CN101796052A - 吡咯并吡啶衍生物和它们作为bace抑制剂的用途 - Google Patents

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CN101796052A CN200880024791A CN200880024791A CN101796052A CN 101796052 A CN101796052 A CN 101796052A CN 200880024791 A CN200880024791 A CN 200880024791A CN 200880024791 A CN200880024791 A CN 200880024791A CN 101796052 A CN101796052 A CN 101796052A
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迈尔斯·S·康格里夫
乔格·霍仓兹
克里斯托弗·默里
萨希尔·帕特尔
拉茨罗·拉科斯
迪迪尔·罗蒂西
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Abstract

本发明涉及具有以下结构式I的新颖化合物及其药用盐，组合物和使用方法。这些新颖的化合物提供了对认知缺损、阿尔茨海默氏病、神经变性疾病和痴呆的预防或治疗。

Description

吡咯并吡啶衍生物和它们作为BACE抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及新颖的化合物及其药物组合物。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防以下疾病的治疗方法：Aβ相关病理(Aβ-related pathology)，例如唐氏综合征(Downs syndrome)和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer Disease)、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病(Parkinson’s disease)相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
背景技术
数个小组已经鉴定和分离出具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussain et al.，1999、Lin et.al，2000、Yan et.al，1999、Sinha et.al.，1999和Vassar et.al.，1999)。β-分泌酶在相关文献中也称为Asp2(Yan et.al，1999)、β位APP裂解酶(BACE)(Vassar et.al.，1999)或memapsin-2(Lin et al.，2000)。BACE的鉴定采用了多种实验手段，例如EST数据库分析(Hussain et al.1999)、表达克隆(Vassar et.al.，1999)、从所预测的C.elegans蛋白的公共数据库鉴定人同系物(Yan et al.1999)和最终使用抑制剂来纯化源自人脑的蛋白(Sinha et al.1999)。因而，五个小组采用三种不同的实验手段鉴定出相同的酶，因而坚信BACE为β-分泌酶。也提及以下专利文献：WO96/40885、EP871720、美国专利5,942,400和5,744,346、EP855444、US6,319,689、WO99/64587、WO99/31236、EP1037977、WO00/17369、WO01/23533、WO0047618、WO00/58479、WO00/69262、WO01/00663、WO01/00665和US6,313,268。
所发现的是，BACE为胃蛋白酶样天冬氨酸蛋白酶，这种成熟的酶由N-末端催化结构域跨膜结构域和小胞质结构域组成。BACE在pH为4.0-5.0时具有最佳活性(Vassar et al，1999)，并且被标准的胃蛋白酶抑制剂(例如胃酶抑素)轻微抑制。已经显示的是，去掉跨膜结构域和胞质结构域的催化结构域对底物肽具有活性(Lin et al，2000)。BACE为膜结合的1型蛋白，其是作为部分活性的酶原而合成的，并且在脑组织中大量表达。它被认为代表主要的β-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-β-蛋白(Aβ)的限速步骤。因而，BACE在阿尔茨海默氏病的病理中并且在用于治疗阿尔茨海默氏病的药物开发中受到特别关注。
Aβ或淀粉样-β-蛋白是脑斑的主要成分，而脑斑是阿尔茨海默氏病所特有的(De Strooper et al，1999)。Aβ是由I类跨膜蛋白(称为APP或淀粉样前体蛋白)的特异性裂解所形成的39-42个残基的肽。Aβ-分泌酶活性使这种蛋白在残基Met671和Asp672(对APP的770aa同工型进行编号)之间发生裂解，从而形成Aβ的N-末端。所述肽的二次裂解与γ-分泌酶相关，从而形成Aβ肽的C-末端。
据估计，世界范围内有两千万以上的人患有阿尔茨海默氏病(AD)，并且认为其是最普遍的痴呆形式。阿尔茨海默氏病是一种进行性痴呆，其中在脑中积聚了由蛋白质分解产物所形成的大块沉积物即淀粉样斑和神经原纤维缠结。淀粉样斑被认为是造成在阿尔茨海默患者中发现的智力衰退的原因。
发展成阿尔茨海默氏病的可能性随年龄而增大，并且随着发达国家老龄人口的增加，这种疾病成为日益严重的问题。除此之外，阿尔茨海默氏病存在家族性关联，因此具有双重APP突变(称为Swedish突变，其中突变的APP构成BACE的相当大改进的底物)的任何个体发展成AD的可能性要大得多，并且在年轻时发展成AD的可能性也要大得多(还参见US 6,245,964和US 5,877,399，其涉及包括APP-Swedish的转基因啮齿动物)。因此，也强烈需要开发出能以预防性方式用于这些个体的化合物。
发现编码APP的基因位于21号染色体上，所述21号染色体也是在唐氏综合征中所发现的作为额外副本的染色体。唐氏综合征患者趋于在年轻时患有阿尔茨海默氏病，40岁以上的唐氏综合征患者几乎都显示出阿尔茨海默型病理(Oyama et al.，1994)。这被认为是由于在这些患者中所发现的APP基因的额外副本，它引起了APP的过度表达，因此增加了APPβ水平，从而导致阿尔茨海默氏病在这类人群中的高发病率。因而，BACE的抑制剂可用于减少唐氏综合征患者的阿尔茨海默型病理。
因此，降低或阻断BACE活性的药物应当能够在脑中或在沉积有Aβ或其片段的其它地方降低Aβ水平和Aβ片段的水平，从而延缓淀粉样斑的形成和减慢AD或牵涉Aβ或其片段沉积的其它病患的进展(Yankner，1996；De Strooper and Konig，1999)。因此，BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病的药物而言是重要的候选靶标：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
因此，通过用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE，对抑制Aβ及其部分的沉积是有用的。
抑制Aβ沉积的治疗潜力已经促使许多研究小组分离和表征分泌酶及鉴定它们的潜在抑制剂(参见例如WO01/23533A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264、WO05/058311、WO05/097767、WO06/041404、WO06/041405、WO06/0065204、WO06/0065277、US2006287294、WO06/138265、US20050282826、US20050282825、US20060281729、WO06/138217、WO06/138230、WO06/138264、WO06/138265、WO06/138266、WO06/099379、WO06/076284、US20070004786、US20070004730、WO07/011833、WO07/011810、US20070099875、US20070099898、WO07/049532)。
与本领域已知的潜在抑制剂比较，本发明的化合物显示出有益的性质，例如提高的效力。
发明内容
本申请提供了作为活性BACE抑制剂的新颖化合物。由此，在本发明的一个方面，其提供了游离碱形式的结构式I的化合物，或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：
Figure G2008800247914D00041
其中
R1选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R4取代；以及其中所述芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个R4取代；
R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R4取代；以及其中所述芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个R4取代；
R3独立选自卤素、硝基、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R5、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC1-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、C0-6烷基OSO2R5、C0-6烷基SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个R11取代，以及其中任何单独的芳基或杂芳基可任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个A取代；
W为C或N；
X为C或N；
Y为C或N；
Z为C或N；
条件是：
当W和X为N时，Y和Z为C；
当W和Y为N时，X和Z为C；
当W和Z为N时，X和Y为C；
当X和Y为N时，W和Z为C；
当X和Z为N时，W和Y为C；
当Y和Z为N时，W和X为C；
当W、X和Y为C时，Z为N；
当W、X和Z为C时，Y为N；
当W、Y和Z为C时，X为N；
当X、Y和Z为C时，W＝N；
m为0、1、2或3；
R4独立选自卤素、硝基、SF5、OSF5、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R5、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC1-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、C0-6烷基OSO2R5、SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个R11取代，以及其中任何单独的芳基或杂芳基可任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个A取代；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和C1-6烷基NR7R8，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；
R6选自氢和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基OR7、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和C1-6烷基NR7R8，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；或
R5和R6可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被A取代；当结构中出现两个R5基团时，则它们可任选一起形成5或6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被一个或多个A取代；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；或
R7和R8可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被一个或多个A取代；
A选自氧代、卤素、硝基、SF5、OSF5、CN、OR9、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC2-6烷基NR9R10、NR9R10、CONR9R10、NR9(CO)R10、O(CO)C1-6烷基、(CO)OC1-6烷基、COR9、(SO2)NR9R10、NSO2R9、SO2R9、SOR9、(CO)C1-6烷基NR9R10、(SO2)C1-6烷基NR9R10、OSO2R9和SO3R9，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基或C0-6烷基C6环炔基任选被以下基团取代：卤素、OSO2R9、SO3R9、硝基、氰基、OR9、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R9和R10独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6环炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6环炔基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个以下基团取代：羟基、氰基、卤素或C1-3烷氧基，或
