KR20090031564A

KR20090031564A - 아미노-이미다졸론 및 이들의 인지 손상, 알츠하이머병, 신경퇴행증 및 치매 치료용 의약으로서의 용도

Info

Publication number: KR20090031564A
Application number: KR1020097000708A
Authority: KR
Inventors: 스테판 베르크; 외르크 홀렌츠; 카타리나 회그딘; 카린 콜모딘; 니클라스 플로벡; 디디에 로띠찌; 페르난도 세겔메블
Original assignee: 아스트라제네카 아베; 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2006-06-14
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2009-03-26
Also published as: AR061371A1; CL2007001732A1; UY30411A1; US20070299087A1; IL195574A0; WO2007145570A9; MX2008015587A; TW200808796A; EP2035425A1; ECSP088969A; BRPI0712731A2; WO2007145570A1; NO20090166L; CA2654403A1; JP2009539975A; AU2007259432A1

Abstract

본 발명은 하기 구조식 I을 갖는 신규 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 이들 신규 화합물은 인지 손상, 알츠하이머병, 신경퇴행증 및 치매의 치료제 또는 예방제를 제공한다.

<화학식 I>

아미노-이미다졸론, 인지 손상, 알츠하이머병, 신경퇴행증, 치매

Description

아미노-이미다졸론 및 이들의 인지 손상, 알츠하이머병, 신경퇴행증 및 치매 치료용 의약으로서의 용도{AMINO-IMIDAZOLONES AND THEIR USE AS A MEDICAMENT FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT, ALZHEIMER DISEASE, NEURODEGENERATION AND DEMENTIA}

본 발명은 신규 화합물, 이들의 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 Aβ-관련 병리학적 증상, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, 예컨대 MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매 포함) 또는 알츠하이머병과 같은 질환 관련 신경퇴행증, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증 등의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 방법에 관한 것이다.

여러 그룹이 β-세크레타제 활성을 갖는 아스파르테이트 프로테이나제를 동정 및 단리하였다 (Hussain et al., 1999; Lin et al., 2000; Yan et al., 1999; Sinha et al., 1999; 및 Vassar et al., 1999). β-세크레타제는 또한 문헌에 Asp2 (Yan et al., 1999), β 부위 APP 절단 효소 (BACE) (Vassar et al., 1999) 또는 메맙신(memapsin)-2 (Lin et al., 2000)로 공지되어 있다. BACE는 다수의 실험적 접근법, 예컨대 EST 데이타베이스 분석 (Hussain et al. 1999); 발현 클로닝 (Vassar et al. 1999); 예측된 씨.엘레간스(C. elegans) 단백질의 공용 데이타베이스로부터의 인간 상동체의 확인 (Yan et al. 1999)을 이용하고, 마지막으로 억제제를 사용하는 인간 뇌로부터의 단백질 정제 (Sinha et al. 1999)에 의해 동정되었다. 이와 같이 3개의 상이한 실험적 접근법을 사용하는 5개의 그룹에서 동일한 효소가 동정됨으로써 BACE가 β-세크레타제라는 강력한 근거가 제시되었다. 이는 또한 특허 문헌에 언급되어 있다: WO96/40885, EP871720, 미국 특허 제5,942,400호 및 제5,744,346호, EP855444, US6,319,689, WO99/64587, WO99/31236, EP1037977, WO00/17369, WO01/23533, WO0047618, WO00/58479, WO00/69262, WO01/00663, WO01/00665, US6,313,268.

BACE는 펩신-유사 아스파르트산 프로테이나제인 것으로 밝혀졌으며, 성숙한 효소는 N-말단 촉매성 도메인, 막횡단 도메인 및 작은 세포질 도메인으로 이루어진다. BACE는 pH 4.0-5.0에서 최적의 활성을 가지며 (Vassar et al, 1999), 표준 펩신 억제제, 예컨대 펩스타틴에 의해 약하게 억제된다. 막횡단 및 세포질 도메인이 없는 촉매성 도메인이 기질 펩티드에 대한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (Lin et al, 2000). BACE는 부분적으로 활성인 전효소로 합성되는 막 결합된 제1형 단백질로, 뇌 조직에서 풍부하게 발현된다. 이는 주요 β-세크레타제 활성을 나타내는 것으로 생각되며, 아밀로이드-β-단백질 (Aβ)의 생성에 있어 속도-제한 단계인 것으로 여겨진다. 따라서, 알츠하이머병의 병리학적 증상, 및 알츠하이머병을 위한 치료제로서의 의약의 개발에 특히 관심을 갖게 되었다.

Aβ 또는 아밀로이드-β-단백질은 알츠하이머병의 특징인 뇌 반점의 주요 구성원이다 (De Strooper et al, 1999). Aβ는 클래스 I 막횡단 단백질 (APP로 지칭됨), 또는 아밀로이드 전구체 단백질의 특이적 절단에 의해 형성되는 39-42 잔기 펩티드이다. Aβ-세크레타제 활성은 이 단백질을 잔기 Met671 및 Asp672 (APP의 770aa 이소형의 번호지정에 따름) 사이에서 절단하여 Aβ의 N-말단을 형성한다. 펩티드의 두번째 절단은 Aβ 펩티드의 C-말단을 형성하는 γ-세크레타제와 관련이 있다.

알츠하이머병 (AD)은 전세계적으로 2천만명 이상이 앓고 있는 것으로 추정되며, 치매의 가장 흔한 형태인 것으로 여겨진다. 알츠하이머병은 축적된 단백질의 덩어리 침적물이 생성물을 파괴하는 진행성 치매이다 (아밀로이드 반점 및 신경섬유의 다발성 병변이 뇌에 축적됨). 아밀로이드 반점은 알츠하이머 환자에서 나타나는 지능 감퇴의 원인으로 생각된다.

알츠하이머병이 발생할 가능성은 연령이 증가함에 따라 증가하고, 선진국의 고령 집단에서 증가하고 있어 이 질환은 점점 더 큰 문제가 되고 있다. 그 밖에도, 알츠하이머병은 가족력이 있어 결과적으로 Swedish 돌연변이 (돌연변이화된 APP가 BACE에 대한 상당히 개선된 기질을 형성함)로 알려진 APP의 이중 돌연변이를 보유하는 임의의 개체는 AD가 발병될 가능성이 증가할 뿐만 아니라 어린 나이에 발병될 가능성이 더 증가한다 (또한, US 6,245,964 및 US 5,877,399 참조, APP-Swedish를 포함하는 트랜스제닉 설치류와 관련됨). 이에 따라, 이들 개체에서 예 방적 방식으로 사용될 수 있는 화합물의 개발이 또한 강력하게 요망되고 있다.

APP를 코딩하는 유전자는 21번 염색체에서 발견되며, 이는 또한 다운 증후군의 과잉 카피로 발견되는 염색체이다. 다운 증후군 환자는 어린 나이에 알츠하이머병에 걸리는 경향이 있으며, 40세가 넘은 환자는 거의 모두 알츠하이머형 병리학적 증상을 나타낸다 (Oyama et al., 1994). 이는 이들 환자에서 발견되는 APP 유전자의 과잉 카피 때문인 것으로 생각되는데, 이것은 APP의 과다발현을 유도하여 APPβ의 수준을 증가시킴으로써 이 집단에서 알츠하이머병이 널리 확산되도록 한다. 따라서, BACE의 억제제는 다운 증후군 환자에서 알츠하이머형 병리학적 증상을 감소시키는데 유용할 수 있다.

따라서, BACE 활성을 감소 또는 차단시키는 약물은 뇌 또는 Aβ 또는 그의 단편이 침착되는 곳에서 Aβ의 수준 및 Aβ 단편의 수준을 감소시킬 것이므로, 아밀로이드 반점의 형성 및 AD 또는 Aβ 또는 그의 단편의 침착과 관련된 다른 질병의 진행을 지연시킬 것이다 (Yankner, 1996; De Strooper; 및 Konig, 1999). 따라서, BACE는 Aβ-관련 병리학적 증상, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, 예컨대 MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매 포함) 또는 알츠하이머병과 같은 질환 관련 신경퇴행증, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증 등의 치료제 및/또는 예방제로서의 약물의 개발에 중요한 후보이다.

따라서, 본원에 제공된 화합물과 같은 억제제를 통해 BACE를 억제하여 Aβ 및 그의 일부의 침착을 억제하는 것이 유용할 것이다.

Aβ 침착 억제의 치료적 잠재성은 다수의 그룹이 세크레타제 효소를 단리 및 특성화하고, 이들의 잠재적 억제제를 확인하도록 하는 동기를 부여하였다 (예를 들면, WO01/23533 A2, EP0855444, WO00/17369, WO00/58479, WO00/47618, WO00/77030, WO01/00665, WO01/00663, WO01/29563, WO02/25276, US5,942,400, US6,245,884, US6,221,667, US6,211,235, WO02/02505, WO02/02506, WO02/02512, WO02/02518, WO02/02520, WO02/14264, WO05/058311, WO05/097767, WO06/041404, WO06/041405, WO06/0065204, WO06/0065277, US2006287294, WO06/138265, US20050282826, US20050282825, US20060281729, WO06/138217, WO06/138230, WO06/138264, WO06/138265, WO06/138266, WO06/099379, WO06/076284, US20070004786, US20070004730, WO07/011833, WO07/011810, US20070099875, US20070099898, WO07/049532 참조).

본 발명이 화합물은 당업계에 공지된 잠재적 억제제에 비해 유익한 성질, 예를 들면 개선된 hERG 선택성을 나타낸다.

본원에서 유리 염기 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 구조식 I를 갖는 신규 화합물이 제공된다.

상기 식에서,

A는 하나 이상의 R¹로 임의로 치환된 5-원, 6-원 또는 7-원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고;

B는 하나 이상의 R²로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택되고;

C는 하나 이상의 R³으로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택되고;

R¹은 할로겐, 시아노, 니트로, OR⁶, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C_3-6시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, NR⁶(CO)R⁷, 0(CO)R⁶, CO₂R⁶, COR⁶, (SO₂)NR⁶R⁷, NR⁶(SO₂)R⁷, SOR⁶, SO₂R⁶, OSO₂R⁶ 및 SO₃R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤 테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐 및 C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴은 하나 이상의 D로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

2개의 R¹ 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 D로 임의로 치환된 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R², R³ 및 R⁴는 할로겐, 시아노, 니트로, OR⁶, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, NR⁶(CO)R⁷, 0(CO)R⁶, CO₂R⁶, COR⁶, (SO₂)NR⁶R⁷, NR⁶(SO₂)R⁷, SO₂R⁶, SOR⁶, OSO₂R⁶ 및 SO₃R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C_0-6알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐 및 C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴은 하나 이상의 D로 임의로 치환되거나;

2개의 R², R³ 또는 R⁴ 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 D로 임의로 치환된 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R⁵는 수소, 시아노, OR⁶, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆ 알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁶, SO₂R⁶ 및 SO₃R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴은 하나 이상의 D로 임의로 치환될 수 있고;

D는 할로겐, 니트로, CN, OR⁶, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C_0-6알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬헤테로시클릴, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, NR⁶(CO)R⁷, 0(CO)R⁶, CO₂R⁶, COR⁶, (SO₂)NR⁶R⁷, NR⁶SO₂R⁷, SO₂R⁶, SOR⁶, OSO₂R⁶ 및 SO₃R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C_3-6시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C_3- ₆시클로알키닐 또는 C₀ _- ₆알킬헤테로시클릴은 할로, 니트로, 시아노, OR⁶, C₁ _-6알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

q는 O, 1, 2 또는 3이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서의 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 BACE 효소를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE의 활성 조절 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 Aβ-관련 병리학적 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공 한다.

본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, A가 하나 이상의 R¹로 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, B가 6-원 헤테로방향족 고리인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, B가 피리딜인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, B가 5-원 헤테로방향족 고리인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, B가 푸릴, 티에닐 및 티아졸릴로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, R⁵가 수소인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, m이 0인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, m이 2인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, R¹이 할로겐인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, n이 0인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, q가 0인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, C가 하나 이상의 R³으로 치환된 페닐인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, R³이 할로겐, 시아노, OR⁶, C₁ _- ₆알킬 및 OSO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 D로 치환되고, D는 할로겐이고, R⁶은 C₁ _- ₆알킬인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, C가 피리미딜인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, C가 하나 이상의 R³으로 치환된 피리딜인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, R³이 할로겐, 시아노 및 OR⁶으로부터 독립적으로 선택되고, R⁶이 C₁ _- ₆알킬인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서,

A가 6-원 헤테로시클릭 고리이고;

B가 하나 이상의 R²로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;

C가 하나 이상의 R³으로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로방 향족 고리로부터 독립적으로 선택되고;

R³이 할로겐, 시아노, OR⁶, C₁ _- ₆알킬 및 OSO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 D로 치환되고,

R⁵가 수소이고;

D가 할로겐이고;

R⁶이 C₁ _- ₆알킬이고;

m이 0이고;

n이 0이고;

p가 0, 1 또는 2이고;

q가 0인

화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서,

A가 하나 이상의 R¹로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이고;

B가 6-원 헤테로방향족 고리이고;

C가 하나 이상의 R³으로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;

R¹이 할로겐이고;

R³이 할로겐 및 OR⁶으로부터 선택되고;

R⁵가 수소이고;

R⁶이 C₁ _- ₆알킬이고;

m이 2이고;

n이 0이고;

p가 1 또는 2이고;

q가 0인

화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서,

A가 하나 이상의 R¹로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이고;

B가 하나의 R²로 임의로 치환된 6-원 헤테로방향족 고리이고;

C가 하나 이상의 R³으로 임의로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;

R¹이 할로겐이고;

R²가 할로겐이고;

R³이 할로겐 및 OR⁶으로부터 선택되고;

R⁴가 할로겐이고;

R⁵가 수소이고;

R⁶이 C₁ _- ₆알킬이고;

m이 2이고;

n이 0 또는 1이고;

p가 O, 1 또는 2이고;

q가 O 또는 1인

화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서,

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)-바이페닐-3-카르보니트릴 히드로클로라이드;

8-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3'-클로로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이 미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.5 아세테이트;

8-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(2'-플루오로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)-6-플루오로바이페닐-3-카르보니트릴 0.25 아세테이트;

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)-5-클로로바이페닐-3-일 메탄술포네이트 0.5 아세테이트;

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)-4-플루오로바이페닐-3-카르보니트릴 0.25 아세테이트;

8-(3'-클로로-2'-플루오로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-피리딘-4-일-8-[3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3'-(메틸술포닐)바이페닐-3-일]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3'-클로로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로 이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(2',3'-디클로로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3'-에톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.5 아세테이트;

8-(5'-클로로-2'-플루오로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(4'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-피리딘-4-일-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)-5-메톡시바이페닐-3-일 메탄술포네이트 0.25 아세테이트;

8-(2',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드 로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-(3-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-(3-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-(2-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-(2-푸릴)-8-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-(3-티에닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-(3-티에닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.75 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-(2'-플루오로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일- 2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.75 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트; 및

