 부형제를 약 45℃ 내지 약 85℃의 온도 범위에서 배합하고 필름으로서 제조한다. 혼합은 강철 탱크 또는 젤라틴 전달 비히클을 제조하는 데 사용되는 다른 용기 내에서 일어날 수 있다. 혼합은 임펠러, 애지테이터, 교반기, 또는 젤라틴 전달 비히클의 내용물들을 배합하는 데 사용되는 다른 장치에 의해 용이하게 될 수 있다. 작업(110)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 하에서 실행될 수 있다. 실시 형태에서, 젤라틴 전달 비히클 혼합물은 약제학적 조성물을 캡슐화하는 데 사용되기 전에 탈기된다.
작업(112)에서는, 당업자에게 잘 알려진 프로토콜에 따라 젤라틴 전달 비히클에 의해 약제학적 조성물을 캡슐화한다. 작업(112)에서는, 작업(106)에서 제조된 약제학적 조성물을 작업(110)에서 제조된 젤라틴 전달 비히클과 배합함으로써 연질 젤라틴 캡슐 전달 비히클을 제조한다. 젤라틴은 재료 주위에 랩핑되어 그것을 부분적으로 또는 완전히 캡슐화할 수 있거나 또는 젤라틴은 또한 작업(106)에서 제조된 약제학적 조성물이 주입되거나 달리 충전될 수 있다.
실시 형태에서, 작업(112)은 원하는 형상을 제공하기에 적합한 다이(die) 내에서 완료된다. 질용 연질 겔 캡슐은 다양한 기하학적 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 질용 연질 겔 캡슐은 눈물 방울형, 원뿔대형 단부를 갖는 원뿔형, 원통형, 도 2에 예시된 바와 같은 더 큰 "캡" 부분을 갖는 원통형, 또는 질 내로 삽입하기에 적합한 다른 형상으로 형상화될 수 있다. 연질 젤라틴 전달 비히클 내에 캡슐화된 생성된 약제학적 조성물은 손가락에 의해 또는 어플리케이터를 사용하여 삽입될 수 있다.
실시예 7: 외음질 위축증(VVA)의 개선에 대한 에스트라다이올 약제학적 조성물의 연구
이 연구의 목적은 폐경과 관련된 VVA의 중등도 내지 중도 증상을 치료하는 데 있어서, 14일의 치료 후 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 약제학적 조성물(즉, 약제학적 조성물 2)의 효능 및 안전성을 평가하도록 그리고 외음질 위축증 종점의 효과 크기(effect size) 및 변동성을 추정하도록 하기 위한 것이다. 게다가, 약제학적 조성물의 단회 및 다회 용량으로부터의 에스트라다이올에 대한 전신 노출을 조사하였다.
이 연구는 제1상, 무작위 배정, 이중맹검, 플라세보-대조 시험(phase 1, randomized, double-blind, placebo-controlled trial)으로, 이 시험은 폐경과 관련된 질 위축증의 중등도 내지 중도 증상을 감소시키는 데 있어서의 약제학적 조성물의 안전성 및 효능을 평가하기 위한, 그리고 14일 동안 약제학적 조성물의 일일 1회 질내 투여 후의 에스트라다이올에 대한 전신 노출을 조사하기 위한 것이다.
연구 참가 기준을 만족하는 폐경기후 대상자들을 2개의 치료군(약제학적 조성물 또는 플라세보) 중 하나에 무작위 배정하였다. 스크리닝 기간 동안, 대상자들에게 질 건조감, 질 또는 외음부 자극 또는 가려움, 배뇨통, 성적 활동과 관련된 질 통증, 및 성적 활동과 관련된 질내 출혈을 포함한 VVA의 증상들을 자가-평가하도록 요구하였다. 대상자에게 가장 성가신 것으로 그녀에 의해 확인된 자가-평가된 중등도 내지 중도의 VVA 증상을 적어도 하나 갖는 대상자들이 이 연구에 참여하기에 적격이었다.
임상 평가를 하기의 시점에서 실행하였다:
● 스크리닝 기간(최대 28일);
● 방문 1 - 무작위 배정/기준선(일수 1);
● 방문 2 - 중간 평가(일수 8); 및
● 방문 3 - 치료의 종료(일수 15).
에스트라다이올 10 ㎍을 포함하는 약제학적 조성물 또는 매칭되는 플라세보 질용 연질 겔 캡슐을 투여하기 위해, 적격인 대상자들을 1:1 비로 무작위 배정하고, 연구원의 감독 하에 임상 시설에서 그들의 제1 용량의 연구 투약물을 자가-투여하였다. 에스트라다이올 수준을 모니터링하기 위한 연속된 혈액 샘플들을 일수 1에서의 제1 용량 투여에 대해 0.0, 1.0, 3.0, 및 6.0시간에 수집하였다. 대상자들은 6시간 채혈 완료 시까지 임상 현장에 남아 있었으며, 일수 8(아침 용량 전) 및 일수 15에서의 에스트라다이올 농도의 측정을 위한 추가의 단회 채혈을 위해 임상 시설로 복귀하였다. 대상자들에게는 다음 일정의 방문 시까지 충분한 연구 투약물을 공급하였으며, 그들의 배정된 연구 치료제를 매일 아침 대략 동일한 시간(±1시간)에 일일 1회 질내 자가-투여하도록 지시하였다. 각각의 대상자에게는 다이어리를 제공하였으며, 여기에 시험용 약물의 투약 날짜 및 시간을 매일 기록하도록 그녀에게 요구하였다. 대상자들은 중간 평가 방문을 위하여 일수 8에, 그리고 치료의 종료 평가 및 사후 연구 검사를 위하여 일수 15에 임상 시설로 복귀하였다. 일수 1(투약 후 6시간째) 및 일수 15에 조사원에 의해 캡슐 붕해 상태를 평가하였다.