R9和R10可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，并任选被羟基、C1-3烷氧基、氰基或卤素取代；
R11独立选自卤素、硝基、SF5、OSF5、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR8、OC1-6烷基OR8、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R6、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、OSO2R5、SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代。
在本发明的另一个方面，其提供了游离碱形式的式I化合物，或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R4取代；
R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R4取代；
R3独立选自卤素、硝基、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R5、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC1-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、C0-6烷基OSO2R5、C0-6烷基SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个R11取代，以及其中任何单独的芳基或杂芳基可任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个A取代；
W为C或N；
X为C或N；
Y为C或N；
Z为C或N；
条件是：
当W和X为N时，Y和Z为C；
当W和Y为N时，X和Z为C；
当W和Z为N时，X和Y为C；
当X和Y为N时，W和Z为C；
当X和Z为N时，W和Y为C；
当Y和Z为N时，W和X为C；
当W、X和Y为C时，Z为N；
当W、X和Z为C时，Y为N；
当W、Y和Z为C时，X为N；
当X、Y和Z为C时，W＝N；
m为0、1、2或3；
R4独立选自卤素、硝基、SF5、OSF5、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R5、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC1-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、C0-6烷基OSO2R5、SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个R11取代，以及其中任何单独的芳基或杂芳基可任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个A取代；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和C1-6烷基NR7R8，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；
R6选自氢和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基OR7、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和C1-6烷基NR7R8，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；或
R5和R6可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被A取代；当结构中出现两个R5基团时，则它们可任选一起形成5或6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被一个或多个A取代；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；或
R7和R8可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被一个或多个A取代；
A选自氧代、卤素、硝基、SF5、OSF5、CN、OR9、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC2-6烷基NR9R10、NR9R10、CONR9R10、NR9(CO)R10、O(CO)C1-6烷基、(CO)OC1-6烷基、COR9、(SO2)NR9R10、NSO2R9、SO2R9、SOR9、(CO)C1-6烷基NR9R10、(SO2)C1-6烷基NR9R10、OSO2R9和SO3R9，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基或C0-6烷基C6环炔基任选被以下基团取代：卤素、OSO2R9、SO3R9、硝基、氰基、OR9、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R9和R10独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6环炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6环炔基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个以下基团取代：羟基、氰基、卤素或C1-3烷氧基，或
R9和R10可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，并任选被羟基、C1-3烷氧基、氰基或卤素取代；
R11独立选自卤素、硝基、SF5、OSF5、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR8、OC1-6烷基OR8、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R6、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、OSO2R5、SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中X为C或N；Y为C；Z为C或N；以及
W为C。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中X为C；Y为C；Z为N；以及
W为C。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中m为0。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R1为芳基，其中所述芳基任选被一个R4取代。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R1为苯基，所述苯基被一个R4取代。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R4为C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R4为嘧啶基。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R4为吡啶基。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R4为吡啶基，其被一个R11取代，所述R11为卤素。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R4为吡啶基，其被一个R11取代，所述R11为C0-6烷基OR5；其中所述C0-6烷基OR5表示甲氧基。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R4为C0-6烷基芳基，其中所述C0-6烷基芳基任选被一个或多个R11取代。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R4表示被两个R11取代的苯基，所述R11中的一个为卤素和另一个为C0-6烷基OR5；其中所述C0-6烷基OR5表示甲氧基。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R2为杂芳基。在这一方面的一个实施方案中，所述杂芳基为吡啶基。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中R2为被一个R11取代的芳基。在这一方面的一个实施方案中，所述R11表示C0-6烷基OR5；其中所述C0-6烷基OR5表示甲氧基。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中X为N；W为C；Y为C；以及Z为C。
在这一方面的一个实施方案中，m为0。
在这一方面的另一个实施方案中，R1为C0-6烷基芳基，所述C0-6烷基芳基任选被一个R4取代。
在这一方面的另一个实施方案中，R1为苯基，所述苯基被一个R4取代。
在这一方面的另一个实施方案中，R4为C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代。
在这一方面的另一个实施方案中，R4为嘧啶基。
在这一方面的另一个实施方案中，R4为被一个R11取代的吡啶基，所述R11为卤素。
在这一方面的另一个实施方案中，R2为杂芳基，所述杂芳基为吡啶基。
在这一方面的另一个实施方案中，
R1为芳基，其中所述芳基被一个R4取代；
R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个R4取代；
W为C；
X为C或N；
Y为C；
Z为C或N；
m为0；
R4独立选自C0-6烷基OR5、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代；
R5为C1-6烷基；
R8为C1-6烷基；
R11独立选自卤素和C0-6烷基OR8。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其中X为C；W为N；Y为C；以及Z为C。
在这一方面的一个实施方案中，m为0。
在这一方面的另一个实施方案中，R1为C0-6烷基芳基，所述C0-6烷基芳基任选被一个R4取代。
在这一方面的另一个实施方案中，R1为苯基，所述苯基被一个R4取代。
在这一方面的另一个实施方案中，R4为C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基芳基，其中所述C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基芳基任选被一个或多个R11取代。
在这一方面的另一个实施方案中，其中R4为C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代。
在这一方面的另一个实施方案中，R4为嘧啶基。
在这一方面的另一个实施方案中，R4为被一个R11取代的吡啶基，所述R11为卤素。
在这一方面的另一个实施方案中，R4为被两个R11取代的苯基，所述R11独立选自卤素和C0-6烷基OR8。
在这一方面的另一个实施方案中，R2为吡啶基。
在这一方面的另一个实施方案中，
R1为芳基，其中所述芳基被一个R4取代；
R2为杂芳基；
W为N；
X为C；
Y为C；
Z为C；
m为0；
R4独立选自C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代；
R11独立选自卤素和C0-6烷基OR8。
在本发明的另一个方面，其提供了游离碱形式的式I化合物，或其药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，所述化合物选自：
5-(4-甲氧基苯基)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-(4-甲氧基苯基)-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-(4-甲氧基苯基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-(吡啶-4-基)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-(2’-氟-5’-甲氧基联苯-3-基)-5-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺0.25乙酸盐；