3,3-디플루오로-8-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 1.25 아세테이트인,

유리 염기 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서,

3,3-디플루오로-8-[3-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-피리딘-4-일-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-(2',6-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[4-플루오로-3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.5 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;

3,3-디플루오로-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민; 및

3,3-디플루오로-8-[3-(6-메톡시피라진-2-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트인,

화학식 I의 몇몇 화합물은 입체생성 중심 및/또는 기하 이성질체성 중심 (E-및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 광학 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이들의 염에 관한 것이다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염일 것이나, 다른 염이 화학식 I의 화합물의 생성에 유용할 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 모든 호변이성질체 형태에 관한 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물은 의약으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내 가수분해성 전구체를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리학적 증상의 치료 또는 예방용 의약으로 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 몇몇 다른 실시양태에서, Aβ-관련 병리학적 증상은 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 관련 신경퇴행증, 복합성 혈관 기원 치매, 퇴행증 기원 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증이다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내 가수분해성 전구체의 Aβ-관련 병리학적 증상의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 몇몇 다른 실시양태에서, Aβ-관련 병리학적 증상은 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, 예컨대 MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매 포함) 또는 알츠하이머병과 같은 질환 관련 신경퇴행증, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증 등을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 BACE를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE의 활성 억제 방법을 제공한다. BACE는 주요 β-세크레타제 활성을 나타내는 것으로 생각되며, 아밀로이드-β-단백질 (Aβ)의 생성에서 속도-제한 단계인 것으로 여겨진다. 따라서, 본원에 제공된 화합물과 같은 억제제를 통해 BACE 를 억제하는 것은 Aβ 및 그의 일부의 침착을 억제하는데 유용할 것이다. Aβ 및 그의 일부의 침착은 알츠하이머병과 같은 질환과 관련이 있으므로, BACE는 Aβ-관련 병리학적 증상, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, 예컨대 MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매 포함) 또는 알츠하이머병과 같은 질환 관련 신경퇴행증, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증 등의 치료제 및/또는 예방제로서의 의약의 개발에 중요한 후보이다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내 가수분해성 전구체를 포유동물 (인간 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, Aβ-관련 병리학적 증상, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, 예컨대 MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매 포함) 또는 알츠하이머병과 같은 질환 관련 신경퇴행증, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증 등의 치료 방법을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내 가수분해성 전구체를 포유동 물 (인간 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, Aβ-관련 병리학적 증상, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, 예컨대 MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매 포함) 또는 알츠하이머병과 같은 질환 관련 신경퇴행증, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증 등의 예방 방법을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내 가수분해성 전구체 및 인지 및/또는 기억 향상제를 포유동물 (인간 포함)에게 투여하여 Aβ-관련 병리학적 증상, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, 예컨대 MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매 포함) 또는 알츠하이머병과 같은 질환 관련 신경퇴행증, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증 등을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 인지 향상제, 기억 향상제 및 콜린 에스테라제 억제제로는 오네페질 (아리셉트; Aricept), 갈란타민 (레미닐(Reminyl) 또는 라자다인(Razadyne)), 리바스티그민 (엑셀론; Exelon), 타크린 (코그넥스; Cognex) 및 메만틴 (나멘다(Namenda), 액수라(Axura) 또는 에빅사(Ebixa))이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내 가수분해성 전구체 (구성원이 본원에 제공됨), 및 콜린 에스테라제 억제제 또는 소염제를 포유동물 (인간 포함)에게 투여하여 Aβ-관련 병리학적 증상, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, 예컨대 MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매 포함) 또는 알츠하이머병과 같은 질환 관련 신경퇴행증, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증 등을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 비전형적인 항정신병제를 포유동물 (인간 포함)에게 투여하여 Aβ-관련 병리학적 증상, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, 예컨대 MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병 관련 치매 포함) 또는 알츠하이머병과 같은 질환 관련 신경퇴행증, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증 등, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 질환, 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 비전형적인 항정신병제로는 올란자핀(Olanzapine) (자이프렉사(Zyprexa)로 시판됨), 아리피프라졸(Aripiprazole) (아빌리파이(Abilify)로 시판됨), 리스페리돈(Risperidone) (리스페르달(Risperdal)로 시판됨), 쿠에티아 핀(Quetiapine) (세로쿠엘(Seroquel)로 시판됨), 클로자핀(Clozapine) (클로자릴(Clozaril)로 시판됨), 지프라시돈(Ziprasidone) (제오돈(Geodon)으로 시판됨) 및 올란자핀/플루옥세틴(Fluoxetine) (심비악스(Symbyax)로 시판됨))이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 포유동물 또는 인간은 특정 질환 또는 장애, 예컨대 본원에 기재된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 진단되었다. 이러한 경우에, 치료되는 포유동물 또는 인간은 상기 치료가 필요하다. 그러나, 진단이 미리 수행될 필요는 없다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서의 하나 이상의 본원 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 포함한다.

본 출원에 기재된 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 용어를 명확하게 하기 위한 것이다. 용어 "본원"은 본 출원 전체를 의미한다.

본 발명의 다양한 화합물은 특정 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미체 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 비롯하여 이러한 화합물 모두에 관한 것으로, 이들은 본 발명의 범위에 포함된다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 모두 본 발명에 포함된다. 본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성인 형태의 제조 방법, 예컨대 라세미체 형태의 분할, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 또는 광학적으로 활성인 시약을 사용하는 합성에 의한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 필요한 경우, 라세미체 물질의 분리는 당업계에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성질체는 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 안정한 이성질체는 모두 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이는 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한 구조식의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 포함된다.

치환기에 대한 결합이 고리 내에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차시키는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합할 수 있다. 치환기가 어떠한 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합되어 있는지 표시되지 않고 나열되어 있는 경우, 이러한 치환기는 상기 치환기에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기, 치환기의 위치 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.

본 출원에 사용된, 용어 "임의로 치환된"은 치환이 임의적임을 의미하며, 따라서 지정된 원자 또는 잔기가 치환되지 않을 수도 있다. 치환이 바람직한 경우에, 이러한 치환은 지정된 원자 또는 잔기 상의 임의의 개수의 수소가 지시된 군으 로부터 선택된 것으로 치환되지만, 단 지정된 원자 또는 잔기의 정상적인 원자가는 초과하지 않고, 이러한 치환은 안정한 화합물을 생성해야 한다. 예를 들어, 치환기가 메틸 (즉, CH₃)인 경우, 탄소 원자 상의 3개 수소가 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 예로는 할로겐, CN, NH₂, OH, SO, SO₂, COOH, OC₁ _- ₆알킬, CH₂OH₅, SO₂H, C₁ _- ₆알킬, OC₁ _- ₆알킬, C(=O)C_1- ₆알킬, C(=O)OC_1- ₆알킬, C(=O)NH₂, C(=O)NHC_1- ₆알킬, C(=O)N(C_1-6알킬)₂, SO₂C₁ _- ₆알킬, SO₂NHC₁ _- ₆알킬, SO₂N(C₁ _- ₆알킬)₂, NH(C₁ _- ₆알킬), N(C₁ _- ₆알킬)₂, NHC(=O)C_1- ₆알킬, NC(=O)(C₁ _- ₆알킬)₂, C₅ _- ₆아릴, OC₅ _- ₆아릴, C(=O)C_5- ₆아릴, C(=O)OC_5-6아릴, C(=O)NHC_5- ₆아릴, C(=O)N(C_5- ₆아릴)₂, SO₂C₅ _- ₆아릴, SO₂NHC₅ _- ₆아릴, SO₂N(C_5-6아릴)₂, NH(C₅ _- ₆아릴), N(C₅ _- ₆아릴)₂, NC(=O)C_5- ₆아릴, NC(=O)(C₅ _- ₆아릴)₂, C₅ _- ₆헤테로시클릴, OC₅ _- ₆헤테로시클릴, C(=O)C_5- ₆헤테로시클릴, C(=O)OC_5- ₆헤테로시클릴, C(=O)NHC_5-6헤테로시클릴, C(=O)N(C_5- ₆헤테로시클릴)₂, SO₂C₅ _- ₆헤테로시클릴, SO₂NHC₅ _- ₆헤테로시클릴, SO₂N(C₅ _- ₆헤테로시클릴)₂, NH(C₅ _- ₆헤테로시클릴), N(C₅ _- ₆헤테로시클릴)₂, NC(=O)C_5-6헤테로시클릴, NC(=0)(C₅ _- ₆헤테로시클릴)₂이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 "알킬" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로 사용됨)은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수를 포함하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 포함한 다. 예를 들면 "C₀ _- ₆알킬"은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 아래첨자가 정수 0인 경우 이 첨자가 나타내는 기는 그 기가 존재하지 않을 수 있음을 나타내며, 즉 기들 사이에 직접 결합이 존재한다.

본원에 사용된 "알케닐" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로 사용됨)은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수를 포함하는 분지쇄 및 직쇄 알켄 또는 올레핀 함유 지방족 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면 "C₂ _- ₆알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 나타낸다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 "알키닐" (단독으로 사용되거나 또는 접미사 또는 접두사로 사용됨)은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 특정 개수의 탄소 원자가 제공된 경우에는 특정 개수를 포함하는 분지쇄 및 직쇄 알킨 함유 지방족 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면 "C₂ _- ₆알키닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐을 나타낸다. 알키닐의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, -펜티닐, 헥시닐 및 1-메틸펜트-2-이닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 "방향족"은 방향족 특성 (예를 들면, 4n + 2 비편재화 전자) 을 갖는 하나 이상의 불포화된 탄소 고리(들)을 갖고 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 히드로카르보닐기를 나타낸다. 또한, "헤테로방향족"은 방향족 특성 (예를 들면, 4n + 2 비편재화 전자)을 갖는, 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유하는 하나 이상의 불포화된 고리를 갖는 기를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 방향족 고리 구조를 나타낸다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 단일-고리 방향족기, 예를 들면 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개를 함유하는 고리 구조는 폴리시클릭, 예를 들면 나프틸일 것이다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 2개의 연결 고리 (이 고리들은 "융합 고리"임) (여기서, 고리 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들면 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있음)에 공통적인 둘 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 용어 오르토, 메타 및 파라는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들면, 명칭 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 포화된 고리 기를 포함한다. 이들은 융합 또는 가교 폴리시클릭계를 포함할 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 이들의 고리 구조에 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 고리 구조에 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 갖는다. 예를 들면, "C₃ _-6 시 클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 기를 나타낸다.

본원에 사용된 "시클로알케닐"은 고리에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 고리-함유 히드로카르빌기를 나타낸다.

본원에 사용된 "시클로알키닐"은 고리에 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 고리-함유 히드로카르빌기를 나타낸다.

본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. "반대이온"은 작은 음하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트 등을 나타내는데 사용된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로고리"는 포화되거나, 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리를 나타내며, 이는 (달리 언급되지 않는 한) 3 내지 20개의 원자를 함유하고, 이들 중 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고 (달리 특정되지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있음), 이 때 -CH₂-기는 -C(O)-로 임의로 치환되고; 달리 언급되지 않는 한 고리 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)을 형성하거나 또는 고리 질소가 임의로 4급화되고; 고리-NH는 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실에 의해 임의로 치환되고; 고리는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된다. 헤테로시클릴 내의 S 및 O 원 자의 전체 개수가 1을 초과하는 경우에 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않은 것으로 이해된다. 상기 헤테로시클릴기가 바이- 또는 트리시클릭인 경우에 하나 이상의 고리가 임의로는 헤테로방향족 또는 방향족 고리일 수 있으나, 단 하나 이상의 고리는 비-헤테로방향족이다. 상기 헤테로시클릴기가 모노시클릭인 경우에 이는 방향족이 아니어야 한다. 헤테로시클릴의 예로는 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, N-포르밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 2,5-디옥소이미다졸리디닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로고리를 나타낸다. 헤테로아릴기는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 계를 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 플루오레노닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖고, 또 다른 실시양태에서는 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤 테로아릴기는 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 헤테로방향족기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 헤테로방향족기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.

본원에 사용된 용어 "보호기"는 원하지 않는 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성인 관능기를 보호하는 임시 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는 각각 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈이 있다. 보호기 화학 분야를 참조한다 (문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed.; Wiley: New York, 1999]).

본원에 사용된 "제약상 허용되는"은 인간 및 동물의 조직과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 타당한 이점/위험 비를 나타내면서 접촉시키는데 사용하기 적합한 (음파 의학 판단 범위에 포함됨) 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타낸다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 형성에 의해 변형된 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 제약상 허용되는 염의 예로는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 미네랄산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들면 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합 물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산으로부터 유래된 것을 포함한다.

본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 (일반적으로는 비수성 매질, 예컨대 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용됨) 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.

본원에 사용된 "호변이성질체"는 수소 원자의 이동으로부터 생성된 평형 상태로 존재하는 다른 구조적 이성질체를 의미한다. 예를 들면, 케토-에놀 호변이성질체화는 생성된 화합물이 케톤 및 불포화된 알콜 모두의 성질을 갖는다.

본원에 사용된 "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리하고 효능있는 치료제로 제제화는데 있어 남아있기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물은 또한 수화물 및 용매화물을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 (즉, 자연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있 는 적합한 방사성핵종은 ²H (또한, 중수소는 D로 기재함), ³H (또한, 삼중수소는 T로 기재함), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵0, ¹⁷0, ¹⁸0, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정 적용에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 시험관내 수용체 표지 및 경쟁 분석의 경우, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S가 혼입된 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상화 적용의 경우, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.

"방사성표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성핵종이 혼입된 화합물로 이해된다. 몇몇 실시양태에서, 방사성핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 정의된 항-치매 치료는 단일 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 다음과 같은 부류의 제제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 아세틸 콜린에스테라제 억제제, 소염제, 인지 및/또는 기억 향상제 또는 비전형적인 항정신병제.

이러한 공동 치료는 치료제의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하여 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 사용한 다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 구강, 질, 직장, 흡입, 주입, 설하, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복막내, 흉부내, 정맥내, 경막외강, 수막강내, 뇌실내 및 관절 주사에 의해 투여될 수 있다.

투여량은 특정 환자에게 가장 적절한 개별 처방 및 투여 수준을 결정하는 경우 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 보통 담당의가 고려하는 다른 요인에 따라 달라질 것이다.

치매 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 치매 징후를 징후적으로 완화시키거나, 치매의 진행을 지연시키거나, 또는 치매 징후가 있는 환자가 악화될 위험을 감소시키는데 충분한 양이다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 비활성 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 샤세 및 좌제를 포함한다.

고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 또는 정제 붕해제로 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며; 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.

분말에서, 담체는 미분된 고체이고, 이는 미분된 활성 성분과 혼합된다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 성질을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 원하는 형태 및 크기로 압착한다.

좌제 조성물 제조의 경우, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 및 코코 아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 여기에 활성 성분을 예를 들면 교반하여 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고체화시킨다.

