TW200800916A

TW200800916A - New compounds

Info

Publication number: TW200800916A
Application number: TW095147119A
Authority: TW
Inventors: Stefan Berg; Sven Hellberg; Katharina Hoegdin; Karin Kolmodin; Jeremy Burrows
Original assignee: Astrazeneca Ab; Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2008-01-01
Also published as: AR058381A1; EP1966160A1; JP2009520022A; US20090023762A1; UY30025A1; CN101379043A; WO2007073284A1

Description

200800916 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎化合物，其醫藥組合物。此外，本發明係關於用於治療及/或預防Αβ相關病狀之治療方法，該等Αβ相關病狀諸如唐氏症候群⑴霜⑽^牆⑽e)及卜殿粉狀血管病變，諸如但不限於大腦澱粉狀血管病變、遺傳性腦出灰，與涊知障礙相關之病症，諸如但不限於]VICI("輕度遂知障礙。、阿茲海默氏症（Alzheimer Disease)、記憶喪失、與阿茲海默氏症相關之注意力不足症狀；與以下疾病相關之神經退化，諸如阿茲海默氏症或包括以下各病之癡呆：混合血管及退化起源之癡呆、早老年癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏症（parki；Q son’s disease)、進行性核上麻痒或皮質基底退化相關之癡呆。【先前技術】右干組已鑑定且分離出具有β分泌酶活性之天門冬胺酸蛋白轉（Hussain專人’1999; Lin等人，2000; Yan等人， 1999; Sinha等人，1999 及 Vassar等人，1999)。β分泌酶在文獻中亦稱作Asp2(Yan等人，1999)、β位點ΑΡΡ裂解酶 (BACE)(Vassar 等人 ’ 1999)或分泌酶（memapsin)-2(Lin 等人，2000)。使用多種實驗方法鑑別BACE，該等方法諸如 EST資料庫分析（Hussain等人，1999)、表現選殖（Vassar等人，1999)、鑑別來自經預測線蟲（C. e/eg㈣*s1)蛋白之公共資料庫之人類同源物（Yan等人，1999)及最後利用抑制劑以自人類大腦純化蛋白（Sinha等人，1999)。因此5個組採 3I6344.doc 200800916 用三種不同實驗方法，得以鑑定相同酶，確認B ACE即為β 分泌酶。亦提及以下專利文獻：WO96/40885、ΕΡ871720、美國專利第 5,942,400 號及 5,744,346、ΕΡ855444、US 6,3 19,689、W099/64587、W099/31236、ΕΡ1037977、 WOOO/17369、WOOl/23533、W00047618、WOOO/58479、 WOOO/69262、W001/00663、W001/00665、US6,313,268 ° 發現BACE為胃蛋白酶樣天冬胺酸蛋白酶，其成熟酶由 N-末端摧化域、跨膜域及小細胞質域組成。BACE在pH 4.0-5 ·0下具有最佳活性（Vassar等人，1999)且由諸如抑肽素之標準胃蛋白酶抑制劑弱抑制。已證明去掉跨膜域及細胞質域之催化域具有針對受質肽之活性（Lin等人，2000)。 BACE為1型膜結合蛋白，其合成為部分活性酶原，且在腦組織中大量表現。認為其代表主要β分泌酶活性，且認為其為澱粉狀-β-蛋白（Αβ)產生中之速率限制步驟。因此其在阿茲海默氏症之病狀學及治療阿茲海默氏症之藥物的開發中受到特別關注。 Αβ或澱粉狀-β-蛋白為作為阿茲海默氏症之特徵之大腦斑塊的主要成分（De Stroopei*等人，1999)。Αβ為藉由特異性裂解稱作ΑΡΡ或澱粉狀前驅體蛋白之I類跨膜蛋白而形成的39-42個殘基之肽。Αβ分泌酶活性在殘基Met671與 Asp672(APP之770aa同功異型物之編號）之間裂解此蛋白形成Αβ之N末端。該肽之第二次裂解係與γ-分泌酶相關以形成Αβ肽之C末端。據估計阿茲海默氏症（AD)在全世界使20,000,000多人受 116344.doc 200800916 到折磨，且認為苴為、两 “癡呆之最常見形式。阿兹海默氏症為進仃性癡呆症，J：中肀隹一八中聚集蛋白分解產物-澱粉狀斑塊及神 I工原纖維纏結之大量沈、 —、、包中積累。認為殿粉狀斑塊為阿茲海默氏症患者中所見智力下降之原因。

產生阿兹海默氏症之可能性隨年齡而增加，且由於發達世界之老齡人口增加，此疾病變成-愈來愈大之問題。除此之外’ μ兹海默氏症存在家族性關聯且因此任何且有稱作瑞典型突變（其中突變型Αρρ形成對MAce而言經顯著改良之受質)之雙重APP突變之個體具有產生—之更大可能性，且亦具有在早期產論之更大可能性(亦見關於包 3 App瑞典型之轉基因齧齒動物之us 6,245,964及us 5,877,399)。因此，亦極其需要開發對於此等個體可以預防方式使用之化合物。在亦作為唐氏症候群之額外複本所發現之染色體之染色體2 1上發現編碼APP之基因。唐氏症候群患者趨向於在早期患阿茲海默氏症，其中幾乎所有4〇歲以上之唐氏症候群患者展示阿餘海默氏症型病狀（〇yama等人，1994)。認為其係由於在此等患者中所發現之App基因的額外複本，其導致APP之過度表現，且因此導致Appp含量增加，引起此群體中所見之高阿茲海默氏症發病率。因此BACE之抑制劑可適用於降低唐氏症候群患者中之阿茲海默氏症型病狀。降低或阻礙BACE活性之藥物因此應降低腦中或者其他 Αβ或其片段沈積之處的Αβ含量及Αβ片段之含量，且因此 116344.doc 200800916 延緩澱粉狀斑塊之形成及AD或其他與Αβ或其片段沈積有關之疾病的進行（Yankner，1996 ; De Strooper 及 Konig， 1999)。BACE因此為開發治療及/或預防Αβ相關病狀之藥物的重要候選對象，該等Αβ相關病狀諸如唐氏症候群及β-澱粉狀血管病變，諸如但不限於大腦澱粉狀血管病變、遺傳性腦出血；與認知障礙相關之病症，諸如但不限於 MCI(n輕度認知障礙”)，阿茲海默氏症，記憶喪失，與阿茲海默氏症相關之注意力不足症狀，與以下疾病相關之神經退化··諸如阿茲海默氏症或包括混合血管及退化起源之癡呆、早老年癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏症、進行性核上麻痹或皮質基底退化相關之癡呆的癡呆。因此藉由經諸如本文所提供之化合物之抑制劑抑制 B ACE而抑制Αβ或其部分之沈積係適用的。抑制Αβ之沈積之治療可能性已推動許多組分離且表徵分泌酶且鑑別其可能的抑制劑（參見，例如WOO 1/23 533 Α2、 EP0855444、WOOO/17369、WOOO/58479、WOOO/47618、 WO00/77030 > W001/00665 、 W001/00663 、 WO01/ 29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US 6,221,667、US6,211，235、W002/02505、W002/02506、 W002/02512、W002/02518、W002/02520、WO02/14264、 W005/058311、WO 05/097767、US2005/0282826、WO 06/065277)。與此項技術中已知的可能抑制劑相比，本發明之化合物展示經改良之特性，例如經改良之hERG選擇性。 116344.doc 200800916 【發明内容】本文提供結構式I之新穎化合物：〇R4

其中： R係選自氫、燒基、e嫌美丞 13.6鄉暴、（：3 6炔基、c 基、c5_7環烯基、芳基、雜方基雜5衣基、Cl-6烧基c3.6環、元土 1-6烷基芳基、c“6烷基雜芳基或C"烷基雜環美，基芳：\雜方其基、雜環基、Cl·6烷基C3-6環烧基、Cl-6烷二土丨-6基雜芳基或烷基雜環基視情況經i、2咬 3個A取代； ^ R係選自氫、硝美 ^

基、-Q-C版其土亂基、-Q-C丨-6烷基、-Q-C2_6烯 A Q 烷基、-q-c5-7環烯基、_Q_C 基、-Q_c Q-方基、-Q-雜芳基、-Q-Cw烷基芳基，其中該-ο Γ 土、雜環基或-Q-Cw烷基雜環 r v卜6烷基、烯基、-Q-c2 6炔美、〇

CM燒基、制5_7環烯基 I 芳基、雜婪I y 烷基（：3_6裱烷基、-屮 1 -6燒基雜環基視情況經1、2或3個R7 116344.doc -10- 200800916 取代； -Q-為一直接鍵、-CONH-、-C0_、_c〇N(Ci6烷基）_、

-c〇n(c3.6環烷基）·、·δ0_、·δ〇2_、⑽2NH、⑽2N(CM 烧基）-、-S〇2n(c3-6環烧基）-、_NHs〇2_、_n(Ci_6烧基）s〇2_ 、-NHC0_、_N(Cl-6 烧基）c〇·、-N(C36 環烧基）c〇或 _N(C3 6 環烷基）S02-; 113為（(：(11，化、)^6、（：2.4稀基116、€：2_4炔基116、（：5-7環烯基R6、硝基或氰基，且若n>：t則各C(R27)(R28)彼此獨立； R2iR28係獨立地選自氯、Cl-6燒基、氰基、齒基或硝基；或R27及R28—起形成側氧基、Ch環烷基或雜環基； V及R5係選自氫、硝基、氰基、_Q_Ci 6烧基、_q_C2^ 基、-Q-c2-6炔基、-q-c3_6環烷基、_q_c5 7環烯基、_q_Ci 6 院基C：3·6環烧基、-Q-芳基、-Q_雜芳基、_Q_Ci6统基芳基、-Q-Cw烷基雜芳基、-Q_雜環基或«“烷基雜環基，其中該-Q-Cw烷基、-Q-C2_6烯基、_Q C2 6炔基、-… C3-6環烷基、-Q-C5-7環烯基、_Q_Ci6烷基c36環烷基、_Q· 芳基、-Q-雜芳基、偶.6烷基芳基、斗。-6烷基雜芳基、-Q-雜環基或-Q-Cw烷基雜環基視情況經丨、2或3個汉7 取代；或 R4及R5可視情況連接在-起以形成視情況經卜2或3個 R7取代之Cm環烷基、C5·7環烯基或雜環；或與R2及R3所連接之碳緊鄰之碳相連接的R4或…與…或y 連接在一起以形成視情況經1、2或3個汉7取代之C”環烷 116344.doc -11 · 200800916 基、c%7環烯基或雜環； R6係選自甲基、c严、η ^ 其中該m 雜環基、芳基或雜芳基，者、η: 3病㈣、雜環基m㈣基中之每 :=::::1與4個:間㈣取代，且其中個心榼苴、土者可視,1月況與4、5、6或7員環烷基、環稀基或雜環基稠合以形成雙環狀環系、统，其中該雙環狀環

糸㈣情缝切m4個之間的錄代，其限制條件為該雙壤不為茚滿、苯并[1，3]二°惡、唾或2,3-二氫苯并[1，4]_二嗓嗓環系統； R7係選自鹵素' 硝基、CHO、c〇 6烷基CN、〇Ci 6烷基 CN、 C〇-6烷基〇R8、OC2-6烷基〇r8、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、c〇6烷基 NR8R9、〇C2-6烷基 NR8R9、oc2_6烷基 0C2.6烷基 NR8R9、 NR8〇R9、Cw 烧基 co2R8、oc〗-6 烧基 co2r8、CG-6 烷基 CONR8R9、〇。!_6 烷基 conr8r9、OC2.6 烷基 nr8(c〇)r9、 C〇_6 烷基 NR8(CO)R9、0(C0)NR8R9、NR8(CO)OR9、 NR8(CO)NR8R9、0(C0)0R8、0(C0)R8、C"烷基 COR8、 oc"烷基 COR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、 CO. 6 烷基 SR8、CG.6 烷基（S02)NR8R9、OCi.6 烧基 NR8 (so2)r9、OCG.6 烷基（S02)NR8R9、C〇-6 烷基（SO)NR8R9、 oc"烷基（SO)NR8R9、〇S〇2R8、S03R8、C"烷基 NR8 (S02)NR8R9、C〇-6烷基NR8(SO)R9、〇C2-6烷基nr8(so)r8、〇Cb6烷基 S02R8、Cu烷基 so2r8、c“烧基 SOR8、c"统基、C2-6烯基、C2-6炔基、CG_6烷基C3_6環烧基、C〇_6烧基芳 116344.doc -12- 200800916 土 ^ 0 - 6按^基雜：¾:装 0 基，复 ” 土、C〇-6烷基雜環基及〇C2_6烷基雜環 "任何Cl_6烷基、c2.6烯基、c2 6炔某、cQ 6烷美(^ Ά 〇Γ 〇·6、元土芳基、C〇·6烷基雜芳基、C〇_6烷基雜環基 # “燒基雜環基可視情況經i或多個R!4取代，且其中個別芳基< Y f +