5-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-5-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺0.5乙酸盐；
3-(吡啶-4-基)-3-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-胺；
3-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-胺；
7-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-胺；
7-(吡啶-4-基)-7-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-胺；以及
7-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-胺。
在本发明的另一个方面，其提供了药物制剂，所述药物制剂包含作为活性成分的治疗有效量的式I化合物及药用赋形剂、载体或稀释剂。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物，其用作药物。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物作为用于治疗或预防Aβ相关病理的药物的用途。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物作为用于治疗或预防Aβ相关病理的药物的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，其提供了式I化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底变性。
在本发明的另一个方面，其提供了抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE与式I化合物接触。
在本发明的另一个方面，其提供了在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物。
在本发明的另一个方面，其提供了在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底变性。
在本发明的另一个方面，其提供了在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物，其中所述哺乳动物为人。
在本发明的另一个方面，其提供了在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物，以及至少一种认知增强药物、记忆增强药物或胆碱酯酶抑制剂。
在本发明的另一个方面，其提供了在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物，以及至少一种认知增强药物、记忆增强药物或胆碱酯酶抑制剂，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底变性。
在本发明的另一个方面，其提供了在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物，以及至少一种认知增强药物、记忆增强药物或胆碱酯酶抑制剂，其中所述哺乳动物为人。
一些式I化合物可具有立体异构中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解本发明包括所有这样的旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。
本发明涉及如上所定义的式I化合物及其盐。用于药物组合物的盐为药用的盐，但其它盐也可用于制备式I化合物。
应该理解本发明还涉及式I化合物的任何以及所有互变异构形式。
本发明的化合物可用作药物。在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其药用盐、互变异构体或其体内可水解的前体，其用作药物。在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的化合物，其用作用于治疗或预防Aβ相关病理的药物。在其它一些实施方案中，所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底变性。
在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其药用盐、互变异构体或其体内可水解的前体，在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途。在其它一些实施方案中，Aβ相关病理包括例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供抑制BACE活性的方法，其包括使BACE与本发明的化合物接触。BACE被认为代表主要的β-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-β-蛋白(Aβ)的限速步骤。因而，用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE，这可用于抑制Aβ及其部分的沉积。由于Aβ及其部分的沉积与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病关联，所以BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病的药物而言是重要的候选靶标：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其药用盐、互变异构体或体内可水解的前体给予哺乳动物(包括人)。
在一些实施方案中，本发明提供用于预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其药用盐、互变异构体或体内可水解的前体给予哺乳动物(包括人)。
在一些实施方案中，本发明提供通过将式I化合物或其药用盐、互变异构体或体内可水解的前体及认知和/或记忆增强药物给予哺乳动物(包括人)来治疗或预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。认知增强药物、记忆增强药物和胆碱酯酶抑制剂包括但不限于onepezil(Aricept)、加兰他敏(Reminyl或Razadyne)、利凡斯的明(Exelon)、他克林(Cognex)和美金刚(Namenda，Axura或Ebixa)。
在一些实施方案中，本发明提供通过将式I化合物或其药用盐、互变异构体或体内可水解的前体(其中各物质都由本申请所提供)及胆碱酯酶抑制剂或抗炎药物给予哺乳动物(包括人)来治疗或预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供通过将本发明的化合物及非典型抗精神病药物给予哺乳动物(包括人)来治疗或预防以下疾病的方法：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性或本申请所描述的任意其它疾病、障碍或病症。非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(Olanzapine)(市售为Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售为Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售为Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售为Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售为Clozaril)、齐拉西酮(Ziprasidone)(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(Olanzapine/Fluoxetine)(市售为Symbyax)。
在一些实施方案中，用本发明化合物治疗的哺乳动物或人类已经被诊断患有具体的疾病或障碍，例如本申请所描述的那些。在这些情况下，所治疗的哺乳动物或人类需要这种治疗。然而，诊断无需先前就进行。
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物及至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂。
本申请所给出的定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申请”指整个申请。
本发明的多种化合物可按特定的几何异构形式或立体异构形式存在。本发明包括所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有这些异构体及它们的混合物都意图包括在本发明中。本申请所描述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众所周知的，例如通过拆分外消旋形式、通过从具有光学活性的起始原料合成，或使用光学活性试剂合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域所已知的方法来实现。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于本申请所描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都被涵盖在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述，并且可将它们分离成异构体的混合物，或分离成单独的异构体形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式都意图包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。
应该注意的是，式I的碳原子可被1至3个硅原子替代，只要满足了化合价的要求。
当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构式的化合物的其余部分连接时，则所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。只要取代基、取代基的位置和/或变量的组合能得到稳定的化合物，那么这种组合就是允许的。
本申请所使用的术语“任选取代”指取代是任选的，因此就所指定的原子或基团而言可以是未取代的。在期望取代的情况下，这种取代指所指定原子或基团上的任意数目的氢被选自指定组的基团代替，条件为不能超过所指定原子或基团的正常化合价，并且取代的结果是得到稳定的化合物。例如，如果取代基是甲基(即CH3)，那么碳原子上的3个氢可被代替。所述取代基的实例包括但不限于：卤素、CN、NH2、OH、SO、SO2、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(＝O)C1-6烷基、NC(＝O)(C1-6烷基)2、C5-6芳基、OC5-6芳基、C(＝O)C5-6芳基、C(＝O)OC5-6芳基、C(＝O)NHC5-6芳基、C(＝O)N(C5-6芳基)2、SO2C5-6芳基、SO2NHC5-6芳基、SO2N(C5-6芳基)2、NH(C5-6芳基)、N(C5-6芳基)2、NC(＝O)C5-6芳基、NC(＝O)(C5-6芳基)2、C5-6杂环基、OC5-6杂环基、C(＝O)C5-6杂环基、C(＝O)OC5-6杂环基、C(＝O)NHC5-6杂环基、C(＝O)N(C5-6杂环基)2、SO2C5-6杂环基、SO2NHC5-6杂环基、SO2N(C5-6杂环基)2、NH(C5-6杂环基)、N(C5-6杂环基)2、NC(＝O)C5-6杂环基、NC(＝O)(C5-6杂环基)2。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”意在包括具有1至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C0-6烷基”表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在下标是整数0(0)的情况中，下标指示的基团指明所述基团可以不存在，即在基团之间有直接的键相连。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烯基”意在包括具有2至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的含有链烯烃(alkene)或烯烃(olefin)的支链和直链脂肪族烃基。例如，“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基等。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“炔基”意在包括具有2至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的含有炔烃的支链和直链脂肪族炔基。例如，“C2-6炔基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
