JP6682127B2 - 膣内挿入用可溶性エストラジオールカプセル - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年６月１８日に出願の米国特許仮出願第６１／６６１，３０２号、
表題「ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ」、２０１２年６月２０日に出願
の同第６１／６６２，２６５号、表題「ＰＲＯＧＥＳＴＥＲＯＮＥ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩ
ＯＮＳ」、２０１２年１１月２１日に出願の米国特許出願第１３／６８４，００２号、表
題「ＮＡＴＵＲＡＬ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮ
Ｔ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」、２０１２年１２月２１
日に出願の米国特許仮出願第６１／７４５，３１３号、表題「ＳＯＬＵＢＬＥ ＥＳＴＲ
ＡＤＩＯＬ ＣＡＰＳＵＬＥ ＦＯＲ ＶＡＧＩＮＡＬ ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ」、２０１
３年１月２５日出願の米国特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２３３０９号、表題「Ｔ
ＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ
」、及び２０１３年３月１５日出願の米国特許出願第１３／８４３，４２８号、表題「Ｎ
ＡＴＵＲＡＬ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ Ｆ
ＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」の優先権を主張するものである
。上記出願は全て、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。

女性は閉経後、例えば、乾燥、痒み、ひりひり感、過敏、出血、及び性交疼痛症などの
症状を伴う、例えば、萎縮性膣炎、つまり外陰部及び膣の萎縮（以下、「外陰膣萎縮」又
は「ＶＶＡ」）などの特定の膣部限局性状態を患うことが多く、また、頻尿、逼迫、排尿
時不快感、及び尿失禁も起こる（１つにまとめて「エストロゲン欠乏尿状態」という）。
わかりやすくするため、用語「萎縮性膣炎」及び外陰膣萎縮は、本明細書において互換的
に使用される。医療分野において、ＶＶＡの分子形態は周知である。

これら各ＶＶＡ関連状態は、とりわけ、外陰膣組織のエストロゲン化の減少に関連する
症状であり、エストロゲン系医薬品の内服治療を受けている女性にも起こり得る。ＶＶＡ
は、更年期の女性において最も一般的であるが、女性の一生のうち、いつでも起こり得る
。

ＶＶＡ関連状態は、局所塗布用ジェル若しくはクリーム剤形のエストロゲン系天然若し
くは合成ホルモンを局所投与することにより、又は圧縮錠を膣内挿入することによって、
一般に治療される。これらの投与剤形による循環濃度は低くなり得るが、典型的には全身
吸収性エストロゲン製品の投与によって治療される、エストロゲン欠乏に関連する他の状
態の治療に役立たせることは意図していない。例えば、このような全身吸収性製品として
、経口製剤、並びにクリーム、ジェル、スプレー、及び経皮投与製品が挙げられる。しか
しながら、膣内ジェル及びクリームは、エストロゲンが局部組織内に完全に吸収される前
に、こすり落とされる、取り去られる、又は洗い流される恐れがある。加えて、様々な市
販のエストロゲン含有クリームは、ベンジルアルコール及び／又はステアリルアルコール
などのアルコールを含む。このような製品を使用すると、塗布時の痒み又は灼熱感をもた
らす恐れがある。上述の膣内クリーム及びジェルは、再利用可能な膣内アプリケータ／プ
ランジャによって挿入する必要があり、患者が、全て膣内アプリケータに関連する、正し
い投与の困難さ、挿入時の不快感又は痛み、及び生殖器粘膜への外傷増加を訴える。更に
、再利用可能なアプリケータ／プランジャを清潔にするのも困難であり、その結果、衛生
面の懸念及び感染率の増加につながり、これらは全て治療に対する継続的なコンプライア
ンスを低下させる。

同様に、挿入錠剤形の膣坐剤は、完全に溶解せずに吸収されたエストロゲンの有効量を
低下させる場合がある、望まれない、かつ不要な膣からの排出を引き起こす場合がある、
外陰膣掻痒及び／又は背部痛の増加を引き起こす場合がある、並びに、基準として記載さ
れる（reference-listed）錠剤Ｖａｇｉｆｅｍ（登録商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ
（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ））と共に提供されるアプリケータを用いて挿入すること自
体によって、膣円蓋の裂傷を引き起こす場合がある。

米国特許第６，０６０，０７７号（‘０７７特許）に記載されているように、膣内挿入
用可溶性又は懸濁エストロゲンカプセルの提供について、少なくとも１度の試みがなされ
ている。‘０７７特許は、親油性剤中溶液又は懸濁液の天然エストロゲン化合物と、親水
性ゲル形成生体接着剤と、親油性剤用ゲル化剤と、硬カプセル又は軟カプセル中の水分散
性剤と、を含む即放性又は除放性製剤を使用する、更年期の女性における膣乾燥に対する
非全身性治療法を提供する。これらの製剤が、投与後のエストラジオールの全身通過を防
ぐように設計されていることが、具体的に記されている。膣分泌物に接触するとき、これ
らの製剤は、親水性ゲル形成生体接着剤の存在を必要として、水分散性剤と反応し、吸収
を促進するエストロゲン含有エマルションを形成する。この治療が膣乾燥の治療を意図す
る一方で、製剤の活性化に膣分泌物を必要とするこの薬剤の使用を試みると、実用上の問
題が生じる。

したがって、投与／挿入が容易であり、挿入による安全性が改善され、投与後の膣から
の排出がなく、又は最小限であり、かつ、製剤の活性化に膣分泌物を必要としないエスト
ロゲン系膣坐剤は、有効性、安全性、及び患者コンプライアンスが改善されたより効果的
な剤形を提供できる。

本開示の様々な実施形態によると、可溶化エストラジオールを含むカプセル化医薬製剤
が提供される。このような製剤は、外陰膣萎縮の治療のため膣に挿入される軟カプセル内
にカプセル化される。

本発明の主題を、以下で特定的に支持し、かつ明確に主張する。しかしながら、本発明
のより完全な理解は、同様の数字が同様の要素を示す図に関連して考慮される場合、「発
明を実施するための形態」及び「特許請求の範囲」を参照することにより、最大限に得ら
れるであろう。
本発明の様々な実施形態によるプロセスを示すフローチャートである。 本発明の様々な実施形態による坐剤を示す。

用語の定義
用語「医薬品有効成分」は、本明細書で使用される場合、製剤の処方に使用される活性
化合物を意味する。

用語「ＡＵＣ」は、本明細書で使用される場合、医薬品有効成分（例えば、エストラジ
オール、文献では１７β−エストラジオール、ｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ、又はＥ２とも称さ
れる）の血中濃度の経時的な変化を表す曲線下面積を指す。

用語「生物学的利用能」は、本明細書で使用される場合、有効成分（例えば、エストラ
ジオール）の血液（血清又は血漿）中濃度を意味する。相対生物学的利用能は、時間に対
する血液（血清又は血漿）中濃度として測定され得る。生物学的利用能の測定及び評価に
使用できる薬物動態（ＰＫ）指標は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び所望によりＴｍａｘなどの
好適な測定基準によって決定される。

用語「生物学的同等性」は、試験製剤が、改訂版の米国食品医薬品局による生物学的同
等性として定められる基準に準じて、基準製剤と比較して同様の生物学的利用能をもたら
すことを意味する。一般に、生物学的同等性製剤中の医薬品有効成分の生物学的利用能は
、ＡＵＣ及びＣｍａｘに関して、基準製剤の医薬品有効成分の生物学的利用能の８０〜１
２５％である。