夷、m，雜方基中之任一者可視情況與4、5、6或7員環烷 =、烯基或雜環基稠合以形成雙環狀環系統，其中該雙環狀環系統視情況經介於1與4個之間的A取代，其限制條 2該雙環狀環系統不為㈣、苯并[⑶二㈣或2,3_二氮苯并t1，4]-二噁嗪環系統； R係選自鹵素、硝基、CH〇、C〇-6烷基CN、〇CU烷基 CN、CV6烧基0R8、0Ci 6烷基〇r8、氟曱基、二氟甲基、二氟甲基、氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、c〇6烷基 NR8R9、〇c2.6烷基 NR8R9、〇C2_6 烷基〇c2 j jNR8R9、 NR8〇R9、c〇_6 烷基 C02R8、0C〗_6 烷基 C02R8、C()_6 烷基 CONR8R9、oc"烧基 c〇nr8r9、oc2.6 烧基 NR8(CO)R9、 C〇-6 烷基 NR8(CO)R9、〇(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8 (C〇)NR8R9、0(C0)0R8、〇(CO)R8、C0.6烧基 COR8、〇(^_6 烷基 COR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、（：〇-6烷基 SR8、c〇.6 烷基（S02)NR8R9、oc2.6 烷基 nr8(so2)r9、 oc"烷基（S〇2)NR8R9、C0-6 烷基（SO)NR8R9、oc"烷基 (SO)NR8R9、〇S02R8、or8、S03R8、C〇-6 烷基 nr8(so2) NR8R9、C“烷基 NR8(SO)r9、OC2-6烷基 NR8(SO)R8、OCi_6 烷基SO2R8、C〗.6烷基S02R8、C〇_6烷基SOR8、C〗-6烷基、 C2-6稀基、C2-6炔基、C〇_6烧基C3-6環烧基、C〇_6烧基方基、 116344.doc -13- 200800916 C〇_6烧基雜芳基、c ,y 7 6烷基雜環基及〇C2_6烷基雜環基，1 中任何Cw烷基、C，檨1 基其 ^ ^ 6坤基、〇2-6炔基、CG_6烷基C3 6環烷基、Cq、6烷基芳基、 3-6^烷 0-6燒基雜芳基、C〇-6烷基雜璟其芬〇C2_6烷基雜環基土雊％基及見h況經介於1與4個之間的八取代； R及R係獨立地撰 & 基、I甲其、一 Ά貌基、C2-6烯基、C2-6快 ;、=氧Γ甲基、…基、氟曱氧基、二㈣烧基雜芳基、cV:C:環烧基、C°·痛基、c“ 1。-6烷基雜環基及C]_6烷基nr1Gr11，1 烷基、C2.6烯基、c2fi；^ 其 n TC,·6 #盆炔基0-6烷基c3-6環烷基、c0 6烷美方基、（〇·6烷基雜关其〇-6沉基代；或土或C0·6烷基雜環基視情況經入取 R8及R9可一起形成含有一、目κ主、_ 一個k自Ν、〇或S之雜月早視h況經Α取代的4至6員雜产· # ’、椹卜曰貝雜％，若兩個R8基團出現在該社構上，則其可視情況一 h口之雜片早讳卜主成3有-或多個選自N、〇或s i ^月況經A取代的5員或6員雜環； R及R11係獨立地選自氯、 .r ^ , 虱Cl-6烷基、C3-6烯基、匚36炔基、CV6烷基c3-6環烷基、cG 6烷A| 4、 ^ P ^ ^ 土方基、C〇_6燒基雜環基及C〇-6烧基雜芳基，並中c Γ卜心〃中C】-6坑基、Cw烯基、c3.6块基、 C〇-6烷基C3-6環烷基、Cq.6烷基芳基、 ^ ^ 万抵 “·6烷基雜芳基、Γ 烷基雜環基視情況經Α取代；或 0-6 R10及R11可一起形成含有一早、目味有或多個選自N、〇或S之雜原子視情況經A取代的4至6員雜環； $ m為1或2 ; η為〇、1、2 或 3 ; 116344.doc 14- 200800916 A係遥自側氧基、鹵素、硝基、CN、〇R】2、c! 6烧基、 c2-6烯基、c2_6炔基、Cg 6烷基芳基、烧基雜芳基、Ch 烷基Cw環烷基、c〇_6烷基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三氣甲基、氣甲氣基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、〇C2^烷基 NR12R13、KR12R13、CONR12R13、nr〗2(c〇)r13、 CKCCOCw烷基、（C0)0Ci 6烷基、C0Ru、（s〇2)nr12r13、 NS02R12、S02R12、s〇Rl2、（C0)Ci 6 烧基 nr12r13、 φ (s〇2)Cl·6 烧基他12R13、〇so2r12、so3r12，其中 Cl 6 燒基C2-6稀基、C2·6炔基、C〇·6烧基芳基、c〇_6烧基雜芳基、CG_6烷基雜環基及cG·6烷基C3·6環烷基可視情況經鹵基、〇so2r]2、s〇3Rl2、石肖基、氰基、〇Rl2、c"烧基、氣甲基、二氟甲基、三氟曱基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟曱氧基取代； R12及R13係獨立地選自氫、Cw烷基、Cw環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中該Cw烷基、環烷基、芳 • 基、雜芳基或雜環基視情況經1、2或3個羥基、氰基、齒基或Cl-3燒氧基取代；或 R12 Ά T> ^3 _ 、可一起形成含有一或多個選自N、〇或s之雜原子視U况故羥基、C1-s烷氧基、氰基或函基取代之4至6員 - 雜環； ' 其限制條件為Rl、r2、r3、r4或R5中芳基或雜芳基中之任一者係經〇s〇2r8、s〇3r8、〇s〇2Rl2 或 s〇3Rl2 基團取代；或 116344.doc -15- 200800916 其限制條件為當Rl、R2 3 1> 4 -V' p 5 rb R、R或R中個別芳基或雜芳 I之任—者與4、5、6或7員環烧基、環稀基或雜環基祠 :以形成雙環狀環系統時，請雙環狀環系統視情況經介於1與4個之間的A取代，該雙環不為節滿、苯并[1，3]二喔嗤或2,3-二氫苯并仏^二。惡嗪環系統；或

其限制條件為當R1為C3·6炔基或C5·7環烯基時，該等基團視情況經1、2或3個A取代；或其限制條件為Q係選自_NHS〇2_、-N(c“6烧基）s〇2_、 -S〇2NH-、-SO^Cu烧基）u〇2N(c3-6環燒基）_ 或、N(Cu 環烷基）scv; 或其限制條件為R3係選自c2-4稀基R6、C2-4炔基R6、c5-7環烯基R6或硝基；或其限制條件為R2係選自硝基、C2_6炔基、c5-7環烯基或 C2·6稀基，其中Cw炔基、C5·7環烯基或c2_6烯基視情況經 1、2或3個R7取代；或其限制條件為R4或R5係獨立地選自硝基、C2_6炔基、C5.7 環烯基或C2_6烯基，其中Cr6炔基、c5-7環烯基或C2-6烯基視情況經1、2或3個R7取代；或 116344.doc •16- 200800916 其限制條件為當Q為 4 -基圈田或-so2-時，該- so-或一〉連接至碳；作為游離鹼或Μ風L w A其燊之次西柰孥上可接受之鹽，溶劑合物戒/、溶劑合物。應瞭解，當m為]日本 V, τ . 為2 田钩1時，式I表示6員環結構，真田1 時’式I表示7員環結構。本發明進一步提供包含式I之化合物及至少/種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物。

本發明進一步提供調節BACE之活性的方法，其包含使 B ACE與式I之化合物相接觸。本發明進一步提供治療或預防患者之Αβ相關病狀的方法，其包含向患者投與治療有效量之式〗之化合物。本發明進一步提供用作藥物之本文所述之化合物。本發明進一步提供用於製造藥物之本文所述之化合物。在本發明之另一態樣中，其提供式I之化合物，其中r 為C 1.6烧基。在此態樣之一實施例中，C〗-6烷基為甲基。在本發明之另一態樣中，其提供式I之化合物，其中R2 中之-Q-表示一直接鍵。在本發明之另一態樣中，其提供式I之化合物，其中y 為C 1.6烧基。在此態樣之一實施例中，c3_6烷基為甲基。在本發明之另一悲樣中’其提供式I之化合物，其中汉3 為（c(R27)(R28))nR6。 116344.doc -17- 200800916 在此態樣之一實施例中，n為〇。在本發明之另一態樣中，i担糾Τ , Ύ /、k供式I之化合物，其中（R3 之）R6為經一個R7取代之芳基。 ’、在本發明之另一態樣中，1担 “你甲，其k供式I之化合物，豆中R7 係選自C〇-6烷基芳基，^φΓ ρ健’、一甲C〇·6烷基芳基經J或多個R!4取代，或其中個別芳基中之任一者仕者與6貝雜裱基稠合以形成雙環狀環系統。在此態樣之-實施例中，該^炫基芳基為苯基。 ^此態樣之另-實施例中，R"係獨立地選自⑽^及 OR8 〇在此態樣之另-實施例中，R8為Ci-6烷基。在此態樣之另~ ^ ^ / t , 貝知例中，該苯基舆6員雜環基稠合以形成雙環狀環系統。態樣中，其提供式I之化合物，其中在本發明之另為氫。其中m為在本發明之另-態樣中’其提供式I之化合物，為：本:：之態樣中，其提供式1之化合物，其中馬 L 1-6 烧基，R2 φ + 。士— R3為(C(R27)(R,) 6 :不接鍵：且R為Ci-6垸基，芳吴，以” 為^㊉之货為經—個^代之土 8為』1或多個R丨4取代之苯基，rm係獨立地、g白〇S〇2R及0〜W基，為氮且_入“ 在本务明之另—態樣中，其提供式工之 Π 6344.doc •18- 200800916 、之）K马經—個R7取代之芳基，R7為與6員雜芳基稠.合以形成雙環狀環系統之笨基’ R4為氫且m為1。本發明之另-實施例提供式!之化合物，其包含以下各物： 3 (2月女基1，4-一甲基冬側氧基]，4,5,6_四氣嘧。定冬基)^ 曱氧基聯苯-3 -基曱石黃酸鹽；