本申请所使用的“芳族”指具有一个或多个带有芳族特征(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环并且包括至多约14个碳原子的烃基。此外，“杂芳族”指具有一个或多个带有芳族特征(例如4n+2个离域电子)、含有碳和一个或多个杂原子(如氮、氧和硫)的不饱和环。
本申请所使用的术语“芳基”指由5至14个碳原子所组成的芳族环结构。含有5、6、7和8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环基团，例如萘基。芳族环可在一个或多个环位置取代有以上所描述的取代基。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相邻环所共有(这些环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语“邻”、“间”和“对”分别应用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称“1，2-二甲基苯”和“邻-二甲基苯”具有相同的意义。
本申请所使用的“环烷基”指具有特定数目碳原子的饱和环基。这些可包括稠合的环或桥接的多环系统。优选的环烷基在其环结构中具有3至10个碳原子，更优选在其环结构中具有3、4、5和6个碳。例如“C3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基那样的基团。
本申请所使用的“环烯基”指环中具有至少一个碳-碳双键并且具有4至12个碳原子的含环烃基。
本申请所使用的“环炔基”指环中具有至少一个碳-碳三键并且具有7至12个碳原子的含环烃基。
本申请所使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。“抗衡离子”用于表示小的带负电的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子、硫酸根离子、甲苯磺酸根离子、苯磺酸根离子等。
本申请所使用的术语“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”指含有3至20个原子的饱和的、不饱和的或部分饱和的单环、二环或三环(除非另有说明)，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可以通过碳或氮相连，其中-CH2-基任选被-C(O)-代替；以及除非有相反的说明，环氮或环硫原子任选被氧化形成N-氧化物或S-氧化物或环氮任选被季铵化；其中环-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；以及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不能彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。
本申请所使用的“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳族(heteroaromatic)”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环(例如具有2、3或4个稠合的环)系统。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(即pyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(即furanyl)、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、芴酰基(fluorenonyl)、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基或杂芳族基团具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基或杂芳族基团具有1个杂原子。
本申请所使用的短语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团，使之不会发生不期望的化学转化。所述保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protectivegroups in OrganicSynthesis，3rd ed.；Wiley：New York，1999)。
本申请所使用的“药用”指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的利益/风险比相称。
本申请所使用的“药用盐”指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的无机碱盐或有机碱盐等。药用盐包括母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐，其例如从无毒性无机酸或有机酸来制备。例如，所述常规无毒性盐包括从无机酸(例如盐酸)衍生的那些盐。
本发明的药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过以下方法来制备：使游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应；通常使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本申请所使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。
本申请所使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指化合物足够稳定，从而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。
本发明的化合物还包括水合物和溶剂化物。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是具有以下特征的本发明化合物：其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子代替或取代。可结合在本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于2H(也写作D，表示氘)、3H(也写作T，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素取决于所述放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测定而言，结合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。就放射性成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
应该理解的是，“放射性标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
本申请所定义的抗痴呆治疗可应用为单独的疗法，或者可涉及除本发明化合物之外的常规化学疗法。这些化学疗法包括一种或多种以下种类的药剂：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知和/或记忆增强剂或非典型抗精神病药物。
这种联合治疗可通过同时、依次或分开给予各个治疗成分来进行。这些组合产品使用本发明的化合物。
本发明的化合物可按以下方式来给予：口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。
当针对具体患者确定最合适的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决于给药途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重及主治医师所通常考虑的其它因素。
本发明化合物用于治疗痴呆的有效量为足以对症缓解温血动物(特别是人)痴呆症状、减缓痴呆进展或降低痴呆症状患者恶化危险的量。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性药用载体可以是固体或液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂，其也可以是包囊材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎的固体，其与微细粉碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体按合适的比例混合，然后压制成所期望的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后通过例如搅拌，将活性成分分散于其中。然后，将熔化的均质混合物倾倒入合适尺寸的模具中，然后使其冷却和固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其药用盐，其用于对哺乳动物(包括人)进行治疗性处置(包括预防性处置)，其通常按照标准的药学实践来配制成药物组合物。
除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可包含一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分，或与一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分联用(同时或依次给予)。
术语“组合物”意在包括活性成分或其药用盐与药用载体的制剂。例如，本发明可通过本领域已知的方法来配制成以下形式：例如片剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的微细粉碎的粉剂或气雾剂或雾化剂及用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。
液态组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适于肠胃外给药的液体制剂的实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液。也可将液体组合物配制成水性聚乙二醇溶液。口服给药用的水性溶液剂可通过以下方法来制备：将活性成分溶解在水中，并且根据需要来添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。口服用的水性混悬剂可通过以下方法来制备：将微细粉碎的活性成分与粘性物质(例如天然/合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和制药领域已知的其它助悬剂)一起分散在水中。
药物组合物可以是单位剂型。就这种形式而言，将组合物分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含分开量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和装在小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或可以是合适数目的任意这些包装形式。
可将组合物配制以用于任何适当的给药途径和方法。药用载体或稀释剂包括在适于以下给药的制剂中所使用的那些物质：口服给药、直肠给药、鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、阴道给药或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药。出于方便的原因，制剂可以是单位剂型，并且可通过药学领域公知的任意方法来制备。
就固体组合物而言，可使用常规无毒性固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可用于给药的液体组合物可例如通过以下方法来制备：将以上所定义的活性化合物及任选的药物辅料在载体(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，由此形成溶液或混悬液。如果需要，待给药的药物组合物也可包含少量无毒性辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、单月桂酸脱水山梨醇酯、三乙醇胺乙酸钠、单月桂酸脱水山梨醇酯、油酸三乙醇胺等。制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员已知的，或对于本领域技术人员是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。
可按各种方法来对本发明的化合物进行衍生。本申请所使用的化合物的“衍生物”包括盐(例如药用盐)、任意复合物(例如与环糊精等化合物形成的包合物(inclusion complex)或螯合物，或与例如Mn2+和Zn2+等金属离子形成的配合物)、游离酸或游离碱、化合物的多晶型、溶剂化物(例如水合物)、前药或脂质、偶联伴侣(coupling partner)和保护基。例如，“前药”指可在体内转化成生物活性化合物的任意化合物。
本发明化合物的盐优选为生理上充分耐受和无毒性的盐。盐的许多实例是本领域技术人员已知的。所有这些盐都在本发明的范围内，并且所涉及的化合物包括化合物的盐形式。