이 연구는 무작위 배정 전의 최대 28일의 스크리닝 기간 및 14일의 치료 기간을 포함하였다. 투여 강도(에스트라다이올 10 ㎍) 및 치료 계획(2주 동안 일일 1회)의 선택은 RLD의 안전성 및 효능에 대한 FDA 시험결과에 기초하였다.
대상자의 수(계획된 수 및 분석된 수)
중등도 내지 중도의 VVA 증상을 갖는 40 내지 75세 연령의 폐경기후 여성 대상자 최대 50명(치료군당 25명)을 무작위 배정하였다. 50명의 대상자를 등록하였으며, 48명의 대상자가 연구를 완료하였으며, 48명의 대상자를 분석하였다.
진단, 및 주요 선정 기준
50명의 여성 대상자를 이 연구에 등록하였다. 평균 연령이 62.3세인 40 내지 75세 연령의 폐경기후 여성 대상자를 등록하였다. 대상자의 평균 체중(㎏)은 71.2 ㎏으로, 44.5 내지 100 ㎏의 범위를 가졌다. 대상자의 평균 신장(cm)은 162.6 cm로, 149.9 내지 175.2 cm의 범위를 가졌으며, 평균 BMI(㎏/m2)는 26.8 ㎏/m2로, 19 내지 33 ㎏/m2의 범위를 가졌다. 이 연구에서의 선정 기준은 다음을 포함하였다: 대상자에게 가장 성가신 것으로서 그녀에 의해 확인된, 적어도 하나의 중등도 내지 중도의 VVA 증상, 예를 들어 질 건조감, 성교통, 질 또는 외음부 자극, 작열감, 또는 가려움, 배뇨통, 성적 활동과 관련된 질내 출혈의 자가-확인; 질 도말 세포진 검사에서의 ≤5% 표면 세포; 질 pH>5.0; 및 에스트라다이올 수준 ≤50 pg/ml. 연구 전 신체 검사, 임상 실험실 시험, 골반 검사, 및 유방조영술에 기초하여 달리 대체로 양호한 건강 상태에 있는 것으로 판정된 대상자들을 등록하였다.
에스트라다이올 10 ㎍ 또는 플라세보, 용량, 및 투여 방식
대상자들을 (1:1 할당으로) 무작위 배정하여 하기 치료제들 중 하나를 14일 동안 일일 1회 질내 자가-투여하였다:
● 치료제 A: 실시예 5의 약제학적 조성물(약제학적 조성물 2: 10 ㎍의 에스트라다이올); 또는
● 치료제 B: 10 ㎍의 에스트라다이올을 제외하고는, 치료제 A와 동일한 제형을 함유하는 플라세보 질용 연질 겔 캡슐.
에스트라다이올 제형은 눈물방울형 연분홍 연질 겔 캡슐이었다. 치료제 B는 치료제 A와 동일한 조성, 외관, 및 투여 경로를 가졌지만, 에스트라다이올을 함유하지 않았다.
치료의 지속시간
이 연구는 무작위 배정 전의 최대 28일의 스크리닝 기간 및 14일의 치료 기간을 포함하였다.
평가 기준
효능 종점:
● 질 도말의 성숙 지표(질 부기저 세포, 질 표면 세포, 및 질 중간 세포의 퍼센트)의 기준선(스크리닝)으로부터 일수 15까지의 변화. 이 종점에 대한 데이터가 표 6 내지 표 8에 나타나 있다.
● 질 pH의 기준선(스크리닝)으로부터 일수 15까지의 변화. 이 종점에 대한 데이터가 표 9에 나타나 있다.
● 가장 성가신 증상들의 중증도의 기준선(무작위 배정)으로부터 일수 15까지의 변화: (1) 질 건조감; (2) 질 또는 외음부 자극, 작열감, 또는 가려움; (3) 배뇨통; (4) 성교통; (5) 성적 활동과 관련된 질내 출혈. 이 종점에 대한 데이터가 표 13 및 표 15에 나타나 있다.
● 질 점막의 조사원 평가의 기준선(무작위 배정)으로부터 일수 15까지의 변화.
이 종점에 대한 데이터가 표 18 내지 표 21에 나타나 있다.
달리 기재되지 않는 한, 질내 출혈을 치료 성공 또는 실패로서 표현한 것을 제외하고는, 효능 종점들을 방문 1-무작위 배정/기준선(일수 1)으로부터 방문 3-치료의 종료(일수 15)까지의 변화로서 측정하였다.