2-胺基-6-[3-(3,4_lp克烯_8•基）苯基^，卜二甲基从一氫吻Π定-4(3H)-,鹽酸鹽；、溶劑合物或其鹽之溶作為游離驗或醫藥學上可接受之鹽劑合物。式I之-些化合物可具有立體對稱中心及/或幾何異構中心(E異構體及Z異構體)’且應瞭解本發明涵蓋所有此等光學異構體、對映異構體物、非對映異構體、滞轉異構體及幾何異構體。本發明係關於如上文所定義之式！化合物的用途，以及其鹽。用於醫藥組合物中之鹽將為醫藥學上可接受之鹽，但其他鹽可用於製備式I之化合物。孤應瞭解本發明係關於式！之化合物之任何及所有互變異構形式。本發明之化合物可用作藥物。在一些實施例中，本發明提供用作藥物之式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或活體内可水解前驅體。在一些實施例中：本發明提供用作治療或預防Α β相關病狀之藥物之本文所述的 I16344.doc -19- 200800916 化合物。在一些其他實施例中，Αβ相關病狀為唐氏症候群’ β·㈣狀血管病變’·大腦·狀血f病變；遺傳性腦出血；與認知障礙相.關之病症；MCI("輕度認知障礙”）；阿兹海默氏症；記憶喪失；與阿兹海默氏症相關之注意力不足症狀；與阿茲海默氏症相關之神經退化，·混合血管起源之癡呆；退化起源之癡呆；早老年癡呆症，·老年癡呆症；與帕金森氏症、進行性核上麻痹或皮質基底退化相關之癡呆。从在另-實施例中’由式⑴或如本文所述用作藥物之其醫藥學上可接受之鹽表示本發明之化合物。在另-實施例中，本發明之化合物由式⑴或如本文所述之用於製造供治療或預防以下各病用之藥物的其醫藥學上可接受之鹽表示：Αβ相關病狀，諸如唐氏症候群及β殿粉狀血管病變，諸如但不限於大腦澱粉狀血管病變，遺傳性腦出血，與認知障礙相關之病症，諸如但不限於MCI(,卞度認知障礙”)，阿兹海默氏症’記憶喪失，與阿兹海默氏症相關之注意力不足症，與以下疾病相關之神經退化，諸如阿兹海默氏症或包括以下之癡呆，混合血管及退化起源 =癡呆、早老年癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏症、進行性核上麻痹或皮質基底退化相關之癡呆，帕金森氏症，額顳葉型癡呆帕金森氏型，關島複合型帕金森氏癡呆， IV癡呆與神經原纖維纏結病狀相關之疾病，拳擊性瘕呆，肌肉萎縮性側索硬化，皮質基底核退化症，唐氏症候群，亨爾頓氏症（Huntington，s Disease)，後腦帕金2氏 116344.doc -20- 200800916 症進行性核上麻療’匹克氏症（Pick’s Disease)，尼曼_匹克二氏病（Niemann-Pick，s Disease)，中風，頭部損傷及其他k性神經退化性疾病；雙極症；情感病症；抑鬱；焦慮；精神分裂症；認知病症；脫髮；避孕療法；癡呆前病況；年齡相關之記憶障礙；年齡相關之認知下降；非癡呆型認知障礙；輕度認知下降；輕度神經認知下降；晚年健心，5己憶障礙及認知障礙；血管性癡呆；路易體癡呆；額顳葉型癡呆及雄激素源性禿發。在另一實施例中，本發明之化合物由用於治療以下各病之方法表不：Αβ相關病狀，諸如唐氏症候群及卜澱粉狀血吕病k，諸如但不限於大腦澱粉狀血管病變，遺傳性腦出血與"忍知障礙相關之病症，諸如但不限於MCI(”輕度認知P早礙），阿茲海默氏症，記憶喪失，與阿茲海默氏症相 μ力不足症’與以下疾病相關之神經退化，諸如阿兹海默氏症或包括以下之癡呆，混合血管及退化起源之癡呆、早老年癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏症、進行性核上麻痹或皮質基底退化相關之癡呆，帕金森氏症，額顳葉型癡呆帕金森氏型，目島之複合型帕金森氏癡呆，mv 癡呆與神經原纖維纏結病狀相關之疾病，拳擊性癡呆，二肉萎縮性側索硬化，1質基底核退化症，唐氏症候群，予爾頓氏症，後腦帕金森氏症，進行性核上麻痹，匹克氏症，尼曼，克二氏病，中風，頭部損傷及其他慢性神經退化性疾病；雙極症；情感病症，·抑鬱；焦慮，·精神分裂症；認知病症；脫髮；避孕療法；療呆前病況；年齡相關 116344.doc -21 - 200800916 之記憶障礙；年齡相關之認知下降；非癡呆型認知障礙；輕度認知下降；輕度神經認知下降；晚年健忘；記憶障礙及認知障礙；血管性癡呆；路易體癡呆；額顳葉型癡呆及雄激素源性禿發，該方法包含向人類投與治療有效量之式 ⑴化合物或如本文所定義之其醫藥學上可接受之鹽。在另-實施例中’本發明之化合物由用於預防以下各病 :方法表示：Αβ相關病狀，諸如唐氏症候群及㈣粉狀血官病變，諸如但不限於大腦澱粉狀血管病變，遺傳性腦出血，與認知障礙相關之病症，諸如但不限於mci("輕产切知障礙Ί，阿兹海默氏症，記憶喪失，與阿兹海默氏:相關之注意力不足症’與以下疾病相關之神經退化，諸如阿兹海默氏症或包括以下之癡呆’混合血管及退化起源之癡呆、早老年癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏症、進行性核上麻癖或皮質基底退化相關之癡呆，帕金森氏症，額顆葉型癡呆帕金森氏型，關島複合型帕金森氏癡呆，卿癌呆，與神經原纖維纏結病狀相關之疾病，拳擊性療呆，肌肉萎縮性側索硬化，皮質基底核退化症，唐氏症候群，亨爾頓氏症’後腦帕金森氏症’進行性核上麻療，匹克氏症’尼曼-匹克二氏病，中風，頭部損傷及其他慢性神經退化性疾病；雙極症；情感病症；丨W，焦慮，精神分裂症，-知病症；脫髮；避孕療法· 庭呆則病況；年齡相關 /广早礙；年齡相關之認知下降；非癡呆型認知障礙；輕度認知下降；輕度神經認知下降；晚年健及認知障礙；血管性瘧 ^丨早礙 “生庭呆’路易體癡呆；額顳葉型癡呆及 116344.doc -22- 200800916 雄激素源性禿發，該方法包含向人類投與治療有效量之式 ⑴化合物或如本文所定義之其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明之化合物由治療以下各病之方法表不· Αβ相關病狀，諸如唐氏症候群及β_澱粉狀血管病變，諸如但不限於大腦澱粉狀血管病變，遺傳性腦出血，與為知障礙相關之病症，諸如但不限於Mci("輕度認知障礙），阿從海默氏症，記憶喪失，與阿茲海默氏症相關之注意力不足症，與以下疾病相關之神經退化，諸如阿茲海 ”、犬氏症或包括以下之癡呆，混合血管及退化起源之癡呆、早老年癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏症、進行性核上麻痹或皮質基底退化相關之癡呆，帕金森氏症，額顳葉型癡呆帕金森氏型，關島複合型帕金森氏癡呆，癡呆，與神經原纖維纏結病狀相關之疾病，拳擊性癡呆，肌肉蒌細性側索硬化，皮質基底核退化症，唐氏症候群，亨爾頓氏症，後細帕金森氏症，進行性核上麻痹，匹克氏症，尼曼-匹克二氏病，中風，頭部損傷及其他慢性神經退化性疾病，雙極症；情感病症；抑鬱；焦慮；精神分裂症；認知病症；脫髮；避孕療法；癡呆前病況；年齡相關之記憶障礙，年齡相關之認知下降；非癡呆型認知障礙；輕度認知下降；輕度神經認知下降；晚年健忘；記憶障礙及認知障礙’血官性癡呆；路易體癡呆；額顳葉型癡呆及雄激素源性禿發，該治療係藉由向人類投與式（I)化合物或如本文所疋義之其醫藥學上可接受之鹽及認知及/或記憶增強劑。 116344.doc -23 - 200800916 、、在另y實施例中，本發明之化合物由治療以下各病之方 ^ p相關病狀’諸如唐氏症候群.及β-殿粉狀血管病

义）諸如但不限於大腦殿粉狀血管病冑，遺傳性腦出血，與:忍知IV礙相關之病症，諸如但不限於Mci(n輕度認知障礙”），㈣海默氏症，記憶喪失，與阿兹海默氏症相關之注意力不足症，與以下疾病相關之神經退化，諸如阿兹海默氏症或包括以下之癡呆，混合血管及退化起源之癡呆、早老年癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏症、進行性核上麻痒或皮質基底退化相關之癡呆，帕金森氏症，額顯葉型癡呆帕金森氏型’ M島複合型帕金森氏癡呆，HIV痕呆，與神經原纖維纏結病狀相關之疾/病，拳擊性癡呆，肌肉萎縮性側索硬化，皮質基底核退化症，唐氏症候群，亨爾頓氏症’後腦帕金森氏症，進行性核上麻痕，匹克氏症，尼哭·•匹克二氏病，中風，頭部損傷及其他慢性神經退化性疾病；雙極症；情感病症；抑鬱；焦慮；精神分裂症；認知病症；脫髮；避孕療法；癡呆前病況；年齡相關之記憶 Ρ早礙，年齡相關之認知下降；非癡呆型認知障礙；輕度認知下降；輕度神經認知下降；晚年健忘；記憶障礙及認知 Ρ早礙；血管性癡呆；路易體癡呆；額顳葉型癡呆及雄激素源性禿發，該治療係藉由向人類投與式⑴化合物或如本文所疋義之其醫藥學上可接受之鹽及膽驗酯酶抑制劑或消炎劑0 在另一實施例中，·本發明提供治療或預防以下各病之方法：Αβ相關病狀，諸如唐氏症候群及卜澱粉狀血管病變， 116344.doc -24- 200800916 諸如但不限於大腦澱粉狀血管病變，遺傳性腦出血，與認知p早礙相關之病症，諸如但不限於MCI(，，輕度認知障礙"），阿茲海默氏症，記憶喪失，與阿茲海默氏症相關之注意力不足症與以下疾病相關之神經退化，諸如阿茲海默氏症或包括以下之癡呆，混合血管及退化起源之癡呆、早老年癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏症、進行性核上麻痒或皮質基底退化相關之癡呆或本文所描述之任何其他疾病、録或病狀，該治療或預防係藉由向哺乳動物（包括人類）杈〃本么明之化合物及非典.型抗精神病劑。非典型抗精神病剑包括但不P艮於奥氮平（〇lanzapine)(以再普樂（加叫銷售）、P可立旅唾（Aripipraz〇le)(以安利複⑽出以)銷售）、口酉同（Risperidone)(以維思通（Risperdal)銷售）、口奎硫平 (Quetlapine)(以思瑞康（Ser〇quel)銷售）、氯氮平 =l〇Zapine)(以可致律（cl〇zaril)銷售）、齊拉西酉同贿CW)(以僑頓（Ge〇d〇n)銷售）及奥氮平/氣西汀 (U〇Xetme)(以斯拔克（Symbyax)銷售）。在另-實施例中，本發明提供以本發明之化合物所類經診斷患有特定疾病或病症，諸如;:等本文所以之疾病。在此等狀況下，所治療人類需要該治療。然而診斷無需預先進行。動物或精神分裂症及其他精神病症包括（但不限 :崎裂症精神病症、分裂情感性精神病症、=、暫日“生精神病、共享精神病及因一般醫療條件之；：、症。2)癌早；5甘* 月神病 …心知病症。3)焦慮症，包括但不限於無 116344.doc -25- 200800916 ，之恐慌症、具有畏曠症之恐慌症、無恐慌症歷史之 •rH特定對象恐懼.症、社交恐懼症、強迫症、應激相關病症、精神受創後堡迫症、急性應激障礙、一般焦慮症及因一般醫療條件之—般焦慮症。4)情感障礙，包括（但不限於）.a)抑營症，包括（但不限於）重鬱症及輕營症；及^ J㈣症及/或雙極躁症’包括（但不限於）雙極I，包括仁不限於被等具有急躁、抑鬱或混合發作之雙極I，及雙 «精神病；d)因—般醫療條件之情感障礙。5) 睡眠障礙。6)最初，# 通吊在嬰兒、兒童或青少年中診斷出之病症’包括但不限於知夬、个限於曰力遲鈍、唐氏症候群、學習障礙、運動技能障礙、彡蓋1¾ rti τίτ ^ 蜂礙、廣泛性發育障礙、注意力不足 =f生仃為礙、嬰兒或幼年兒童進食及飲食障礙、早礙及排泄障礙。7)物質使用相關障礙，包括作不限於物質依賴、物質濫用、铷所士主 ^ 皿用物吳中毒、物質戒斷、酒精相關病 '正、女非他明（Amphetamine)(或安非他明類似物）相關病症、咖啡驗相關病症、大麻類相關病症、可卡因驗相關病 =、幻覺相關病症、吸入劑相關病症、终驗相關病症、鳩辰疋（成本锿己哌啶類似物）相關病症及鎮靜劑、安眠劑或你隹#為丨& Μ + > 次抗焦慮劑相關病症。8)注意力不足及擾亂性行為障礙。9)飲+陸淑 1Λ, 2 ^ W奴早礙。10)人袼異常，包括但不限於強迫性人格障礙。11)衝動控制障礙。神經退化性病症包括但不限於阿兹海默氏症、輕度認知 ρ早礙、癡呆、年齡相關之記憶障礙、年齡相關之認知下降、與神經原纖維缠結病狀相關之病症、因阿兹海默氏症 n6344.doc -26- 200800916 之癡呆、因精神分裂症之癡呆、因帕金森氏症之癡呆、因庫賈氏病(Creutzfeld-Jacob Disease)之癡呆、因亨爾頓氏症之癡呆、因匹克氏症之癡呆、中風、頭部損傷、脊椎損傷、多發性硬化症、偏頭痛、疼痛、全身性疼痛、局部疼痛、傷害性疼痛、神經痛、尿失禁、性功能障礙、早浅、運動障礙、内分泌失調、腸胃障礙及血管痙攣。上述病狀及病症中之多種於（例如）American 士

Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders，第四版，文太修打，x 又不1> 〇T Washlngt〇n5 DC，American

Psychiatric Association，2000 中定義。本發明亦包括含有一或多種本文中本發明之化合物作為活性成分連同至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。術語。術語”本文”意謂整個本申請案如本申請案中所使用，如本文所用之術語"視情況經耳代"意謂取代為可選擇的，且因此對於所指示之原子或* 分而言可能為未經取代的。若雲一丨〜J 右而要取代，則該取代意謂戶j 指示原子或部分上之任何數目夕$ 1J数a之虱經選自所指示群之基@ 置換，其限制條件為：不超過所并— 个、心所私不原子或部分之正常f 態，且該取代產生穩定化合物奶舉例而言，當取代基為，基（亦即CH3)時，則；ς炭原子上夕〆、之3個虱可經置換。此等取4 基之實例包括（但不限於）：_素、CN、贿2、OH、S0 S〇2、C00H、〇c，< 炫其、a κ6烷基 ch2〇h、S〇2H、Cl.6烷基 I16344.doc 200800916 OCu 烧基、ChCOCu 烷基、CPCOOCu 烷基、 C(=0)NH2、CPC^NHCu 烷基、c卜OMCu 烷基）2、 SOiCw 烷基、S02NHCW 烷基、烷基）2、NH(C! 烧基）、N(Ci_6烧基）2、NHCpCOCu烧基、NC(=〇)(Ci.6烷基）2、c5_6务基、〇C5_6^基、C(=0)C5.6芳基、C(=〇)〇C5l*6 芳基、C(=〇)NHC5.6芳基、c(=o)n(c5-6 芳基）2、S〇2C5_6芳基、so2nhc5.6芳基、so2n(c5.6 芳基）2、NH(C5_6芳基)、