在化合物包含胺官能团的情况下，这些化合物可例如通过以下方法来形成季铵盐：按照技术人员公知的方法，使所述化合物与烷化剂反应。这些季铵化合物在本发明的范围内。
含有胺官能团的化合物也可形成N-氧化物。本申请所涉及的含有胺官能团的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能团的情况下，可将一个或多个氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺的N-氧化物或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通过以下方法来制备：用氧化剂(例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸))处理相应的胺，参见例如Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，1992。更具体地，可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法来制备N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。
在化合物含有手性中心的情况下，化合物的各种光学形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体及外消旋混合物)都在本发明的范围内。
化合物可按多种不同的几何异构形式和互变异构形式存在，并且所涉及的化合物包括所有这些形式。为了避免疑问，在化合物可按几种几何异构形式或互变异构形式之一存在并且只具体描述或显示了一种形式的情况下，所有其它形式都仍然包括在本发明的范围内。
化合物的给药量随所治疗的患者而变化，并且化合物的给药量为每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重，优选为每天10pg/kg至10mg/kg。例如，剂量可由本领域技术人员根据本申请所公开的内容和本领域的知识来容易地确定。因而，技术人员能够容易地确定组合物中化合物和任选添加剂、媒介物和/或载体的量，也可容易地确定在本发明的方法中所给药的量。
本发明的化合物已经显示出体外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。已经显示的是，β分泌酶的抑制剂可用于阻断Aβ肽的形成或积聚，因此在治疗阿尔茨海默氏病和与Aβ肽水平提高和/或Aβ肽沉积相关的其它神经变性疾病中具有有益的作用。因此，相信本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病和与痴呆相关的疾病。因此，预期本发明的化合物及其盐具有对抗年龄相关疾病(例如阿尔茨海默氏病及其它Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病)的活性。预期本发明的化合物最有可能作为单一的药物来使用，但也可与很多种认知缺陷增强药物联用。
制备方法
本发明还涉及游离碱形式的式(I)化合物或其药用盐的制备方法。在下面对这些方法的描述中，应当理解，适当的时候，可按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方式加入合适的保护基团，并随后从各种反应物和中间体中除去保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及合适的保护基团的实例描述在，例如“Protectivegroups in Organic Synthesis”，T.W.green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999中。应当理解，可供选择地，微波可用于对反应混合物进行加热。
本发明另一方面提供了制备式(I)化合物或其药用盐或体内可水解的酯的方法，所述方法(其中除非另有说明，R1、R2、R3、Z、Y、X、W和m如式(I)中所定义)包括：
(i)使相应的式(II)化合物与式M-R1(其中M表示金属如锂)的有机金属物质反应，或与例如格氏试剂(Grignard reagent)反应，接着断裂氮-硫键。
式(II)的结构为：
R12通常为芳基或烷基如叔丁基。
在方法(i)中，式(I)化合物可如下制备：用式M-R1(其中M为金属如锂)的适当有机金属试剂或式LnM-R1的适当有机金属试剂(如例如有机锌试剂或格氏试剂，其中L表示配体如卤素，n为0或更多)处理式(II)化合物，接着用合适的酸如盐酸处理。反应可在合适的溶剂如乙醚或四氢呋喃中在-105℃和室温之间的温度进行。
(ia)式(II)化合物可如下获得：在合适的路易斯酸如乙醇钛(IV)的作用下，用式(IIb)化合物(其中R12通常为芳基或烷基如叔丁基)处理式(IIa)化合物(方案1)。反应可在合适的溶剂如乙醚或四氢呋喃中在室温至回流温度之间的温度进行。
Figure G2008800247914D00282
方案1
(ib)式(IIa)化合物可如下获得：例如通过对式(IIe)化合物(其中K分别为氢或卤素)进行金属化或卤素金属交换，获得式(IId)的中间体，其中L为配体如卤素并且n为0至6，其未被分离出而是进一步与式(IIc)化合物(其中LG为N(CH3)(OCH3)或卤素或另一种合适的离去基)反应(方案2)，如R.K.Dieter，(Tetrahedron，55(1999)4177-4236)中所述。
Figure G2008800247914D00291
方案2
反应可如下进行：通过本领域已知的标准方法，用适当的金属化试剂(如烷基锂如叔丁基锂或正丁基锂或异丙基溴化镁；镁、锌或锰)处理式(IIe)化合物(其中K为卤素如碘或溴)，以及适当时任选对形成的中间体通过以下方式进行金属转移作用(transmetallating)：用金属盐或金属络合物如氰化亚铜二(溴化锂)(Coppercyanide dilithiumbromide)处理，获得式(IId)的新中间体，然后用式(IIc)化合物(其中LG例如为卤素如氯或N(CH3)(OCH3))处理中间体(IId)，适当时该转化任选在过渡金属催化剂(如钯盐或络合物，如以上参考文献中所述的那些)影响下进行。反应可在合适的溶剂如乙醚或四氢呋喃中在-105℃和室温之间的温度进行。
Figure G2008800247914D00292
方案3
可供选择地，获得式(IIa)化合物的方法为：使式(IIh)化合物(其中R13为卤素、CONH2或COOR14，其中R14为氢或烷基)按照与上文就(IIe)转化为(IIa)所述的相同方式反应，获得式(IIf)化合物(其中R13如上文所说明的那样)，然后通过描述在例如Advanced Organic Chemistry by Jerry March 4thedition，Wiley Interscience，1992(方案3)中的已知方法将式(IIf)化合物转化为(IIa)。
(ii)如果至少一个R4是芳基或杂芳基，制备式(I)化合物的供选方法包括，从例如式(Ia)化合物开始，通过金属催化的交叉偶联反应将R4与R1和/或R2相连，然后使其与式T-R4化合物(其表示芳基-或杂芳基-硼酸或硼酸酯或锡烷，R4如上文定义)在过渡金属催化剂的作用下反应，如例如MetalCatalyzed Cross-coupling Reactions by F.Diederich and P.J.Stang，Wiley VCH，Weinheim，1998中所述的那样。
式(Ia)结构为
Figure G2008800247914D00301
其中LG表示离去基如卤素如氯、溴或碘或磺酸烷基酯基、磺酸芳基酯基或磺酸卤代烷基酯基如三氟甲磺酸酯基。
在方法(ii)中，反应可如下进行：将合适的化合物如式(Ia)化合物与适当的芳基硼酸或芳基硼酸酯或锡烷偶联。反应可使用含有或不含合适配体(如三苯基膦、三叔丁基膦或2-(二环己基膦基)联苯)的合适钯催化剂(如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、二苯基膦二茂铁二氯化钯或醋酸钯(II)或二(二亚苄基丙酮)钯(O))进行，或使用镍催化剂(如镍/碳或1，2-二(二苯基膦基)乙烷·二氯化镍)与锌和三苯基膦三(间磺酸钠)(sodium triphenylphosphinetrimetasulfonate)一起进行。在反应中可使用合适的碱，如氟化铯、烷基胺(如三乙胺)，或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠)，反应可在+20℃至+160℃之间的温度下，在合适的溶剂(如甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、水、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物)中进行。
式(IIb)、(IIc)、(IIe)、(IIh)和T-R4的化合物是市售的化合物，或它们是文献中已知的，或它们是通过本领域已知的标准方法制备的。
一般方法
所用的原料是从商业来源得到的，或根据文献操作制备的。
使用配备4-核探针头(Z梯度)的Bruker DPX400 NMR光谱仪，或配备3mm流动注射SEI 1H/D-13C探针头(Z梯度)的Bruker av400 NMR光谱仪(使用BEST 215液体处理器用来注射试样)在指定的氘代溶剂中记录400MHz(质子)的1H NMR光谱。化学位移以ppm的形式给出。单峰、双重峰、三重峰、四重峰、多重峰和宽峰的共振峰数(Resonance multiplicities)分别表示为s、d、t、q、m和br。
在由Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二极管阵列检测器、Sedex 75ELS检测器和ZQ单四极质谱仪组成的LC-MS系统上进行LC-MS分析。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。毛细管电压和锥电压分别设定为3.2kV和30V。质谱仪在m/z 100-700之间扫描，扫描时间为0.3s。二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。将ELS检测器的温度调节到40℃，以及将压力设为1.9巴。在X-Terra MS C8，3.0×50mm，3.5μm(Waters)上进行分离，以1mL/min的流速运行。应用线性梯度，起始于100％A(A：10mM乙酸铵/5％乙腈或8mM甲酸/5％乙腈)，终止于100％B(B：乙腈)。柱温箱(column oven)温度设定为40℃，或
在由Waters试样处理器2777C、Waters 1525μ二元泵、Waters 1500柱温箱、Waters ZQ单四极质谱仪、Waters PDA2996二极管阵列检测器和Sedex85ELS检测器组成的LC-MS上进行LC-MS分析。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。质谱仪在m/z 100-700之间扫描，扫描时间为0.3s。毛细管电压和锥电压分别设定为3.4kV和30V。二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。将ELS检测器的温度调节到40℃，以及将压力设为1.9巴。对于分离，应用线性梯度，起始于100％A(A：10mM乙酸铵/5％乙腈，或8mM甲酸/5％乙腈)，终止于100％B(B：乙腈)。所用的柱为Gemini C18，3.0mmx50mm，3μm，(Phenomenex)，以1ml/min的流速运行。柱温箱温度设定为40℃。
GC-MS：在由Agilent Technologies提供的GC-MS系统(GC 6890，5973NMSD)上进行化合物鉴定。所使用的柱是VF-5MS，ID 0.25mm×30m，0.25μm(Varian Inc.)。应用线性温度梯度，起始于40℃(保持1分钟)并且终止于300℃(保持1分钟)，25℃/分钟。质谱仪配备有化学电离(CI)离子源，以及反应气体是甲烷。质谱仪配备有电子轰击(EI)离子源，并且电子电压设为70eV。质谱仪在m/z 50-500之间扫描，并且扫描速度设为3.25扫描/秒，或
在由Agilent Technologies提供的GC-MS系统(GC 6890，5973N MSD)上对化合物进行鉴定。质谱仪配备有SIM GmbH制造的直接进样探针(DirectInlet Probe，DIP)接口。质谱仪配备有化学电离(CI)离子源，以及反应气体是甲烷。质谱仪配备有电子轰击(EI)离子源，并且电子电压设为70eV。质谱仪在m/z 50-500之间扫描，并且扫描速度设为3.25扫描/秒。应用线性温度梯度，起始于40℃(保持1分钟)并且终止于300℃(保持1分钟)，25℃/分钟。所使用的柱是VF-5MS，ID 0.25mmx30m，0.25μm(Varian Inc.)。
制备性HPLC：在具有二极管阵列检测器的Waters自动纯化HPLC上进行制备性色谱。柱：XTerra MS C8，19x300mm，10μm。使用在MilliQWater中的具有乙腈/0.1M乙酸铵的5％乙腈溶液的梯度。流速：20mL/min。可供选择地，在半制备性Shimadzu LC-8A HPLC上进行纯化，其具有配备有柱(C18，5μm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10AUV-vis.-检测器。使用在MilliQ Water中的乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度。流速：10mL/min。可供选择地，使用另一种柱即Atlantis C18 19x100mm，5μm柱。使用在MilliQ Water中的具有乙腈/0.1M乙酸铵的5％乙腈溶液的梯度。流速：15mL/min。