적합한 담체로는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물의 치료적 처치 (예방적 처치 포함)를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 이는 보통 제약 조성물로서 표준 제약 실무에 따라 제제화된다.

본 발명의 화합물 이외에도, 본 발명의 제약 조성물은 또한 본원에 언급된 하나 이상의 질환 증상을 치료하는데 가치있는 하나 이상의 약리학적 물질을 함유하거나 또는 이와 함께 (동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.

용어 조성물은 활성 성분 또는 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 담체의 제제를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들면 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 비강 스프레이, 좌제, 미분된 분말 또는 에어로졸 또는 네뷸라이저 (흡입용), 및 비경구 투여용 (정맥내, 근육내 또는 주입 포함) 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 에멀젼의 형태로 제제화될 수 있다.

액체 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 활성 화합물의 멸균된 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로 서 언급될 수 있다. 액체 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제제화될 수 있다. 경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 경우에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물 중에 점성 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 공지된 다른 현탁화제와 함께 분산시켜 제조할 수 있다.

제약 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 이 때 포장은 별도의 양의 제제를 함유하며, 예를 들면 바이알 또는 앰풀에 포장된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 그 자체로 캡슐, 샤세 또는 정제일 수 있거나, 또는 적절한 개수의 상기 임의의 포장 형태일 수 있다.

조성물은 임의의 적합한 투여 경로 및 수단에 사용되도록 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제는 경구, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 수막강내 및 경막외강 포함) 투여에 적합한 제제에 사용되는 것을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제시되고, 임의의 제약 업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

고체 조성물의 경우, 통상적인 비-독성 고체 담체, 예를 들면 제약 등급의 만니톨, 락토스, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카르보네이트 등이 사용될 수 있 다. 액체 제약상 투여가능한 조성물은, 예를 들면 담체, 예를 들면 물, 염수 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 제약 아주반트를 용해, 분산시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 경우에 따라, 투여되는 제약 조성물은 또한 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들면, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 명백할 것이다 (예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975] 참조).

본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 유도체화될 수 있다. 본원에 사용된 화합물의 "유도체"는 염 (예를 들면, 제약상 허용되는 염), 임의의 착체 (예를 들면, 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 봉입 착체 또는 클라트레이트, 또는 금속 이온, 예컨대 Mn² ⁺ 및 Zn² ⁺와의 배위 착체), 유리 산 또는 염기, 화합물의 다형성 형태, 용매화물 (예를 들면, 수화물), 전구약물 또는 지질, 커플링 대상 및 보호기를 포함한다. "전구약물"은 예를 들면 생체내에서 생물학상 활성 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물의 염은 바람직하게는 생리학상 허용성이 높고, 비-독성이다. 염의 다수의 예는 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 염은 모두 본 발명의 범위 내에 속하며, 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다.

화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우, 이들은 예를 들면 당업자에게 공지된 방법에 따라 알킬화제와 반응시켜 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.

아민 관능기를 함유하는 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 관능기를 함유하는 화합물에 대한 언급은 본원에서 또한 N-옥시드를 포함한다.

화합물이 여러 아민 관능기를 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 질소-함유 헤테로고리의 질소 원자 또는 3급 아민의 N-옥시드이다.

N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들면, 퍼록시카르복실산)으로 처리하여 형성할 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조). 보다 특히, N-옥시드는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차 (여기서, 아민 화합물은, 예를 들면 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼록시벤조산 (MCPBA)과 반응시킴)로 제조할 수 있다.

화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물의 모든 개별 광학 형태, 예컨대 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라 라세미체 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.

화합물은 다수의 상이한 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화합물에 대한 언급은 이러한 형태를 모두 포함한다. 명확하게 하기 위해, 화합물이 여러 기하 이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 오직 하나 만이 구체적으로 기재 또는 도시되어 있는 경우에라도 다른 모든 형태가 본 발명의 범위에 포함된다.

투여되는 화합물의 양은 치료되는 환자에 따라 달라질 것이며, 일일 약 100 ng/kg(체중) 내지 100 mg/kg(체중)에서 달라질 것이고, 바람직하게는 일일 10 pg/kg 내지 10 mg/kg일 것이다. 예를 들어, 투여량은 본 개시문 및 당업계의 통상의 지식으로부터 당업자가 용이하게 확정할 수 있다. 따라서, 당업자는 본 발명의 방법으로 투여되는 조성물 내의 화합물 및 임의의 첨가제, 비히클 및/또는 담체의 양을 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명의 화합물은 β 세크레타제 (BACE 포함) 활성을 시험관내에서 억제하는 것으로 밝혀졌다. β 세크레타제의 억제제는 Aβ 펩티드의 형성 또는 축적을 차단하는데 유용한 것으로 나타났으므로, 알츠하이머병 및 Aβ 펩티드의 상승된 수준 및/또는 침착과 관련된 다른 신경퇴행증성 질환의 치료에 유익한 효과를 갖는다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병 및 치매 관련 질환의 치료에 사용될 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이들의 염은 노화-관련 질환, 예컨대 알츠하이머, 뿐만 아니라 다른 Aβ 관련 병리학적 증상, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증에 대해 활성일 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 아마도 단일 제제로 사용될 것이나, 광범위한 인지 결핍 향상제와 함께 사용될 수도 있을 것으로 기대된다.

제조 방법

본 발명은 또한 유리 염기 또는 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물의 제조 과정에 관한 것이다. 상기 과정에 대한 아래 설명 전반에 걸쳐, 적절한 경우에는 유기 합성 분야의 당업자에게 용이하게 이해되는 방식으로 적합한 보호기가 다양한 반응물질 및 중간체에 첨가된 후에 이로부터 제거되는 것으로 이해된다. 이러한 보호기 사용에 대한 통상적인 절차 뿐만 아니라 적합한 보호기의 예가 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3^rd Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기재되어 있다. 마이크로파가 반응 혼합물의 가열에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

중간체의 제조

이 과정 (여기서, A, B, C, D, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 달리 특정되지 않는 한 상기 정의된 바와 같음)은 다음과 같은 단계를 포함한다.

(i) 화학식 II의 화합물을 디아조화시켜 화학식 III의 화합물 (여기서, 할로는 브롬 또는 클로라이드를 나타냄)을 수득하는 단계.

상기 반응은 적절한 아민을 아질산으로 처리한 후에 형성된 디아조늄 염을 적절한 제1 구리 할라이드, 예컨대 브롬화구리(I) 또는 염화구리(I), 또는 구리 및 브롬화수소산 또는 염산으로 처리하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 -20 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 물 중에서 수행할 수 있다.

(ii) 화학식 III의 화합물 (여기서, 할로는 할로겐, 예컨대 브롬 또는 염소를 나타냄)을 보릴화시켜 화학식 IV의 화합물 (여기서, R⁸은 수소, 알킬, 아릴을 나타내거나, 또는 2개의 R⁸은 시클릭 보론산 에스테르를 형성할 수 있음)을 수득하는 단계.

상기 반응은 다음과 같이 수행될 수 있다.

a) 알킬리튬, 예컨대 부틸리튬, 또는 마그네슘, 및 적합한 붕소 화합물, 예컨대 트리메틸 보레이트 또는 트리이소프로필 보레이트가 사용될 수 있다. 이 반응은 78 ℃ 내지 +20 ℃의 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 헥산 또는 디클로로메탄 중에서 수행할 수 있다. 또는,

b) 적합한 리간드, 예컨대 트리시클로헥실포스핀 또는 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐, 및 적합한 염기, 예컨대 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 칼륨 아세테이트의 존재 또는 부재하에, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(O) 테트라키스트리페닐포스핀, 팔라듐 디페닐포스핀페로센 디클로라이드 또는 팔라듐 아세테이트의 존재하에 적합한 붕소 종, 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란, 비스카테콜레 이토디보론, 또는 피나콜보란이 사용될 수 있다. 이 반응은 20 ℃ 내지 +160 ℃의 온도에서 디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, 물, 에탄올 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.

(iii) 화학식 V의 화합물 (여기서, 할로는 할로겐, 예를 들면 브로마이드를 나타내고, R⁹는 아릴 또는 헤테로아릴임) 및 화학식 VI의 화합물 (여기서, R¹⁰은 아릴 또는 헤테로아릴임)을 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계.

상기 반응은 화학식 V의 화합물을 알킬리튬, 예컨대 부틸리튬, 또는 마그네슘으로 처리한 후에 화학식 VI의 화합물을 첨가하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 -78 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행할 수 있다.

(iv) 화학식 VII의 화합물을 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계.

상기 반응은 적절한 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드, 시아노보로히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용하는 환원에 의해 수행할 수 있다. 상기 반응은 -78 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행할 수 있다.

(v) 화학식 VIII의 화합물을 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계.

화학식 VIII의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재 또는 부재하에 적합한 티오카르보닐 전달 시약, 예컨대 O,O-디피리딘-2-일 티오카르보네이트 또는 티오포스젠으로 처리하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 -78 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 수행할 수 있다.

(vi) 화학식 IX의 화합물을 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계.

상기 반응은 적절한 이소티오시아네이트 및 이황화탄소를 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 -78 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드로 처리하여 수행할 수 있다.

(vii) 화학식 X의 화합물을 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계.

상기 반응은 화학식 X의 화합물을 적절한 디아민, 예컨대 1,3-디아미노프로판, 에틸렌디아민 또는 디아민, 예컨대 문헌 [Tetrahedron 1994, 50(29), 8617] 및 [Tetrahedron 1995, 5/(10), 2875]에 기재된 디아민으로 처리하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 수행할 수 있다.

(viii) 화학식 XI의 화합물을 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하는 단계.

상기 반응은 적절한 티온, 예컨대 화학식 XI의 화합물을 적절한 산화제, 예컨대 tert-부틸 히드로퍼록시드 및 수성 암모니아로 처리하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 수행할 수 있다.

(ix) 화학식 XIII의 화합물 (여기서, E는 화학식 I의 고리 B, C 또는 페닐임)을 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계.

상기 반응은 메틸 에테르를 -78 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 루이스 산, 예컨대 삼브롬화붕소로 처리하여 수행할 수 있다.

(x) 화학식 XIV의 화합물 (여기서, E는 화학식 I의 고리 B, C 또는 페닐임)을 반응시켜 화학식 XV의 화합물 (여기서, R¹¹은 알킬임)을 수득하는 단계.

상기 반응은 적절한 알콜을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 술포닐 클로라이드 또는 무수물, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드, 1-프로판술포닐 클로라이드, 시클로프로판술포닐 클로라이드 또는 메탄술폰산 무수물로 처리하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 수행할 수 있다.

최종 생성물의 제조 방법

본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물 (여기서, A, B, C, D, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 달리 특정되지 않는 한 상기 정의된 바와 같음) 및 이들의 염의 제조 과정이다. 산 염을 수득하는 것이 바람직한 경우, 유리 염기는 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 클로로포름 또는 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물 중에서 수소 할라이드, 예컨대 염화수소와 같은 산으로 처리할 수 있으며, 반응은 -30 ℃ 내지 +50 ℃ 사이에서 일어날 수 있다.

(a) 화학식 XIV의 화합물 (여기서, 할로는 할로겐, 예컨대 브롬을 나타냄)을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계.

상기 과정 (a)의 반응은 적합한 화합물, 예컨대 화학식 XVI의 화합물을 화학식 IV의 적절한 아릴 보론산 또는 에스테르 (여기서, R⁸은 수소, 알킬, 아릴을 나타내거나, 또는 2개의 R⁸은 시클릭 보론산 에스테르를 형성할 수 있음)와 커플링시켜 수행할 수 있다. 상기 반응은 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 또는 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐의 존재 또는 부재하에 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 디페닐포스핀페로센 디클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 사용하거나, 또는 아연 및 나트륨 트리페닐포스핀트리메타술포네이트와 함께 니켈 촉매, 예컨대 목탄 상 니켈 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄니켈 디클로라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 세슘 플루오라이드, 알킬 아민, 예컨대 트리에틸 아민, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 히드록시드, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 수산화나트륨이 반응에 사용될 수 있으며, 이는 +20 ℃ 내지 +160 ℃의 온도 범위에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 물, 에탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행할 수 있다.

일반적 방법

사용되는 출발 물질은 상업적인 공급원으로부터 입수가능하거나, 또는 문헌 절차에 따라 제조할 수 있다.

¹H NMR 스펙트럼은 ¹H에 대해 400 MHz에서 작동하는, Z-구배를 갖는 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커(Bruker) DPX400 NMR 분광계를 이용하거나, 또는 400 MHz ¹H에서 작동하는, Z-구배를 갖는 3 mm 유동 주사 SEI ¹H/D-¹³C 프로브헤드가 장착된 브루커 av400 NMR 분광계를 이용하고, 샘플 주사를 위해 BEST 215 액체 핸들러를 사용하여 지시된 중수소화 용매 중에서 기록하였다. 화학적 이동은 ppm으로 제시하였다. 공명 다중도는 단일 피크, 이중 피크, 3중 피크, 4중 피크, 다중 피크 및 넓은 피크를 각각 s, d, t, q, m 및 br로 나타내었다.

LC-MS 분석은 워터스 알리언스(Waters Alliance) 2795 HPLC, 워터스 PDA 2996 다이오드 배열 검출기, 세덱스(Sedex) 75 ELS 검출기 및 ZMD 단일 4중극자 질량 분광계로 구성된 LC-MS 시스템 상에서 수행하였다. 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 모드로 작동하는 전자분사 이온 공급원 (ES)이 장착되어 있다. 각각 캐필러리 전압은 3.2 kV로 설정하고, 콘 전압은 30 V로 설정하였다. 질량 분광계는 0.7s의 스캔 시간에 의해 m/z 100-600 사이에서 스캔하였다. 다이오드 배열 검출기를 200-400 nm으로부터 스캔하였다. ELS 검출기의 온도를 40 ℃로 조정하고, 압력을 1.9 bar로 설정하였다. 분리를 위해 100％ A (A: 5％ 아세토니트릴 중 10mM 암모늄 아세테이트)에서 출발하여 100％ B (B: 아세토니트릴)에서 종결되는 선형 구배를 적용하였다. 사용되는 컬럼은 1.0 mL/분의 유속으로 러닝되는 X-Terra MS C8, 3.0 mm×50 mm, 3.5 ㎛ (워터스)이다. 컬럼 오븐 온도는 40 ℃로 설정하였다.

또는, LC-MS 분석은 워터스 알리언스 2795 HPLC, 워터스 PDA 2996 다이오드 배열 검출기, 세덱스 75 ELS 검출기 및 ZQ 단일 4중극자 질량 분광계로 이루어진 LC-MS 시스템 상에서 수행하였다. 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 모드로 작동하는 전자분사 이온 공급원 (ES)이 장착되어 있다. 각각 캐필러리 전압은 3.2 kV로 설정하고, 콘 전압은 30 V로 설정하였다. 질량 분광계는 0.3s의 스캔 시간에 의해 m/z 100-700 사이에서 스캔하였다. 다이오드 배열 검출기를 200-400 nm으로부터 스캔하였다. ELS 검출기의 온도를 40 ℃로 조정하고, 압력을 1.9 bar로 설정하였다. 분리는 1 mL/분의 유속으로 러닝되는 X-Terra MS C8, 3.0 mm×50 mm, 3.5 ㎛ (워터스) 상에서 수행하였다. 100％ A (A: 5％ 아세토니트릴 중 10mM 암모늄 아세테이트 또는 5％ 아세토니트릴 중 8mM 포름산)에서 출발하여 100％ B (B: 아세토니트릴)에서 종결되는 선형 구배를 적용하였다. 컬럼 오븐 온도를 40 ℃로 설정하였다.