N(c5_6 芳基）2、NC卜0)c5_6芳基、NC(=0)(C5 6 芳基）2、c5 6 雜裱基、OC5_6雜環基、C(=〇)C5.6雜環基、c(=〇)〇c5.6雜環基、C(=0)NHC5_6 雜環基、c(=〇)N(c5 6 雜環基）2、 S〇2C5-6雜環基、s〇2NHU| 環基、s〇2N(c5_6雜環基）2、 nh(c5_6雜環基）、N(C5_6雜環基）2、Nc卜0)C5 6雜環基、 nc(=o)(c5.6雜環基）2。多種本發明之化合物尤其可以幾何異構或立體異構形式存在。本發明考慮包括順式及反式異構體、R對映異構體及S對映異構體、非對映異構體、（D)_異構體、里構體、其外消旋混合物及其其他混合物之所有該等化合物涵蓋於本發明之範4内。在諸如烧基之取代基中可存在額外不對稱碳原子。意欲所有此等異構體以及其混合物本發明中。本文所描述之化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代原子之本發 + ¾月的化合物可以光學活性或外旋形式分離。此項技術中p却打中已A知如何製備光<學活性形式，諸如藉由解析外消旋形式或藉、秸田自光學活性起始物質人成。需要時’外消旋物質初貝之/刀離可藉由此項技術中已知之 116344.doc -28. 200800916 方法實現。烯烴、c，雙鍵及其類似物之亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此=構體體涵盍於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾=構體經描述且可作為異構體之混合物或料單彳 ”構式分離。除非特宕浐千牲—☆挪儿之，、構體形丨示非特疋彳日不特疋立體化學或異構體形結構之所有對掌性、非對映異構體、外消旋形式及所有貝幾何異構體形式均為所欲的。

當與取代基之一鍵經展示與一連接環中之兩個原子之鍵相交時’則該取代基可鍵聯至環上之任何原子。當列出取代基而未指示此取代基鍵聯至給定式之化合物的剩餘部分所經由之原子時，則此取代基可㈣該取代基上之任何^ 子鍵聯。僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，才允許該組合。士本文所用，單獨或作為後綴或前綴使用之"烧基，，、 ’’伸烧基”意欲包括具有β12個碳原+之支鏈及直鍵飽和脂族烴基，或若提供特定數目之碳原則Μ數目為所欲的。舉例而言，”C〇_6烷基”表示具有〇、1、2、3、4、5 或6個碳原子之烷基。烷基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。若下標為整數〇，則該下標所指之基團指示該基團可不存在，亦即基團之間存在一直接鍵。應瞭解’無論為末端取代基或連接兩個取代基之伸烧基，如本文所用之”C】_3烷基”明確地包括支鏈及直鏈甲基、乙基及丙基。 116344.doc -29^ 200800916 如本文所用，單獨或作為後綴或前綴使用之”烯基”意欲包括支鏈及直鏈烯烴，其含有具有2至丨2個碳原子之脂族烛基’或若提供指定數目之碳原子，則該指定數目為所欲的。舉例而言，”Cw烯基”表示具有2、3、4、5或6個碳原子之烯基。缘基之實例包括（但不限於）乙烯基、烯丙基、 1-丙烤基、1-丁烯基、孓丁烯基、弘丁稀基、曱基丁-2_ 稀基、3-曱基丁 -I烯基、^戊烯基、3_戊烯基及4•己烯

基。如本文所用’單獨或作為後綴或前綴使用之"炔基"意欲包括支鏈及直鏈炔，其含有具有2至12個碳原子之脂族烴基，或若提供指定數目之碳原子，則該指定數目為所欲的舉例而吕，’’C2·6炔基"表示具有2、3、4、5或6個碳原子之炔基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2 -丙块基、3 - 丁执其土 J』炔基、_戊炔基、己炔基及^曱基戊A· 炔基。万缺係知具有一或多個具有方務衍徵（例如411+2個非定域電子）之不飽和碳環且包含至多約14個碳 =㈣基。此外”雜芳族，，係指具有—或多個含有碳及- 或多個諸如氮、氧或护 4n + 2^ - /瓜雜原子之具有芳族特徵（例如 _疋域電子）的不飽和環之基團。如本文所用之術語”芳基芳族璜钍g 至14個碳原子構成之方矢衣、、、口構。含有5、6、7及8個苦斿其原子之裱結構將為單環方私基團，例如苯基。含有8、早' 碳片子$ θU、12、13或14個火原子之％結構將為多環芳族基例如奈基。芳族環可 116344.doc -30- 200800916 在-或多個環位置經如上文所述之該等取 ”芳基”亦包括具有兩個或兩個以上環二取代。術語兩個或兩個以上之炉，、一個鄰.接環共用上之妷，该冬裱為”經稠合統，盆中兮望严a 衣）之多環季上亥“t之至少一者為芳族環 -系如）環烷基、環婦基f 衣可為（例鄰、間及對分別㈣"衣基。術語古，文錳〗9 ，取代苯。舉例而 i名…·二甲基苯與鄰二甲基苯為同義詞。如本文所用，術語”環烷基，，意欲包括具原子的飽和環基圓。並叮4 數目之石厌 1衣丞圏。其可包括經稠合！ / 較佳環烷基在其環紝構中且 ^ 夕衣系統。甘„ 構中具有3至10個碳原子，且更私力 4結構中具有3、4、5及6個碳。舉例 " "表示嗜如产舉例而吕，”C3_6環烷基二%丙基、環丁基、環戊基或環己基之基團。如本文所用之”環稀基”係指鍵且呈右4石·Ι μ 衣〒一有至少一個碳碳雙建，、有4至12個碳原子之含環烴基。如本文所用之"環炔基”係指鍅日11夺曰在％中具有至少一個碳碳參 ' /、有7至12個碳原子之含環烴基。货：：?所用之"*基”或、素"係指氟、氯、漠及磁。"平夂用於表示諸如氯離子、溴離+ ^ ^ . ,Β ^ /灵離子、虱虱根、乙酸 :广酸根、甲笨_、苯績酸根及其類似物之小的、 ▼負電之物質。如本文所用之術語"雜環基，，或，，雜環，•係指飽和、不餘和 $部分飽和單環、雙環或三環（除非另外說明），其含有3至 ?個原子’其中卜：…⑻個環原子係選自^硫或 —’、(除非另外說明）可經碳或氮鍵聯，其中基團視 116344.doc -31 - 200800916 = ::(〇)_置換’·且其中除非有相反說原广情況經氧.化以形成N_氧化 ,氮或 :編兄經季铵化’·其中環.視情況經乙酿：’或環土甲基或甲磺醯基取代，·且 i甲_ }% f 祝 I^況經一 ^ ^ yfm Jb 代。應瞭解，當雜環基中8及0原子之—列固南基取等雜原子彼此不相鄰。若；^過1時，則此石必雜％基為雙環戎二環中之至少一者可葙棒π A /一衣’則該等者了視k況為雜芳環或為件為該等環中之至少-者為非雜芳環。若二其限制條環，則其不可為芳族環。雜環基之方實;;;§亥雜環基為單啶基、N-乙醯基哌啶基美。（但不限於)哌基、N-甲碏醯美哌呋其 ▲ 甲駄基哌嗪 ^基辰秦基n秦基、♦嗪基氧雜環丁烷基 '嗎啉基、四氫異喹 ^ 丁定基、口朵毗I ，土土四氣喧琳基…弓| 木啉基、四氳哌喃基、二氫_纽_哌喃美、引 2,5-二側氧基咪唑啶基、咣烷。 ^ 虱夫喃基及 ,如本文所用之”雜芳基”係'指具有至少—個諸如硫、氧戍虱之雜原子環成員之雜芳族雜一㈤^ m 士衣雜方基包括單環及多環㈠U2' 3或4個經稠合之環）系統。雜芳基 (但不限於卜定基、㈣基、対基、建嗪基、三唪A、嗅喃基、噎琳基、異唾琳基、養吩基、味。坐基、嘆吐I、十朵基…比略基“惡嗤基、苯并咬喃基、笨并嘆吩基、苯开°塞唾基、異Μ基、W基 '三録、时基、十坐基、1，2,4-嘆二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、〇其、吟吐基、苯并㈣基、《琳基及其類似基團。:二者施例中’雜芳基具有!至約2。個碳原子，且在其他實二 116344.doc •32- 200800916 中具有約3至約20個碳原子。在一些實施例中，雜* 有3至約14、4至約14、3至約7或5至6個成環原子=方基含實施例中，雜芳基具有丨至約4、】至約3或山個雜：：些在一些實施例中，雜芳基具有工個雜原子。 “。斯个又所 …工仏/丨、斯上文所定義具有所指示數目之碳原子經氧橋連接的烷基。烷氧基之者例包括但不限於曱氧基、乙氧基、正二二二之貫 ^ ^ 孔丞異丙氧基、

正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊、基、環丙基曱氧基、烯丙氧基及炔丙氧基。類似地，，：硫基”或”硫代烷氧基”表示如上文所定義具有所指示數目之碳原子經由硫橋連接的燒基。如本文所使用，短語，，保護基團”意謂保護潛在反應性官能基防止不當化學轉變之暫時性取代基。此等保護基團之實例包括羧酸之酯、醇之矽烷基醚，及醛及酮之縮醛及縮酮。保護基團化學之領域已回顧（Greene，T w ; Wuts， Ρ·〇·Μ· Protective Groups in 〇rganic Synthesis，第三版； Wiley: New York，1999)。如本文所用，本文採用"醫藥學上可接受”來指彼等處於合理醫藥判斷範嚀内、適於與人類及動物之組織接觸使用而無過多毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理優點/風險比率相當之化合物、物質、組合物及/或劑量形式。如本文所用之"醫藥學上可接受之鹽"係指所揭示化合物之衍生物’其中母體化合物係藉由製成其酸或鹼鹽而改 116344.doc • 33 - 200800916 質。醫藥學上可接受之踐 ^ w A i之汽例包括（但不限於）諸如胺之鹼性殘基的無機或有機酸鹽）省如胺之屬鹽或有機m ·及苴… > 羧酉夂之酸性殘基的鹼金如“毒H 醫藥學上可接受之鹽包括例或四二:：所形成之母體化合物之習知無毒鹽戍四、錢鹽。舉例而言，該等習如鹽酸、鱗酸及其類似物之無機酸的鹽；及=r:” 順丁烯二酸、檸檬酸、苯 “夂

酸製備的鹽。甲〜駄及其類似物之有機本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉鹼性或酸性部分之母體干'5有游離成。此等鹽料可藉由使於…：4化合物與化學計量之量的適當驗或酉夂在水或有機溶劑或曰物十反應來製備；通常使 ”"質，如乙醚、乙酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙腈0 如：文所用之’’活體内可水解前驅體"意謂含有羧基或羥土之’la或式Ib之化合物的活體内可水解(可裂解)酯。例如胺錢醋，C"繼甲醋，如甲氧基甲醋； ^甲西曰寺戊醯氧基甲醋；C3 8環燒氧基幾氧基c"烧基西曰如1-¾己基碳氧基乙酯、乙酸氧基曱氧基或胺基鱗酿環酯。士本文所用之互變異構體”意謂由於氫原子遷移而平衡存在之其他結構異構體。例如酮-烯醇互變異構，其中所得化合物具有酮及不飽和醇之特性。士本文所用之穩定化合物”及”穩定結構"意欲指示足夠 I16344.doc •34- 200800916 穩定以經受住自反應混合物分離為適用純度且調配成有效治療劑的化合物。本發明之化合物進一步包括水合物及溶劑合物。本發明進一步包括經同位素標記之本發明的化合物。 "經同位素”或"放射性標記"之化合物為其中一或多個原子經具有不同於自然界中通常所見（亦即天然存在）之原子質量或質量數之原子質量或f量數的原子置換或取代的本發明之化合物。可併入本發明之化合物中的適當放射性核包括（<_不限於）Η(亦書寫為D ’幻、3H(亦書寫為τ，氚 1 -Ϊ / 14 C、13N、15N、15〇、 17 Ο 18 36 Ο 18

F 35

Cl 82 s 75]Br、76βΓ、77Br、123I、124I、125I及 131I。併入本放射性標記之化合物中的放射性核將視彼放射性標記之化合物的特定應用而定。例如，對於活體外受體標記及競

Br 爭檢定而言，併入3H、14c 82

Br、125I、131I、35s或之化合物通常將最適用。對於放射成像應用而言，llc、，、1251、1231、1241、1311、、、~或^通常將最適用。應瞭解，，，經放射性標記之化合物，，為已併入至少一種放射性核之化合物。在一此實 3H、, C例中，放射性核係選自由 S及Br組成之群。本文所定義之抗癡呆治療可作為單獨療法應用或除本發 :之=物外還可包括習知化學療法。此等化學療法可包栝一或多種以下類別之藥劑· ^ j •乙s遊基膽鹼酯酶抑制劑、消 η、認知及/或記憶增強劑或非典型精神抑㈣。此結合治療可藉助於料、順序或單獨給予個別治療組 116344.doc -35 - 200800916 伤來貫現。此組合產物採用本發明之化合物。本發明之化合物可經口、非妳腺非、，、工私口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮局部、鼻内、腹膜、胸内、靜脈内、硬膜上、勒明門細至内及藉由注射入

關郎而投與D 劑量將視投藥途徑、疾病之嚴重性、患者之年齡及體重 t當確定用於特定患者之最適當個別給藥方案及劑量程度日’主治醫師通常所考慮之其他因素而定。用於治療癡呆之本發明之化合物的有效量Μ以在溫血 =物中、尤其人類中在症狀上減輕癡呆症狀，足以減緩癌 μ進m以降低患者之癡呆症狀、惡化風險的量。對於自本發明之化合物掣供 — ϋ。物I備西樂組合物而言，惰性、醫 ::學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括泰劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁谬囊及栓劑。固體載劑可為一或多種物暂，甘+ 夕種物貝，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、縣、、栗添心，于J、黏合劑或錠劑崩解劑；其亦可為囊封材料。在粉劑中，載劑為細粉肤寸刀狀固體，其為與細粉狀活性組份之混合物。在錠劑中’活性組份與具有必要黏合特性之載劑以適當比例相混合，且經壓製成所需形狀及大小。對於製備栓劑組合物而古，昔 ° 先^融诸如脂肪酸甘油酯與可可自曰之混合物的低炫纟冑仏點鼠且糌由（例如）攪拌使活性