在Creator或Initiaror或Smith Synthesizer单模式微波室中进行微波加热，在2450MHz产生连续辐射。
在Merch TLC-板(硅胶60F254)上进行薄层色谱(TLC)，斑点由UV显现。在
Figure G2008800247914D00322
CompanionTM上进行柱色谱，使用RediSepTM正相快速柱或使用Merck硅胶60(0.040-0.063mm)。
使用软件ACD/Name，9.0版本(来自Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2005的软件)或Lexichem，1.4版本，来自OpenEye.的软件)对化合物进行命名。
具体实施方式
使用以下缩写：
h      小时
THF    四氢呋喃
实施例
接下来为本发明化合物的许多非限制性实施例。
实施例1
3-(3-溴苯甲酰基)吡啶-2-甲腈
Figure G2008800247914D00323
在氩气气氛下将高度活化的锌(Rieke锌)于THF(100mg/mL，12.7mL，19.4mmol)中的混悬液通过注射器加到3-溴-2-氰基吡啶(1.189g，6.497mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌4小时，然后在50℃搅拌15分钟。在-20℃使剩余的锌粉在烧瓶底部沉降过夜。将顶部溶液转移到另一烧瓶中，然后冷却至-20℃。向其中加入1M氰化亚铜二(溴化锂)络合物于THF(6.82mL)中的溶液中，然后将得到的混合物在-20℃搅拌5分钟，然后在0℃搅拌35分钟，接着冷却至-30℃，然后加入3-溴苯甲酰氯(1.78g，8.12mmol)。将混合物搅拌6h，在此期间温度从-30℃变为0℃。反应通过加入饱和氯化铵溶液淬灭，然后加入乙酸乙酯。分离各相，有机相用1M碳酸钠溶液和盐水洗涤。溶液经硫酸镁干燥并蒸发。经柱色谱纯化，使用增加浓度的乙酸乙酯/庚烷(0-50％)的梯度，得到1.18g(63％收率)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.92(dd，1H)，7.98(dd，1H)，7.96(t，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.43(t，1H)；MS(CI)m/zM+287，289。
实施例2
N-[(1E)-(3-溴苯基)(2-氰基吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
Figure G2008800247914D00331
在氩气气氛下将乙醇钛(IV)(1M的THF溶液，18.7mL)加到3-(3-溴苯甲酰基)吡啶-2-甲腈(2.680g，9.334mmol)和叔丁基亚磺酰胺(1.244g，10.27mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中。将混合物在50℃加热70h。冷却至室温后，混合物用甲醇(20mL)稀释，然后加入100滴水。使得到的混合物静置约1h，然后通过硫酸钠垫过滤。滤饼吸收在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中。将混合物搅拌过夜，分离各相，水相用二氯甲烷萃取。萃取物与上述滤液合并，经硫酸钠干燥并蒸发。经柱色谱纯化，使用增加浓度的乙腈/二氯甲烷(0-20％)的梯度，得到2.52g(69％收率)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.81(d，1H)，7.76(m，2H)，7.68(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.32(t，1H)，1.39(br.s.，9H)。
实施例3
5-(3-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺
Figure G2008800247914D00341
在-78℃在氩气气氛下将丁基锂(2.5M的己烷溶液，0.947mL)滴加到4-溴茴香醚(483mg，2.58mmol)于无水THF中的溶液中。将混合物在该温度搅拌30分钟，然后滴加N-[(1E)-(3-溴苯基)(2-氰基吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(实施例2，840mg，2.15mmol)于THF(10mL)中的溶液。在-78℃继续搅拌3h，然后在-25℃搅拌1h。反应通过加入水淬灭，混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物溶于甲醇(20mL)中，向其中加入2M盐酸/乙醚(2.5mL)。混合物在室温搅拌22h，然后浓缩。残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱色谱纯化，使用的梯度为增加浓度的乙酸乙酯/二氯甲烷(0-50％)，最终梯度为5％2M氨/甲醇于乙酸乙酯-二氯甲烷(45∶50)中的溶液，得到115mg(14％收率)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.62(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.37(m，2H)，7.26(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(t，1H)，6.81(m，2H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 394，396[M+1]+。
实施例4
5-(3-溴苯基)-5-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺
在-100℃在氩气气氛下将叔丁基锂(1.5M的戊烷溶液，2.15mL)用无水THF(10mL)稀释。向其中滴加4-碘吡啶(330mg，1.773mmol)于无水THF(8mL)中的溶液，混合物在-100℃搅拌5分钟，然后滴加N-[(1E)-(3-溴苯基)(2-氰基吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(实施例2，629mg，1.612mmol)于THF(10mL)中的溶液，同时维持温度在-100℃或低于-100℃。将混合物搅拌1.5h，在此期间使其温热至-75℃。反应通过加入水淬灭，混合物用乙酸乙酯稀释。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并蒸发。残余物溶于甲醇(10mL)中，然后用2M盐酸的乙醚溶液在室温处理过夜。蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸氢盐水溶液和二氯甲烷吸收。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。经柱色谱纯化，使用增加浓度的2M甲醇铵/二氯甲烷(从0至5％)梯度，得到406mg(69％收率)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.67(dd，1H)，8.53(m，2H)，7.90(dd，1H)，7.41(m，3H)，7.23(m，3H)，7.18(m，1H)；MS(ESI)m/z 365，367[M+1]+。
实施例5
5-(4-甲氧基苯基)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺
Figure G2008800247914D00351
将5-(3-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺(实施例3，85mg，0.215mmol)、嘧啶-5-基硼酸(35mg，0.280mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷加合物(18mg，0.022mmol)和碳酸铯(210mg，0.645mmol)于1，2-二甲氧基乙烷、水和乙醇(6∶3∶1，5mL)的混合物中的混合物物通过微波辐射在氩气气氛下加热15分钟。冷却至环境温度后，将混合物过滤，真空浓缩，经制备性HPLC纯化，用碳酸氢钠处理乙酸盐释放游离碱后，得到22mg(26％收率)。1H NMR(CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.86(s，2H)，8.63(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.55(m，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.26(m，2H)，6.82(m，2H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 394[M+1]+。
实施例6-12
使用与实施例5中所述类似的操作，使适当的溴苯基吡咯并吡啶胺衍生物与适当的硼酸或硼酸酯反应，得到表I中所述的化合物实施例6-12。
表I
Figure G2008800247914D00361
Figure G2008800247914D00362
Figure G2008800247914D00371
实施例13
3-(3-溴苯甲酰基)吡啶-4-甲腈
Figure G2008800247914D00372
在氩气气氛下将高度活化的锌(Rieke锌)于THF(100mg/mL，33mL，50mmol)中的混悬液通过注射器加到3-溴-4-氰基吡啶(3.02g，16.5mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中。将混合物在50℃搅拌3h，然后使过量的锌粉在-20℃沉降2天。顶部溶液转移到另一烧瓶中，然后冷却至-20℃。向其中加入1M氰化亚铜二(溴化锂)络合物于THF(17.3mL)中的溶液中，然后将得到的混合物在-20℃搅拌5分钟，然后在0℃搅拌30分钟，接着冷却至-30℃，然后加入3-溴苯甲酰氯(1.78g，8.12mmol)。将混合物搅拌16h，在此期间温度从-30℃变为0℃。反应通过加入饱和氯化铵溶液淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1M碳酸钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。经柱色谱纯化，使用增加浓度的乙酸乙酯/庚烷(0-50％)梯度，得到2.1g含有标题化合物的不同种类的混合物。MS(CI)m/z 287，289[M+1]+。
实施例14
N-[(1E)-(3-溴苯基)(4-氰基吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
Figure G2008800247914D00373
标题化合物如实施例2中所述，从含有3-(3-溴苯甲酰基)吡啶-4-甲腈的混合物开始制备。1H NMR(CDCl3)δ8.88(m，1H)，8.70(br s，1H)，7.75(br.s.，1H)，7.68(m，1H)，7.63(m，1H)，7.43(m，1H)，7.33(br s，9H)。
实施例15
3-(3-溴苯基)-3-(吡啶-4-基)-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-胺
Figure G2008800247914D00381
标题化合物如实施例4中所述，从N-[(1E)-(3-溴苯基)(4-氰基吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(实施例14)开始，以62％收率制得。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(d，1H)，8.73(d，1H)，8.47(m，2H)，7.83(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.46(m，1H)，7.40(m，1H)，7.33(m，2H)，7.28(t，1H)，7.21(br.s.，2H)。
实施例16-17
使用与实施例5中所述类似的操作，使3-(3-溴苯基)-3-(吡啶-4-基)-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-胺与适当的硼酸或硼酸酯反应，得到表II中所述的化合物实施例16-17。
表II
Figure G2008800247914D00382
Figure G2008800247914D00383
实施例18
N-[(1E)-(3-溴苯基)(4-氰基吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
Figure G2008800247914D00391