用語「生物学的同一ホルモン」は、本明細書で使用される場合、インビボで自然に作ら
れるホルモンと化学構造が同一である合成由来化合物を意味する。これらの天然又は生物
学的同一ホルモンは、様々な成分から合成され、エストラジオール又はエストロン又はエ
ストリオール（３つの主なエストロゲン）の化学構造及び効果に一致させる。

用語「Ｃｍａｘ」は、本明細書で使用される場合、医薬品有効成分（例えば、エストラ
ジオール）の血中濃度の経時的な変化を表す曲線上に示される、血中濃度の最大値を指す
。

用語「併用される」は、本明細書で使用される場合、２種類の製剤が、同時に又は同一
若しくは別の日に連続的に投与されることを意味する。

用語「製剤」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１種の賦形剤と組み合わされ
、単位投与剤形で提供される少なくとも１種の医薬品有効成分を意味する。

用語「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、キャリア、可溶化剤、油、潤滑剤及び
その他医薬品の処方に使用されるものなどの非医薬品有効成分を指す。これらは、米国食
品医薬品局が公布するものなど、確立された政府機関による基準によって、ヒトを含む動
物への投与に関して概ね安全である。

本明細書に述べられるホルモンについて、用語「天然」は、本明細書で使用される場合
、ヒト体内に天然に存在する（内因性）ものの化学構造及び効果と一致する、合成された
生物学的同一ホルモンを意味する。代表的な天然エストロゲンは、エストラジオールであ
る（１７β−エストラジオール及びＥ２とも記載される）。

用語「中鎖」は、本明細書で使用される場合、Ｃ４〜Ｃ１８、及びＣ６〜Ｃ１２物質を
含む任意の中鎖炭素含有物質、グリセロールの脂肪酸エステル、脂肪酸、並びにかかる物
質のモノ−、ジ−、及びトリ−グリセリドを意味する。更なる例として、Ｃ６〜Ｃ１４、
Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸、及びＣ８〜Ｃ１０脂肪酸は、全て中鎖脂肪酸であり、規格が、中鎖
脂肪酸、例えば、グリセロール又はその他グリコールの中鎖脂肪酸エステルの使用を求め
る場合に使用できる。

用語「基準として記載される製剤」は、本明細書で使用される場合、Ｖａｇｉｆｅｍ（
登録商標）を意味する。

用語「可溶化剤」は、本明細書で使用される場合、エストラジオールの溶解性改善に使
用できる任意の物質又は物質の混合物を意味し、例えば、溶媒、共溶媒、界面活性剤、乳
化剤、油、及びキャリアなどの適切な製薬的に許容可能な賦形剤を非限定的に含む。

用語「治療」又はこの派生語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される製
剤が予防的に、又はかかる製剤が投与される病態の発症後に投与されるとき、言及される
病態又は病状の部分的又は完全阻害を意図する。本開示の目的において、「予防」は、有
効成分を動物、典型的にはヒトに投与し、本明細書並びにその他に記載される任意の疾患
から動物を保護することを指す。

用語「Ｔｍａｘ」は、本明細書で使用される場合、医薬品有効成分（例えば、エストラ
ジオール）及び／又はエストロンの血中濃度が最大値に達するのにかかる時間を指す。

説明
本明細書には、可溶化エストラジオール（様々な実施形態では、溶液中少なくとも９０
％）を含む医薬製剤が提供され、かかる製剤は、充填物内に、次の成分、すなわち、親水
性ゲル形成生体接着剤（例えば、粘膜接着剤）、親油性剤、親油性剤用ゲル化剤、及び／
又は水分散性剤のうち、１種以上の成分を含まない。親水性ゲル形成生体接着剤は、１種
以上のカルボキシビニル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、ケイ酸アルミニウム、又はこれらの混合物
と定め、又は除外できる。親油性剤は、１種以上の液体トリグリセリド、固体トリグリセ
リド（約３５℃の融点を有する）、カルナバワックス、カカオバター、又はこれらの混合
物と定め、又は除外できる。ゲル化剤は、１種以上の疎水性コロイドシリカと定め、又は
除外できる。水分散性剤は、１種以上のポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチ
レングリコール７−グリセリル−ココエート、及びこれらの混合物と定め、又は除外でき
る。

一般的に、本明細書に記載の医薬製剤は、充填カプセル、典型的には、例えば軟ゼラチ
ンカプセルを非限定的に含む、当該技術において周知の１種以上の材料の軟カプセルとし
て調製され、投与される。しかしながら、様々な実施形態では、本明細書に記載の医薬製
剤は、ジェル、クリーム、軟膏、経皮的デリバリーシステム、又は類似の製剤として調製
される。

本開示の他の態様は、例えば、乾燥、痒み、ひりひり感、過敏、出血、及び性交疼痛症
を非限定的に含む少なくとも１つのＶＶＡ症状の治療を含む、外陰膣萎縮の治療に対して
本明細書に記載される製剤を使用することを含む。

本開示の別の態様は、本明細書に記載の製剤の、エストロゲン欠乏尿状態の治療に対す
る使用を提供する。

本開示の別の態様は、アルコールを含まない、又は実質的にアルコールを含まない製剤
と、その使用と、を提供する。特に、この製剤は、使用中の快適性を改善するため、患者
コンプライアンスを向上させる傾向がある。

本明細書に記載の治療法は、一般にヒトの女性に投与される。

本発明の更なる態様は、生物学的同等性臨床試験の実施によって判定される本発明の製
剤の投与後の循環血中濃度が、基準として記載される製剤の投与後の循環血中濃度と生物
学的同等性である、本発明の製剤を提供する。

本開示の製剤は、経口的に投与されるエストロゲン系（つまり、プロゲスチン系、又は
プロゲスチン及びエストロゲン系）医薬品、又は、パッチ、クリーム、ジェル、スプレー
、経皮的デリバリーシステム、若しくはその他非経口的に投与されるエストロゲン系医薬
品（それぞれ天然、バイオシミラー、又はその他合成若しくは誘導エストロゲンを含んで
よい）及び／又は、投与されるプロゲスチンの併用を伴って、又は伴わずに、膣投与され
てもよい。本明細書で使用される場合、用語「プロゲスチン」は、プロゲステロンに類似
する薬理学的特性を有する任意の天然又は人工物質を意味する。

本開示の製剤の投与によってもたらされる循環エストロゲン濃度の調節は、なされる場
合は、任意の併用されるエストロゲン製品、及びそれに付随する循環血中濃度を追加する
ことを目的としない。

本開示の製剤の投与のタイミングは、主治医が処方する際、任意の安全な手段によって
実施されてよい。典型的には、患者は、１４日間１日１個のカプセルを膣内に挿入し、そ
の後、医師が処方した残りの期間、１週間に２回、１個のカプセルを挿入する。膣内挿入
は、アプリケータの使用によって、又は患者の指を使用してアプリケータを用いずに行っ
てよい。アプリケータの使用、ないしは別の方法は、周囲組織の穿刺又は裂傷を起こさな
いように、しかるべき注意を要する。