또는, LC-MS 분석은 워터스 알리언스 2795 HPLC, 워터스 PDA 2996 다이오드 배열 검출기, 세덱스 85 ELS 검출기 및 ZQ 단일 4중극자 질량 분광계로 구성된 LC-MS 시스템 상에서 수행하였다. 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 모드로 작동되는 전자분사 이온 공급원 (ES)이 장착되어 있다. 각각 캐필러리 전압은 3.2 kV로 설정하고, 콘 전압은 30 V로 설정하였다. 질량 분광계를 0.3s의 스캔 시간으로 m/z 100-700 사이에서 스캔하였다. 다이오드 배열 검출기를 200-400 nm으로부터 스캔하였다. ELS 검출기의 온도를 40 ℃로 조정하고, 압력을 1.9 bar로 설정하였다. 분리는 1 mL/분의 유속으로 러닝되는 X-Terra MS C8, 3.0 mm×50 mm, 3.5 ㎛ (워터스) 상에서 수행하였다. 100％ A (A: 5％ 아세토니트릴 중 10mM 암모늄 아세테이트 또는 5％ 아세토니트릴 중 8mM 포름산)에서 출발하여 100％ B (B: 아세토니트릴)에서 종결되는 선형 구배를 적용하였다. 컬럼 오븐 온도를 40 ℃로 설정하였다.

또는, LC-MS 분석은 PDA (워터스 2996) 및 워터스 ZQ 질량 분광계를 갖는 워터 어퀴티 시스템(Water Acquity system) 상에서 수행하였다. 컬럼; 어퀴티 UPLC(상표명) BEH C₈ 1.7 ㎛, 2.1×50mm. 컬럼 온도를 65 ℃로 설정하였다. LC-분리를 위해 100％ A (A: 95％ MilliQ 물 중 0.01M 암모늄 아세테이트 및 5％ 아세토니트릴)로부터 100％ B (5％ MilliQ 물 중 0.01M 암모늄 아세테이트 및 95％ 아세토니트릴)로의 선형 구배 (2분)를 유속 1.2 mL/분으로 적용하였다. PDA를 210-350 nm으로부터 스캔하고, 순도 결정을 위해 254 nm에서 추출하였다. ZQ 질량 분광계 는 ES에서 pos/neg 전환 모드로 러닝시켰다. 캐필러리 전압은 3 kV이고, 콘 전압은 30 V였다.

또는, LC-MS 분석은 워터스 샘플 매니저 2777C, 워터스 1525 μ 이중 펌프, 워터스 1500 컬럼 오븐, 워터스 ZQ 단일 4중극자 질량 분광계, 워터스 PDA2996 다이오드 배열 검출기 및 세덱스 85 ELS 검출기로 구성된 LC-MS 상에서 수행하였다. 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 모드로 작동되는 전자분사 이온 공급원 (ES)이 장착되어 있다. 질량 분광계를 0.3s의 스캔 시간으로 m/z 100-700 사이에서 스캔하였다. 각각 캐필러리 전압을 3.4 kV로 설정하고, 콘 전압을 30 V로 설정하였다. 다이오드 배열 검출기를 200-400 nm으로부터 스캔하였다. ELS 검출기의 온도를 40 ℃로 조정하고, 압력을 1.9 bar로 설정하였다. 분리를 위해 100％ A (A: 5％ 아세토니트릴 중 10mM 암모늄 아세테이트 또는 5％ 아세토니트릴 중 8mM 아세트산)에서 출발하여 100％ B (B: 아세토니트릴)에서 종결되는 선형 구배를 적용하였다. 사용되는 컬럼은 1 mL/분의 유속으로 러닝되는 Gemini C18, 3.0 mm×50 mm, 3 ㎛ (페노메넥스; Phenomenex)였다. 컬럼 오븐 온도를 40 ℃로 설정하였다.

또는, LC-MS 분석은 워터스 샘플 매니저 2777C, 워터스 1525 μ 이중 펌프, 워터스 1500 컬럼 오븐, 워터스 ZQ 단일 4중극자 질량 분광계, 워터스 PDA2996 다이오드 배열 검출기 및 세덱스 85 ELS 검출기로 구성된 LC-MS 상에서 수행하였다. 질량 분광계에는 대기압 화학적 이온화 (APCI) 이온 공급원이 장착되어 있고, 여기에는 대기압 광이온화 (APPI) 장치가 추가로 장착되어 있다. 질량 분광계를 APCI 및 APPI 모드 사이에서 전환되는 양성 모드로 스캔하였다. 질량 범위를 0.3s의 스 캔 시간을 사용하여 m/z 120-800으로 설정하였다. APPI 반사 전극 및 APCI 코로나를 각각 0.86 kV 및 0.80 μA로 설정하였다. 또한, APCI 및 APPI 모드 모두에서 탈용매화 온도 (300 ℃), 탈용매화 가스 (400 L/Hr) 및 콘 가스 (5 L/Hr)를 유지하였다. 1 mL/분의 유속으로 러닝되는 Gemini 컬럼 C18, 3.0 mm×50 mm, 3 ㎛ (페노메넥스)을 사용하여 분리를 수행하였다. 100％ A (A: 5％ 메탄올 중 10mM 암모늄 아세테이트)에서 출발하여 100％ B (메탄올)에서 종결되는 선형 구배를 사용하였다. 컬럼 오븐 온도를 40 ℃로 설정하였다.

또는, LC-MS 분석은 알리언스 2690 분리 모듈, 워터스 2487 이중 1 흡광도 검출기 (220 및 254 nm) 및 워터스 ZQ 단일 4중극자 질량 분광계로 구성된 워터스 LC-MS 상에서 수행하였다. 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 모드로 작동하는 전자분사 이온 공급원 (ESI)이 장착되어 있다. 캐필러리 전압은 3 kV이고, 콘 전압은 30 V였다. 질량 분광계를 0.3 또는 0.8s의 스캔 시간으로 m/z 97-800 사이에서 스캔하였다. 크로모리쓰 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e (100×4.6 mm) 상에서 분리를 수행하였다. 95％ A (A: 0.1％ 포름산 (수성))에서 출발하여 100％ B (아세토니트릴)에서 종결되는 선형 구배를 적용하였다 (5분). 유속: 2.0 mL/분.

GC-MS: 아질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)에서 공급하는 GC-MS 시스템 (GC 6890, 5973N MSD) 상에서 화합물을 확인하였다. 사용되는 컬럼은 VF-5 MS, ID 0.25 mm×15 m, 0.25 ㎛ (배리언 인크.(Varian Inc.))이다. 40 ℃ (1분 유지)에서 출발하여 300 ℃ (1분 유지)에서 종결되는 선형 온도 구배를 적용하였다 (25 ℃/분). 질량 분광계에는 화학적 이온화 (CI) 이온 공급원이 장착되어 있고, 반응 가스는 메탄이었다. 질량 분광계에는 전자 충돌 (EI) 이온 공급원이 장착되어 있고, 전자 전압을 70 eV로 설정하였다. 질량 분광계를 m/z 50-500 사이에서 스캔하고, 스캔 속도는 3.25 스캔/s로 설정하였다.

또는, 아질런트 테크놀로지스에서 공급하는 GC-MS 시스템 (GC 6890, 5973N MSD) 상에서 화합물을 확인하였다. 질량 분광계에는 SIM GmbH에서 제작한 직접 주입 프로브 (DIP) 인터페이스가 장착되어 있다. 질량 분광계에는 화학적 이온화 (CI) 이온 공급원이 장착되어 있고, 반응 가스는 메탄이었다.

질량 분광계에는 전자 충돌 (EI) 이온 공급원이 장착되어 있고, 전자 전압은 70 eV로 설정하였다. 질량 분광계를 m/z 50-500 사이에서 스캔하고, 스캔 속도를 3.25 스캔/s로 설정하였다. 40 ℃ (1분 유지)에서 출발하여 300 ℃ (1분 유지)에서 종결되는 선형 온도 구배를 적용하였다 (25 ℃/분). 사용되는 컬럼은 VF-5 MS, ID 0.25 mm×30 m, 0.25 ㎛ (배리언 인크.)이다.

정제용-HPLC: 정제용 크로마토그래피를 다이오드 배열 검출기가 장착된 워터스 자동 정제 HPLC 상에서 수행하였다. 컬럼: XTerra MS C8, 19×300 mm, 10 ㎛. 구배: 아세토니트릴/MilliQ 물 중 5％ 아세토니트릴 중 0.1M 암모늄 아세테이트. 유속: 20 mL/분. 별법으로, 워터스 시메트리(등록상표) 컬럼 (C18, 5 ㎛, 100 mm×19 mm)이 장착된 쉬마주(Shimadzu) SPD-10A UV-vis.-검출기가 장착된 반-정제용 쉬마주 LC-8A HPLC 상에서 정제하였다. 구배: 아세토니트릴/MilliQ 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산. 유속: 10 mL/분. 별법으로, 다른 컬럼을 사용하였다; 아 틀란티스(Atlantis) C18 19×100 mm, 5 ㎛ 컬럼. 구배: 아세토니트릴/MilliQ 물 중 5％ 아세토니트릴 중 0.1M 암모늄 아세테이트. 유속: 15 mL/분.

또는, 정제용-HPLC는 오토샘플러(AutoSampler) 복합 자동 분별 수집장치 (워터스 2767), 구배 펌프 (워터스 2525), 재생 펌프 (워터스 600), 구성 펌프 (워터스 515), 워터스 활동 분배기, 컬럼 스위치 (워터스 CFO), PDA (워터스 2996) 및 워터스 ZQ 질량 분광계가 장착된 워터스 FractionLynx 시스템 상에서 수행하였다. 컬럼; XBridge(상표명) Prep C8 5 ㎛ OBD(상표명) 19×100 mm, 가드 컬럼; XTerra(등록상표) Prep MS C8 10 ㎛, 19×10 mm 카트리지. LC-분리를 위해 100％ A (95％ MilliQ 물 중 0.1M 암모늄 아세테이트 및 5％ 아세토니트릴)로부터 100％ B (100％ 아세토니트릴)로의 구배를 유속 25 mL/분으로 적용하였다. PDA를 210-350 nm으로부터 스캔하였다. ZQ 질량 분광계는 ES에서 양성 모드로 러닝시켰다. 캐필러리 전압은 3 kV이고, 콘 전압은 30 V였다. 혼합 촉발 UV 및 MS 신호는 분별 수집을 결정하였다.

마이크로파 가열은 2450 MHz에서 연속적으로 조사하는, 크리에이터(Creator) 또는 이니시에이러(Initiaror) 또는 스미쓰(Smith) 합성장치 단일-모드 마이크로파 공동에서 수행하였다.

박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크(Merch) TLC-플레이트 (실리카 겔 60 F₂₅₄) 상에서 수행하고, UV로 스폿을 가시화하였다. 컬럼 크로마토그래피를 RediSep(상표명) 정상 플래쉬 컬럼를 사용하거나 머크(Merck) 실리카 겔 60 (0.040-0.063 mm) 을 사용하여 콤비 플래쉬(등록상표) 콤패니언(Companion)(상표명) 상에서 수행하였다.

화합물은 ACD/Name 버젼 8.0 또는 9.0 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.) (ACD/Labs) (캐나다 온타리오주 토론토 소재)) (www.acdlabs.com) 2004를 사용하여 명명하였다.

아래 본 발명의 화합물의 비-제한적 실시예를 기재한다.

실시예 1

4- 브로모 -1- 플루오로 -2- 메톡시벤젠

수성 브롬화수소산 (48％, 2.41 mL)을 물 (10 mL) 중 4-플루오로-3-메톡시아닐린 (1.0 g, 7.1 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (538 mg, 7.8 mmol)의 용액을 0 내지 5 ℃의 온도를 유지시키면서 15분 동안 적가하였다. 생성된 디아조늄염 용액을 75 ℃로 예열한 물 (5 mL) 중 브롬화구리(I) (1.12 g, 7.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 철저하게 진탕시키고, 수성 브롬화수소산 (48％, 12.07 mL)을 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 과량의 물을 첨가하고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 추출물을 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 1.02 g (70％ 수율)을 수득하였다.

실시예 2

2-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란

무수 1,2-디메톡시에탄 (12 mL)을 4-브로모-1-플루오로-2-메톡시벤젠 (1.02 g, 5.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (228 mg, 0.25 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (209 mg, 0.75 mmol), 칼륨 아세테이트 (732 mg, 7.5 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (1.14 g, 4.5 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 150 ℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 주변 온도로 냉각되었을 때, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였다: MS (EI) m/z 252 [M+●].

실시예 3

3- 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀

표제 화합물을 3-클로로-5-메톡시페놀로부터 출발하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 합성하였다 (48％ 수율). 용출액으로서 디클로로메탄/아세토니트릴의 구배 (100/0-90/10)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

실시예 4

3- 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 메탄술포네이트

디클로로메탄 (3 ml) 중 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (0.12 g, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 아르곤 분위기하에 트리에틸아민 (0.058 g, 0.58 mmol)을 첨가한 후에 메탄술포닐 클로라이드 (0.071 g, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에 도달하도록 하고, 18시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 용출액으로서 디 클로로메탄/아세토니트릴의 구배 (100/0-90/10)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.050 g (32％ 수율)을 수득하였다.

실시예 5

3- 클로로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페놀

3-브로모-5-클로로페놀 (5 g, 19.9 mmol, 문헌 [Maleczka R. E. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7792-7793]에 기재되어 있음), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (6.06 g, 23.9 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (487 mg, 0.6 mmol), 칼륨 아세테이트 (5.86 g, 59.7 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (60 mL) 및 물 (4 mL)을 4개의 마이크로파 바이알에 분배하고, 마이크로파로 각각 15분 동안 150 ℃에서 조사하였다. 주변 온도로 냉각되었을 때, 혼합물을 모으고, 염수로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄 중 0-5％ 아세토니트릴 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.43 g (28％ 수율)을 수득하였다.

실시예 6

3- 클로로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 메탄술포네이트

메탄술포닐 클로라이드 (122 ㎕, 0.79 mmol)를 무수 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (200 mg, 0.79 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 mL, 3.14 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조질의 표제 화합물 0.200 g (86％ 수율)을 수득하였다.