成分分散於其中。接著蔣、ρ A 者將4 ^均質混合物傾入適當尺寸之模中，且使其冷卻且凝固。 116344.doc _ 36 · 200800916 適§載劑包括碳酸鎮、硬脂酸鎂、滑石、乳糠、糖、果膠、糊精、殿粉、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖雉素納、低熔點蠟、可可酯及其類似物。一些本發明之化合物能夠與各種無機及有機酸及鹼形成鹽，且該等鹽亦處於本發明之範疇内。舉例而言，該等習知無毋鹽包括彼等獲自諸如鹽酸、磷酸及其類似物之無機酉欠的鹽，及由諸如乳酸.、順丁稀二酸、檸檬酸、苯甲酸、

曱石男酸、二氟乙酸及其類似物之有機酸製備的鹽。在一些實施例中’本發明提供式Ia或式几之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用以治療性治療（包括預防性治療）包括人類之哺乳動物，其通常根據標準醫藥實踐調配成醫藥組合物。除本發明之化合物外，或多種在治療本文所提及本發明之醫藥組合物亦可含有一之一或多種病況中有價值的醫藥、劑或與其共同（同時或順序）投與。術語組合物意欲包括活性組份或醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑的調配物。例如本發明可藉由此項技術中已知之方法調配成以下形 <:例如錠劑、膠囊、水性或 …付八用例ί膠、鼻劑、栓劑、細粉狀粉劑或供吸入用之氣霧劑或噴霧劑對於非經腸使用（包括靜脈内、肌肉内或輸液）可調配菌水性或油性溶液或懸浮液或無菌乳液。液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。活性化之無菌水或水-丙二醇溶液可作為適於非經腸投藥之 116344.doc •37- 200800916 製4的貫例而提及。液體組合物亦可調配成於水性丙二醇 ’合液中之溶液。用於經口投藥之水性溶液可藉由將活性組伤心於水中且必要時添加適當著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。用於經口使用之水性懸浮液可藉由使細粉狀活性組份分散於水與諸如天然合成膠狀物、樹脂、甲基纖維素、_曱基纖維素鈉及醫藥調配技術中已知的其他懸浮劑之黏姓材料中來製備。

醫藥組合物可為單位劑型。在此形式中，將組合物分為含有適當量之活性組份的單位劑量。該單位劑型可為包裝製』，该包裝含有離散量之製劑，例如包裝錠劑、膠囊及 2瓶或安瓶中之㈣。該單位劑型自身亦可為膠囊、爲膠囊或鍵劑，或其可為適當數目之該等包裝形式中之任一組合物可經調配以供任何適當途徑及方式投與。醫藥學亡可接又之载劑或稀釋劑包括彼等用於適於經口、經直腸、經鼻、局部（包括口腔及舌下）、經險# ,^ _ ^ 、、二^道或非經腸（包括 ^ ^ 内、皮内、胸内及硬膜上）投盥之調配物中的載劑式接總十， ^ ^ η 且可由… 調配物可便利地以單位劑型提供且了由酉純術中熟知之方法中之任—種來製備。對於固體組合物，可使用習知無 (例如)醫藥級甘露醇、乳糖、纖維：1其包括粉、硬脂酸鎮、糖精納、滑石、丄物-生物、- 甘字δ /仏萄糖、庶糖、碳酸#及其類似物。液體醫藥學上文所定ϋ )、工 …旦口物可（例如）藉由將如斤義之活性化合物及可選醫率酉梁佐劑 >谷解、分散（等） II6344.doc -38- 200800916 於載劑（绪如水、生理食趟匕 ^水右m溶液、甘油、乙醇 :，、:似物)中以藉此形成溶液或懸浮液來製備。若需 =，則欲投與之醫’藥組合物亦可含有微量諸如濕潤或乳化無毒助劑物質、pH緩衝劑及其類似物，例如乙酸納、脫水山梨糖醇單月桂酸_、三乙醇胺、乙酸鈉、脫水山梨 :醇早月桂酸_、2乙醇胺油酸酿等。製備此等劑型之實

.係已知的或對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的；例如參見Remingt01^ Pharmaceutical 以^⑽，

Publishing Company，East〇n，pennsyivania，第 Η 版， 1975 〇本發明之化合物亦可以各種方式衍生化。如本文所用，化合物之"衍生物”包括鹽（例如醫藥學上可接受之鹽）、任何錯合物（例如包合錯合物或與諸如環糊精之化合物的籠形物，或與諸如Mn2+&Zn2+之金屬離子的配位錯合物諸如/舌體内可水解酯之酯、游離酸或鹼、該等化合物之多晶型形式、溶劑合物（例如水合物）、前藥或脂質、偶合搭配物及保護基團。”前藥”意謂（例如）在活體内轉化成生物活性化合物的任何化合物。本發明之化合物的鹽較佳為生理學上良好耐受且無毒性之鹽。多種鹽之實例對於彼等熟習此項技術者而言為已知的。所有此等鹽係處於本發明之範疇内，且化合物之參考包括該等化合物之鹽形式。具有諸如緩酸根、填酸根或硫酸根之酸性基團的化合物可與諸如Na、K、Mg及Ca之鹼及鹼土金屬及與諸如三乙胺 116344.doc -39- 200800916 及Tds(2-羥乙基）胺之有機胺形成鹽。可在具有例如胺之鹼 11基團之化合物與諸如鹽酸、麟酸或硫酸之無機酸或諸如乙酸、檸檬酸、笨甲酸、反丁烯二酸或酒石酸之有機酸之間形成鹽。具有酸性與鹼性基團之化合物可形成内鹽。

可與多種酸（無機與有機酸）形成酸加成鹽。酸加成鹽之貫例包括與以下酸形成的鹽：鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、丁二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲碏酉欠、乙烷石頁酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸'丁酸、丙二酸、葡糖醛酸及乳糖酸。 …“ ^，π · 丁、列如ΊΟΟϊϊ 可為-coo·)的官能基，則其可與適當陽離子形成鹽。適當無機陽離子之實例包括(但不限於)鹼金屬離子，諸如知+及 K ;驗土金屬陽離子’諸如以2+及Mg2'•及其他陽離子，諸如W。適當有機陽離子之實例包括（但不限於）錢離子 (亦即NH，）及經取代銨離子（例如NH3R+、N^R +、 NHR3+、NR4+) 一些適當經取代銨離子之實例為”獲自町各物域離子：乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁版、乙一胺、乙醇脸、 ^ 一乙％胺、哌嗪、苄基胺、 t基胺、膽驗、葡甲胺及緩血酸胺，以及胺基酸，諸㈣胺酸及精胺酸。普通四級銨離子之實例為N(CH3)4+ 若：合物含有胺官能基，則其可形成四級錢由根據熟習此項技術者所熟知之方法與燒基化劑反應而：成。s亥等四級銨化合物處於本發明之範疇内。" H6344.doc -40- 200800916 含有胺官能基之化合物亦可形成N_氧化物。本文對含有胺官能基之化合物之提及亦包括N-氧化物。若化合物含有若干胺官能基，則一或一個以上之氮原子可I氧化以形成N_氧化物。N_氧化物之特定實例為三級胺或含氮雜環之氮原子的N-氧化物。 N-氧化物可藉由以諸如過氧化氫或過酸（例如過氧叛酸) 之氧化劑處理相應胺而形成，參見例如Jerry March之

AdVanCed 〇吻心 Chemistry，第四版，Wiley Interscience， pages。更特定言之，N_氧化物可藉由L· w.

Comm· 1977, 7, 5〇9_514)之程序來製備，其中胺化合物與間氣過氧苯甲酸（MCPBA)在（例如）諸如二氯甲烷之惰性溶劑中反應。可使用此項技術中所熟知之技術在化合物中所存在之羥基或羧酸基團與適當羧酸或醇反應搭配物之間形成酯。酯之貫例為含有基團_(：(=0)0尺之化合物，其中見為酯取代基例如Cl·7烷基、C3-2〇雜環基或芳基，較佳為烷基。酯基團之特定實例包括（但不限於）_C卜〇)〇cH3、 -c(=o)och2ch3、-C(=0)0C(CH3)3及 _c(=0)0ph。醯氧基 (反酯）之實例由-0C( = 0)R表示，其中R為醯氧基取代基，例如Ch烷基、Gw雜環基或C52G芳基，較佳為7烷基。醯氧基之特定實例包括（但不限於）_0C(==0)CH〆乙醯氧基）、-oc(=o)ch2ch3、-0C(=0)C(CH3)3 …〇c卜〇)別及 -〇C(=0)CH2Ph。為化合物之前藥之衍生物可在活體内或活體外轉化成母 I16344.doc •41 - 200800916

體化合物中之一者〇音 η A k韦，化合物之生物活性之至少一種將以化合物之前藥形式還眉八遇原且可猎由使前藥轉化以釋放化合物或其代謝物而活化。一二— 化些刖樂為活性化合物之酯 (例如生理學上可接香夕总义之易代谢酯）。在代謝期間，酯基 (-C( = 0)0R)經裂解以得到、、仔到活丨生樂物。此等酯可在（若適當）提前保護母體化合物中所在少β / ^ 物中所存在之任何其他反應性基團，接者在需要時去保護之條件下，藉由（例如㈣化母體化合物

中之緩酸基團（·(：( = 〇_)中之任—者而形成。

此等易代謝酉旨之實例句拓I

貝11巴祜莜專式-C( = 〇)〇R之酯，其中R 為 c"烷基（例如、-Et、τ, ^ nPr、‘iPr、-nBu、-sBu、 iBu tBu)，C1-7胺基烷基（例如胺基乙基；2-(N，N_二乙基月女基）乙基，2-(心嗎琳基）乙基）；及醯氧基·◦〗·▽烧基（例如 I氧基曱S ’醯氧基乙基；特戊醯氧基曱基；乙醯氧基甲基；1-乙醯氧基乙基；氧基+f基）乙基^氧基乙基；1-(苯甲醯氧基)乙基；異丙氧基，氧基甲基；異丙氧基-羰氧基乙基；環己基-羰氧基曱基；h環己基_羰氧基乙基；環己氧基-羰氧基曱基；^環己氧基1炭氧基乙基； (四氫底南基氧基）#厌氧基曱基；〗_(4_四氫略鳴基氧基）魏氧基乙基；（4-四氫哌喃基）羰氧基甲基及〗·（‘四氫哌喃基）羰氧基乙基）。又，一些前藥經酶促活化以得到活性化合物或在進一步化學反應後得到活性化合物（例如在ADEPT、GDEPT、 LIDEPT等中）之化合物。例如前藥可為糖衍生物或其他糠苷共軛物，或可為胺基酸酯衍生物。 116344.doc •42· 200800916 其他衍生物包括化合物之偶合搭配物，其中該等化合物 (例如）係藉.由化學偶合至該化合物或與其物理締合而與偶合搭配物連接。偶合搭配物之實例包括標記或報導分子、支撐受質、載劑或運輸分子、效應物、藥物、抗體或抑制劑。偶合搭配物可經由化合物上之諸如羥基、羧基或胺基之適當官能基共價鍵聯至本發明之化合物。其他衍生物包括以脂質體調配該等化合物。

若該等化合物含有對掌性中心，則諸如對映異構體、差向異構體及非對映異構體之所有個別光學形式以及該等化合物之外消旋混合物處於本發明之範_内。化合物可以多種不同幾何異構及互變異構形式存在，且對化合物之提及包括所有該等形式。為避免疑問，當化合物可以若干幾何異構或互變異構形式中之—種存在，且僅一種經特定描述或展示時’則所有其他形式包含於本發明之範疇内。所欲投與之化合物的量將隨所治療之患者而變，且將在每天約⑽奈克/公斤體重至100毫克/公斤體重之間變化，且較佳將為每天1()奈克/公斤至1〇毫克/公斤。舉例而言，剑里將易於由熟習此項技術者根據本揭示案及此項技術中之知識確定。因此熟習之技工可易於確定化合物及可選添加劑、媒似/錢劑在組合物巾及在本發明之方與之量。本發明之化合物經亡 :、、车μ R 、'工°丘明在活體外抑制β分泌酶（包括 ACE)活性。β分泌酶之抑制劑經證明適用於阻斷拳之 116344.doc -43- 200800916 形成或聚集，且因此在治療含量升高及/或、^日奶、地海默氏症及其他與Αβ肽之开回及/或沈積相關之神細田 η 、退化性疾病中具有有只祚。因此認為本發明之化合物皿盥、4 j用於治療阿茲海默氏症及癡呆相關之疾病。因此預期 3之化合物及並Β®且古抗諸如阿茲海默氏症之年齡相 /、孤/、掷社n 關之疾病以及諸如唐氏症候群及β澱粉狀血管病變之An 、關病狀的活性。預期本發明之化合物將最可能盤多稽切左