エストラジオールの含量は可変である。本開示の製剤では、エストラジオール（又は、
かかるエストラジオールが、補正を要する水和型又は別の形態である範囲におけるエスト
ラジオール当量）の含量は、少なくとも約１マイクログラム（ｍｃｇ）、少なくとも約２
．５ｍｃｇ、少なくとも約５ｍｃｇ、少なくとも約１０ｍｃｇ、約１ｍｃｇ〜約１０ｍｃ
ｇ、約１０ｍｃｇ〜約２５ｍｃｇ、約１ｍｃｇ、約２．５ｍｃｇ、約５ｍｃｇ、約１０ｍ
ｃｇ、及び約２５ｍｃｇである。エストラジオールの副作用を防ぐため、可能な限り低い
用量を、ＶＶＡ及び本明細書に示すその他状態の治療に使用しなくてはならない。一実施
形態では、用量は約１０ｍｃｇであり、別の実施形態では、用量は約２５ｍｃｇである。

更に、挿入しやすく、内容物が完全に放出されるまでカプセルを適所に保持するよう設
計される軟カプセルが提供される。様々な実施形態では、様々な実施形態によるソフトゲ
ルカプセルは、ヒト膣内に快適に収まる大きさである。つまり、ソフトゲルカプセルは、
ヒト膣内に適合可能な任意の寸法を含んでよい。図２を参照すると、ソフトゲルカプセル
２００が図示される。ソフトゲルカプセル２００は、充填材料２０２と、ゼラチン２０４
と、を含む。ゼラチン２０４は、間隔２０８で表される厚さを有する。間隔２０８は、２
．７４ｍｍ（０．１０８インチ）の距離を有する。ソフトゲルカプセル２００の一方の端
部から別の端部までの距離は、間隔２０６で表される。間隔２０６は、１７．５３ｍｍ（
０．６９０インチ）の距離を有する。またソフトゲルカプセル２００の寸法は、ある長さ
の半径によって描かれる弧によっても表すことができる。例えば、ゼラチン２０４の外面
によって画定される弧２１０は、半径４．８０ｍｍ（０．１８９インチ）によって描かれ
る弧である。ゼラチン２０４の内面によって画定される弧２１２は、半径２．３８ｍｍ（
０．０９３８インチ）によって描かれる弧である。ゼラチン２０４の外面によって画定さ
れる、弧２１０と反対側の弧２１４は、半径２．７４ｍｍ（０．１０８インチ）によって
描かれる弧である。

エストラジオールは、以下の教示に従って配合できる。これらの製剤は、膣内挿入用に
１回単位投与剤形、又はその他本明細書で特定されるように、調製されてよい。

様々な実施形態では、エストラジオールは製造中に少なくとも１回可溶化され、様々な
実施形態では、エストラジオールは投与後のある点で可溶化される。溶解性は、質量分率
（％ ｗ／ｗ）で表すことができる。本明細書で使用される場合、用語「可溶性」又は「
可溶化される」は、エストラジオールが、少なくとも約８５％可溶性、少なくとも９０％
可溶性、少なくとも９５％可溶性、及び多くは１００％可溶性であることを意味する。％
溶解性は、本明細書では質量分率（％ ｗ／ｗ、又はｗｔ％とも称する）で表す。

本開示のカプセルの挿入後、膣管内で充填物が放出されると、エストラジオールは、体
内組織内に局所的に吸収され得る。

様々な実施形態では、可溶化剤は、少なくとも１種の溶媒又は共溶媒から選択される。
好適な溶媒及び共溶媒として、任意のモノ−、ジ−又はトリグリセリド及びグリコール、
並びにこれらの組み合わせが挙げられる。

本開示の可溶化エストラジオールは、エストラジオールを、例えば、少なくとも１種の
モノ−、ジ−、若しくはトリグリセリドからなる中鎖脂肪酸などの少なくとも１種の中鎖
脂肪酸、又はこれらの誘導体、又はこれらの組み合わせ（総じて、「グリセリド」）を非
限定的に含む、製薬的に許容可能な可溶化剤とブレンドすることによって調製される。様
々な実施形態では、本開示の可溶化エストラジオールは、少なくとも１種のグリコール若
しくはこれらの誘導体若しくはこれらの組み合わせ（総じて、「グリコール」）並びに／
又は、かかる少なくとも１種のグリセリド及びグリコールの組み合わせを含んでもよい。
グリコールは、可溶化剤として、及び／又は粘度を調整するために使用してよく、そのた
め、本明細書で更に説明する増粘剤と見なされる場合もある。所望により、例えば、抗酸
化剤、潤滑剤などを非限定的に含む、他の賦形剤が添加される。十分な可溶化剤（１種又
は複数）を用いて、エストラジオールを可溶化する。

製薬的に許容可能な可溶化剤として、例えば、少なくとも１種の、カプロン脂肪酸、カ
プリル脂肪酸、カプリン脂肪酸、タウリン、ミリスチン酸、リノール酸、コハク酸、グリ
セリン、モノ−、ジ−、又はトリグリセリド並びにこれらの組み合わせ及び誘導体、ポリ
エチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（ポリエチ
レングリコールグリセリド）、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ ＳＡＳ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓ
ｔ，Ｆｒａｎｃｅ）、本明細書で可溶化剤として、又はアニオン性界面活性剤として使用
できる）、プロピレングリコール、カプリル／カプリントリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ
（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ＳＡＳＯＬ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧＭＢＨ（
Ｈａｍｂｕｒｇ）、ＭＩＧＬＹＯＬとして、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０（カプリル酸／カプ
リン酸トリグリセリド）、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセ
リド）、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１６（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）及びＭＩＧ
ＬＹＯＬ ８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）が挙げられる）
、カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプ
リン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド
、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール（ＣＡＰ
ＭＵＬ ＰＧ−８（モノカプリル酸プロピレングリコール）及びＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−１
０（モノカプリン酸プロピレングリコール）、ＣＡＰＭＵＬブランドは、ＡＢＩＴＥＣ（
Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏ）の所有）、モノ−及びジカプリル酸プロピレングリコール
、モノ−及びジカプリン酸プロピレングリコール、中鎖モノ−及びジ−グリセリド（ＣＡ
ＰＭＵＬ ＭＣＭ（中鎖モノ−及びジグリセリド））、ジエチレングリコールモノエステ
ル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール：ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（ジエチレングリ
コールモノエチルエーテル）を含む）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリ
セリルモノ−及びジ−カプリル酸、プロピレングリコール、飽和ココヤシ及びパーム核油
の１，２，３−プロパントリオール（グリセロール、グリセリン（glycerin）、グリセリ
ン（glycerine））エステル、並びにこれらの誘導体、分画植物脂肪酸のトリグリセリド
、並びにこれらの組み合わせ及び誘導体の利用が非限定的に挙げられる。様々な実施形態
では、プロピレングリコールは、クリーム又は軟膏中で使用される。