실시예 7

2-(3- 클로로 -5- 메톡시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란

테트라히드로푸란 (무수, 1.5 mL) 중 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (200 mg, 0.79 mmol)을 테트라히드로푸란 (무수, 0.5 mL) 중 수소화나트륨의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 요오도메탄 (147 ㎕, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (1 mL)을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조질의 표제 화합물 0.170 g (90％ 수율)을 수득하였다.

실시예 8

1-(3- 브로모페닐 )-1-피리딘-4- 일메탄아민

부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 10.20 mL, 25.40 mmol)을 무수 디에틸 에테르 (60 mL) 중 1,3-디브로모-벤젠 (6 g, 25.40 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 디에틸 에테르 (45 mL) 중 4-시아노피리딘 (2.64 g, 25.40 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에 도달하도록 하고, 무수 메탄올 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45분 더 교반하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (1.3 g, 34.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (40 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 수성상을 디클로로메탄 (40 mL)으로 2회 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 생성물을 용출액으로서 클로로포름:메탄올 0-10％ 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4.22 g (63％ 수율)을 수득하였다.

실시예 9

4-[(3- 브로모페닐 )( 이소티오시아네이토 ) 메틸 ]피리딘

O,O-디피리딘-2-일 티오카르보네이트 (183 mg, 0.79 mmol; 문헌 [Kim S. et al. Tetrahedron Lett. 1985, 26(13), 1661-1664]에 기재되어 있음)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-1-피리딘-4-일메탄아민 (100 mg, 0.38 mmol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조질의 생성물 0.100 g (86％ 수율)을 수득하였다: MS (ES) m/z 305, 307 [M+H]⁺.

실시예 10

4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-피리딘-4-일- 티아졸리딘 -2,5- 디티온

무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-[(3-브로모페닐)(이소티오시아네이토)메틸]피리딘 (4.63 g, 15.19 mmol) 및 이황화탄소 (1.82 mL, 30.38 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 칼륨 t-부톡시드 (2.56 g, 22.79 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 주변 온도에 도달하도록 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 용출액으로서 클로로포름:메탄올 0-10％ 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4.95 g (85％ 수율)을 수득하였다: MS (ES) m/z 382, 383 [M+1]⁺.

실시예 11

8-(3- 브로모페닐 )-8-피리딘-4-일-3,4,7,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6(2H)- 티온

에탄올 (40 mL) 중 4-(3-브로모-페닐)-4-피리딘-4-일-티아졸리딘-2,5-디티온 (1.99 g, 5.22 mmol) 및 1,3-디아미노프로판 (1.31 mL, 15.66 mmol)의 혼합물을 밤새 70 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (40 mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 용출액으로서 클로로포름:메탄올 0-10％ 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.59 g (79％ 수율)을 수득하였다.

실시예 12

8-(3- 브로모 - 페닐 )-8-피리딘-4-일-2,3,4,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피리미딘 -6- 일아민

8-(3-브로모페닐)-8-피리딘-4-일-3,4,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리 미딘-6(2H)-티온 (2.60 g, 6.7 mmol)을 메탄올 (90 mL)에 용해시켰다. 수성 tert-부틸 히드로퍼록시드 (70％, 15 mL, 100.50 mmol) 및 수성 암모니아 (30％, 30 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (90 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 용출액으로서 클로로포름 (메탄올 중 0.5％ 7M 암모니아):메탄올 0-10％ 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.97 g (80％ 수율)을 수득하였다.

실시예 13

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -8-일)- 바이페닐 -3- 카르보니트릴 히드로클로라이드

1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (6:3:1, 3 mL) 중 8-(3-브로모-페닐)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민 (50 mg, 135 μmol), (3-시아노페닐)보론산 (26 mg, 176 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로 센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (11 mg, 14 μmol) 및 탄산세슘 (132 mg, 370 μmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15분 동안 마이크로파로 조사하였다. 주변 온도로 냉각되었을 때, 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로 수득하였으며, 이를 무수 메탄올에 용해시키고, 염산 (1 mL, 디에틸 에테르 중 1M)으로 처리하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 25.6 mg (45％ 수율)을 수득하였다.

방법 A:

1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (6:3:1, 3 mL) 중 8-(3-브로모-페닐)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘~6-일아민 (50 mg, 135 μmol), 각각 보론산 또는 보론산 에스테르 (176 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (11 mg, 14 μmol) 및 탄산세슘 (132 mg, 370 μmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15분 동안 마이크로파로 조사하였다. 주변 온도로 냉각되었을 때, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (800 ㎕)에 용해시키고, 생성물을 정제용-HPLC를 사용하여 정제하였다.

방법 B:

테트라히드로푸란 (무수, 6 mL) 중 8-(3-브로모-페닐)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민 (100 mg, 280 μmol), 각각 보론산 에스테르 (352 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (22 mg, 28 μmol) 및 탄산칼륨 (224 mg, 1.62 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 주변 온도로 냉각되었을 때, 디메틸 술폭시드 (1 mL)를 첨가하였다. 용액을 진공하에 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 생성물을 정제용-HPLC를 사용하여 정제하였다.

실시예 14 내지 37

실시예 14 내지 37의 화합물을 방법 A 또는 방법 B에 기재된 바와 같이 아래 표에 나타낸 바와 유사한 수율로 합성하였다.

실시예 38

1-(3- 브로모페닐 )-1-(3- 푸릴 ) 메탄아민

1,3-디브로모벤젠 (1.314 mL, 10.86 mmol)을 무수 디에틸에테르 (25 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (4.53 mL, 10.86 mmol, 헥산 중 2.5M)을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중 3-푸로니트릴 (1.0 g, 10.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 서서히 0 ℃로 가온하였다. 무수 메탄올 (30 mL)을 첨가하고, 0 ℃에서 30분 후에 나트륨 보로히드라이드 (0.83 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 모으고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 디클로로메탄에서 디클로로메탄:메탄올 99:1로의 구배로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.55 g (20％ 수율)을 수득하였다.

실시예 39

3-[(3- 브로모페닐 )( 이소티오시아네이토 ) 메틸 ]푸란

티오포스젠 (0.20 mL, 2.6 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-1-(3-푸릴)메탄아민 (0.55 g, 2.18 mmol) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)의 교반된 용액에 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후에 실온에서 30분 동안 교반하고, 유기상을 수집하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 모으고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 0.65 g (정량적 수율)을 수득하였다.

실시예 40

4-(3- 브로모페닐 )-4-(3- 푸릴 )-1,3- 티아졸리딘 -2,5- 디티온

무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 3-[(3-브로모페닐)(이소티오시아네이토)메틸]푸란 (0.64 g, 2.18 mmol) 및 이황화탄소 (0.26 mL, 4.36 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.42 g, 3.7 mmol)의 교반된 혼합물에 -78 ℃에서 적가하였다. 첨가 후에 혼합물을 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 물, 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 수집하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 모으고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 0.74 g (91％)을 수득하였다.

실시예 41

8-(3- 브로모페닐 )-8-(3- 푸릴 )-3,4,7,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6(2H)-티온

4-(3-브로모페닐)-4-(3-푸릴)-1,3-티아졸리딘-2,5-디티온 (0.81 g, 2.18 mmol) 및 1,3-디아미노프로판 (0.50 g, 6.54 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중에서 1.5시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 모으고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. n-헵탄 (0-35％) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.50 g (61％ 수율)을 수득하였다.

실시예 42

8-(3- 브로모페닐 )-8-(3- 푸릴 )-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민

8-(3-브로모페닐)-8-(3-푸릴)-3,4,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6(2H)-티온 (0.50 g, 1.33 mmol)을 메탄올 (12 mL) 및 수성 암모니아 (25％, 4 mL)에 용해시켰다. Tert-부틸 히드로퍼록시드 (2.7 mL, 물 중 70％, 20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 ℃에서 밤새 가열하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄 (0-6％) 중 메탄올 (7N 암모니아)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 0.38 g (79％)을 수득하였다.

실시예 43

8-(3',5'- 디클로로바이페닐 -3-일)-8-(3- 푸릴 )-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

8-(3-브로모페닐)-8-(3-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (70 mg, 0.19 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (8 mg, 0.01 mmol), 탄산세슘 (186 mg, 0.57 mmol) 및 (3,5-디클로로페닐)보론산 (42 mg, 0.22 mmol)을 디메톡시에탄:에탄올:물 (6:3:1) (4 mL)에 용해시키고, 130 ℃에서 20분 동안 마이크로파로 가열하였다. 주변 온도로 냉각되었을 때, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg (30％ 수율)을 수득하였다.

실시예 44

8-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-8-(3- 푸릴 )-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

표제 화합물을 8-(3-브로모페닐)-8-(3-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 및 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산으로부터 출발하여 실시예 43에 기재된 바와 같이 합성하였다 (71％ 수율).

실시예 45

1-(3- 브로모페닐 )-1-(2- 푸릴 ) 메탄아민

표제 화합물을 2-푸로니트릴로부터 출발하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 합성하였다 (47％ 수율).

실시예 46

2-[(3- 브로모페닐 )( 이소티오시아네이토 ) 메틸 ]푸란

표제 화합물을 1-(3-브로모페닐)-1-(2-푸릴)메탄아민으로부터 출발하여 실시예 39에 기재된 바와 같이 합성하였다 (정량적 수율).

실시예 47

4-(3- 브로모페닐 )-4-(2- 푸릴 )-1,3- 티아졸리딘 -2,5- 디티온

표제 화합물을 2-[(3-브로모페닐)(이소티오시아네이토)메틸]푸란으로부터 출발하여 실시예 40에 기재된 바와 같이 합성하였다 (정량적 수율).

실시예 48

8-(3- 브로모페닐 )-8-(2- 푸릴 )-3,4,7,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6(2H)-티온

표제 화합물을 4-(3-브로모페닐)-4-(2-푸릴)-1,3-티아졸리딘-2,5-디티온으로부터 출발하여 실시예 41에 기재된 바와 같이 합성하였다 (68％ 수율). 조질의 생성물을 n-헵탄 (0-45％) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

실시예 49

8-(3- 브로모페닐 )-8-(2- 푸릴 )-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민

표제 화합물을 8-(3-브로모페닐)-8-(2-푸릴)-3,4,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6(2H)-티온으로부터 출발하여 실시예 42에 기재된 바와 같이 합성하였다 (78％ 수율). 조질의 생성물을 디클로로메탄 (0-6％) 중 메탄올 (7N 암모니아)을 사용하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

실시예 50

8-(3',5'- 디클로로바이페닐 -3-일)-8-(2- 푸릴 )-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

표제 화합물을 8-(3-브로모페닐)-8-(2-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다 조[1,5-a]피리미딘-6-아민으로부터 출발하여 실시예 43에 기재된 바와 같이 합성하였다 (52％ 수율).

실시예 51

8-(2- 푸릴 )-8-(3'- 메톡시바이페닐 -3-일)-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

표제 화합물을 8-(3-브로모페닐)-8-(2-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 및 (3-메톡시페닐)보론산으로부터 출발하여 실시예 43에 기재된 바와 같이 합성하였다 (55％ 수율).

실시예 52

1-(3- 브로모페닐 )-1-(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일) 메탄아민

표제 화합물을 2-메틸티아졸-4-카르보니트릴로부터 출발하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 합성하였다 (5％ 수율).

실시예 53

4-[(3- 브로모페닐 )( 이소티오시아네이토 ) 메틸 ]-2- 메틸 -1,3-티아졸

O,O-디피리딘-2-일티오카르보네이트 (270 ng, 1.16 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-1-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메탄아민 (165 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 0.19 g (정량적 수율)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 54

4-(3- 브로모페닐 )-4-(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일)-1,3- 티아졸리딘 -2,5- 디티온

표제 화합물을 4-[(3-브로모페닐)(이소티오시아네이토)메틸]-2-메틸-1,3-티아졸로부터 출발하여 실시예 40에 기재된 바와 같이 합성하고 (정량적 수율), 조질의 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 55

8-(3- 브로모페닐 )-8-(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일)-3,4,7,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6(2H)- 티온

표제 화합물을 4-(3-브로모페닐)-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-티아졸리딘-2,5-디티온으로부터 출발하여 실시예 41에 기재된 바와 같이 합성하였다 (42％ 수율). 조질의 생성물을 n-헵탄 (0-40％) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

실시예 56

8-(3- 브로모페닐 )-8-(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일)-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민

표제 화합물을 8-(3-브로모페닐)-8-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3,4,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6(2H)-티온으로부터 출발하여 실시예 42에 기재된 바와 같이 합성하였다 (57％ 수율). 조질의 생성물을 디클로로메탄 (0-10％) 중 메탄올 (7N 암모니아)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

실시예 57

8-(3',5'- 디클로로바이페닐 -3-일)-8-(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일)-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

표제 화합물을 8-(3-브로모페닐)-8-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민으로부터 출발하여 실시예 43에 기재된 바와 같이 합성하였다 (42％ 수율).

실시예 58

1-(3- 브로모페닐 )-1-(3- 티에닐 ) 메탄아민

표제 화합물을 3-시아노티오펜으로부터 출발하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 합성하였다 (12％ 수율).

실시예 59

3-[(3- 브로모페닐 )( 이소티오시아네이토 ) 메틸 ]티오펜

표제 화합물을 1-(3-브로모페닐)-1-(3-티에닐)메탄아민으로부터 출발하여 실시예 53에 기재된 바와 같이 합성하였다 (정량적 수율). MS (ES) m/z 308, 310 [M-1]^-.

실시예 60

4-(3- 브로모페닐 )-4-(3- 티에닐 )-1,3- 티아졸리딘 -2,5- 디티온

표제 화합물을 3-[(3-브로모페닐)(이소티오시아네이토)메틸]티오펜으로부터 출발하여 실시예 40에 기재된 바와 같이 합성하였다 (정량적 수율).

실시예 61

8-(3- 브로모페닐 )-8-(3- 티에닐 )-3,4,7,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6(2H)- 티온

표제 화합물을 4-(3-브로모페닐)-4-(3-티에닐)-1,3-티아졸리딘-2,5-디티온으로부터 출발하여 실시예 41에 기재된 바와 같이 합성하였다 (44％ 수율). 조질의 생성물을 n-헵탄 (0-25％) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

실시예 62

8-(3- 브로모페닐 )-8-(3- 티에닐 )-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민

표제 화합물을 8-(3-브로모페닐)-8-(3-티에닐)-3,4,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6(2H)-티온으로부터 출발하여 실시예 42에 기재된 바와 같이 합성하였다 (80％ 수율). 조질의 생성물을 디클로로메탄 (0-8％) 중 메탄올 (7N 암모니아)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

실시예 63

8-(3',5'- 디클로로바이페닐 -3-일)-8-(3- 티에닐 )-2,3,4,8- 테트라히드로이미다 조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

표제 화합물을 8-(3-브로모페닐)-8-(3-티에닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민으로부터 출발하여 실시예 43에 기재된 바와 같이 합성하였다 (38％ 수율).

실시예 64

8-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-8-(3- 티에닐 )-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

표제 화합물을 8-(3-브로모페닐)-8-(3-티에닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (2-플루오로피리디-3-일)보론산으로부터 출발하여 실시예 43에 기재된 바와 같이 합성하였다 (59％ 수율).