可… 忍知不足增強劑組合使用，但亦可作為早一樂劑使用。製備方法本發明亦係關於用於_ 3 關用於版備呈游離鹼形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法。在整個此方法之以下描述中應瞭解右適當，則應添加適當保護基，且隨後以熟習有機合成技術者所易於理解之方法將其自各種反應物及中間物私除使用此等保護基之習知程序以及適當保護基之實例描述於（例如）"protective Groups in organic Synthesis"， T W Greene, P.G.M Wutz5 Wiley-Interscience, New York, 1999中。應瞭解，可使用微波加熱反應混合物。製備中間物其中R1、R2、R3、R4及R5除非另外說明否則如上文所定義之方法包含： (0根據流程I及實例1-6中所給出之全部實驗細節製備中間物 II、III、IV、v、¥1及 VII ; 116344.doc -44- 200800916 〇

〇

VI! 流程1 (1)轉化式vm之化合物以獲得式ιχ之化合物，其中R29 為獲自R7之基團或其受保護形式，鹵基表示氯、溴或碘’ 且尺30為獲自R8或R12之基團，

〇so2r 30 齒基 ^ (VIII) (IX) =化可藉由與諸如烧基項醯氯（例如甲烧續醯氯）、烧基石只酸酐（例如三氟甲石备酸Ψ ^ ^ _ 八_f )或飧醯胺（例如N-苯基-雙（二H甲玟令醯亞胺））之適當雙(一風2,6-二甲基……|堵如有機胺鹼(諸如。比。定、 ^ ^ 一 f基％啶、三乙胺、-里胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、 —異鹵基氮雜丙基乙[5.4.0]十一 _7_烯或四 -45. 1 6344.doc 200800916 曱基脈）之適當鹼或諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳駿飼之驗金羼或鹼土金屬碳酸鹽或磷酸鉀之存在下在諸如二氯甲烧、四氫σ夫喃、氣仿、曱苯、二曱基曱驗胺或^比σ定之適當溶劑中，在- 78C至12〇C之溫度下反應而進行。4 -二曱其胺基吡啶可有助於該反應。 r3~o , R33_>^ 0Π0；ΒΗ : 流程2.RS1之非限制性實例

(iii)使式X之化合物硼基化以獲得式幻之化合物，其中鹵基表示諸如破、淳戎翕之忐去，D 3 1 π &丄 t 戌4虱之®京R可為流程2中所概述之基團，其中mR33為諸如氯、c]_6燒基、&烧基、芳基或。環烷基之基團，且兩紅23烷基可稠合在一起以形成5 或6員含蝴雜環，且豆中检其且八甲烷基、％烷基或芳基部分可視情況經取代H括氫或上文r7所衫之彼等定m艮制條件為取代基與交又偶合化學相容。除苯基外之1他視情況經取代之芳族及雜㈣環㈣亦涵蓋於此方法内、。鹵基

R 34 R34— R 31

R， 34 (X) 該硼基化可藉由與以下各物反應而進行： (XI) 1 i6344.doc •46- 200800916 a)諸如丁基鋰之烷基鋰或鎂及切ϋ夂一 y酯或硼酸三異丙酯之適當硼化合物。及靡可户a a ^ 友 &應可在诸如四氫呋喃、己烷或二氯甲烧之適當溶劑中於_78°C I +20°Γ夕Μ认 ” 20 C之間的溫度範圍内進行；或、雙頻哪醇根基二硼或頻哪醇硼烷 b)諸如雙兒茶酚基二蝴之適當蝴物質’在諸如虹⑼肆三苯基膦、二苯基膦二茂鐵二氯化紅或乙㈣之適t㈣媒存在下，在有或無諸如2· (二環己基膦基）聯苯之適當配位體之條件下，且可使用諸

如三級胺（諸如三乙胺或二显 I A 丙基乙胺）或乙酸卸之適當驗。反應可在諸如二嚼烧、甲苯、乙腈、水、乙醇或口· -甲氧基乙烧或其混合物之溶劑中在+2(rc與+⑽。C之間的溫度下進行。製備終端產物之方法本發明之另一目標為用於製備通式J之化合物及其鹽的方法，通式I中除非另外說明，否則Rl、R2、R3、R4及R5 如上文所疋義。當需要獲得酸鹽時，可以諸如氫_酸（諸如鹽I}、硫酸、磺酸（諸如甲磺酸）或羧酸（諸如乙酸或擰才豕&C )之酸在諸如四氫呋喃、二乙醚、曱醇、乙醇、氯仿或二氯曱烷或其混合物中處理游離鹼，反應可在-3(rc至 + 5〇°C之間發生。此等方法包含： (a)使式XII之化合物（例如上文化合物νπ，當鹵基表示溴日寸）轉化以獲得式I’之化合物（其中j，涵蓋於式合物之 116344.doc -47- 200800916 : 義中）其中ii基表示諸如氯、溴或破之鹵素，環b 係、、二定義為使得南基經R7取代後，則所得最終產物r由式I 之化合物所涵蓋。

(ΧΠ) (Γ) 方法U)之反應可藉由與諸如式幻之群的適當化合物去扇素偶合而進行。該反應可藉由使式χ!丨之化合物與式χ 1之適當芳基蝴酸或蝴酸醋偶合來進#。該反應可使用諸如肆（三$基膦）!巴 (0)、一*基膦二茂鐵二氯化把或乙酸把⑴)之適當把觸媒連同或無諸如三-第三丁基膦或2_(二環己基麟基）聯笨之適當配位體之情況下進行，或使用諸如披鎳木炭或1，孓雙（二苯基膦基）乙烧鎳二氯化物之鎳觸媒連同三苯基膦三酸辞及納-起進行。在該反應中可使㈣如氟化鉋、諸如三乙胺之烷基胺或諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋或氫氧化鈉之鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物之適當鹼，該反應可在+2(TC與+160它之間的溫度範圍内，於諸如甲苯、四氫吱喃、二。惡烧、二甲氧基乙燒、水、乙醇核算二甲基甲酿月女或其混合物之適當溶劑中進行。 (b)轉化式xm之化合物以獲得式！"之化合物（发中m :式1之化合物之一般定義内)’其中環c係經定義為：；虽-OH經-⑽/或他邮”置換時，則所得最終產物工，，由 116344.doc -48- 200800916 式i之化合物涵蓋。

方法（b)之反應可藉由在適當鹼存在下於適當溶劑中在 -78 C至120 C之溫度下與適當試劑反應而進行，該適當試劑諸如烷基磺醯氣（例如曱烷磺醯氯）、烷基磺酸酐（例如三氟甲磺酸酐）或磺醯亞胺（例如N-苯基_雙（三氟甲烷磺醯亞胺）），該適當鹼諸如有機胺驗，諸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、s-三甲基吡啶、扣二甲基胺基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、嗎啉、N-曱基嗎啉、二氮雜二環[5·4〇]十一·7_烯或四甲基胍，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，諸如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣或磷酸鉀；該適當溶劑諸如二氯甲烷、四氫呋喃、氣仿、曱苯、二甲基曱醯胺或吡啶。‘二甲基胺基吡啶可有助於該反應。【實施方式】實例以下為本發明之化合物的多個非限制性實例。一般方法所用起始物負係獲自商業來源或根據文獻程序製備。在於2450 ΜΗζ下產生連續輻射之產生器、引發器或 Smith合成為單一模、式微波腔中進行微波加熱。

於所指不氖化溶劑中在3〇〇 MHz或4〇〇 MHz下記錄lH 116344.doc -49· 200800916 NMR譜。除非另有說明，否則使用裝備有具有Z梯度之3 mm流體注射SEI】H/D-13C探頭之Bruker av400 NMR波譜儀，使用供樣品注射用之BEST 21 5液體處理儀，或使用裝備有具有Z梯度之4核探頭之Bruker DPX400 NMR波譜儀獲得400 MHz譜。化學位移以TMS之ppm低及高磁場給出。共振多重性以s、d、t、q、m及br分別表示單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰。在裝備有 Waters X-Terra MS，C8 管柱（3·5 μπι ’ 100 mmx3.0 mm内徑）之Waters LCMS上記錄LC-MS分析。務動相系統由A( 10 mM於水/乙腈（95 :5)中之乙酸銨）及B(乙腈）組成。應用在4-5分鐘内以1 ·〇 mL/min之流動速率自0%達至100% B之線性梯度。質譜儀具備以陽離子或陰離子模式操作之電喷離子源（ESI)。毛細管電壓為3 kV且通常於m/z 100-700之間掃描質譜儀。或者，LC-MS HPLC條件如下：管柱：Agilent Zorbax SB-C8 2mm内徑 x50 mm，流速：1.4 rnL/min，梯度：經3 min 95% A至90% B，保持1分鐘，經1 分鐘斜線下降至95% A且保持1分鐘。其中A=於具有0.1% 甲酸之水中之2%乙腈，且B =於具有〇·1 %甲酸之乙腈中之 2%水。使用具有大氣壓化學（APCI或CI)或電喷（+ESI)電離之自動系統進行UV-DAD 210-400 nm質譜（MS) °通常僅報導其中觀察到母體質量之光譜。對於其中同位素分裂產生多個質譜峰（例如當氯存在時）之分子，報導最低質量主要離子0 116344.doc -50- 200800916 於裝備有 Chrompack CP-Sil 5CB 管柱（25 mx〇.25 mm 内徑，df=0.25)之與以化學電離（Cl)模式操作之Agilent 5973 質量選擇性偵測器耦接之Agilent 6890N GC上進行GC-MS 分析，且於m/z 50-500之間掃描MS。或者，使用Hewlett Packard 5 988A或 MicroMass Quattro-1 質譜儀記錄質譜，且對於母體分子離子以其相對強度報導為m/z。使用裝備有 Waters X-Terr a MS、C8 管柱（3.0x100 mm， 3·5 μιη)之Agilent HP 11 00系列系統進行HPLC檢定。柱溫經設定在40°C且流動速率經設定為1.0 mL/min。自200至300 nm掃描二極體陣列偵測器。應用4 min内自0%達至100% B 之線性梯度。移動相A :於水/乙腈（95:5)中之10 mM乙酸銨，移動相B :乙腈。於具有二極體陣列偵測器之Waters Auto purification HPLC-UV 系統上，使用 Waters XTerra MS C8 管柱（19x300: mm，7 μπι)進行製備型HPLC，且應用移動相B之線性梯度。移動相A :於水/乙腈（95:5)中之0·1 Μ乙酸銨，及移動相Β :乙腈。流動速率：20 mL/min。於Meixh TLC平板（矽膠60 F254)上進行薄層層析（TLC)，且UV顯現斑點。使用Merck矽膠60(0.040-0.063 mm)或採用 Combi Flash® CompanionTM 系統使用 RediSepTMi 相閃蒸塔進行急驟層析。化合物係使用 Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com之軟體 ACD/Name，版本 8.08 命名。 116344.doc -51 - 200800916 實例1 (2E)〜3-(3_溴苯基）丁-2_烯酸第三丁酯

向第三丁基二曱基膦酸基乙酸酯（21.9 mL，0.111 mol)於四氫呋喃（150 mL)中之-78°C攪拌溶液中添加於己烷中之正丁基鋰（1·6 Μ，72.0 mL，〇·116 mol)且在-78°C 下將該反應攪拌10分鐘。向此混合物中添加3，-溴苯乙酮（13.4 mL， 0.100莫耳）且使該反應升溫至室溫且攪拌18 h。在減壓下移除四氫呋喃以獲得固體。添加己烷（3〇〇 mL)且將該固體濕磨1 h。經矽藻土過濾該混合物且在減壓下濃縮濾液以獲仔28.9 g標題化合物。其直接進入下一反應中。NMR (300 MHz? DMSO.J,): δ 7.71 (s? 1H); 7.53 (m? 2H); 7.36 (t5 «/-7.8 Hz，1H); 6·05 (s，1H); 2.44 (s，3H); 1.47 (s，9H)。實例2 (2E)-3-(3·臭苯基）丁 _2-稀酸

將（2E)-3-(3溴苯基）丁 -2-烯酸第三酸：二氯曱烷（1:1，300 mL)之混合4 拌1 5 min，且在減壓下移除溶劑。·》得固體濕磨，過濾且在直令下終、降^ 二丁酯（28.9 g)於三氟乙 1·1，300 mL)之混合物中之溶液在室溫下攪 g(3 8%產率） °於己燒（4GG mL)中將所過濾且在真空下乾燥以獲得8.87 116344.doc -52· 200800916 標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO-A): δ 7.72 (t， J=1.5 Hz，1H); 7.53 (m，2H); 7·37 (t，J=7.8 Hz，1H); 6·11 (s， 1H); 2.46 (s，3H)。實例3 (2E)-3-(3-溴苯基）丁 _2_烯醯基氣

向（2E)-3-(3-溴苯基）丁烯酸(1 〇〇 g，4148 mm〇1)K1〇 mL二氯曱烷中之懸浮液中添加乙二醯氯（434 ，4 98 mm〇l) ’接著添加N，N-二曱基甲醯胺（15 ，0.207 mmol) ’且在室溫下將該反應攪拌2 h。在減壓下移除溶劑以獲得標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO-Ο: δ 7.63 (t，J=1.8 Hz，1H); 7·57 (d，J=8.7 Hz，1H); 7.43 (d，J=7.8 Ηζ， 1H); 7.29 (t，J=7.8 Hz，1H); 6.44 (s，1H); 2.51 (s，3H)。實例4 (2E)-3-(3-溴苯基）_N_氰基_N_曱基丁 _2_烯醯胺