在-60℃在氩气气氛下将异丙基溴化镁溶液(1M的四氢呋喃溶液，5.27ml，5.27mmol)加到2-碘吡啶-3-甲腈(1.102g，4.79mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，同时将温度保持在-60和-40℃之间。然后将混合物冷却至-78℃，加到冷却的(-78℃)3-溴苯甲酰氯(2.103g，9.58mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将得到的混合物搅拌过夜，同时使温度缓慢升至室温。反应通过加入水淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物经硫酸镁干燥并蒸发。残余物经快速色谱纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(0-50％)的梯度，得到1.140g(83％收率)标题化合物。MS(CI)m/z 287，289[M+1]+。
实施例19
N-[(1E)-(3-溴苯基)(3-氰基吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
Figure G2008800247914D00392
标题化合物通过实施例2中所述类似的操作，使用N-[(1E)-(3-溴苯基)(4-氰基吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺作为起始物质制备，收率27％。1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(dd，1H)，8.46(dd，1H)，7.84(m，1H)，7.73(dd，1H)，7.66(m，1H)，7.46(m，2H)，3.32(s，3H)，1.28(s，9H)。
实施例20
7-(3-溴苯基)-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-胺
Figure G2008800247914D00393
标题化合物通过实施例4中所述类似的操作，使用N-[(1E)-(3-溴苯基)(3-氰基吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺作为起始物质制备，收率63％。1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(dd，1H)，8.46(m，2H)，8.18(dd，1H)，7.75(t，1H)，7.65(m，1H)，7.52(dd，1H)，7.49(m，2H)，7.43(m，1H)，7.27(t，1H)，7.15(br s，2H)；MS(ES)m/z 365，367[M+1]+。
实施例21-23
使用与实施例5中所述类似的操作，使7-(3-溴苯基)-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-胺与适当的硼酸或硼酸酯反应，得到表III中所述的化合物实施例21-23。
表III
Figure G2008800247914D00401
Figure G2008800247914D00402
测定
用以下测定中的至少一种对化合物进行试验：
β-分泌酶
用于IGEN裂解、荧光、TR-FRET-和BiaCore测定的酶描述如下：
将人β-分泌酶(AA1-AA460)的可溶部分克隆在ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳动物表达载体中。将基因与IgG1(亲和标记物)的Fc结构域融合，然后稳定克隆在HEK 293细胞中。将纯化的sBACE-Fc储藏于pH 9.2的Tris缓冲液中并且纯化的sBACE-Fc具有95％的纯度。
IGEN裂解测定
将酶在40mM MES pH 5.0中稀释至43μg/ml。将IGEN底物在40mMMES pH 5.0中稀释至12μM。将化合物在二甲基亚砜中稀释至所期望的浓度(二甲基亚砜在测定中的最终浓度为5％)。测定在来自Greiner的96孔PCR板(#650201)中进行。将化合物的二甲基亚砜(3μL)溶液和酶(27μL)加至板上，然后预孵育10分钟。反应用底物(30μL)来启动。酶的最终稀释浓度为20μg/ml；底物的最终浓度为6μM。在室温(RT)反应20分钟后，反应通过以下方法来停止：取出10μL的反应混合物，然后将其以1∶25稀释在0.2MTrizma-HCl pH 8.0中。产物通过以下方法来定量：将50μL稀释度为1∶5000的新生表位抗体(neoepitope antibody)加至50μL稀释度为1∶25的反应混合物中(所有抗体和链霉抗生物素蛋白(streptavidin)涂覆的珠子稀释在PBS(包含0.5％BSA和0.5％吐温20)中)。然后，添加100μL的0.2mg/mL链霉抗生物素蛋白涂覆的珠子(Dynabeads M-280)和稀释度为1∶5000的钌标记的山羊抗兔(Ru-GαR)抗体。将混合物在室温摇动下孵育2h后，在BioVeris M8分析仪中测量电化学发光(electro-chemiluminescene)。将二甲基亚砜对照定义为100％活性水平，不含酶情况下的活性定义为0％活性(使用40mM MES pH5.0缓冲液来代替)。
荧光测定
将酶在40mM MES pH 5.0中稀释至52μg/ml。将底物(Dabcyl-Edans)在40mM MES pH 5.0中稀释至30μM。将化合物在二甲基亚砜中稀释至所期望的浓度(二甲基亚砜在测定中的最终浓度为5％)。测定在Corning 384孔板(圆底、低容量、非结合性表面，Corning#3676)中进行。将酶(9μL)与1μL化合物的二甲基亚砜溶液一起加至板，然后预孵育10分钟。添加底物(10μL)，然后反应在室温避光进行25分钟。酶的最终稀释浓度为23μg/ml；底物的最终浓度为15μM(Km为25μM)。产物的荧光在Victor II板读取器上利用针对标记的Edans肽的方案来测量，激发波长为360nm，发射波长为485nm。将二甲基亚砜对照定义为100％活性水平，不含酶情况下的活性定义为0％活性(使用40mM MES pH 5.0缓冲液来代替)。
TR-FRET测定
在反应缓冲液(乙酸钠，Chaps，triton x-100，EDTA pH 4.5)中将酶稀释至6μg/mL，将底物(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀释至200nM。将化合物在二甲基亚砜中稀释至所期望的浓度(二甲基亚砜在测定中的最终浓度为5％)。测定在Costar 384孔板(圆底、低容量、非结合性表面，Corning#3676)中进行。将酶(9μL)与1μL化合物的二甲基亚砜溶液加至板上，混合，然后预孵育10分钟。添加底物(10μL)，然后反应在室温避光进行15分钟。反应通过加入7μL乙酸钠(pH 9)来停止。产物的荧光在Victor II板读取器上来测量，激发波长为340nm，发射波长为615nm。酶的最终稀释浓度为2.7μg/ml；底物的最终浓度为100nM(Km为290nM)。将二甲基亚砜对照定义为100％活性水平，不含酶情况下的活性定义为0％活性(使用反应缓冲液来代替)。
BACE Biacore传感芯片的制备
将肽过渡态等排体(transition state isostere，TSI)或者乱序版本的肽TSI连接至Biacore CM5传感芯片的表面，从而在Biacore 3000仪器上测定BACE。CM5传感芯片的表面具有可用于偶联肽的4条不同通道。乱序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)与通道1偶联，而TSI抑制剂KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)与同一芯片的通道2偶联。将这两种肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸钠(pH为4.5)中，然后溶液以14Krpm离心，从而除去任何颗粒。葡聚糖层上的羧基通过以下方法来活化：以5μL/分钟的速率注射0.5M N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺和0.5M N-羟基琥珀酰亚胺的1∶1混合物，持续7分钟。然后，将对照肽的储备溶液以5μL/分钟的速率注射到通道1中，持续7分钟，然后剩余的活化羧基通过以下方法来阻断：以5μL/分钟的速率注射1M乙醇胺，持续7分钟。
BACE Biacore测定方案
将BACE在pH为4.5的乙酸钠缓冲液(不含二甲基亚砜的电泳缓冲液)中稀释至0.5μM，从而进行BACE Biacore测定。将稀释的BACE与二甲基亚砜或化合物的二甲基亚砜稀释液混合，二甲基亚砜的最终浓度为5％。将BACE/抑制剂混合物在室温孵育30分钟，然后以20μL/分钟的速率注射到CM5 Biacore芯片的通道1和2中。当BACE与芯片结合时，信号以响应单位(RU)来测量。与通道2上的TSI抑制剂结合的BACE产生某种信号。BACE抑制剂的存在通过与BACE结合由此抑制BACE与芯片上的肽TSI相互作用而使所述信号减小。与通道1的任何结合都是非特异性的，并且从通道2的响应值减去。将二甲基亚砜对照定义为100％，并且将化合物的作用效果记录为二甲基亚砜对照的抑制百分比。
β-分泌酶全细胞测定
HEK293-APP695的产生：
根据制造商提供的方案(Invitrogen)，使用Lipofectamine转染剂将编码全长APP695的人pcDNA的DNA3.1稳定转染到HEK-293细胞中。菌落用0.1-0.5mg/mL的Zeocin来选择。进行有限的稀释克隆，从而得到均质的细胞系。克隆利用自行开发的ELISA测定通过APP表达的水平和条件培养基中所分泌的Aβ的水平来表征。
HEK293-APP695的细胞培养
使稳定表达人野生型APP(HEK293-APP695)的HEK293细胞在37℃(5％CO2)在DMEM中生长，所述DMEM含有4500g/L葡萄糖、GlutaMAX和丙酮酸钠(补充有10％FBS、1％非必需氨基酸和0.1mg/mL选择性抗生素Zeocin)。
Aβ40释放测定
在融合率为80-90％时收集HEK293-APP695细胞，然后以0.2x106细胞/mL的浓度(100mL细胞混悬液/孔)接种于黑色透明底96-孔聚-D-赖氨酸涂覆的板上。在37℃(5％CO2)过夜孵育后，将细胞培养基用含有青霉素和链霉素细胞培养基(分别为100U/mL，100μg/mL)代替，所述的含有青霉素和链霉素的细胞培养基含有二甲基亚砜最终浓度为1％的试验化合物。在37℃(5％CO2)将细胞暴露于试验化合物中24h。将100μL细胞培养基转移至圆底聚丙烯96孔板(测定板)上，以定量释放的Aβ的量。保存细胞培养板，用于如下所述的ATP测定。向测定板的每个孔都添加50μL的初级检测溶液(含有0.5μg/mL的兔抗-Aβ40抗体和0.5μg/mL生物素化的单克隆鼠6E10抗体，它们在含有0.5％BSA和0.5％吐温20的DPBS中)，然后在4℃孵育过夜。然后，每个孔都添加50μL次级检测溶液，所述溶液包含0.5μg/mL钌标记的山羊抗兔抗体和0.2mg/mL链霉抗生物素蛋白涂覆的珠子(DynabeadsM-280)。将板在室温剧烈摇动1-2小时，然后板在BioVeris M8分析仪中测量电化学发光。
sh-sy5y的细胞培养
使SH-SY5Y细胞在37℃(5％CO2)在含有GlutaMAX的DMEM/F-121∶1(补充有1mM HEPES、10％FBS和1％非必需氨基酸)中生长。
sAPPβ释放测定
在融合率为80-90％时收集SH-SY5Y细胞，然后以1.5x106细胞/mL的浓度(100mL细胞混悬液/孔)接种于黑色透明底96孔组织培养板上。在37℃(5％CO2)孵育7h后，将细胞培养基用90μl含有青霉素和链霉素细胞培养基(分别为100U/mL，100μg/mL)代替，所述的含有青霉素和链霉素细胞培养基含有二甲基亚砜最终浓度为1％的试验化合物。在37℃(5％CO2)将细胞暴露于试验化合物中18h。使用来自Meso Scale Discovery(MSD)的sAPPβ微孔板，以测量向细胞培养基中释放的sAPPβ，然后根据制造商提供的方案进行测定。简言之，将25μL细胞培养基转移至先前阻断的MSD sAPPβ微孔板上。保存细胞板，用于如下所述的ATP测定。在室温摇动1小时期间，通过抗体在微孔板的孔中出现斑点来捕获sAPPβ。多次洗涤后，向测定板中添加SULFO-TAG标记的检测抗体(25μL/孔，最终浓度为1nM)，然后将板在室温摇动下孵育1小时。多次洗涤后，向板中以150μl/孔添加读数缓冲液T(Read Buffer T)。在室温保持10分钟后，将板在SECTORTM图像仪中读取电化学发光。
ATP测定
如以上所指出，在从细胞培养板转移培养基用于Aβ40或sAPPβ测定后，将板用于分析细胞毒性，所述细胞毒性分析利用测量总细胞ATP的ViaLightTM Plus细胞增殖/细胞毒性试剂盒(来自Cambrex BioScience)来进行。根据制造商提供的方案进行测定。简而言之，向每个孔都添加50μL细胞溶解试剂。将板在室温孵育10分钟。添加100μL重组(reconstituted)ViaLightTM Plus ATP试剂，2分钟后，在Wallac Victor2142多标记计数器中测量发光度(luminescence)。
结果
本发明化合物的典型Ki值在约1至约10,000nM的范围内。示例的最终化合物的生物学数据在下表III中给出。
表III.