다른 종점들은 하기를 포함한다:
● 바이탈 사인(vital sign), 체중, 신체 검사의 변화, 골반 및 유방 검사, 및 유해 사건을 안전성 종점들의 일부로서 평가하였다.
● 각각의 샘플링 시간에서의 에스트라다이올의 농도.
● 일수 1에서의 에스트라다이올의 피크 농도 및 피크가 일어난 샘플링 시간.
● 치료 후 질 내에 남아 있는 잔류 전달 비히클의 양을 측정하기 위한 전달 비히클 붕해.
에스트라다이올의 혈장 농도의 평가로부터의 결과가 표 5에 제시되어 있다.
[표 5]
Figure pct00015
다른 종점들:
성숙 지표 결과
표준 절차에 따라 외측 질벽으로부터의 질 도말로서 질 세포진 검사 데이터를 수집하여 스크리닝 및 방문 3-치료의 종료(일수 15)에서 질 세포진 검사를 평가하였다. 방문 3-치료의 종료(일수 15)에서 측정된 세포 조성과 대비하여 방문 1-기준선(일수 1)에서 측정된 세포 조성의 변화로서 성숙 지표의 변화를 평가하였다. 질 도말로부터의 질 점막 상피로부터 얻어진 표면 세포, 부기저 세포, 및 중간 세포의 백분율의 변화를 기록하였다. 이들 평가로부터의 결과가 표 6, 표 7, 및 표 8에 제시되어 있다.
[표 6]
Figure pct00016
[표 7]
Figure pct00017
[표 8]
Figure pct00018
pH 결과의 변화
스크리닝 및 방문 3-치료의 종료(일수 15)에서 질 pH를 측정하였다. pH 인디케이터 스트립을 질벽에 대고 눌러서 pH 측정치를 얻었다. 이 연구에 참가하는 대상자들은 스크리닝에서 5.0 초과의 질 pH 값을 가질 것을 필요로 하였다. pH 값은 대상자의 사례 보고서에 기록하였다. 대상자들에게는 측정 전 24시간 이내에 질의 피임용 세정(vaginal douching)의 사용을 삼갈 것과 성적 활동을 하지 않을 것을 권고하였다. 이들 평가로부터의 결과가 표 9에 제시되어 있다.
[표 9]
Figure pct00019
가장 성가신 증상의 데이터
대상자들에게 그녀가 "가장 성가신 증상"으로서 확인한 증상을 명시할 것을 요구하였다. 스크리닝 기간 동안, 모든 대상자들에게 설문지를 제공하여 VVA의 증상들을 자가-평가하도록 하였다: (1) 질 건조감; (2) 질 또는 외음부 자극, 작열감, 또는 가려움; (3) 배뇨통; (4) 성교통; (5) 성적 활동과 관련된 질내 출혈. 성적 활동과 관련된 질내 출혈을 제외한 각각의 증상을 0 내지 3의 척도로 측정하였으며, 여기서 0 = 없음, 1 = 경도, 2 = 중등도, 및 3 = 중도이다. 성적 활동과 관련된 질내 출혈은 2항 척도로 측정하였다: N = 출혈 없음; Y = 출혈. 대상자의 반응을 기록하였다. 모든 무작위 배정된 대상자들에게 또한 설문지를 제공하여 방문 1-무작위 배정/기준선(일수 1)에서 그리고 방문 3-치료의 종료(일수 15)에서 VVA의 증상들을 자가-평가하도록 하였다. 대상자들은 다이어리에 매일 그들의 자가-평가를 기록하였으며, 일수 8 및 일수 15(치료의 종료)에 답변을 수집하였다. 방문 1에서 얻어진 투약 전 평가 결과가 통계학적 분석을 위한 기준선 데이터로 간주되었다. 이들 평가로부터의 데이터가 표 10 및 표 11에 제시되어 있다.
[표 10]
Figure pct00020
[표 11]
Figure pct00021
기준선으로부터 가장 성가신 증상에 대한 변화를 대체로 상기에 기재된 VVA 증상의 평가에 따라 점수를 매겼다. 표 13 및 표 14는 일반적으로 가장 성가신 증상 및 질 위축증 증상에 대한 약제학적 조성물 1과 플라세보 사이의 비교를 보여준다. 이들 측정치가 일수 15에서, 통계학적으로 유의하지는 않지만, 개선의 경향을 보여주었음을 지적하는 것은 주목할 만한다.
[표 13]
Figure pct00022
[표 14]
Figure pct00023
표 13 및 표 14에 제시된 가장 성가신 증상 데이터와 관련해서는, 데이터를 측정한 기간이 의미있는 결론을 내리기에 불충분한 것으로 대체로 여겨진다. 그러나, 이 연구의 일부로서 관찰된 경향은 더 오랜 기간 동안 데이터가 수집될 때 그 데이터는 가장 성가신 증상의 개선을 보여줄 것임을 시사하고 있다.