向漠化氰（4·24 g，4〇·〇〇 mm〇i)K 1〇〇 mL四氫呋喃中之、令( 60 C )✓谷液中添加碳酸納（6 ·3 6 g，60 ·00 mmo 1)，接著逐滴添加曱胺於四氫呋喃中之溶液（2 〇 Μ，2〇·〇 mL 40.00 mmol)將洛溫保持在-20°C以下2 h。在氮氣層下經由石夕藻 116344.doc •53· 200800916 土過濾冷卻反應，且將（2E)-3-(3-溴苯基）丁烯醯基氣 (5’19 g ’ 2〇·〇〇 mm〇i)s 10〇 mL四氫呋喃中之溶液添加至渡液中。添加N，N-二異丙基乙胺（4.2 mL，24.00 mmol)，且在室溫下將反應攪拌2 h。在減壓下移除溶劑且將所得 . 油狀物放置於高度真空下隔夜。使用急驟層析法使用二氯甲烧作為溶離劑純化粗化合物以獲得4·29 g(75°/❻產率）標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO〇: δ 7.76 (t，/=ι·8 • Hz5 1H)； 7.65 (d5 J=7.8 Hz? 1H); 7.58 (d5 J=8.4 Hz? 1H); 7.42 (t? J^7.8 Hz5 1H); 6.65 (s? 1H); 3.22 (s5 3H); 2.44 (s 3H) 〇，實例5 6-(3-溴苯基）_2_亞氨基_1-(‘甲氧基苄基）_3,6_二甲基四氫嘧啶-4(1H)-酮〇

MeO 向（2E)-3-(3_溴苯基）_N_氰基_N_甲基丁 _2_烯醯胺（a.?? g ·75 mm〇l)於50 m]L N，N-二甲基甲醯胺中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苄基胺（14 9 mL，m4 mm〇1)。四小時 2在減壓下移除溶劑且將所得黏性油狀物放置在高度真空下隔夜。使用連續急驟層析純化粗化合物。第一次純化使用二氯甲垸、曱醇：二氯曱烧（2·5:97·5)及甲醇：二氯甲烧 (乂95)料溶離劑以獲則㈣克粗產⑯。第二次純化使用 116344.doc -54- 200800916 二乙醚、乙酸乙酯、甲醇：乙酸乙酯（5:95)及曱醇：乙酸乙酯 (10:90)作為溶離劑以獲得15.48 g(81%產率）標題化合物。 ]H NMR (300 MHz? DMSO-^/TFA-^)： δ 7.57 (m? 2H); 7.34 (m? 4H); 6.96 (d5 J=8.7 Hz? 2H); 4.97 (dd5 7=4.8 Hz, 2H)； 3.78 (s，3H); 3.58 (d，J=16,8 Hz，1H); 3.30 (d，J=16.5 Hz， 1H); 3.20 (s5 3H); 1.65 (s? 3H); MS (APCI+) m/z 416.08 [M+l]+ 〇實例6 2-胺基-6-(3-溴苯基）-3,6-二曱基-5,6-二氫嘧唆-4(3H)-酮〇

向6-(3-溴苯基）-2-亞氨基-1-(4-曱氧基苄基）_3,6_二曱基四氫唯”定-4(1H)-酉同（15.48 g，37.18 mmol)於 150 mL 乙腈中之溶液中添加5 0 mL水’接著添加硝酸鈽銨（61.15 g， 111.55 mmol)且將反應攪拌18 h。添加矽藻土（32 g)，接著添加碳酸氫鈉（31 ·23 g，371.8 mmol)且將反應攪拌2 h。j h後再添加矽藻土（1 5 g) ^將反應經矽藻土過濾且在減壓下 /辰备s ;慮液。將所得撥色固體放置於高度真空下。藉由魚驟層析法使用甲醇：二氯曱烷：乙酸（15:85:〇1)作為溶離劑純化。以甲醇將所得橙色固體濕磨以獲得第一批標題化合物。在減壓下將溶劑自濾液移除，且以乙醇將所得橙色固體濕磨以獲得第二批標題化合物。組合該等批次以獲得 8·々5 g(79%產率）標題化合物。iH nmr (3〇0 MHz，DMS〇- 116344.doc -55 - 200800916 A/TFAd): δ 7.67 (s，1H); 7·55 (m，ih); 7·39 (m，2H); 3·49 (d，J=16.2 Hz，1H); 3.19 (d，J=16.5 Hz，1H>; 3.14 (s，3H); 1.64 (s，3H); MS (APCI+) m/z 296·0 [M+l]、實例7 甲磺酸3-氣-5-甲氧基苯酯

在〇C下向3 -氣-5-甲氧基苯盼（5〇〇mg，3.15 mmol)於二氯甲院(20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺（485 μ1，3·47 麵〇1)，接著添加曱烷績醯氯（27〇 μ卜3·47 mmol)。使反應混合物達到環境溫度且攪拌18 h，接著以12 乂鹽酸水溶液（20 mL)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮以獲得725 mg(97%產率）標題化合物，其無需進一步純化即可使用。1H NMR (4〇〇 MHz，cdc13) δ 6 92-6 9〇 (m， 1H)，6·89—6.87 (m，1Η)，6·78-6·75 (m，1Η>，3·82 (s，3H)， 3.18 (s，3H); MS (ESI) m/z 235 [M-Ι]·。實例8 甲續酸甲氧基_5_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪2-基）苯酯

在氬氣氛下向乾燥小瓶中添加參（二亞苄基丙酮）二鈀 116344.doc -56- 200800916 (0)(13 mg，0.013 mmol)及三環己基膦（17 mg，0.059 mmol)。添加無水二甲氧基乙烷（2·5 mL)且將所得混合物攪拌30 min。添加曱磺酸3-氯-5 -曱氧基苯酯（1〇〇 mg，〇,42 mmol)、454,4，，4，，5,5,5，，5’-八甲基-2,2，-雙_1，3,2-二氧硼戊烷 (118 mg，〇·47 mmol)及乙酸鉀（62 mg，0.63 mmol)，且在微波中在1501下將所得混合物輻照3 h。冷卻後，添加水 (5 mL)，且以二乙醚(3x4 mL)萃取混合物。在真空中濃縮: φ 經組合之有機萃取物，且藉由急驟層析法使用二氯曱烷作為溶離劑純化以獲得110 mg(79%產率）標題化合物，其無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30-7.24 (m5 2Η)5 6.96-7.93 (m5 1Η)? 3.84 (s? 3Η)5 3.14 (s5 3Η)，1·34 (s，12H); MS (ESI) m/z 329 [Μ+1]+。實例9 甲磺酸3’-(2-胺基-1，4-二甲基-6-側氧基-1，4,5,6-四氫嘧咬-4-基）-5-甲氧基聯苯-3-基酯

將2-胺基-6-(3-溴苯基）_3,6一二曱基-5,6-二氫嘧啶-4(3H> 酉同（90 mg ’ 0·3 0 mmol)、甲磺酸3-甲氧基_5-(4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧咮基）苯酯（11〇 mg, 〇·34 mmol)、1，Γ- 雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯鈀⑴)（12·4 mg，〇·〇15 mm〇l)及石厌酸鉋（297 mg ’ 0.91 mm〇i)溶解於二甲氧基乙烷：水：乙 116344.doc -57- 200800916 醇（6:3:1，3 mL)之混合物中，且在15〇。〇下在微波中輻照 15分鐘。冷卻後，添加水且以二乙醚（3 x4 mL)萃取混合物。在真空中濃縮經組合之有機萃取物，將其溶解於乙腈中且藉由製備型HPLC純化以獲得7.6 mg(6%產率）標題化合物。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7。66-7.61 (m，1H)， 7.54-7.49 (m，1H)，7.48-7.42 (m，1H)，7·38-7·32 (m，1H)， 7.15-7.12 (m，1H)，7.12-7.08 (m，ih)，6.87-6.83 (m，1H)， 3.88 (s，3H)，3.37 (d，>16.4 Hz，1H)，3·29 (s，3H)，3.22 (s， 3H)5 3.03 (d? J=16.4 Hz? 1H)? 1.74 (s5 3H); MS (ESI) m/z 418 [M+l]+ 〇實例10 8-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咪-2-基）咣烷

將 8-溴吭烧（描述於 Gerard H. Thomas等人，Tetrahedron. Lett. 1998，39，2219-2222 中，426 mg，2 mmol)、 • 4,4,4’，4’，5,5 55’，5’-八曱基-2,2’-雙 _1，3,2-二氧硼戊烷（609 mg，2·4 mmol)、[I’r-雙（二苯基膦基）二茂鐵]氯化鈀（II) 一氯甲烧加合物（50 mg，〇.〇6 mmol)、乙酸_(590 mg，6 mmol)及1,2-二曱氧基乙烷（3 mL)4 15〇t下在微波中輻照 1 5分鐘。當冷卻至環境溫度時，將混合物以水mL)稀釋且以二乙_ (3x20 mL)萃取。藉由急驟層析法使用二氯甲 116344.doc -58- 200800916 烧/曱醇（95:5)作為溶離劑純化粗產物以獲得29〇。率）標題化合物。]H-NMR (400 MHz，DMSO W、一 Ά): δ 7·32 (dd， /=7·3, 1.5 Hz，1H)5 7·12 (dd，J=7.4, 1·6 Hz ⑴、 r 1H)，6.76 (t，

Hz，1H)，4.12 (t，/=5.0 Hz，2H)，2.71 (t i \^y J — 6.5 Hz 2H)，1.92-1.84 (m，2H)，1,25 (s5 12H)。，實例11 2-胺基-6-[3-(3,4_ 二氫-2H-咣烯-8-基）苯基]_3,6_二甲基 $ 6 一氫喊咬-4(3H)-_鹽酸鹽〇

如實例9所描述自2-胺基溴苯基>3,6_二曱基j 二氫嘧啶-4(3H)-酮及8_(4,455,5-四曱基u，孓二氧硼咮·^ 基）咣烷起始合成標題化合物。藉由急驟層析法使用乙腈/ 三乙胺（95:5)作為溶離劑純化粗產物。接著藉由將產物溶解於二氯曱烷中且以鹽酸（於二乙醚中4 〇 M)處理溶液來製備鹽酸鹽。添加二乙醚（15 mL)後使所形成之鹽酸鹽沉澱得到8 mg(8%產率）標題化合物。1h_Nmr (4〇〇 MHz， DMSO-^)： δ 10.29 (s5 1H)5 8.57 (br s? 2H)? 7.48 (s5 1H)? 7.44-7.40 (m? 2H)? 7.37-7.32 (m5 1H)? 7.08 (d5 J=7.5 Hz5 2H)，6.89 (t，J=7.5 Hz，1H)，4.12 (t，J=4.8 Hz 2H)，3.48 (d， /=16.6 Hz? 1H)5 3.18 (d5 7=16,3 Hz, 1H)? 3.09 (s? 3H)5 2.81 116344.doc -59· 200800916 (t，/=6·3 Hz，2H)，1.98-1.89 (m，2H)，1·63 (s，3H); MS (ESI) m/z 350 [M+l]+。檢定以下列檢定中之至少一者測試化合物： β分泌酶用於IGEN裂解檢定 '螢光檢定、TR-FRET檢定及 BiaCore檢定之酶經描述如下：將人類β分泌酶之可溶性部分（AA 1-AA 460)選殖入 ASP2-Fcl0-l-IRES-GFP-neoK哺乳動物表現載體中。將該基因與IgGl(親和性標籤）之Fc域相融合，且穩定選殖入 Η£Κ 293細胞中。將經純化之sBAcE-Fc儲存於Tris缓衝液 (pH 9.2)中，且其具有95%之純度。 IGEN裂解檢定以1:30將_稀釋於40 mM ME S pH 5.0中。將儲備受質於 40 mM MES pH 5.0中稀釋至12 μΜ。於二曱亞砜中將化合物稀釋成所需濃度（檢定中之最終二甲亞砜濃度為5%)。在來自Greiner之96孔PCR平板（#650201)中進行檢定。將於二甲亞颯（3 pL)中之化合物添加至平板中，且隨後添加酶（27 μ!〇且與化合物一起預培育1〇分鐘。以受質（3〇 gL)起始反應。酶之最終稀釋度為1:6〇且受質之最終濃度為6 μΜ。在至溫下反應20分鐘後，藉由移除1〇 μ1反應混合物且以1:25 將其稀釋於0.2 M Trizma-HC1(PH 8.0)中來停止反應。將化合物稀釋且由Biomek FX或手動添加至平板中，隨後在 Biomek 2000儀器上處理所有剩餘液體。 116344.doc -60 - 200800916 將所有抗體及經抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠粒稀釋於含有〇·5% BSA 及 0.5% Tween20 之 PBS中。藉由將.5〇卟 1:5〇〇〇稀釋之新抗原決疋基抗體添加至5 〇 1:2 5稀釋之反應混合物中將產物定量。隨後添加含有〇 2 mg/mL IGEN珠粒 (Dynabeads M-280)及1:5000稀釋之釕化山羊抗兔（Ru-GaR) 抗體之 100 μί PBS(0.5% BSA，0.5% Tween20)。新抗原決定基抗體之最終稀釋度為1:20,〇〇〇，Ru-Gar之最終稀釋度為1·10,000且珠粒之最終濃度為01 mg/mL。在室溫震盪條件下培育2小時後，以Abbiochemial檢定程式在IGEN儀 (BioVeris)上讀取混合物。螢光檢定