  实施例编号   TR-FRET测定中的Ki
  5   282nM
  6   275nM
  7   178nM
  8   339nM
  9   295nM
  10   324nM
  11   219nM
  12   398nM
  16   91nM
  17   62nM
  21   93nM
  22   170nM
  23   88nM

Claims (53)

1.游离碱形式的式I化合物，或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：
Figure F2008800247914C00011
其中
R1选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R4取代；以及其中所述芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个R4取代；
R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R4取代；以及其中所述芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个R4取代；
R3独立选自卤素、硝基、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R5、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC1-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、C0-6烷基OSO2R5、C0-6烷基SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个R11取代，以及其中任何单独的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个A取代；
W为C或N；
X为C或N；
Y为C或N；
Z为C或N；
条件是：
当W和X为N时，Y和Z为C；
当W和Y为N时，X和Z为C；
当W和Z为N时，X和Y为C；
当X和Y为N时，W和Z为C；
当X和Z为N时，W和Y为C；
当Y和Z为N时，W和X为C；
当W、X和Y为C时，Z为N；
当W、X和Z为C时，Y为N；
当W、Y和Z为C时，X为N；
当X、Y和Z为C时，W＝N；
m为0、1、2或3；
R4独立选自卤素、硝基、SF5、OSF5、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R5、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC1-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、C0-6烷基OSO2R5、SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个R11取代，以及其中任何单独的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个A取代；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和C1-6烷基NR7R8，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；
R6选自氢和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基OR7、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和C1-6烷基NR7R8，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；或
R5和R6可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被A取代；当结构中出现两个R5基团时，则它们任选一起形成5或6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被一个或多个A取代；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；或
R7和R8可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被一个或多个A取代；
A选自氧代、卤素、硝基、SF5、OSF5、CN、OR9、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC2-6烷基NR9R10、NR9R10、CONR9R10、NR9(CO)R10、O(CO)C1-6烷基、(CO)OC1-6烷基、COR9、(SO2)NR9R10、NSO2R9、SO2R9、SOR9、(CO)C1-6烷基NR9R10、(SO2)C1-6烷基NR9R10、OSO2R9和SO3R9，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基或C0-6烷基C6环炔基任选被以下基团取代：卤素、OSO2R9、SO3R9、硝基、氰基、OR9、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R9和R10独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6环炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6环炔基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个以下基团取代：羟基、氰基、卤素或C1-3烷氧基，或
R9和R10可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，并任选被羟基、C1-3烷氧基、氰基或卤素取代；
R11独立选自卤素、硝基、SF5、OSF5、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR8、OC1-6烷基OR8、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R6、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、OSO2R5、SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代。
2.游离碱形式的权利要求1的化合物，或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
R1选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R4取代；
R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R4取代；
R3独立选自卤素、硝基、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R5、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC1-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、C0-6烷基OSO2R5、C0-6烷基SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个R11取代，以及其中任何单独的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个A取代；
W为C或N；
X为C或N；
Y为C或N；
Z为C或N；
条件是：
当W和X为N时，Y和Z为C；
当W和Y为N时，X和Z为C；
当W和Z为N时，X和Y为C；
当X和Y为N时，W和Z为C；
当X和Z为N时，W和Y为C；
当Y和Z为N时，W和X为C；
当W、X和Y为C时，Z为N；
当W、X和Z为C时，Y为N；
当W、Y和Z为C时，X为N；
当X、Y和Z为C时，W＝N；
m为0、1、2或3；
R4独立选自卤素、硝基、SF5、OSF5、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR5、OC2-6烷基OR5、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R5、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC1-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、C0-6烷基OSO2R5、SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个R11取代，以及其中任何单独的芳基或杂芳基任选与4、5、6或7元环烷基、4、5、6或7元环烯基或4、5、6或7元杂环基稠合，从而形成二环环系，其中所述二环环系任选被一个或多个A取代；
R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和C1-6烷基NR7R8，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；
R6选自氢和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基OR7、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和C1-6烷基NR7R8，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；或
R5和R6可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被A取代；当结构中出现两个R5基团时，则它们任选一起形成5或6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被一个或多个A取代；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代；或
R7和R8可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选被一个或多个A取代；
A选自氧代、卤素、硝基、SF5、OSF5、CN、OR9、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC2-6烷基NR9R10、NR9R10、CONR9R10、NR9(CO)R10、O(CO)C1-6烷基、(CO)OC1-6烷基、COR9、(SO2)NR9R10、NSO2R9、SO2R9、SOR9、(CO)C1-6烷基NR9R10、(SO2)C1-6烷基NR9R10、OSO2R9和SO3R9，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基或C0-6烷基C6环炔基任选被以下基团取代：卤素、OSO2R9、SO3R9、硝基、氰基、OR9、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R9和R10独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6环炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6环炔基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个以下基团取代：羟基、氰基、卤素或C1-3烷氧基，或
R9和R10可一起形成4至6元杂环，所述杂环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，并任选被羟基、C1-3烷氧基、氰基或卤素取代；
R11独立选自卤素、硝基、SF5、OSF5、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR8、OC1-6烷基OR8、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR5R6、OC2-6烷基NR5R6、OC2-6烷基OC2-6烷基NR5R6、NR5OR6、C0-6烷基CO2R5、OC1-6烷基CO2R5、C0-6烷基CONR5R6、OC1-6烷基CONR5R6、OC2-6烷基NR5(CO)R6、C0-6烷基NR5(CO)R6、O(CO)NR5R6、NR5(CO)OR6、NR5(CO)NR5R6、O(CO)OR5、O(CO)R5、C0-6烷基COR5、OC1-6烷基COR5、NR5(CO)(CO)R6、NR5(CO)(CO)NR5R6、C0-6烷基SR5、C0-6烷基(SO2)NR5R6、OC2-6烷基NR5(SO2)R6、OC0-6烷基(SO2)NR5R6、C0-6烷基(SO)NR5R6、OC1-6烷基(SO)NR5R6、OSO2R5、SO3R5、C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6、C0-6烷基NR5(SO)R6、OC2-6烷基NR5(SO)R6、OC1-6烷基SO2R5、C0-6烷基SO2R5、C0-6烷基SOR5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基和OC2-6烷基杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基C3-6环烯基、C0-6烷基C6环炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基杂环基或OC2-6烷基杂环基任选被一个或多个A取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中X为C或N；Y为C；Z为C或N；以及W为C。
4.权利要求3的化合物，其中X为C；Y为C；Z为N；以及W为C。
5.权利要求4的化合物，其中m为0。
6.权利要求4或5的化合物，其中R1为芳基，其中所述芳基任选被一个R4取代。
7.权利要求6的化合物，其中R1为苯基，所述苯基被一个R4取代。
8.权利要求4至7中任一项的化合物，其中R4为C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代。
9.权利要求8的化合物，其中R4为嘧啶基。
10.权利要求8的化合物，其中R4为吡啶基。
11.权利要求8的化合物，其中R4为吡啶基，其被一个R11取代，所述R11为卤素。
12.权利要求8的化合物，其中R4为吡啶基，其被一个R11取代，所述R11为C0-6烷基OR5；其中所述C0-6烷基OR5表示甲氧基。
13.权利要求4至7中任一项的化合物，其中R4为C0-6烷基芳基，其中所述C0-6烷基芳基任选被一个或多个R11取代。
14.权利要求13的化合物，其中R4表示被两个R11取代的苯基，所述R11中的一个为卤素和另一个为C0-6烷基OR5；其中所述C0-6烷基OR5表示甲氧基。
15.权利要求4至14中任一项的化合物，其中R2为杂芳基。
16.权利要求15的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基。
17.权利要求4至14中任一项的化合物，其中R2为被一个R11取代的芳基。
18.权利要求17的化合物，其中所述R11表示C0-6烷基OR5；其中所述C0-6烷基OR5表示甲氧基。
19.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X为N；W为C；Y为C；以及Z为C。
20.权利要求19的化合物，其中m为0。
21.权利要求19或20的化合物，其中R1为C0-6烷基芳基，所述C0-6烷基芳基任选被一个R4取代。
22.权利要求21的化合物，其中R1为苯基，所述苯基被一个R4取代。
23.权利要求22的化合物，其中R4为C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代。
24.权利要求23的化合物，其中R4为嘧啶基。
25.权利要求23的化合物，其中R4为被一个R11取代的吡啶基，所述R11为卤素。
26.权利要求19至25中任一项的化合物，其中R2为杂芳基。
27.权利要求26的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基。
28.权利要求1或2的化合物，其中
R1为芳基，其中所述芳基被一个R4取代；
R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个R4取代；
W为C；
X为C或N；
Y为C；
Z为C或N；
m为0；
R4独立选自C0-6烷基OR5、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代；
R5为C1-6烷基；
R8为C1-6烷基；
R11独立选自卤素和C0-6烷基OR8。
29.权利要求1的化合物，其中X为C；W为N；Y为C；以及Z为C。
30.权利要求29的化合物，其中m为0。
31.权利要求29的化合物，其中R1为C0-6烷基芳基，所述C0-6烷基芳基任选被一个R4取代。
32.权利要求29的化合物，其中R1为苯基，所述苯基被一个R4取代。
33.权利要求29的化合物，其中R4为C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基芳基，其中所述C0-6烷基杂芳基或C0-6烷基芳基任选被一个或多个R11取代。
34.权利要求29的化合物，其中R4为C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代。
35.权利要求29的化合物，其中R4为嘧啶基。
36.权利要求29的化合物，其中R4为被一个R11取代的吡啶基，所述R11为卤素。
37.权利要求29的化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基，所述R11独立选自卤素和C0-6烷基OR8。
38.权利要求29的化合物，其中R2为吡啶基。
39.权利要求29的化合物，其中
R1为芳基，其中所述芳基被一个R4取代；
R2为杂芳基；
W为N；
X为C；
Y为C；
Z为C；
m为0；
R4独立选自C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中所述C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基任选被一个或多个R11取代；
R11独立选自卤素和C0-6烷基OR8。
40.游离碱形式化合物，或其药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，所述化合物选自：
5-(4-甲氧基苯基)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-(4-甲氧基苯基)-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-(4-甲氧基苯基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-(吡啶-4-基)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺；
5-(2’-氟-5’-甲氧基联苯-3-基)-5-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺0.25乙酸盐；
5-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-5-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-胺0.5乙酸盐；
3-(吡啶-4-基)-3-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-胺；
3-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-3H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-胺；
7-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-胺；
7-(吡啶-4-基)-7-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-胺；和
7-(2’-氟-3’-甲氧基联苯-3-基)-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-胺。
41.一种药物制剂，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物及药用赋形剂、载体或稀释剂。
42.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐，其用作药物。
43.权利要求1至40中任一项的化合物作为用于治疗或预防Aβ相关病理的药物的用途。
44.权利要求1至40中任一项的化合物作为用于治疗或预防Aβ相关病理的药物的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底变性。
45.权利要求1至40中任一项的化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途。
46.权利要求1至40中任一项的化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底变性。
47.抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE与权利要求1至40中任一项的化合物接触。
48.在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物给予所述患者。
49.权利要求48的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底变性。
50.权利要求48的方法，其中所述哺乳动物为人。
51.在哺乳动物中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物和至少一种认知增强药物、记忆增强药物或胆碱酯酶抑制剂给予所述患者。
52.权利要求51的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底变性。
53.权利要求51的方法，其中所述哺乳动物为人。
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