실시예 65

8-(3- 브로모페닐 )-3,3- 디플루오로 -8-피리딘-4-일-3,4,7,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6(2H)- 티온

4-(3-브로모-페닐)-4-피리딘-4-일-티아졸리딘-2,5-디티온 (1.76 g, 4.61 mmol) 및 2,2-디플루오로프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드 (4.75 g, 6.84 mmol, 문헌 [Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617-8632]에 기재되어 있음)를 에탄올 (55 mL)에 분산시켰다. 트리에틸아민 (15.5 mL)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조로 70 ℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 다시 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 25 g 상에서 진공하에 증발킨 후에 헵탄 (0-33％) 중 에틸 아세테이트의 용출액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 진공하에 농 축시켜 표제 화합물 1.43 g (73％ 수율)을 수득하였다. MS (ES) m/z 423, 425 [M+1]⁺

실시예 66

8-(3- 브로모페닐 )-3,3- 디플루오로 -8-피리딘-4-일-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민

수성 tert-부틸 히드로퍼록시드 (70％, 5 mL)를 8-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로-8-피리딘-4-일-3,4,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6(2H)-티온 (1.41 g, 3.33 mmole), 메탄올 (20 mL) 및 수성 암모니아 (25％, 10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 21시간 동안 교반한 후에 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 다시 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 메탄올 중 디클로로메탄/메탄올/6M 암모늄의 구배 (2000:0:1 - 2000:400:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.41 g (30％ 수율)을 수득하였다. MS (ES) m/z 406, 408 [M+1]⁺

실시예 67

3,3- 디플루오로 -8-[3-(5- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐 ]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8- 테 트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (6:3:1, 3 mL) 중 8-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (64 mg, 165 μmol), 5-메톡시피리딘-3-보론산 (51 mg, 330 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (15 mg, 16.5 μmol) 및 탄산세슘 (162 mg, 495 μmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15분 동안 마이크로파로 가열하였다. 주변 온도로 냉각되었을 때, 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg (39％ 수율)을 수득하였다.

실시예 68

3,3- 디플루오로 -8-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[ 1,5-a]피리미딘 -6-아민 0.75 아세테이트

표제 화합물을 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산으로부터 출발하여 실시예 67에 기재된 바와 같이 합성하였다 (89％ 수율).

실시예 69

3,3- 디플루오로 -8-(2'- 플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테 트라히드로이미다조[1,5-a] 피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트

표제 화합물을 (2-플루오로-5-메톡시페닐)보론산으로부터 출발하여 실시예 67에 기재된 바와 같이 합성하였다 (72％ 수율)

실시예 70

3,3- 디플루오로 -8-(2'- 플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테 트라히드로이미다조[1,5-a] 피리미딘-6-아민 0.75 아세테이트

표제 화합물을 (2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산으로부터 출발하여 실시예 67에 기재된 바와 같이 합성하였다 (70％ 수율).

실시예 71

3,3- 디플루오로 -8-[3-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[ 1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

표제 화합물을 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산으로부터 출발하여 실시예 67 에 기재된 바와 같이 합성하였다 (69％ 수율).

실시예 72

3,3- 디플루오로 -8-(3'- 메톡시바이페닐 -3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 1.25 아세테이트

[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (23 mg, 27.1 μmol)을 1,2-디메톡시에탄 (6 mL), 물 (3 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중 (3-메톡시페닐)보론산 (57 mg, 373 μmol), 8-(3-브로모-페닐)-3,3-디플루오로-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민 (110 mg, 271 μmol) 및 탄산세슘 (263 mg, 0.807 mmole)의 교반되고 질소 플러슁된 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시키고, 65 ℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL) 및 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시킨 후에 prep HPLC에 의해 정제하여 생성물 26.7 mg (23％ 수율)을 수득하였다.

실시예 73

3,3- 디플루오로 -8-[3-(5- 클로로 -2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테 트라히드로이미다조[1,5-a ]피리미딘-6-아민 아세테이트

표제 화합물을 2-플루오로피리딘-5-클로로-3-보론산으로부터 출발하여 실시예 67에 기재된 바와 같이 합성하였다 (73％ 수율).

실시예 74

3,3- 디플루오로 -8-피리딘-4-일-8-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

표제 화합물을 피리미딘-5-보론산으로부터 출발하여 실시예 67에 기재된 바 와 같이 합성하였다 (87％ 수율).

실시예 75

N- tert - 부탄술피닐 3- 브로모 -4- 플루오로페닐 - 알디민

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-브로모-4-플루오로페닐-벤즈알데히드 (2.2 g, 11 mmol), N-tert-부탄술핀아미드 (2.4 g, 20 mmol) 및 티탄 테트라에톡시드 (9.1 g, 40 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실리카 겔 상에서 용매를 증발시키고, 헵탄 (0-100％) 중 에틸 아세테이트의 용출액 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.3 g (96％)을 수득하였다. MS m/z (ES) 308 [M+1]⁺.

실시예 76

1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1-피리딘-4- 일메탄아민

tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.5M, 5 mL, 7.45 mmol)을 -105 ℃에서 아르곤 분위 기하에 THF (25 mL)에 첨가하였다. 4-요오도피리딘 (0.84 g, 4.09 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. THF (20 mL) 중 N-tert-부탄술피닐 3-브로모-4-플루오로페닐-알디민 (1.14 g, 3.72 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -100 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다시 메탄올 (25 mL)에 용해시키고, 염산 (디에틸 에테르 중 1M, 3.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (0-10％) 중 메탄올 (0.1％ 7N 암모니아)의 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.321 g (31％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 282 [M+1]⁺.

실시예 77

4-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )( 이소티오시아네이토 ) 메틸 ]피리딘

O,O-디피리딘-2-일 티오카르보네이트 (0.285 g, 1.23 mmol)를 디클로로메탄 (18 mL) 중 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-피리딘-4-일메탄아민 (0.230 g, 0.818 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.252 g (95％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 324 [M+1]⁺.

실시예 78

1,3- 티아졸리딘 -2,5- 디티온 -4-(3- 브로모 -4- 플루오로벤질 )피리딘

무수 테트라히드로푸란 (6.1 mL) 중 4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)(이소티오시아네이토)메틸]피리딘 (0.252 g, 0.77 mmol) 및 이황화탄소 (0.1 mL, 1.64 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.138 g, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 주변 온도에 도달하도록 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름-에틸 아세테이트 (1:1, 30 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 클로로포름 중 메탄올 (0-10％)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.230 g (70％ 수율)을 수득하였다. MS (ES) m/z 400 [M+1]⁺.

실시예 79

3,3- 디플루오로 -3,4,7,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6(2H)- 티온 -4-(3-브로모-4- 플루오로벤질 )피리딘

1,3-티아졸리딘-2,5-디티온-4-(3-브로모-4-플루오로벤질)피리딘 (0.230 g, 0.58 mmol), 조질의 2,2-디플루오로프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드 (0.63 mmol, 문헌 [Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50 (29), 8617-8632]에 기재되어 있음) 및 디이소프로필에틸아민 (0.84 mL, 4.9 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 70 ℃에서 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 다시 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (0-100％)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.167 g (65％ 수율)을 수득하였다. MS (ES) m/z 442 [M+1]⁺.

실시예 80

3,3- 디플루오로 -2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민-4-(3-브로모-4- 플루오로벤질 )피리딘

tert-부틸 히드로퍼록시드 (70％ 수용액, 0.9 mL, 5.6 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중 3,3-디플루오로-3,4,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6(2H)-티온- 4-(3-브로모-4-플루오로벤질)피리딘 (0.167 g, 0.38 mmol) 및 암모니아 (30％ 수용액, 1.7 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 다시 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 디클로로메탄 (0-10％) 중 메탄올 (0.1％ 7N 암모니아)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.086 g (54％)을 수득하였다. MS (ES) m/z 425 [M+1]⁺.

실시예 81

3,3- 디플루오로 -8-[4- 플루오로 -3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (6:3:1, 1.5 mL) 중 3,3-디플루오로-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민-4-(3-브로모-4-플루오로벤질)피리딘 (0.020 g, 0.047 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (0.009 g, 0.061 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.004 g, 0.005 mmol) 및 탄산세슘 (0.046 g, 0.141 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15분 동안 마이크로파로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축 시키고, 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.017 g (82％)을 수득하였다.

실시예 82

3,3- 디플루오로 -8-(2',6- 디플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테 트라히드로이미다조[1,5-a ]피리미딘-6-아민 아세테이트

표제 화합물을 2-플루오로-3-메톡시-벤젠보론산으로부터 출발하여 실시예 81에 기재된 바와 같이 합성하였다 (86％ 수율).

실시예 83

3,3- 디플루오로 -8-[4- 플루오로 -3-(5- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐 ]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테 트라히드로이미다조[1,5-a ]피리미딘-6-아민 0.5 아세테이트

표제 화합물을 5-메톡시피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 실시예 81에 기재된 바와 같이 합성하였다 (79％ 수율).

실시예 84

N- tert - 부탄술피닐 3- 브로모페닐 - 알디민

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-브로모-벤즈알데히드 (3.7 g, 20 mmol), N-tert-부탄술핀아미드 (2.4 g, 20 mmol) 및 티탄 테트라에톡시드 (9.1 g, 40 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실리카 겔 상에서 용매를 증발시키고, 헵탄 (0-100％) 중 에틸 아세테이트의 용출액 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4.9 g (84％)을 수득하였다. MS m/z (ES) 290 [M+1]⁺.

실시예 85

1-(3- 브로모페닐 )-1-(3- 플루오로피리딘 -4-일) 메탄아민

리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중 2M, 2.5 mL, 5.0 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 희석하고, 질소 분위기하에 -78 ℃로 냉각시켰다. 무수 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 3-플루오로피리딘 (0.43 mL, 5.0 mmol)을 적가하고, 용액을 30분 동안 -78 ℃에서 교반한 후에 무수 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 N-tert-부탄술피닐 3-브로모페닐-알디민 (0.91 g, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수성 후처리를 수행하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 용출액으로 에틸아세테이트/헵탄 (1:1)을 사용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 술핀아미드 (0.9 g, 2.33 mmol)를 수득하였다. 메탄올/디에틸 에테르 (5 mL) 중 히드로클로라이드 산 (디에틸 에테르 중 1M, 3 당량)으로 10분 동안 처리하고, 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 탄산칼륨 사이에서 추출하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 0.60 g (43％)을 수득하였다. MS m/z (APCI) 282 [M+1]⁺.

실시예 86

4-[(3- 브로모페닐 )( 이소티오시아네이토 ) 메틸 ]-3- 플루오로피리딘

티오카르보닐디이미다졸 (0.37 g, 2.1 mmol)을 디클로로메탄 중 1-(3-브로모페닐)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)메탄아민 (0.60 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 25 ℃에서 나누어 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 0.70 g (정량적 수율)을 수득하였다. MS m/z (APCI) 324 [M+1]⁺.

실시예 87

4-(3- 브로모페닐 )-4-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1,3- 티아졸리딘 -2,5- 디티온

무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-[(3-브로모페닐)(이소티오시아네이토)메틸]-3-플루오로피리딘 (0.70 g, 2.1 mmol) 및 이황화탄소 (0.27 mL, 4.4 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.33 g, 2.9 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에 도달하도록 하였다. 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 0.80 g (95％) 을 수득하였다. MS m/z (APCI) 400 [M+1]⁺.

실시예 88

8-(3- 브로모페닐 )-3,3- 디플루오로 -8-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-3,4,7,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6(2H)- 티온

4-(3-브로모페닐)-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3-티아졸리딘-2,5-디티온 (0.80 g, 2.0 mmol), 2,2'-디플루오로-1,3-디아미노프로판 히드로클로라이드 (0.38 g, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.73 mL, 5.2 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에서 혼합하고, 12시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 우선 수성 탄산나트륨으로 세척한 후에 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄 (0-100％) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.50 g (56％)을 수득하였다. MS m/z (APCI) 443 [M+1]⁺.

실시예 89

8-(3- 브로모페닐 )-3,3- 디플루오로 -8-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민

8-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-3,4,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6(2H)-티온 (0.50 g, 1.1 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 수산화암모늄 (수용액 중 30％, 5 mL) 및 tert-부틸 히드로퍼록시드 (수용액 중 70％, 3.1 mL, 23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물 0.45 g (93％)을 수득하였다. MS m/z (APCI) 426 [M+1]⁺.

실시예 90

3,3- 디플루오로 -8-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-8-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민

8-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (0.10 g, 0.24 mmol)을 1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (6:3:1, 3 mL)에 용해시키고, 2-플루오로-3-피리딜보론산 (0.067 g, 0.48 mmol) 및 탄산세슘 (0.23 g, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 질소를 5분 동안 용 액을 통해 버블링하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)클로라이드 (0.020 g, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 130 ℃에서 질소 분위기하에 1시간 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 수성 후처리하고, 용매를 진공에서 증발시킨 후에 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.009 g (9％)을 수득하였다.

실시예 91

3,3- 디플루오로 -8-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-8-(3-피리미딘-5- 일페닐 )-2,3,4,8-테 트라히드로이미다조[1,5-a] 피리미딘-6-아민

표제 화합물을 피리미딘-5-보론산으로부터 출발하여 반응 시간이 30분인 것을 제외하고는 실시예 90에 기재된 바와 같이 합성하였다 (6％ 수율).

실시예 92

2- 메톡시 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피라진

1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 2-클로로-6-메톡시피라진 (0.50 g, 3.46 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.966 g, 3.80 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.095 g, 0.10 mmol), 트리시클로헥실 포스핀 (0.116 g, 0.42 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.509 g, 5.19 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 마이크로파 오븐에서 3시간 동안 150 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 물 및 디에틸 에테르 사이에 분배하고, 유기상을 모으고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 표제 화합물 1.15 g (정량적 수율)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용하였다. MS (CI) m/z 237.

실시예 93

3,3- 디플루오로 -8-[3-(6- 메톡시피라진 -2-일) 페닐 ]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8- 테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘 -6-아민 아세테이트

표제 화합물을 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진으로부터 출발하여 실시예 67에 기재된 바와 같이 합성하였다 (78％ 수율).

분석

화합물을 하나 이상의 하기 분석에서 시험하였다.

β-세크레타제 효소

IGEN 절단 분석, 형광 분석, TR-FRET 분석 및 비아코어 분석에 사용된 효소를 아래 기재하였다:

인간 β-세크레타제의 가용성 부분 (AA 1 - AA 460)을 ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK 포유동물 발현 벡터에 클로닝하였다. 이 유전자를 IgG1의 Fc 도메인 (친화도 태그)에 융합시키고, HEK 293 세포에 안정하게 클로닝하였다. 정제된 sBACE-Fc를 Tris 완충액 (pH 9.2)에 보관하였으며, 그의 순도는 95％였다.