本明細書に定義されるこれらの可溶化剤、及びこれらの組み合わせを用いて、本開示の
可溶化エストラジオール製剤を形成できる。

可溶化エストラジオールを含有する本開示の製剤の追加の実施形態において、少なくと
も１種のアニオン性及び／又は非イオン性界面活性剤を使用してもよい。

代表的な非イオン性界面活性剤として、例えば、１種以上のオレイン酸、リノール酸、
パルミチン酸、及びステアリン酸を非限定的に挙げてよい。更なる実施形態では、非イオ
ン性界面活性剤は、商標ＴＷＥＥＮ ８０（ポリソルベート８０）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄ
ｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））で市販されるポリソルベート８０を含む、ポリエ
チレンソルビトールエステルを含んでよい。ポリソルベート８０は、およそ６０％〜７０
％のオレイン酸を含み、残部は主にリノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸を含む
。ポリソルベート８０は、約５〜５０％の範囲の量で、特定の実施形態では、製剤の総質
量の約３０％で使用できる。様々なその他の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、１
種以上のグリセロール及び長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えば、ラウ
ロイルマクロゴール−３２グリセリド及び／又はラウロイルポリオキシル−３２グリセリ
ドから選択され、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１（飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸の
グリセロールエステル）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１（ハードファットＮＦ／ＪＰＥ
）及びＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ
、ステアロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、ステアロイルポリオキシルグリセリ
ド（ＵＳＡ ＦＤＡ ＩＩＧ））など、ＧＥＬＵＣＩＲＥとして市販される。これらの界
面活性剤は、約０．０１％を超える濃度で、典型的には約０．０１％〜１０．０％、１０
．１％〜２０％、及び２０．１％〜３０％の様々な量で使用できる。

可溶化剤と界面活性剤の割合は、対応する可溶化剤及び対応する界面活性剤、並びに得
られる可溶化エストラジオール製剤の所望の物性に応じて可変である。例えば非限定的に
、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭと非イオン性界面活性剤は、６５：３５、７０：３０、７５：２
５、８０：２０、８５：１５、及び９０：１０などの割合で使用できる。別の非限定例と
して次が挙げられ、すなわち、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭとＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１は
、例えば非限定的に、６：４、７：３、及び８：２などの割合で使用でき、ＣＡＰＭＵＬ
ＭＣＭとＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１は、例えば非限定的に、７：３、及び８：２な
どの割合で使用でき、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭとＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３は、例えば
非限定的に、７：３、及び８：２、及び９：１などの割合で使用できる。

別の代表的な非イオン性界面活性剤として、ＰＥＧ−６パルミトステアレートとエチレ
ングリコールパルミトステアレートが挙げられ、これはＴＥＦＯＳＥ ６３（「Ｔｅｆｏ
ｓｅ ６３」、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ ＳＡＳ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃ
ｅ））として市販されており、例えば、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭと、例えば８：２、及び９
：１のＭＣＭ対ＴＥＦＯＳＥ ６３比で使用できる。非イオン性界面活性剤を伴う可溶化
剤の更なる例として、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２：ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３
及びＭＩＧＬＹＯＬ ８１２：ＴＥＦＯＳＥ ６３が挙げられる。

アニオン性界面活性剤は周知であり、例えば、ラウリル硫酸アンモニウム、スルホコハ
ク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸、ラウリル硫酸カリウム、
及びステアリン酸ナトリウムを非限定的に挙げてよい。

非イオン性界面活性剤及び／又はアニオン性界面活性剤は、単独で、若しくは少なくと
も１種の可溶化剤と共に使用でき、又は別の界面活性剤と組み合わせて使用できる。した
がって、本明細書に示すこのような界面活性剤又は任意のその他賦形剤を用いて、膣挿入
カプセルから一貫した可溶化エストラジオールが放出されると、吸収を促進し、特にＶＡ
ＧＩＦＥＭ錠の使用後に頻繁に起こる膣からの排出と比べて、膣からの排出を最小限にす
る、可溶化エストラジオールを提供しなくてはならない。

更に、本明細書に開示される製剤中のエストラジオールは、投与／挿入時に完全に可溶
化される（例えば、溶液中少なくとも９８％）必要はないが、膣挿入カプセルからの放出
時に実質的に可溶化される必要がある。つまり、本明細書で教示される可溶化剤は、可溶
化剤以外の追加の賦形剤を含み、又は含まず、エストラジオール含有可溶化剤及びその他
賦形剤が流れてカプセルの充填が可能である限りは、投与時に液体又は半固体状であって
よい。投与／挿入時にエストラジオールが完全に可溶化されない範囲において、エストラ
ジオールは、温度約３７℃（例えば体温）、かつ通常はｐＨ約４．５において、実質的に
可溶化されなくてはならない。別の実施形態では、少なくとも１種の増粘剤が本開示の製
剤に添加されてよい。可溶化エストラジオールの粘度は、使用する可溶化剤、医薬製剤へ
の他の賦形剤の添加、及び、可溶化エストラジオールの吸収を最適化するのに必要な所望
の又は必要とする最終粘度に依存し得る。特定の実施形態では、本明細書にて上述の界面
活性剤は、可溶化エストラジオールを増粘でき、それにより放出されると、特にＶａｇｉ
ｆｅｍ錠の使用後に頻繁に起こる膣からの排出と比べて、膣からの排出を最小限にしなが
ら、エストラジオールの膣粘膜による吸収を助ける。その他かかる増粘剤の例として、例
えば非限定的に、ハードファット；プロピレングリコール；ハードファットＥＰ／ＮＦ／
ＪＰＥ、グリセリルリシノレエート、エトキシ化脂肪族アルコール（セテス−２０、ステ
アレス−２０）ＥＰ／ＮＦの混合物（ＯＶＵＣＩＲＥ ３４６０（ハードファットＥＰ／
ＮＦ／ＪＰＥ（及び）グリセリルリシノレエート（及び）エトキシ化脂肪族アルコール（
セテス−２０、ステアレス−２０）ＥＰ／ＮＦの混合物）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｓａ
ｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ Ｆｒａｎｃｅ））として市販）；ハードファットＥＰ／ＮＦ／Ｊ
ＰＥ、グリセロールモノオレエート（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦの混合物（ＯＶＵＣＩＲＥ
ＷＬ ３２６４（ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ（及び）グリセロールモノオレエ
ート（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦの混合物として市販）；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰ
Ｅ、グリセリルモノオレエート（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦの混合物（ＯＶＵＣＩＲＥ Ｗ
Ｌ ２９４４（ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ（及び）グリセリルモノオレエート（
タイプ４０）ＥＰ／ＮＦの混合物）として市販）；及び様々なハードファットの混合物（
ＷＩＴＥＳＰＯＬ（ハードファット）Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨ（Ｈａｍｂ
ｕｒｇ）として市販）が挙げられる。様々な実施形態では、様々な実施形態による製剤の
粘度は、２５℃において約５０ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓを含んでよい。

その他の実施形態では、１種以上の粘膜接着剤を使用して、可溶化エストラジオールの
粘膜吸収を補佐してよい。例えば、ポリカルボフィルは、許容可能な粘膜接着剤として使
用できる。別の剤として、例えば非限定的に、分子量約１００，０００〜約９００，００
０のポリ（エチレンオキシド）ポリマー、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリト
ールと架橋した、アクリル酸のキトサンカーボポール含有ポリマー、アリルペンタエリス
リトールと架橋した、アクリル酸及びＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートのポリマー、
ポリエチレングリコール及び長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含有するカ
ルボマーホモポリマー又はコポリマーなどが挙げられる。様々な親水性ポリマー及びヒド
ロゲルを使用してもよい。様々な実施形態では、親水性ポリマーは、膣又は他の身体分泌
物と接触して膨潤し、保湿及び粘膜接着効果を増強する。親水性ポリマーの選択及び量は
、選択された製薬的に許容可能な可溶化剤の選択及び量に基づいてよい。製剤は、親水性
ポリマーを含むが、所望によりゲル化剤を含まない。ヒドロゲルを有する実施形態では、
総質量の約５％〜約１０％の親水性ポリマーを含んでよい。更なる実施形態では、ヒドロ
ゲルを使用してよい。ヒドロゲルは、キトサンを含んでよく、これは水と接触すると膨潤
する。様々な実施形態では、クリーム製剤はＰＥＧ−９０Ｍを含んでよい。