성적 활동과 관련된 임의의 질내 출혈의 부재 또는 존재를 또한 가장 성가신 증상들 중 하나로서 측정하였다. 성적 활동과 관련된 질내 출혈에 대한 데이터가 표 15에 기록되어 있다.
[표 15]
Figure pct00024
에스트라다이올 수준/ 약동학 데이터
이 연구에서는, 14일 동안 에스트라다이올 10 ㎍의 일일 1회 질내 투여 후에 에스트라다이올에 대한 전신 노출을 조사하였다. 각각의 샘플링 시간에서 취해진 혈장 에스트라다이올 농도 및 관찰된 Cmax 및 Tmax 값의 기술 통계량이 표 16 및 표 17에 기록되어 있다. 플라세보군 대비 에스트라다이올 10 ㎍ 군의 전신 농도에서 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았는데, 이는 에스트라다이올이 전신 효과를 가질 혈류 내로 운반되지 않음을 시사한다. 오히려, 이는 국소화된 조직 내에 남아 있으며; 따라서, 에스트라다이올의 효과는 투여 위치(즉, 질)에 대해 국소적인 것으로 여겨진다. 약동학적 데이터를 측정하는 데 사용되는 검정의 검출의 하한은 제시되는 pk 값의 측정된 정확도에 영향을 줄 수 있었을 수 있다. 실시예 8 및 실시예 9에서 더 정확한 검정을 사용하여 추가의 pk 연구를 실행하였다.
이 연구 동안 에스트라다이올 수준을 모니터링하려는 목적을 위하여, 일수 1에서의 투약에 대해 0.0, 1.0, 3.0, 및 6.0시간째에; 일수 8에서의 투약 전에; 그리고 일수 15에서의 투약 전에 혈액 샘플들을 수집하였다. 혈액 샘플들을 그들의 예정된 시간에 수집하기 위해 노력하였다. 에스트라다이올 혈중 수준의 측정에 대한 샘플 수집 및 취급 절차는 스폰서 및 책임 조사원에 의해 승인된 절차에 따라 실행하였다. 검증된 생물학적 분석(UPLC-MS/MS) 방법을 사용하여 모든 기준선 및 치료 후 혈장 에스트라다이올 농도를 결정하였다. 이들 데이터가 표 16 및 표 17에 나타나 있다.
[표 16]
Figure pct00025
[표 17]
Figure pct00026
질 점막 데이터의 평가
조사원들은 일수 1(투약 전) 및 일수 15에서 질 점막 외관을 등급을 매겼다. 다음 중증도에 따라 질의 색, 질 상피 완전성, 질 상피 표면 두께, 및 질 분비물을 평가하였다: 척도 0 내지 3을 사용하여, 없음, 경도, 중등도, 또는 중도, 여기서 0 = 없음, 1= 경도, 2 = 중등도, 및 3 = 중도. 이들 조사원이 등급을 매긴 평가로부터의 결과가 표 18, 표 19, 표 20, 및 표 21에 제시되어 있다.
[표 18]
Figure pct00027
[표 19]
Figure pct00028
[표 20]
Figure pct00029
[표 21]
Figure pct00030
전달 비히클 붕해 데이터
일수 1(투약 후 6시간) 및 일수 15에서의 질 내에서의 캡슐 붕해(존재 또는 부재)의 평가. 이러한 평가의 결과가 표 22에 제시되어 있다.
[표 22]
Figure pct00031
에스트라다이올의 혈청 농도를 측정하기 위해 혈청 호르몬 수준 데이터를 수집하였다. 이들 데이터를 스크리닝 선정을 위해 사용하였으며, 표준 임상 화학 방법을 사용하여 결정하였다.
측정의 타당성
이 연구에 사용된 효능 측정의 선택은 폐경과 관련된 중등도 내지 중도의 혈관운동 증상들 및 폐경과 관련된 외음부 및 질 위축증의 중등도 내지 중도의 증상들의 치료를 위한 에스트로겐 및 에스트로겐/프로게스틴 약물 제품의 연구에 대한 FDA 권고사항에 기초하였다(문헌[Food and Drug Administration, Guidance for Industry, Estrogen and Estrogen/ Progestin Drug Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Recommendations for Clinical Evaluation.January 2003], 이는 이로써 참고로 포함됨).
표준 임상, 실험실, 및 통계학적 절차들을 이 시험에 이용하였다. 모든 임상 실험실 절차들을 일반적으로 받아들였으며, 이들 절차는 품질 표준을 만족시켰다.