IGEN 절단 분석

효소를 40 mM MES (pH 5.0)로 43 ㎍/ml로 희석하였다. IGEN 기질을 40 mM MES (pH 5.0)로 12 μM으로 희석하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (분석에서 최종 디메틸 술폭시드 농도는 5％임)로 원하는 농도로 희석하였다. 그라이너(Greiner)사의 96 웰 PCR 플레이트 (#650201)에서 분석을 수행하였다. 디메틸 술폭시드 중 화합물 (3 ㎕) 및 효소 (27 ㎕)를 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 예비인큐베이션하였다. 기질 (30 ㎕)을 사용하여 반응을 시작하였다. 효소를 최종 농도 20 ㎍/ml로 희석하였으며, 기질의 최종 농도는 6 μM이었다. 실온 (RT)에서 20분 동안 반응시킨 후에, 반응 혼합물 10 ㎕를 분리하고, 이를 0.2M Trizma-HCl (pH 8.0)로 1:25로 희석하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물의 1:25 희석액 (모든 항체 및 스트렙타비딘 코팅된 비드는 0.5％ BSA 및 0.5％ Tween 20을 함유하는 PBS로 희석함) 50 ㎕에 네오에피토프 항체의 1:5000 희석액 50 ㎕를 첨가하여 생성물을 정량화하였다. 이어서, 100 ㎕의 0.2 mg/mL 스트렙타비딘 코팅된 비드 (디나비드(Dynabead) M-280) 및 루테닐화된 염소 항-토끼 (Ru-GαR) 항체의 1:5000 희석액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시키면서 2시간 동안 인큐베이션한 후에 BioVeris M8 분석기에서 전기-화학발광에 대해 측정하였다. 효소를 제외하여 (대신 40 mM MES (pH 5.0) 완충액 사용) 디메틸 술폭시드 대조군 (100％ 활성 수준 및 0％ 활성으로 정의됨)을 정하였다.

형광 분석

효소를 40 mM MES (pH 5.0)로 52 ㎍/ml로 희석하였다. 기질 (댑실-에단스; Dabcyl-Edans)을 40 mM MES (pH 5.0)로 30 μM으로 희석하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (분석에서 최종 디메틸 술폭시드 농도는 5％임)로 원하는 농도로 희석하였다. 부피가 작은 코닝(Corning) 384 웰 둥근 바닥 비-결합 표면 플레이트 (코닝 #3676)에서 분석을 수행하였다. 효소 (9 ㎕)를 디메틸 술폭시드 중 화합물 1 ㎕와 함께 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 예비인큐베이션하였다. 기질 (10 ㎕)을 첨가하고, 반응을 어두운 곳에서 25분 동안 실온에서 진행시켰다. 효소를 23 ㎍/ml의 최종 농도로 희석하였으며, 기질의 최종 농도는 15 μM (Km 25 μM)이었다. 생성물의 형광을 표지된 에단스 펩티드에 대한 프로토콜을 사용하여 Victor II 플레 이트 판독기 (여기 파장 360 nm 및 방출 파장 485 nm)에서 측정하였다. 효소를 제외하여 (대신 40 mM MES (pH 5.0) 완충액 사용) 디메틸 술폭시드 대조군 (100％ 활성 수준 및 0％ 활성으로 정의됨)을 정하였다.

TR-FRET 분석

반응 완충액 (Na아세테이트, 챕스(chaps), Triton x-100, EDTA pH 4.5)을 사용하여 효소를 6 ㎍/mL로 희석하고, 기질 (유로퓸; Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)을 200 nM으로 희석하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (분석에서 최종 디메틸 술폭시드 농도는 5％임)로 원하는 농도로 희석하였다. 부피가 작은 코스타(Costar) 384 웰 둥근 바닥 비-결합 표면 플레이트 (코닝 #3676)에서 분석을 수행하였다. 효소 (9 ㎕) 및 디메틸 술폭시드 중 화합물 1 ㎕를 플레이트에 첨가하고, 혼합하고, 10분 동안 예비인큐베이션하였다. 기질 (10 ㎕)을 첨가하고, 반응을 어두운 곳에서 15분 동안 실온에서 진행시켰다. 7 ㎕ Na아세테이트 (pH 9)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성물의 형광을 Victor II 플레이트 판독기 (여기 파장 340 nm 및 방출 파장 615 nm)에서 측정하였다. 효소의 최종 농도는 2.7 ㎍/ml이고, 기질의 최종 농도는 100 nM (Km 290 nM)이었다. 효소를 제외하여 (대신 반응 완충액 사용) 디메틸 술폭시드 대조군 (100％ 활성 수준 및 0％ 활성으로 정의됨)을 정하였다.

BACE 비아코어 센서칩 제조

펩티드 전이 상태 등량흡착 (TSI) 또는 펩티드 TSI의 스크램블 버젼을 비아코어 CM5 센서칩의 표면에 부착시켜 비아코어3000 기기 상에서 BACE를 분석하였다. CM5 센서칩의 표면은 펩티드 커플링에 사용될 수 있는 4개의 별개의 채널을 갖는 다. 스크램블 펩티드 KFES-스타틴-ETIAEVENV를 채널 1에 커플링시키고, TSI 억제제 KTEEISEVN-스타틴-VAEF를 동일한 칩의 채널 2에 커플링시켰다. 2개의 펩티드를 20 mM 나트륨 아세테이트 (pH 4.5)에 0.2 mg/mL로 용해시킨 후에, 용액을 14K rpm에서 원심분리하여 임의의 입자를 제거하였다. 0.5M N-에틸-N'(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 및 0.5M N-히드록시숙신이미드의 1:1 혼합물을 5 ㎕/분으로 7분 동안 주사하여 덱스트란 층의 카르복실기를 활성화시켰다. 이어서, 대조군 펩티드의 원액을 5 ㎕/분으로 7분 동안 채널 1에 주사한 후에, 1M 에탄올아민을 5 ㎕/분으로 7분 동안 주사하여 나머지 활성화된 카르복실기를 차단시켰다.

BACE 비아코어 분석 프로토콜

나트륨 아세테이트 완충액 (pH 4.5) (디메틸 술폭시드가 포함되지 않은 러닝 완충액)으로 BACE를 0.5 μM으로 희석하여 BACE 비아코어 분석을 수행하였다. 희석된 BACE를 5％ 디메틸 술폭시드의 최종 농도로 디메틸 술폭시드로 희석된 화합물 또는 디메틸 술폭시드와 혼합하였다. BACE/억제제 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후에 CM5 비아코어 칩의 채널 1 및 2 상에 20 ㎕/분의 속도로 주사하였다. BACE가 칩에 결합하면 신호를 반응 단위 (RU)로 측정하였다. 채널 2 상의 TSI 억제제에 대한 BACE 결합이 특정 신호를 생성하였다. BACE 억제제가 존재하면 BACE에 결합하여 칩 상에서의 펩티드 TSI와의 상호작용을 억제함으로써 신호를 감소시킨다. 채널 1에 대한 임의의 결합은 비-특이적이었으며, 채널 2 반응으로부터 제하였다. 디메틸 술폭시드 대조군을 100％로 정하고, 화합물의 효과를 디메틸 술폭시드 대조군의 억제율로 기록하였다.

β-세크레타제 전체 세포 분석

HEK293-APP695의 생성

인간 전장 APP695의 cDNA를 코딩하는 pcDNA3.1 플라스미드를 제조자 (인비트로젠; Invitrogen)의 프로토콜에 따라 리포펙타민 형질감염 시약을 사용하여 HEK-293 세포에 안정하게 형질감염시켰다. 콜로니를 0.1 내지 0.5 mg/mL의 제오신으로 선별하였다. 제한된 희석 클로닝을 수행하여 균질한 세포주를 생성하였다. 클론을 APP 발현 수준으로 특성화하고, ELISA 분석을 이용하여 조건화된 배지에 분비된 Aβ를 실내 현상하였다.

HEK293-APP695에 대한 세포 배양

인간 야생형 APP (HEK293-APP695)를 안정하게 발현시키는 HEK293 세포를 10％ FBS, 1％ 비필수 아미노산 및 0.1 mg/mL의 선별 항생제 제오신이 보충된 4500 g/L 글루코스, GlutaMAX 및 나트륨 피루베이트를 함유하는 DMEM 중에서 37 ℃, 5％ CO₂에서 성장시켰다.

Aβ40 방출 분석

HEK293-APP695 세포를 80 내지 90％ 전면성장시 수확하고, 흑색 투명 바닥 96-웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트 상에 0.2×10⁶개 세포/mL, 100 mL 세포 현탁액/웰의 농도로 시딩하였다. 37 ℃, 5％ CO₂에서 밤새 인큐베이션한 후에, 세포 배지를 1％의 최종 디메틸 술폭시드 농도에서 시험 화합물을 함유하는 세포 배양 배지 (페니실린 및 스트렙토마이신 (각각 100 U/mL, 100 ㎍/mL) 포함)로 교체하였다. 세포를 37 ℃, 5％ CO₂에서 24시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 방출된 Aβ의 양을 정량화하기 위해, 세포 배지 100 ㎕를 둥근 바닥 폴리프로필렌 96-웰 플레이트 (분석 플레이트)로 옮겼다. 세포 플레이트를 아래 기재된 바와 같이 ATP 분석을 위해 보관하였다. 분석 플레이트에, 웰 당 0.5％ BSA 및 0.5％ Tween-20이 포함된 DPBS 중 0.5 ㎍/mL의 토끼 항-Aβ40 항체 및 0.5 ㎍/mL의 비오티닐화된 모노클로날 마우스 6E10 항체를 함유하는 1차 검출 용액 50 ㎕를 첨가하고, 밤새 4 ℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 웰 당 0.5 ㎍/mL의 루테닐화된 염소 항-토끼 항체 및 0.2 mg/mL의 스트렙타비딘 코팅된 비드 (디나비드 M-280)를 함유하는 2차 검출 용액 50 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1 내지 2시간 동안 격렬하게 진탕시켰다. 이어서, 플레이트를 BioVeris M8 분석기에서 전기-화학발광에 대해 측정하였다.

sh-sy5y에 대한 세포 배양

SH-SY5Y 세포를 1 mM HEPES, 10％ FBS 및 1％ 비필수 아미노산이 보충된 GlutaMAX를 함유하는 DMEM/F-12 (1:1) 중에서 37 ℃, 5％ CO₂에서 성장시켰다.

sAPPβ 방출 분석

SH-SY5Y 세포를 80 내지 90％ 전면성장시 수확하고, 흑색 투명 편평 바닥 96-웰 조직 배양 플레이트 상에 1.5×10⁶개 세포/mL, 100 mL 세포 현탁액/웰의 농도로 시딩하였다. 37 ℃, 5％ CO₂에서 7시간 동안 인큐베이션한 후에, 세포 배지를 1％의 최종 디메틸 술폭시드 농도에서 시험 화합물을 함유하는 세포 배양 배지 (페 니실린 및 스트렙토마이신 (각각 100 U/mL, 100 ㎍/mL) 포함) 90 ㎕로 교체하였다. 세포를 37 ℃, 5％ CO₂에서 18시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 세포 배지에 방출된 sAPPβ를 측정하기 위해, 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery; MSD)로부터의 sAPPβ 마이크로플레이트를 사용하고, 제조자의 프로토콜에 따라 분석을 수행하였다. 요컨대, 세포 배지 25 ㎕를 사전에 차단시킨 MSD sAPPβ 마이크로플레이트로 옮겼다. 세포 플레이트를 아래 기재된 바와 같이 ATP 분석을 위해 보관하였다. sAPPβ를 실온에서 1시간 동안 교반시키면서 마이크로플레이트의 웰에 스폿팅된 항체로 포획하였다. 여러 번 세척한 후에, SULFO-TAG 표지된 검출 항체를 분석 플레이트에 첨가하고 (25 ㎕/웰, 최종 농도 1nM), 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 여러 번 세척한 후에, 150 ㎕/웰의 리드 완충액 T를 플레이트에 첨가하하였다. 실온에서 10분 후에, 플레이트를 전기-화학발광용 SECTOR(상표명) 영상기로 판독하였다.

ATP 분석

상기 나타낸 바와 같이, 세포 플레이트로부터 Aβ40 또는 sAPPβ 분석용 배지를 옮긴 후에, 이 플레이트를 사용하고 전체 세포내 ATP를 측정하는 ViaLight(상표명) 플러스 세포 증식/세포독성 키트 (캠브렉스 바이오사이언스(Cambrex BioScience) 제품)를 사용하여 세포독성을 분석하였다. 제조자의 프로토콜에 따라 분석을 수행하였다. 요컨대, 웰 당 세포 용해 시약 50 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 재구성된 ViaLight(상표명) 플러스 ATP 시약 100 ㎕를 첨가하고 2분 후에, 발락(Wallac) Victor² 1420 다중표지 카운터로 발광을 측정하였다.

hERG 분석

세포 배양

hERG-발현 차이니즈 햄스터 난소 K1 (CHO) 세포 (문헌 [Persson, Carlsson, Duker, ＆ Jacobson, 2005]에 기재되어 있음)를 L-글루타민, 10％ 태아 소 혈청 (FCS) 및 0.6 mg/ml 하이그로마이신 (모두 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 제품)을 함유하는 F-12 햄(Ham) 배지 중에서 습윤 환경 (5％ CO₂), 37 ℃에서 반-전면성장시켰다. 사용 전에, 예열된 (37 ℃) Versene 1:5,000 (인비트로젠) 분취액 3 ml를 사용하여 단일층을 세척하였다. 이 용액을 흡인시킨 후에, 플라스크를 추가의 Versene 1:5,000 2 ml와 37 ℃에서 6분 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 이어서, 부드럽게 태핑(tapping)하여 세포를 플라스크의 바닥으로부터 분리시킨 후에, 칼슘 (0.9 mM) 및 마그네슘 (0.5 mM)을 함유하는 둘베코(Dulbecco) 인산염-완충 염수 (PBS; 인비트로젠) 10 ml를 플라스크에 첨가하고, 15 ml 원심분리 튜브에 흡인시킨 다음 원심분리하였다 (50 g, 4 분). 생성된 상층액을 제거하고, 펠렛을 PBS 3 ml에 다시 부드럽게 현탁시켰다. 세포 현탁액의 분취액 0.5 ml를 분리하고, 자동 판독기 (세덱스(Cedex); 이노바티스(Innovatis))로 살아있는 세포 (트립판 블루에 염색되지 않은 것에 기초함)의 수를 결정하여 세포 재현탁액 부피를 PBS로 조정할 수 있도록 함으로써 원하는 최종 세포 농도를 얻었다. 분석 중 이 시점에서 상기 파라미터를 참조하여 인용되는 것은 세포 농도이다. CHO-Kv1.5 세포 (IonWorks(상표명) HT에서 전압 오프셋을 조정하는데 사용됨)를 유지하고, 동일한 방식으로 사용하기 위해 준비하였다.