追加の実施形態では、本開示の製剤は、例えば非限定的に、親水性スクロース及び他の
糖類系モノマーを含む、典型的には親水性の１種以上の熱可逆性ゲル（参照することによ
り本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１８，０３３号）を含んでよい。

その他の実施形態では、潤滑剤を使用してよい。例えばレシチンなどの任意の好適な潤
滑剤を使用してよい。レシチンは、リン脂質の混合物を含んでよい。

追加の実施形態では、酸化防止剤が使用される。例えば非限定的にブチル化ヒドロキシ
トルエンなどの、任意の好適な抗酸化剤を使用してよい。

様々な実施形態では、医薬製剤は、約２０重量％〜約８０重量％の可溶化剤、約０．１
重量％〜約５重量％の潤滑剤、及び約０．０１重量％〜約０．１重量％の酸化防止剤を含
む。

大方の場合、賦形剤の選択は、例えば非限定的に、溶解性及び安定性に対する賦形剤の
影響などの要因に依存する。様々な実施形態で用いられる追加の賦形剤として、着色剤及
び防腐剤を挙げてよい。例えば着色剤は、約０．１％〜約２重量％を含んでよい。防腐剤
は、例えば非限定的に、例えば約１０：１の比、かつ約０．００５重量％及び０．０５重
量％の割合の、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含んでよい。

全ての可溶化剤と同様に、本明細書に記載の製剤中で使用される賦形剤及び任意のその
他添加剤は、それぞれが毒性を示さず、製薬的に許容可能であり、かつ使用する全てのそ
の他成分と相溶性である。

本明細書には、治療を必要とする典型的にはヒトの女性に、無毒性かつ薬剤的有効量の
、本明細書に更に提供されるような製剤を投与することを含む、ＶＶＡ及び／又はエスト
ロゲン欠乏尿状態の治療方法が更に提供される。

上述のように、本開示の製剤は、一般に、軟ゼラチンカプセルを含む軟カプセルなどの
カプセルによって、膣内に投与される。崩壊によって、実質的に全ての可溶化エストラジ
オールが放出される程度まで崩壊し、可溶化エストラジオールが素早く吸収して、カプセ
ル残留物が最小限ないしは残留物がないように、これらの軟カプセルを調製することが望
ましい。

本開示の追加の目的として、不適切な挿入による特定の副作用を潜在的に最低限に抑え
、Ｖａｇｉｆｅｍ及び他の現在入手可能な製品の使用による外陰膣真菌感染の発生率と比
較して、外陰膣真菌感染の発生率を最低限に抑えながらも、患者の使いやすさが向上する
こと、及び、Ｖａｇｉｆｅｍ及び他の現在入手可能な製品の使用によって発生し得る生殖
器掻痒症及び／又は背部痛と比較して、結果として生じる生殖器掻痒症が低減することが
挙げられる。本発明の例示的実施形態では、エストラジオールの可溶化には油を可溶化剤
として使用し、これらには、中鎖脂肪酸エステル（例えば、グリセロール、ポリエチレン
グリコール、又はプロピレングリコールのエステル）及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的実施形態では、中鎖脂肪酸はＣ６〜Ｃ１４又はＣ６〜Ｃ１２脂肪酸である。例示的
実施形態では、中鎖脂肪酸は、飽和、又は大部分飽和されており、例えば、約６０％超又
は約７５％超飽和されている。例示的実施形態では、エストラジオールは、室温で油に可
溶性であるが、製造中にまず特定の油を加温し、粘度を高めることが望ましい場合もある
。例示的実施形態では、油又は油／増粘剤は、室温〜約５０℃、例えば、５０℃以下、４
０℃以下、又は５０℃以下で液体である。例示的実施形態では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４
／１４（ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰラウロイルポリオキシル−３２グ
リセリドＮＦラウロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ ＦＤＡ ＩＩＧ））を約６５
℃まで加熱し、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭを約４０℃まで加熱して、油と非イオン性界面活性
剤の混合を促進するが、このような加熱はエストラジオールの溶解には不要である。例示
的実施形態では、油（又は油／界面活性剤）中のエストラジオールの溶解性は、少なくと
も約０．５ｗｔ％、例えば、０．８ｗｔ％以上、又は１．０ｗｔ％以上である。中鎖脂肪
酸のモノ−及びジグリセリドの実例として、特に、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ、ＣＡＰＭＵＬ
ＭＣＭ Ｃ１０（グリセリルモノカプリン酸）、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８（グリセ
リルモノカプリル酸）、及びＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８ ＥＰ（グリセリルモノカプリ
ル酸）が挙げられる。これらの油は、Ｃ８及びＣ１０脂肪酸モノ−及びジグリセリドであ
る。中鎖脂肪酸のトリグリセリドである油の実例として、特に、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０
及びＭＩＧＬＹＯＬ ８１２が挙げられる。プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステル
である油の実例として、特に、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−２Ｌ Ｅ
Ｐ／ＮＦ（ジラウリン酸プロピレングリコール）、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８ ＮＦ（モノ
カプリル酸プロピレングリコール）、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−１２ ＥＰ／ＮＦ（モノラウ
リン酸プロピレングリコール）及びＣＡＰＲＹＯＬ（モノカプリル酸プロピレングリコー
ル（タイプＩＩ）ＮＦ）が挙げられる。その他実例として、ＭＩＧＬＹＯＬ ８４０（ジ
カプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）が挙げられる。

ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである油の実例として、特に、ポリエチ
レングリコールのモノ−、ジ−及びトリグリセリド、並びにモノ−及びジエステルからな
るポリエチレングリコールグリセリドである、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４（ＰＥＧ−
３２ラウリン酸グリセリルＥＰ）が挙げられる。

これらの実例は、主に中鎖長の飽和脂肪酸（すなわち、脂肪酸の５０％超が中鎖飽和脂
肪酸）を、具体的には主にＣ８〜Ｃ１２飽和脂肪酸を含む。

当然のことながら、市販のグリセロール及びその他グリコールの脂肪酸エステルは、多
くの場合天然油から調製されるため、（重量による）主要成分を含み、それによって生成
物の特徴付けに使用される脂肪酸エステルに加えて、構成成分を含む場合がある。このよ
うな他の構成成分は、例えば、別の脂肪酸トリグリセリド、モノ−及びジエステル、遊離
グリセロール、又は遊離脂肪酸である場合がある。したがって例えば、本明細書に、油／
可溶化剤がグリセロールの飽和Ｃ８脂肪酸モノ−又はジエステルと記載されるとき、油の
主要成分、すなわち、＞５０ｗｔ％（例えば、＞７５ｗｔ％、＞８５ｗｔ％、又は＞９０
ｗｔ％）がカプリルモノグリセリド及びカプリルジグリセリドであると理解されよう。例
えば、ＡＢＩＴＥＣのＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８のＴｅｃｈｎｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｓ
ｈｅｅｔには、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８は、中鎖脂肪酸（主にカプリル）のモノ及び
ジグリセリドからなると記載されており、アルキル含量は、≦１％のＣ６、≧９５％のＣ
８、≦５％のＣ１０、及び≦１．５％のＣ１２以上と記載されている。