통계학적 방법:
효능:
분산 분석(ANOVA)을 사용하여, 질내 출혈을 제외하고는, 모든 효능 종점에 대하여 에스트라다이올 10 ㎍ 및 플라세보 캡슐을 투여받은 대상자들 사이의 기준선 차이로부터의 변화를 평가하여 효과의 변동성 및 효과 크기를 추정하였다. 일부 경우에는, 예를 들어, 일부 질 위축증 증상의 경우, 기준선으로부터의 변화(투약 후 반응)를 기준선 값과 상관시켰으며(p<0.05), 따라서 이러한 상관을 조정하기 위해 기준선을 공변량으로서 포함시켰다(공변량 분석, ANCOVA). 에스트라다이올 10 ㎍ 종점 평균과 플라세보 종점 평균 사이의 차이에 대한 90% 신뢰 구간을 결정하여 효과 크기를 평가하였다. 성적 활동과 관련된 질내 출혈의 기준선으로부터의 변화를 치료 성공 또는 실패를 가진 대상자들의 비율의 관점에서 평가하였다. 기준선에서 출혈을 보고하고 일수 15에서 출혈을 보고하지 않은 대상자들은 성공적으로 치료된 것으로 간주하였다. 일수 15에서 출혈을 보고한 대상자들은 그들이 기준선 출혈을 보고하든 그렇지 않든 관계없이 치료 실패로 간주하였다. 기준선 및 일수 15 둘 모두에서 출혈 없음이라고 보고한 대상자들은 변화 없음으로 분류되었으며, 통계학적 평가로부터 제외되었다. 2개의 치료군들 사이에서 성공을 한 대상자들의 비율에서의 차이를 피셔 정확 검정을 사용하여 통계학적으로 평가하였다. 비율에서의 이러한 차이의 결과가 표 10에 제시되어 있다.
치료 순응도의 측정
치료 순응도를 기록하기 위하여 대상자들에게 다이어리를 작성할 것을 요구하였다. 일수 8 및 일수 15의 방문에서 치료 순응도를 위해 다이어리를 검토하였다. 총 45명의 대상자(에스트라다이올 10 ㎍ 군에서 21명 대상자 및 플라세보군에서 24명 대상자)가 치료 계획에 대해 100% 순응도를 나타내었다.
이 연구의 조사 본질(investigative nature)로 인해, 종점들의 다중도에 대해 어떠한 조정도 행하지 않았다.
안전성:
모든 유해 사건의 빈도 및 중증도를 치료군에 따라 설명적으로 요약하였다.
결과: 이 연구를 완료한 모든 48명의 대상자들을 1차 효능 분석에 포함시켰다. 효능 분석의 결과가 표 5, 표 6, 및 표 7에 걸쳐 제시되어 있다.
결론
효능
약제학적 조성물 10 ㎍에 의한 2주간의 치료는 부기저 세포의 퍼센트에 있어서 플라세보 치료군보다 통계학적으로 유의한 더 큰 평균 감소로 이어졌으며(54% 대 5%, p<0.0001), 이는 표 6에 예시된 바와 같다. 동시에, 표면 세포의 퍼센트에 있어서 플라세보 캡슐(9%)에 의해서보다 약제학적 조성물(35%)에 의해서 유의하게 더 큰 평균 증가가 관찰되었는데, 이때 그 차이는 매우 통계학적으로 유의하였으며(p=0.0002), 이는 표 7에 예시된 바와 같다. pH 감소의 차이에 있어서, 플라세보에 대한 것(0.34 단위)과 대비하여 약제학적 조성물 사이의 그러한 차이(0.97 단위)가 0.5 단위보다 단지 약간 더 컸지만, 그 차이는 통계학적으로 유의한 것(p=0.0002)으로 검출되었으며, 이는 표 9에 예시된 바와 같다.
가장 성가신 증상의 중증도의 감소는 약제학적 조성물 및 플라세보 둘 모두에 대해 본질적으로 동일하였지만(약 1 단위), 질 건조감, 자극 및 성적 활동 동안의 통증의 개별 증상들의 중증도의 감소는 모두 플라세보 치료군에 대해서보다 활성제 치료군에 대해서 미미하게 더 우수하였다. 2개의 치료군들 사이의 차이 - 이들 모두는 ≤0.3 단위임 - 의 어떤 것도 통계학적으로 유의한 것으로 검출되지 않았다. 배뇨 동안의 통증/작열감/자통의 감소에 관하여 2개의 치료군들 사이에 차이가 없었다(약 0.4 단위 감소). 이 연구의 기간은 약제학적 조성물 및 플라세보에서의 가장 성가신 증상들 사이의 구분을 보여주기에 충분히 길지 않았다. 그러나, 가장 성가신 증상들의 경향은 적합한 기간에 의해 2개의 처리군들 사이에 상당히 유의한 차이가 관찰될 것임을 시사한다.
에스트라다이올 10 ㎍ 캡슐에 의한 2주간의 치료는 질의 색 또는 질 상피 표면 두께에 대한 조사원의 평가에 따라 기준선으로부터 중증도의 감소에 관하여 통계학적으로 검출가능한 차이를 나타내지 않았다. 약제학적 조성물 캡슐은 질 상피 완전성 및 질 분비물에 대한 위축성 영향의 중증도에 있어서, 플라세보보다 다음과 같이 통계학적으로 유의한 더 큰 감소를 보여주었다: 질 상피 완전성(-0.34 대 0.18, p=0.0001) 및 질 분비물(-0.64 대 -0.27, p=0.0401).
기술 통계학적 분석(평균, 중앙값, 기하 평균, 표준 편차, CV, 최소값 및 최대값, Cmax, 및 Tmax)을 각각의 샘플링 시간에서의 에스트라다이올 농도, 일수 1에서의 피크 농도 및 피크 농도의 시간에 대해 실행하였다. 이 평가로부터의 결과가 표 16 및 표 17에 제시되어 있다.