전기생리학

이 장치의 원리 및 작동법은 문헌 [Schroeder, Neagle, Trezise, ＆ Worley, 2003]에 기재되어 있다. 요컨대, 이 기술은 흡인을 이용하여 2개의 단리된 유동 챔버를 분리하는 작은 구멍에 세포를 위치시키고 유지시켜 각 웰에서 기록하는 384-웰 플레이트 (PatchPlate(상표명))에 기초한다. 밀폐되면 PatchPlate(상표명)의 바닥에 있는 용액을 암포테리신 B를 함유하는 것으로 교환하였다. 이로써 각 웰의 구멍을 덮고 있는 세포막의 패치를 투과할 수 있게 되고, 사실상 전체 세포 패치 클램프를 관통하게 되어 기록된다.

에센 인스트루먼트(Essen Instrument)사의 β-시험 IonWorks(상표명) HT를 이용하였다. 이 장치는 다음과 같이 실온 (약 21 ℃)에서 작동하므로 용액을 가온시키는 기능은 없다. "완충액" 위치의 저장소에 PBS 4 ml를 로딩하고, "세포" 위치의 저장소에 상기 기재된 CHO-hERG 세포 현탁액을 로딩하였다. 시험될 화합물 (이들의 최종 시험 농도의 3배 이상)을 함유하는 96-웰 플레이트 (V형 바닥, 그라이너 바이오-원(Greiner Bio-one))를 "플레이트 1" 위치에 배치하고, PatchPlate(상표명)를 PatchPlate(상표명) 스테이션에 클램핑시켰다. 각각의 화합물 플레이트를 12개의 컬럼에 배열하여 8-지점 농도-효과 곡선 10개가 구축되도록 할 수 있었으며, 플레이트 상의 나머지 2개의 컬럼은 비히클 (최종 농도 0.33％ DMSO)과 분석 기저선을 정하고, 최대 차단 농도 이상의 시사프리드 (최종 농도 10 μM)와 100％ 억제 수준을 정하는데 사용하였다. 이어서, IonWorks(상표명) HT의 유체-헤드 (F-Head)가 PBS 3.5 ㎕를 PatchPlate(상표명)의 각 웰에 첨가하고, 그의 바닥 부분을 다음과 같은 조성을 갖는 "내부" 용액으로 관주하였다: K-글루코네이트 100 mM, KCl 40 mM, MgCl₂ 3.2 mM, EGTA 3 mM 및 HEPES 5 mM (모두 시그마-알드리치 제품; pH 7.25-7.30, 10M KOH 사용). 프라이밍(priming) 및 탈버블링(de-bubbling) 이후에, 전자-헤드 (E-head)는 PatchPlate(상표명) 주위를 이동하여 중공 시험을 수행한다 (즉, 전압 펄스를 적용하여 각 웰의 구멍의 개방 여부를 결정함). 이어서, F-head는 상기 기재된 세포 현탁액 3.5 ㎕를 PatchPlate(상표명)의 각 웰에 분배하고, 세포는 200초 동안 각 웰의 구멍에 도달하여 밀폐되도록 주어진다. 그 후에, E-head가 PatchPlate(상표명) 주위를 이동하여 각 웰에서 얻어진 실 저항을 결정한다. 다음에, PatchPlate(상표명)의 바닥에 있는 용액을 다음과 같은 조성을 갖는 "액세스(access)" 용액으로 교환하였다: KCl 140 mM, EGTA 1 mM, MgCl₂ 1 mM 및 HEPES 20 mM (pH 7.25-7.30, 10M KOH 사용) 및 100 ㎍/ml의 암포테리신 B (시그마-알드리치). 9분 동안 패치 천공을 수행한 후에, E-head가 동시에 PatchPlate(상표명) 48개 웰 주변을 이동하여 프리-화합물 hERG 전류 측정값을 얻었다. 이어서, F-head가 화합물 플레이트의 각 웰로부터의 용액 3.5 ㎕를 PatchPlate(상표명) 상의 4개의 웰에 첨가한다 (최종 DMSO 농도는 모든 웰에서 0.33％임). 이는 화합물 플레이트의 가장 묽은 농도의 웰로부터 가장 진한 농도의 웰로 이동하여 임의의 화합물 캐리-오버(carry-over) 영향을 최소화시켜 달성된다. 대략 3.5분 동안 인큐베이션한 후에, E-head는 PatchPlate(상표명)의 모든 384개 웰 주위를 이동하여 포스트-화합물 hERG 전류 측정값을 얻었다. 이 방식으로, 비-누적 농도-효과 곡선을 생성할 수 있었으며, 이 때 허용 기준은 충분한 비율의 웰에서 달성되고 (하기 참조), 각 농도의 시험 화합물의 효과는 1 내지 4개 세포 사이의 기록을 근거로 한다.

프리- 및 포스트-화합물 hERG 전류는 -70 mV에서 유지하는 20s 기간, -60 mV로의 160ms 단계 (누전 추정값 수득), 다시 -70 mV로의 100ms 단계, +40 mV로의 1s 단계, -30 mV로의 2s 단계 및 마지막으로 -70 mV로의 500ms 단계로 이루어진 단일 전압 펄스에 의해 발생한다. 프리- 및 포스트-화합물 전압 펄스 사이에 막전위 클램핑은 없었다. 전류는 전압 펄스 프로토콜 시작시 +10 mV 단계 동안 발생한 전류의 추정값에 기초하여 누전값을 감한 값이다. IonWorks(상표명) HT에서의 임의의 전압 오프셋을 2가지 방식 중 하나로 조정하였다. 화합물 효력이 결정되면, 탈분극 전압 램프를 CHO-Kv1.5 세포에 적용하고, 전선에 굴절 지점이 있는 시점 (즉, 채널 활성화가 램프 프로토콜에서 관찰되는 시점)에 전압을 기록하였다. 이것이 발생하는 전압은 통상적인 전기생리학 방법으로 동일한 전압 지시를 이용하여 사전에 결정하여 -15 mV인 것으로 밝혀졌으며 (데이타는 나타내지 않음), 이에 따라 오프셋 전위는 참조 지점으로 상기 값을 사용하여 IonWorks(상표명) HT 소프트웨어에 입력할 수 있다. hERG의 기본적인 전기생리학적 성질을 결정하는 경우, 임의의 오프셋은 IonWorks(상표명) HT에서 hERG 꼬리 전류 역전위를 결정하고, 이를 통상적 인 전기생리학에서 밝혀진 값 (-82 mV)과 비교한 후에 IonWorks(상표명) HT 소프트웨어로 필요한 오프셋 조정을 수행하여 조정된다. 전류 신호를 2.5 kHz에서 샘플링하였다.

프리- 및 포스트-스캔 hERG 전류 크기는 -70 mV (전류 기저선)에서의 초기 유지 기간 동안 전류의 40 ms 평균을 구하고, 이를 꼬리 전류 반응의 최대치로부터 감하여 IonWorks(상표명) HT 소프트웨어에 의해 누전 차단선으로부터 자동 측정된다. 각 웰에서 발생된 전류에 대한 허용 기준은 다음과 같다: 프리-스캔 실 저항 > 60 MΩ, 프리-스캔 hERG 꼬리 전류 진폭 > 150 pA; 포스트-스캔 실 저항 > 60 MΩ. hERG 전류의 억제 정도는 각 웰에 대해 포스트-스캔 hERG 전류를 각각의 프리-스캔 hERG 전류로 나누어 평가한다.

결과

본 발명의 화합물에 대한 전형적인 IC50 값은 약 1 내지 약 10,000 nM 범위이다. 예시된 최종 화합물에 대한 생물학적 데이타는 아래 표 1에 기재하였다.

Claims

유리 염기 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물.

<화학식 I>

상기 식에서,

A는 하나 이상의 R¹로 임의로 치환된 5-원, 6-원 또는 7-원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고;

B는 하나 이상의 R²로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택되고;

C는 하나 이상의 R³으로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택되고;

R¹은 할로겐, 시아노, 니트로, OR⁶, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬 C_3-6시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, NR⁶(CO)R⁷, 0(CO)R⁶, CO₂R⁶, COR⁶, (SO₂)NR⁶R⁷, NR⁶(SO₂)R⁷, SOR⁶, SO₂R⁶, OSO₂R⁶ 및 SO₃R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐 및 C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴은 하나 이상의 D로 임의로 치환될 수 있거나; 또는

2개의 R¹ 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 D로 임의로 치환된 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R², R³ 및 R⁴는 할로겐, 시아노, 니트로, OR⁶, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, NR⁶(CO)R⁷, 0(CO)R⁶, CO₂R⁶, COR⁶, (SO₂)NR⁶R⁷, NR⁶(SO₂)R⁷, SO₂R⁶, SOR⁶, OSO₂R⁶ 및 SO₃R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C_0-6알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _-6시클로알키닐 및 C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴은 하나 이상의 D로 임의로 치환되거나; 또는

2개의 R², R³ 또는 R⁴ 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 D로 임의로 치환된 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R⁵는 수소, 시아노, OR⁶, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁶, SO₂R⁶ 및 SO₃R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆헤테로시클릴은 하나 이상의 D로 임의로 치환될 수 있고;

D는 할로겐, 니트로, CN, OR⁶, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C_0-6알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬헤테로시클릴, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, NR⁶(CO)R⁷, 0(CO)R⁶, CO₂R⁶, COR⁶, (SO₂)NR⁶R⁷, NR⁶SO₂R⁷, SO₂R⁶, SOR⁶, OSO₂R⁶ 및 SO₃R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알 킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C_3- ₆시클로알키닐 또는 C₀ _- ₆알킬헤테로시클릴은 할로, 니트로, 시아노, OR⁶, C₁ _- ₆알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알케닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알키닐, C₀ _- ₆알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이다.
제1항에 있어서, A가 하나 이상의 R¹로 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고 리인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, B가 6-원 헤테로방향족 고리인 화합물.
제3항에 있어서, B가 피리딜인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, B가 5-원 헤테로방향족 고리인 화합물.
제5항에 있어서, B가 푸릴, 티에닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 수소인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물.
제9항에 있어서, R¹이 할로겐인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, C가 하나 이상의 R³으로 치환된 페닐인 화합물.
제13항에 있어서, R³이 할로겐, 시아노, OR⁶, C₁ _- ₆알킬 및 OSO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 D로 치환되고; D는 할로겐이고, R⁶은 C₁ _- ₆알킬인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, C가 피리미딜인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, C가 하나 이상의 R³으로 치환된 피리딜인 화합물.
제16항에 있어서, R³이 할로겐, 시아노 및 OR⁶으로부터 독립적으로 선택되 고, R⁶이 C₁ _- ₆알킬인 화합물.
제1항에 있어서,

A가 6-원 헤테로시클릭 고리이고;

B가 하나 이상의 R²로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;

C가 하나 이상의 R³으로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택되고;

R³이 할로겐, 시아노, OR⁶, C₁ _- ₆알킬 및 OSO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 하나 이상의 D로 치환되고;

R⁵가 수소이고;

D가 할로겐이고;

R⁶이 C₁ _- ₆알킬이고;

m이 0이고;

n이 0이고;

p가 0, 1 또는 2이고;

q가 0인

화합물.
제1항에 있어서,

A가 하나 이상의 R¹로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이고;

B가 6-원 헤테로방향족 고리이고;

C가 하나 이상의 R³으로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;

R¹이 할로겐이고;

R³이 할로겐 및 OR⁶으로부터 선택되고;

R⁵가 수소이고;

R⁶이 C₁ _- ₆알킬이고;

m이 2이고;

n이 0이고;

p가 1 또는 2이고;

q가 0인

화합물.
제1항에 있어서,

A가 하나 이상의 R¹로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이고;

B가 하나의 R²로 임의로 치환된 6-원 헤테로방향족 고리이고;

C가 하나 이상의 R³으로 임의로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;

R¹이 할로겐이고;

R²가 할로겐이고;

R³이 할로겐 및 OR⁶으로부터 선택되고;

R⁴가 할로겐이고;

R⁵가 수소이고;

R⁶이 C₁ _- ₆알킬이고;

m이 2이고;

n이 0 또는 1이고;

p가 0, 1 또는 2이고;

q가 0 또는 1인

화합물.
3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)-바이페닐-3-카르보니트릴 히드로클로라이드;

8-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3'-클로로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.5 아세테이트;

8-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(2'-플루오로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)-6-플루오로바이페닐-3-카르보니트릴 0.25 아세테이트;

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)-5-클로로바이페닐-3-일 메탄술포네이트 0.5 아세테이트;

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘- 8-일)-4-플루오로바이페닐-3-카르보니트릴 0.25 아세테이트;

8-(3'-클로로-2'-플루오로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-피리딘-4-일-8-[3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3'-(메틸술포닐)바이페닐-3-일]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3'-클로로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(2',3'-디클로로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3'-에톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.5 아세테이트;

8-(5'-클로로-2'-플루오로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(4'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드 로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-피리딘-4-일-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

3'-(6-아미노-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)-5-메톡시바이페닐-3-일 메탄술포네이트 0.25 아세테이트;

8-(2',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-(3-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-(3-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-(2-푸릴)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-(2-푸릴)-8-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2,3,4,8-테트 라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-(3',5'-디클로로바이페닐-3-일)-8-(3-티에닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-(3-티에닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.75 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-(2'-플루오로-5'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.25 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-(2'-플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.75 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트; 및

3,3-디플루오로-8-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 1.25 아세테이트로부터 선택된,

유리 염기 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
3,3-디플루오로-8-[3-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-피리딘-4-일-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-(2',6-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-3-일)-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-[4-플루오로-3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 0.5 아세테이트;

3,3-디플루오로-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;

3,3-디플루오로-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민; 및

3,3-디플루오로-8-[3-(6-메톡시피라진-2-일)페닐]-8-피리딘-4-일-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 아세테이트로부터 선택된,

유리 염기 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
활성 성분으로 치료상 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화 합물을 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물의 Aβ-관련 병리학적 증상의 치료 또는 예방용 의약으로서의 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물의, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 관련 신경퇴행증, 복합성 혈관 기원 치매, 퇴행증 기원 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증인 Aβ-관련 병리학적 증상의 치료 또는 예방용 의약으로서의 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물의, Aβ-관련 병리학적 증상의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물의, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, MCI (" 경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 관련 신경퇴행증, 복합성 혈관 기원 치매, 퇴행증 기원 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증인 Aβ-관련 병리학적 증상의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 용도.
BACE를 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE 활성의 억제 방법.
치료상 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Aβ-관련 병리학적 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
제30항에 있어서, 상기 Aβ-관련 병리학적 증상이 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 관련 신경퇴행증, 복합성 혈관 기원 치매, 퇴행증 기원 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증인 방법.
제30항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
치료상 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 인지 향상제, 기억 향상제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Aβ-관련 병리학적 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
제33항에 있어서, 상기 Aβ-관련 병리학적 증상이 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 손상 관련 장애, MCI ("경미한 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병 관련 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 관련 신경퇴행증, 복합성 혈관 기원 치매, 퇴행증 기원 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질성 기저 퇴행증인 방법.
제33항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.