更なる例として、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２は、脂肪酸組成が、少なくとも約８０％のカ
プリル（Ｃ８）酸及びカプリン（Ｃ１０）酸であることから、一般にＣ８〜Ｃ１０トリグ
リセリドと記載される。しかしながら、少量の別の脂肪酸、例えば、約５％未満のカプロ
ン（Ｃ６）酸、ラウリン（Ｃ１２）酸、及びミリスチン（Ｃ１４）酸を含む場合もある。

具体的には、ＳＡＳＯＬのＭＩＧＬＹＯＬの製品情報シートには、以下のような脂肪酸
組成が記載されている。

したがって、本発明の実施形態が、カプセルシェルと、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリド中
に可溶化されるエストラジオールと、増粘剤と、を含む（又は、から本質的になる）と記
載される場合、本製剤の脂肪酸エステル成分は、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２又は類
似製品である場合があると理解されよう。

更なる例として、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４は、脂肪酸組成が３０〜５０％ラウリ
ン酸とそれより少量の別の脂肪酸、例えば、最大１５％のカプリル酸、最大１２％のカプ
リン酸、最大２５％のミリスチン酸、最大２５％のパルミチン酸、及び最大３５％のステ
アリン酸であるため、一般にラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、すなわち、ポリ
オキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド（グリセロールのモノ−、ジ−、及びトリエス
テル、並びにＰＥＧのモノ−及びジエステルの混合物）と記載される。この製品は、少量
の非エステル型グリコールも含む場合がある。したがって、本発明の実施形態が、カプセ
ルシェルと、トリグリセリド中に可溶化されるエストラジオールと、グリセロール及びポ
リエチレングリコールのＣ８〜Ｃ１８脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤である
増粘剤と、を含む（又は、から本質的になる）と記載される場合、本製剤の増粘剤成分は
、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４又は類似製品である場合があると理解されよう
。

同様に、本発明の実施形態が、カプセルシェルと、トリグリセリド中に可溶化されるエ
ストラジオールと、ＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート
、及びＰＥＧ−３２ステアレートを含む非イオン性界面活性剤である増粘剤と、を含む（
又は、から本質的になる）と記載される場合、本製剤の増粘剤成分は、例えば、ＴＥＦＯ
ＳＥ ６３又は類似製品である場合があると理解されよう。

中鎖脂肪酸グリセリド、例えば、Ｃ６〜Ｃ１２、Ｃ８〜Ｃ１２、又はＣ８〜Ｃ１０脂肪
酸モノ−及びジグリセリド、又はモノ−、ジ−、及びトリグリセリドの混合物は、エスト
ラジオールの溶解に非常に適しており、主にＣ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸モノ−及びジグリセ
リドの混合物である油を用いると、良好な結果が得られている。より長鎖のグリセリドは
、エストラジオールの溶解に適していないと思われる。

エストラジオールの高い溶解性は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、例えば
、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ中、及びプロピレングリコールモノカプリル酸、例えば、Ｃａｐ
ｒｙｏｌ（商標）９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）中で得られている。

様々な実施形態では、可溶化剤は、少なくとも１種の溶媒又は共溶媒から選択される。
好適な溶媒及び共溶媒として、任意のモノ−、ジ−又はトリグリセリド及びグリコール、
及びこれらの組み合わせが挙げられる。

加えて、その他の可溶化剤として、例えば非限定的に、グリセリルモノ−及びジ−カプ
リル酸、プロピレングリコール、及び１，２，３−プロパントリオール（グリセロール、
グリセリン（glycerin）、グリセリン（glycerine））が挙げられる。

例示的製剤
様々なグリセロール及びその他グリコールの脂肪酸エステルを幅広く試行錯誤しながら
試験することによって、ヒト用製剤としての開発に好適な１つ以上の特徴を有する本発明
の実施形態が発明された。このような好適な特徴として、例えば、別の類似製剤と比べて
刺激性がない又は低減していること、別の類似製剤と比べて製剤の膣からの排出がない又
は低減していること、膣内部の製剤残留物がない又は低減していることなどが挙げられる
。刺激性がない製剤とは、ほとんどの患者で多く使われる製剤であり、処方薬として使用
されるとき、膣内部で痛み、ひりひり感、腫脹、又は刺激感を引き起こさず、ほとんどの
患者が、処方された治療を完了する前に治療を中止しない。刺激性がない製剤は、競合製
品、例えば錠剤、クリーム、又はその他膣内エストロゲン送達剤形と比較して、前文で説
明したような刺激性がない製剤でもある。また、このような例示的製剤は、患者がカプセ
ル化製剤をアプリケータを必要とせずに膣内に指でおよそ５．０８ｃｍ（２インチ）挿入
することによって、対応する排出が最小限ないしは排出がない状態で、容易に任意の位置
に自己投与される。

残留物を生じない製剤とは、吸収されていない、又は分散されていない製剤の粒子、又
はその他不快な残留物をもたらさずに、吸収及び／若しくは分散される製剤である。更に
、残留物がないとは、競合製品と比較してであってよい。

膣から排出しない製剤とは、膣から流れ出たり落ちたりしない製剤である。更に、排出
がないとは、競合製品と比較してであってよい。

このような実施形態として、エストラジオールの膣内送達用カプセル化液体医薬製剤が
挙げられ、かかる製剤は、１種以上のグリセロールのＣ６〜Ｃ１４脂肪酸モノ−、ジ−、
又はトリエステル中に少なくとも約９０％可溶化されているエストラジオールと、増粘剤
と、を含む。

より具体的なこのような実施形態は、エストラジオールが、１種以上のグリセロールの
Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸モノ−、ジ−、又はトリエステル、例えば１種以上のＣ６〜Ｃ１４ト
リグリセリド、例えば１種以上のＣ６〜Ｃ１２トリグリセリド、例えば１種以上のＣ８〜
Ｃ１０トリグリセリド中に可溶化される（例えば、＞９０％可溶化される）ような製剤で
ある。

このような一般的かつより具体的な実施形態では、増粘剤は、非イオン性界面活性剤、
例えば、ポリエチレングリコール飽和又は不飽和脂肪酸エステル又はジエステルであって
よい。特定のこのような実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコー
ル長鎖（Ｃ１６〜Ｃ２０）脂肪酸エステルを含み、エチレングリコール長鎖脂肪酸エステ
ル、例えば、飽和又は不飽和Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、
パルミチン酸、及びステアリン酸のＰＥＧ−脂肪酸エステル又はジエステルを更に含む。
特定のこのような実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール長鎖
飽和脂肪酸エステルを含み、エチレングリコール長鎖飽和脂肪酸エステル、例えば、飽和
Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸、例えば、パルミチン酸及びステアリン酸のＰＥＧ−及びエチレン
グリコール−脂肪酸エステルを更に含む。このような非イオン性界面活性剤は、非限定的
にＴＥＦＯＳＥ ６３などの、ＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトス
テアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレートを含んでよい。