에스트라다이올 10 ㎍을 포함하는 약제학적 조성물은 성숙 지표의 개선, 질 pH의 감소, 상피 완전성 및 질 분비물에 대한 위축성 효과의 감소에 관하여 플라세보 치료군을 능가하였다. 가장 성가신 증상, 및 건조감, 자극, 성적 활동과 관련된 통증, 및 배뇨 시의 통증/작열감/자통의 개별 질 위축증 증상들에 대한 중증도의 감소에 관하여 2개의 치료군들 사이의 통계학적 유의성의 결여는, 이 연구에서의 소수의 대상자들 및 요법의 짧은 지속기간을 고려한다면, 예상 밖의 일은 아니다. 이 연구에서 극히 소수의 대상자들이 성적 활동과 관련된 질내 출혈을 가져서 이 질 위축증 증상의 임의의 의미있는 평가를 가능하게 하였다.
이 연구에 등록된 48명의 대상자들 중, 45명의 대상자들이 치료 계획에 대해 100% 순응도를 나타내었다. 나머지 3명의 대상자들 중, 1명은 개인적인 이유로 인해 이 연구로부터 스스로 빠졌으며, 다른 2명의 대상자들 각각은 유해 사건으로 인해 1회 용량을 빠뜨렸다.
안전성
약제학적 조성물에 대한 일수 1의 평균 혈장 에스트라다이올 피크 농도가 플라세보에 대한 것보다 다소 더 높았을지라도(기하 평균들의 비 = 1.21: 시험 제품(에스트라다이올 10 ㎍) 21% > 플라세보), 통계학적으로 유의한 차이가 결정되지 않았다. 그러나, 이러한 검정 방법은 의심스러웠으며, 그 결과 의심스러운 pk 데이터를 가져왔다. 실시예 8 및 실시예 9에서 추가의 pk 연구를 실행하였다.
이 연구에서는 심각한 유해 사건이 없었다.
전체적으로, 에스트라다이올 10 ㎍을 포함하는 약제학적 조성물은 14일 동안 일일 1회 계획으로 질내 투여될 때 우수한 내약성을 나타내었다.
실시예 8: pk 연구( 25 ㎍ 제형)
본 명세서에 개시된 25 ㎍ 제형(약제학적 조성물 3)을 RLD와 대비하기 위해 pk 연구를 실시하였다. 에스트라다이올에 대한 pk 연구의 결과가 표 23에 요약되어 있다. 이들 데이터에 대한 p 값은 통계학적 유의성을 보여주는데, 이는 표 24에 나타낸 바와 같다.
[표 23]
Figure pct00032
[표 24]
Figure pct00033
표 23에 나타낸 바와 같이, 기준선 조정된 pk 데이터는 본 명세서에 개시된 제형이 예기치 않게도 RLD와 대비하여 Cmax에서 54% 감소를 그리고 AUC에서 31% 감소를 보여줌을 예시한다. 이 결과는 에스트라다이올이 단지 국소 흡수를 위한 것으로 의도되기 때문에 바람직하다. 이들 데이터는 RLD와 대비하여 에스트라다이올의 순환 수준의 감소를 시사한다. 더욱이, 플라세보와 대비하여 에스트라다이올의 Cmax 및 AUC 수준이 통계학적으로 차이가 없음을 지적하는 것은 주목할 만한데, 이는 본 명세서에 개시된 제형이 무시할 만한 전신 효과를 가짐을 시사한다. 표 24에 나타낸 바와 같이, 순서 효과 및 시기 효과에 기인해서는 시험 제품과 참조 제품 사이에 유의한 차이가 없었다. 그러나, Cmax 및 AUC 둘 모두에 대해 치료 효과에 기인해서는 유의한 차이가 있었다.
총 순환 에스트론, 즉 에스트라다이올의 대사물에 대한 약동학적 특성이 표 25에 나타나 있다. 이들 데이터는 본 명세서에 개시된 제형에 대한 총 순환 에스트론이 순환 에스트론에 대해 Cmax에서 55% 감소를, 그리고 순환 에스트론에 대해 AUC에서 70% 감소를 가져왔음을 보여준다.
[표 25]
Figure pct00034
[표 26]
Figure pct00035
Cmax의 경우, 치료 효과에 기인해서는 시험 제품과 참조 제품 사이에 유의한 차이가 있었으며, 한편 순서 효과 및 시기 효과에 기인해서는 유의한 차이가 없었다. AUC의 경우, 치료 효과, 순서 효과 및 시기 효과에 기인해서는 시험 제품과 참조 제품 사이에 유의한 차이가 있었다.
총 순환 에스트론 설페이트에 대한 pk가 표 27에 나타나 있다. 이들 데이터는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 대한 총 순환 에스트론 설페이트가 순환 에스트론 설페이트에 대해 Cmax에서 33% 감소를, 그리고 AUC에서 42% 감소를 가져왔음을 보여준다.