特定のこのような実施形態では、増粘剤として使用される非イオン性界面活性剤は親水
性ではなく、良好なエマルション特性を有する。かかる界面活性剤の実例はＴＥＦＯＳＥ
６３であり、約９〜１０のＨＬＢ値を有する。

上記のように、かかる製剤は、室温で液体であり、ゲル、ハードファット、又は任意の
その他固体剤形ではない。増粘剤は、例えば、最大１０，０００ｃＰ（１０，０００ｍＰ
ａ−ｓ）まで、典型的には５０００ｃＰ以下まで、より典型的には５０〜１０００ｃＰま
で粘度を上げる働きをする。いくつかのこのような実施形態では、非イオン性界面活性剤
、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ又はＴＥＦＯＳＥは室温で固体である場合があり、脂肪酸−
グリコールエステル中に可溶化されるエストラジオールと混合するために融解する必要が
あるが、得られる製剤は、有利には固体ではなく液体である。

このような実施形態の製剤は、典型的には軟ゼラチンカプセル又は他の軟カプセル中に
カプセル化される。

典型的には、かかる製剤は、生体接着（すなわち、粘膜接着）剤、ゲル化剤、若しくは
分散剤を含まず、又は少なくとも１つ若しくは２つのこのような成分を含まない。

より具体的なかかる製剤において、カプセルシェル、医薬品有効成分、脂肪酸エステル
、及び増粘剤のみが必須成分である。非必須成分、例えば、着色剤、酸化防止剤、又はそ
の他防腐剤などは、もちろん含まれてよいが、エストラジオールの溶解性、カプセル化製
剤のＰＫ、刺激性、膣からの排出性、膣内残留物などを実質的に変え得る量の他の成分、
例えば、別の油又は脂肪酸エステル、レシチン、粘膜接着剤、ゲル化剤、分散剤などは含
まれない。このような本発明の実施形態は、好適な特徴を有することが見出された例示的
実施形態について説明する直前の段落で記載したように、カプセルシェル、医薬品有効成
分、脂肪酸エステル、及び増粘剤から本質的になると述べてよい。

かかる好適な特徴を有することが見出されたこのような実施形態の例として、以下で「
実験５」として実施例３で識別する生成物について延べる。

様々な実施形態では、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール）を１種以上の製薬
的に許容可能な可溶化剤中に溶解して、溶媒系を調製する。続いて溶媒系をゲル塊と組み
合わせ、例えば、膣坐剤での使用に好適な最終製剤を調製できる。その際、様々な実施形
態では、１種以上の溶媒系を１種以上のゲル塊と組み合わせてよい。様々な実施形態では
、別の賦形剤を溶媒系中に含めてもよい。

（実施例１）
配合物：溶媒系
様々な実施形態では、エストラジオール医薬品有効成分を得て、１種以上の製薬的に許
容可能な可溶化剤と混合する。エストラジオールは、微粒子化形態であっても非微粒子化
形態であってもよい。様々な実施形態では、最終製剤は、約１ｍｃｇ〜約２５ｍｃｇの含
量でエストラジオールを含む。

様々な実施形態では、エストラジオールは様々な製薬的に許容可能な可溶化剤と混合さ
れる。上記のように、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２、ＧＥＬＵＣＩＲ
Ｅ ３９／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３、及び
ＴＥＦＯＳＥ ６３は、単独又は様々な組み合わせで、エストラジオールに関する製薬的
に許容可能な可溶化剤として使用できる。

エストラジオールの溶解性は、最終製剤の安定性及び均一性に影響し得るため、適切な
溶媒系を選択する際に注意が必要である。なお、界面活性剤は、典型的には親水性基及び
親水性基の両方を含有する両親媒性分子である。親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」）
数は、これらの基の比率の程度として用いられる。これは、界面活性剤の水又は油に対す
る親和性を定義する、０〜２０の値である。ＨＬＢ数は非イオン性界面活性剤について計
算され、これらの界面活性剤は０〜２０の範囲の数を有する。＞１０のＨＬＢ数は、水に
対する親和性を有し（親水性）、＜１０の数は、油への親和性を有する（親油性）。

これに関して、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１及びＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１のＨ
ＬＢ値はそれぞれ１である。ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３のＨＬＢ値は１３である。Ｔ
ＥＦＯＳＥ ６３のＨＬＢ値は９〜１０である。

様々な製薬的に許容可能な可溶化剤の混合物をエストラジオールと組み合わせ、試験を
行った。表１にはその結果を含める。表１には、次の略語、すなわち、ＣＡＰＭＵＬ Ｍ
ＣＭ（「ＭＣＭ」）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１（「３９／０１」）、ＧＥＬＵＣＩ
ＲＥ ４３／０１（「４３／０１」）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３（「５０／１３」
）、及びＴＥＦＯＳＥ（「Ｔｅｆｏｓｅ ６３」）を含める。

室温で液体又は半固体であった表１中の溶媒系は、室温にてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度
計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｉ
ｄｄｌｅｂｏｒｏ，ＭＡ））を用いて試験した。周囲温度で固体であった表１中に示す溶
媒系は、３７℃にてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて試験した。

固体であった表１中に示す溶媒系を、３７℃にて配置し、融解特性を評価した。その結
果を表１に示す。なお、表１中の溶媒系１１は、３７℃又は４１℃で融解しなかった。

表１に示す溶媒系の分散評価を行った。分散評価は、３７℃の水１００ｍＬ中に３００
ｍｇの各溶媒系を攪拌せずに移し、混合特性を観察することによって行った。

（実施例２）
配合物：ゲル塊
様々な実施形態では、溶媒系をゲル塊と混合してよい。ゲル塊は、例えば、ゼラチン（
例えば、ゼラチン、ＮＦ（１５０ブルーム、Ｂタイプ））、加水分解コラーゲン（例えば
、ＧＥＬＩＴＡ（登録商標）、ＧＥＬＩＴＡ ＡＧ（Ｅｂｅｒｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ
））、グリセリン、ソルビトールスペシャル、及び／又はその他様々な性質の好適な材料
を含んでよい。ソルビトールスペシャルは商業的に入手でき、可塑剤及び湿潤剤として作
用する傾向がある場合がある。

ゲル塊Ａ〜Ｆを表２中の配合に従って調製した。ゲル塊Ａ〜Ｆは、例えば１種以上の成
分の割合が異なっている。

各ゲル塊Ａ〜Ｆを、約４５℃〜約８５℃の温度範囲で調製した。各融解ゼラチン塊Ａ〜
Ｆをフィルムに流延し、乾燥してストリップに切断した。ストリップは、重量約０．５ｇ
、厚さ約０．５ｍｍの均一片に切断した。ストリップを、水又はｐＨ ４緩衝液のいずれ
かが入っているＵＳＰタイプ２溶解容器に入れ、完全に溶解するまでの時間を記録し、表
２に示した。なお、ゲル塊Ａは、水及びｐＨ ４緩衝液の両方において一番溶解が早かっ
た。