[표 27]
Figure pct00036
[표 28]
Figure pct00037
Cmax 및 AUC 둘 모두에 대해, 치료 효과에 기인해서는 시험 제품과 참조 제품 사이에 유의한 차이가 있었으며, 한편 순서 효과 및 시기 효과에 기인해서는 유의한 차이가 없었다.
실시예 9: pk 연구(10 ㎍ 제형)
본 명세서에 개시된 10 ㎍ 제형(약제학적 조성물 2)을 RLD와 대비하기 위해 pk 연구를 실시하였다. 에스트라다이올에 대한 pk 연구의 결과가 표 29 내지 표 40 및 도 9 내지 도 14에 요약되어 있다.
10 ㎍의 에스트라다이올을 갖는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 RLD와 대비하기 위해 pk 연구를 실시하였다. 에스트라다이올에 대한 pk 연구의 결과가 표 29 내지 표 34에 요약되어 있으며, 이는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물이 에스트라다이올의 전신 흡수를 더 효과적으로 방지하였음을 입증한다. 표 35는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물이 전신 혈중 농도 Cmax에 대해 RLD에 비하여 28% 개선을, 그리고 RLD에 비하여 72% AUC 개선을 가졌음을 보여준다.
[표 29]
Figure pct00038
[표 30]
Figure pct00039
[표 31]
Figure pct00040
[표 32]
Figure pct00041
마찬가지로 총 에스트론에 대한 pk 데이터는 RLD와 대비할 때 감소된 전신 노출을 보여주었다. 표 33은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의, Cmax에 대해 25%로의 그리고 AUC에 대해 49%로의 감소된 전신 노출을 보여준다.
[표 33]
Figure pct00042
[표 34]
Figure pct00043
[표 35]
Figure pct00044
[표 36]
Figure pct00045
마찬가지로 에스트론 설페이트에 대한 pk 데이터는 RLD와 대비할 때 감소된 전신 노출을 보여주었다. 표 37은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의, Cmax에 대해 25%로의 그리고 AUC에 대해 42%로의 감소된 전신 노출을 보여준다.
[표 37]
Figure pct00046
[표 38]
Figure pct00047
[표 39]
Figure pct00048
[표 40]
Figure pct00049
본 약제학적 조성물 및 방법이 현재 실용적이고 바람직한 실시 형태인 것으로 여겨지는 것으로 기재되어 있지만, 본 발명은 개시된 실시 형태로 제한될 필요가 없음이 이해되어야 한다. 청구범위의 사상 및 범주 내에 포함된 다양한 변형 및 유사 체계를 포함하는 것으로 의도되며, 청구범위의 범주는 모든 그러한 변형 및 유사 실시 형태를 포괄하도록 가장 넓은 해석을 따라야 한다. 본 발명은 하기 청구범위의 임의의 그리고 모든 실시 형태를 포함한다.

Claims (51)

  1. a) 치료적 유효량의 에스트라다이올; 및
    b) 중쇄 오일을 포함하는 가용화제를 포함하는 페서리.
  2. 제1항에 있어서, 상기 페서리는 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는, 페서리.
  3. 제1항에 있어서, 상기 페서리는 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는, 페서리.
  4. 제1항에 있어서, 상기 페서리는 약 10 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는, 페서리.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스트라다이올은 가용화되는, 페서리.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄 오일은 적어도 하나의 C6-C12 지방산 또는 글리콜, 이들의 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 또는 트라이글리세라이드 에스테르를 포함하는, 페서리.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용화제는 카프로 지방산의 에스테르, 카프릴 지방산의 에스테르, 카프르 지방산의 에스테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 에스테르를 포함하는, 페서리.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용화제는 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드를 포함하는, 페서리.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페서리는 캡슐을 추가로 포함하는, 페서리.
  10. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐인, 페서리.
  11. a) 치료적 유효량의 에스트라다이올;
    b) 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드;
    c) PEG-6 팔미토스테아레이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트를 포함하는 비이온성 계면활성제; 및
    d) 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 페서리.
  12. 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 상기 환자로부터의 혈장 샘플에서,
    1) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 19 pg*hr/ml 내지 약 29 pg*hr/ml; 및
    2) 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 75 pg*hr/ml 내지 약 112 pg*hr/ml를 제공하는, 페서리.
  13. 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 상기 환자로부터의 혈장 샘플에서,
    1) 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 9 pg*hr/ml 내지 약 14 pg*hr/ml; 및
    2) 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 43 pg*hr/ml 내지 약 65 pg*hr/ml를 제공하는, 페서리.
  14. 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 상기 환자로부터의 혈장 샘플에서,
    1) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 416 pg*hr/ml 내지 약 613 pg*hr/ml; 및
    2) 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 3598 pg*hr/ml 내지 약 5291 pg*hr/ml를 제공하는, 페서리.
  15. 약 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 상기 환자로부터의 혈장 샘플에서,
    1) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 12 pg*hr/ml 내지 약 18 pg*hr/ml; 및
    2) 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 42 pg*hr/ml 내지 약 63 pg*hr/ml를 제공하는, 페서리.
  16. 제15항에 있어서, 상기 페서리는 에스트라다이올의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 1 hr 내지 약 3 hr을 추가로 제공하는, 페서리.