（実施例３）
配合物：最終製剤及びカプセル化
表１の溶媒系及び表２のゲル塊の様々な組み合わせを調製した。その組み合わせを表３
に示す。

エストラジオールを各溶媒系と混合し、３００ｍｇの各溶媒系中に約１０ｍｃｇのエス
トラジオールが含まれるようにした。バッチサイズは表３に示す通りとした。溶媒系をカ
プセル化するため、各３００ｍｇの溶媒系を約２００ｍｇの示したゲル塊と混合した。つ
まり、例えば実験１では、８：２の比率のＭＣＭ：３９／０１をゲルＡ及び１０ｍｃｇの
エストラジオールと混合した。各最終用量において、実験１は、３００ｍｇの溶媒系、２
００ｍｇのゲル塊、及び１０ｍｃｇのエストラジオールを含んでいた。しかしながら、様
々な実施形態では、溶媒系、ゲル塊、及びエストラジオールの総質量が約１００ｍｇ〜約
１０００ｍｇでもよいことに留意されたい。

溶媒系、エストラジオール、及びゲル塊の各組み合わせは、例えば、膣坐剤での使用に
好適であってよい。

（実施例４）
エストラジオールの溶解性
様々な実験において、１００ｍｇの充填物塊中エストラジオールが２ｍｇとなるのに十
分な溶解性をもたらす好適な溶媒を決定し、このとき所望の達成目標は、エストラジオー
ルについて〜２０ｍｇ／ｇの溶解性とした。最初の溶解性実験は、エストラジオールを様
々な溶媒と混合し、溶液をエストラジオールで飽和し、少なくとも３日間平衡化し、溶解
しなかった粒子を濾過し、透明な上清につき、溶解したエストラジオール量をＨＰＬＣで
分析することによって実施した。

エストラジオール溶解性実験を実施した。この表からは、少なくとも１種の品目（例え
ば、プロピレングリコール）は、カプセル化に不適であることが知られている。

更なる溶解性実験において、エストラジオールは、８１：１９〜９５：５の比率のＭＩ
ＧＬＹＯＬ ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、９１：１１のＭＩＧＬＹＯＬ：エタノール、及び８
８：１１のＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ８に、少なくとも６ｍｇ／ｇｍで可溶性
であったが、９６：４のＭＩＧＬＹＯＬ：ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、７０：３０〜８０：２
０のＭＩＧＬＹＯＬ：Ｌａｂｒａｓｏｌ、又は８６：１４のＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵ
Ｌ ＰＧ８では溶けなかった。

（実施例５）
プロセス
図１を参照して、充填材料１００の製造方法を示す。工程１０２は、可溶化剤を４０℃
±５℃に加熱する工程を含む。加熱工程は、任意の好適な手段によって達成してよい。加
熱工程は、任意の好適な容器、例えばステンレス鋼容器内で実施してよい。可溶化剤は、
本明細書に記載の任意の可溶化剤、例えばＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭであってよい。

工程１０４は、ＧＥＬＵＣＩＲＥを可溶化剤と混合する工程を含む。本明細書で使用さ
れる場合、任意の形態のＧＥＬＵＣＩＲＥを工程１０４で使用してよい。例えば、１種以
上のＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ
５０／１３を工程１０４で使用してよい。混合工程は、インペラ、攪拌器、又はその他
好適な手段によって促進できる。工程１０４は、不活性又は比較的不活性なガス雰囲気、
例えば窒素ガス下で実施してよい。混合工程は、任意の好適な容器、例えばステンレス鋼
容器内で実施してよい。

工程１０６は、可溶化剤とＧＥＬＵＣＩＲＥの混合物中にエストラジオールを混合する
工程を含む。エストラジオールは、微粒子化形態又は非微粒子化形態で混合できる。混合
工程は、鋼タンク又はその他許容可能な容器中で実施できる。混合工程は、インペラ、攪
拌器、又はその他好適な手段によって促進できる。工程１０６は、不活性又は比較的不活
性なガス雰囲気、例えば窒素ガス下で実施してよい。しかしながら、様々な実施形態では
、工程１０４に先立ってエストラジオールの添加を行ってよい。その際、様々な実施形態
では、工程１０６を工程１０４の前に実施する。

工程１１０は、ゲル塊を調製する工程を含む。本明細書に記載の任意のゲル塊を工程１
１０で使用してよい。その際、ゼラチン（例えば、ゼラチン，ＮＦ（１５０ブルーム、Ｂ
タイプ））、加水分解コラーゲン、グリセリン（glyercin）、及び／又はその他好適な材
料を、約４５℃〜約８５℃の温度範囲で混合し、フィルムとして作製してよい。混合工程
は、鋼タンク又はその他許容可能な容器中で実施できる。混合工程は、インペラ、攪拌器
、又はその他好適な手段によって促進できる。工程１１０は、不活性又は比較的不活性な
ガス雰囲気、例えば窒素ガス下で実施してよい。工程１１２は、脱気する工程を含む。工
程１１２で得られた混合物は、ソフトゲルカプセルを作るのに好適な充填材料を含んでよ
い。

工程１１２では、工程１０６で得られた材料を工程１１０のゲル塊と混合することによ
ってソフトゲルカプセルが調製される。ゲルフィルムで材料の周囲を包み込み、部分的に
又は完全にカプセル化してよい。工程１０６で得られた材料を用いて、ゲルフィルムに注
入ないしは別の方法で充填してもよい。

所望の形状を提供するための好適なダイ中で工程１１２を実施してもよい。膣ソフトゲ
ルカプセルは、様々な形状で調製してよい。例えば、膣ソフトゲルカプセルは、涙滴型、
円錐台形端付き円錐型、円柱型、大きな「キャップ」部分付き円柱型、又は膣内への挿入
に適したその他形状に成形されてよい。様々な実施形態による膣ソフトゲルカプセルは、
アプリケータと共に使用されても、使用されなくてもよい。

本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなく本開示に様々な修正及び変更を実施できる
ことは当業者には自明であろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲及びそれ
らの同等物の範囲内である限り、本開示の様々な修正及び変更を含むことが意図される。

同様に、多くの特性及び利点は、装置及び／又は方法の構造及び機能の詳細と共に、様
々な代替物を含む前述の説明に記載されている。本開示は例示のみを意図しており、その
ため包括的ではない。添付の特許請求の範囲で表す用語の広義の意味が示す範囲である限
り、様々な修正が、本開示の原理内の組み合わせを含む、特に部品の構造、材料、要素、
成分、形状、寸法、及び配置の点でなされることは当業者には明らかであろう。これらの
様々な修正が添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱しない限り、特許請求の範囲
に包含されることが意図される。

Claims (4)

1. （ａ）医薬製剤と、（ｂ）軟ゼラチンカプセルとを含むカプセル化医薬組成物であって、
   前記医薬製剤が、治療的有効量のエストラジオール；カプリル／カプリントリグリセリド；ＰＥＧ−６ステアレート及びエチレングリコールパルミトステアレートを含む非イオン性界面活性剤；を含み、
   前記製剤は、１μｇ〜２５μｇのエストラジオールを含み、２５℃において約５０ｃＰ〜約１０００ｃＰの範囲の粘度を有する液体製剤であり、前記液体製剤は、前記エストラジオールの全てを含み、前記軟ゼラチンカプセル内にカプセル化されている、医薬組成物。
2. 膣内送達経由の、外陰膣萎縮の治療に用いるための、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 膣内送達経由の、エストロゲン欠乏尿状態の治療に用いるための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 乾燥、痒み、ひりひり感、過敏、出血、及び性交疼痛症から選択される外陰膣委縮に関連する症状の治療に用いるための、請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬組成物。