  17. 약 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 상기 환자로부터의 혈장 샘플에서,
    1) 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 4 pg*hr/ml 내지 약 7 pg*hr/ml; 및
    2) 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 20 pg*hr/ml 내지 약 31 pg*hr/ml를 제공하는, 페서리.
  18. 제17항에 있어서, 상기 페서리는 에스트론의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 4 hr 내지 약 8 hr을 추가로 제공하는, 페서리.
  19. 약 10 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 상기 환자로부터의 혈장 샘플에서,
    1) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 10 pg*hr/ml 내지 약 16 pg*hr/ml; 및
    2) 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 56 pg*hr/ml 내지 약 84 pg*hr/ml를 제공하는, 페서리.
  20. 제19항에 있어서, 상기 페서리는 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 4 hr 내지 약 7 hr을 추가로 제공하는, 페서리.
  21. 약 4 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 상기 환자로부터의 혈장 샘플에서,
    1) 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 4 pg*hr/ml 내지 약 8 pg*hr/ml; 및
    2) 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 16 pg*hr/ml 내지 약 26 pg*hr/ml를 제공하는, 페서리.
  22. 제21항에 있어서, 상기 페서리는 에스트라다이올의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 0.25 hr 내지 약 2 hr을 추가로 제공하는, 페서리.
  23. 약 4 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 상기 환자로부터의 혈장 샘플에서,
    1) 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 1 pg*hr/ml 내지 약 3 pg*hr/ml; 및
    2) 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 8 pg*hr/ml 내지 약 13 pg*hr/ml를 제공하는, 페서리.
  24. 제23항에 있어서, 상기 페서리는 에스트론의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 1 hr 내지 약 4 hr을 추가로 제공하는, 페서리.
  25. 약 4 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 상기 환자로부터의 혈장 샘플에서,
    1) 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균 약 4 pg*hr/ml 내지 약 7 pg*hr/ml; 및
    2) 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균 약 22 pg*hr/ml 내지 약 34 pg*hr/ml를 제공하는, 페서리.
  26. 제25항에 있어서, 상기 페서리는 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도에 이르기까지의 시간(Tmax)의 보정된 기하 평균 약 1 hr 내지 약 3 hr을 추가로 제공하는, 페서리.
  27. 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 30 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  28. 제27항에 있어서, 환자에 대한 상기 페서리의 투여는 에스트라다이올의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 18 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  29. 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 112 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  30. 제29항에 있어서, 환자에 대한 상기 페서리의 투여는 에스트라다이올의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 63 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  31. 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 14 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  32. 제31항에 있어서, 환자에 대한 상기 페서리의 투여는 에스트론의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 7 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  33. 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 65 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  34. 제33항에 있어서, 환자에 대한 상기 페서리의 투여는 에스트론의 곡선 아래 면적(AUC)0-24의 보정된 기하 평균을 약 31 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  35. 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 613 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  36. 제35항에 있어서, 환자에 대한 상기 페서리의 투여는 에스트론 설페이트의 피크 혈장 농도(Cmax)의 보정된 기하 평균을 약 16 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  37. 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자에 대한 상기 페서리의 투여가 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 5291 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  38. 제37항에 있어서, 환자에 대한 상기 페서리의 투여는 에스트론 설페이트의 곡선 아래 면적(AUC)0 -24의 보정된 기하 평균을 약 84 pg*hr/ml 미만으로 제공하는, 페서리.
  39. 약 1 ㎍ 내지 약 25 ㎍의 에스트라다이올을 포함하는 페서리로서,
    환자의 질의 근접 영역에 대한 상기 페서리의 투여가 질의 근접 영역에서 24시간을 초과하여 에스트라다이올의 치료적 유효 농도를 제공하는, 페서리.
  40. 에스트로겐-결핍 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 페서리를 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐-결핍 상태의 치료 방법.
  41. 외음질 위축증의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 페서리를 투여하는 단계를 포함하는, 외음질 위축증의 치료 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 치료는 질 건조감, 성교통, 질 또는 외음부 자극, 질 또는 외음부 작열감, 질 또는 외음부 가려움, 배뇨통, 및 성적 활동과 관련된 질내 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 환자의 질 pH를 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 치료는 상기 환자의 질 pH를 약 5.0 미만의 pH로 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 환자의 세포 조성의 변화를 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 세포 조성의 변화는 질 부기저 세포의 수를 감소시키거나 질 표면 세포의 수를 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 환자에서의 상기 질 부기저 세포의 수는 적어도 약 35% 감소되는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 환자에서의 상기 질 부기저 세포의 수는 적어도 약 50% 감소되는, 방법.
  49. 제46항에 있어서, 상기 질 표면 세포의 수는 적어도 약 5% 증가되는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 질 표면 세포의 수는 적어도 약 35% 증가되는, 방법.
  51. 페서리의 투여 후의 질내 방출의 감소를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 페서리를 투여하는 단계를 포함하며, 상기 페서리의 투여 후의 질내 방출은 참조 약물의 투여 후의 질내 방출과 대비되는, 페서리의 투여 후의 질내 방출의 감소 방법.
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