以1:25將酶稀釋於40 mM MES pH 5.0中。於40 mM MES ΡΗ 5·〇中將儲備受質（Dabcyl)稀釋為3〇 μΜ。將酶及受質儲備溶液保持在冰上直至置於儲備平板中。使用Bi〇mek Fx 儀進行所有液體處理。將酶（9 μ]ι)連同i叫於二曱亞砜中之化合物添加至平板中，且預培育1〇分鐘。當測試化合物之劑量反應曲線時，在純二甲亞砜中進行稀釋。添加受質 (10 μι)且反應在黑暗中在室溫下進行25分鐘。以c〇rning 384孔圓底低容量非黏合表面（c〇rning #3676)進行檢定。酶之最終稀釋度為1:50，且受質之最終濃度為15 μΜ(25 μΜ之Km)。在Victor Π平板讀取器上以36〇 nm之激發波長及485 nm之發射波長使用用於經標記iEdans肽的方案量测產物之螢光。二甲亞砜對照定義1 〇〇%活性程度，且藉由排除酶（替代使用40 mM MES pH 5〇緩衝液）來定義〇%活 116344.doc 61 200800916 性。 TR-FRET 檢定於反應緩衝液（乙酸納，chaps，triton

F x-100，EDTA pH 4.5)中將酶（截短形式）稀釋成6 pg/mL(儲僑液i 3 mg/mL)且將受質（E⑽PiUm)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋成2〇〇慮（儲備液60 μΜ)。使用Bi_k FX進行所有液體處理且將酶及受質溶液保持在冰上直至將其置於Bi〇mek Fx中。將酶（9 φ μΐ)添加至平板中’隨後添加1 Μ於二甲亞砜中之化合物，混合且預培育10分鐘。隨後添加受質（10 μ1)、混合且反應在黑暗中在室溫下進行15分鐘。添加停止溶液（7 μ1，乙酸鈉pH 9)使反應停止。在Victor II平板讀取器上以34〇腿之激發波長及615 nm之發射波長量測產物之榮光。以c〇star 3 84孔圓底低容置非黏合表面（Corning #3676)進行檢定。酶之最終濃度為〇·3 nM ;受質之最終濃度為1〇〇 nM (約250 nM之Km)。二甲亞礙對照定義1 00%活性程度，且〇%活性鲁藉由僅添加肽受質來定義。對照抑制劑亦用於劑量反應檢定且具有575 nM之IC50。 β分泌酶全細胞檢定產生 ΗΕΚ293-ΑΡΡ695 使用Lipofectamine轉染試劑根據製造商之方案 (Invitrogen)將編碼人類全長APP695之cDNA的pcDNA3.1質體穩定轉染入HEK-293細胞中。以0.1-Ό·5 mg/mL博來黴素 (zeocin)選擇細胞群落。進行有限稀釋選殖以產生同源細胞株。純系之特徵在於使用内部開發之ELISA檢定APP表 -62- 116344.doc 200800916 現量及分泌於條件培養基中之Α β含量。細胞培養在37Τ：下於補充有10% FBS、1%非必需胺基酸及0.1 mg/mL之選擇抗生素博來黴素之含有4500 g/L葡萄糖、 GlutaMAX及丙酮酸鈉的DMEM中使穩定表現人類野生型 APP(HEK293-APP695)之HEK293細胞生長。 Αβ40釋放檢定在80%-90%融合時收集細胞且以0·2χ106細胞/毫升、100 mL細胞懸浮液/孔之濃度接種於黑色透明底部96孔聚-D-離胺酸塗佈之平板上。在37°C、5% C02下培育隔夜後，以具有青黴素及鏈黴素（分別為100 U/mL、100 pg/mL)且含有於最終濃度為1 %之二甲亞颯中之測試化合物的細胞培養基替換該細胞培養基。在37°C、5% C02下使細胞暴露於測試化合物2 4 h。為量化所釋放Α β之量，將1 0 0 pL細胞培養基轉移至圓底聚丙烯96孔平板（檢定平板）中。如下文ATP 檢定中所述，保留細胞平板用於ATP檢定。向檢定平板中每孔添加50 pL於具有0.5% BSA及0.5% Tween-20之DPBS 中含有〇·5 pg/mL兔抗Αβ40抗體及0.5 pg/mL生物素標記單株小鼠6E10抗體之初級偵測溶液，且在4°C下培育隔夜。隨後每孔添加50 μί含有0·5 pg/mL釕化山羊抗兔抗體及0.2 mg/mL抗生蛋白鏈菌素塗佈之Dy nab ead之二級横測溶液。在室溫下將平板劇烈震盪1-2 h。隨後在IGEN M8分析儀中量測平板之電化學發光數。使用於具有青黴素及鏈黴素 (分別為100 U/mL、100 pg/mL)之細胞培養基中濃度為20 116344.doc -63 - 200800916 ng Αβ/mL、10 ng Αβ/mL、2 ng Αβ/mL及 0·2 ng Αβ/mL之標準獲得Αβ標準曲線。 ATP檢定如以上所指出，自細胞平板轉移100 pL培養基以用於 Αβ4(Η貞測後，使用平板以使用來自Cambrex BioScience之量測總細胞ATP之ViaLightTM Plus細胞增生/細胞毒性套組分析細胞毒性。根據製造商之方案進行檢定。簡言之，每孔添加5 0 μί細胞溶解試劑。在室溫下將平板培育1 0 min。添加 100 μΐ^ 重構 ViaLightTM Plus ATP 試劑 2 min後，在 Wallac Victor2 1420多標記計數器中量測發光。 BACE Biacore方案感應器晶片製備：於Biacore3 000儀上藉由將肽過渡態電子等排體（TSI)或肽TSI之混雜變型附接至Biacore CM5感應器晶片之表面檢定BACE。CM5感應器晶片之表面具有4個可用於偶合肽之不同通道。將混雜肽KFES-施德丁（statine)-ETIAEVENV與通道1相偶合，且將TSI抑制劑KTEEISEVN-施德丁 -VAEF 與同一晶片之通道2相偶合。將兩種肽以0.2 mg/mL溶解於 20 mM乙酸納pH 4· 5中，且隨後將該溶液在14K rpm下離心以移除任何顆粒。藉由以5微升/分鐘注射0.5 Μ N-乙基-Ν’（3-二甲基胺基丙基）-碳化二醯亞胺（EDC)及0.5 Μ Ν-羥基丁二醯亞胺（NHS)之1:1混合物7分鐘來活化葡聚糖層上之敌基。隨後以5 pL/min將對照肽之儲備溶液注射於通道 1中歷時7分鐘，且隨後藉由以5 μυ分鐘注射1 Μ乙醇胺歷 116344.doc -64- 200800916 時7分鐘阻斷剩餘活化羧基。檢定方案藉由於pH 4.5之乙酸鈉緩衝液（去除二曱亞颯之電泳缓衝液）中將BACE稀釋為0·5 μΜ進行BACE Biacore檢定。以5% 二甲亞颯最終濃度將所稀釋之BACE與二曱亞颯或稀釋於二曱亞颯中之化合物相混合。在4°C下將BACE/抑制劑混合 '物培育1小時，隨後以20微升/分鐘之速率注射於CM5 φ Biacore晶片之通道1及2上。當BACE與晶片結合時，在反應單元（RU)中量測信號。在通道2上與丁81抑制劑結合之 BACE發出一特定信號。BACE抑制劑之存在藉由與BACE 結合且抑制晶片上與肽TSI之相互作用而降低信號。與通道1之任何結合為非特異性的，且將其自通道2反應中扣除。二甲亞砜對照定義為1 00%且將化合物之作用報導為二甲亞砜對照之抑制百分數。 hERG檢定 φ 細胞培養 (Persson，Carlsson，Duker，& Jacobson，2005) 使 Persson， Carlsson，Duker，& Jacobson，2005所描述之表現hERG之中 ^ 國倉鼠卵巢Kl(CHO)細胞在37°C下在潮濕環境（5%，C02) • 中於含有L-麩胺篇胺、1 0%胎牛血清（FCS)及0.6 mg/ml濕黴素（均來自Sigma-Aldrich)之F-12 Ham培養基中生長至半融合。使用前，使用預加熱（37°C)之3 ml Versene 1:5,000 (Invitrogen)等分試樣洗滌單層。吸出該溶液後，將燒瓶與另外2 ml Versene 1:5,000在37°C下於培育箱中一起培育6分 116344.doc -65- 200800916 鐘之時期。隨後藉由輕敲使細胞自燒瓶底部脫離，且隨後將10 ml含有舞（0·9 mM)及鎮（〇 5蝴）（哪；^‘㈣之杜爾貝科（Dulbecco)磷酸鹽緩衝鹽水添加至燒瓶中，且抽吸入15 ml離心管中，隨後離心（5〇 g，4分鐘）。棄去所得上清液且使離心塊輕輕再懸浮於3 ml PBS中。移除〇·5 ml 細胞懸浮液等分試樣且於自動讀取儀（Cedex ; 中測定活細胞之數目（基於台盼藍排除（trypan blue⑽—⑽）)

以便細胞再懸浮液體積可經PBS調節以獲得所需最終細胞濃度。此時於檢定中當提及此參數時標出細胞濃度。保持且製備用於調節i〇nWorks™ Ητ上電壓偏移量之CH〇 Kv i 5 細胞以以相同方式使用。電生理學 (Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003)Schroeder5 Neagle，Trezise，& Worley，2003已描述此裝置之原理與搡作間石之’该技術係基於384孔平板（PatchPlate™)，其中藉由使用抽吸來將細胞定位且保持在將兩個分隔之流體腔室分開之小孔上而嘗試在各孔中記錄。密封後，將 PatchPlate™下側上之溶液改變為含有兩性黴素b之溶液。其滲透覆蓋各孔中之孔洞的細胞膜片’且實際上允許進行穿孔全細胞膜片鉗記錄。使用來自 Essen Instrument 之 β測試 Ion Works™ HT。在此裝置中無法加熱溶液，因此其在室溫下（約2丨。c)如下操作。"缓衝液”位置之儲集器裝有4 ml PBS且”細胞"位置之儲集器裝有上文所述之CHO-hERG細胞懸浮液。將含有待 116344.doc -66- 200800916 測試化合物（高於其最終測試濃度3倍）之96孔平板（V形底，Greiner Bio-one)置於”板 1”位置上，且將 PatchPlate™ 固定於PatchPlate™台中。將各化合物板佈置於12個管柱中以使得能夠建構10個8點濃度-效應曲線；板上之剩餘2個管柱吸收媒劑（最終濃度0.33% DMSO)以定義檢定基線，及西沙必利（cisapride)之超最大阻斷濃度（最終濃度1〇 μΜ)以定義100%抑制程度。隨後IonWorks™ ΗΤ之射流頭（F頭）向 PatchPlate™之各孔添加3.5 μΐ PBS，且其下側充滿具有以下組成（以mM計）之”内部"溶液：K-Gluconate 100、KC1 40、MgCl2 3.2、EGTA 3 及 HEPES 5(均來自 Sigma-Aldrich ;使用10 1\4尺〇11將？11調節為7.25-7.3 0)。啟動且脫氣後，隨後使電子頭（E頭）繞PatchPlate™移動進行孔洞測試（亦即施加電壓脈衝以測定各孔中之孔洞是否打開）。隨後F頭將3.5 μΐ上文所述之細胞懸浮液分配於PatchPlate™之各孔中，且給予細胞200秒來達到各種之孔洞中且密封孔洞。此後E頭繞PatchPlate™移動以測定各孔中所獲得之密封電阻。接著，將PatchPlate™下側上之溶液變更為具有以下組成（以mM計）之”接取”溶液：KC1 140、EGTA 1、 MgCl2 1 及 HEPES 20(使用 10 Μ KOH將 pH調節為 7.25-7.30) 加1 00 pg/ml兩性黴素B(Sigma-Aldrich)。允許9分鐘以使膜片穿孔後，E頭一次繞PatchPlate™48孔移動以獲得前化合物hERG電流量度。隨後F頭將來自化合物平板之各孔的3.5 μΐ溶液添加至PatchPlate™之4孔中（各孔中最終DMSO濃度為0.33%)。其藉由自化合物平板之最稀移向最濃孔以使任 116344.doc -67- 200800916 何化合物遺留之影響最小化而實現。培育約3 5分鐘後，接著E頭繞PatchPlate™之所有384孔移動以獲得後化合物 hERG電流量度。以此方式，可產生非累積濃度乂效應曲線，其中若足夠百分數之孔滿足可接受標準（參見下文），則測試化合物之各濃度之作用係基於來自i與4個單元之間的記錄。前及後化合物hERG電流由具有以下組成之單一電屢脈衝引起：在-70 mV下保持2〇 s之時期，16〇 ms步進至_6〇 mV(以獲得洩漏之估計值），1〇〇 ms步進返回至_7〇工 s步進至+40 mV，2 s步進至-30 mV且最後5〇〇 ms步進至_7〇 mV。在前及後化合物電壓脈衝之間，無膜電位鉗制。基於在電壓脈衝方案開始時，+10 mV步進期間引起之電流之估計值’將洩漏電流扣除。以兩種方式之一調節 IonWorks™ HT中任何電壓偏移。當測定化合物功效時，將去極電壓斜坡應用於CHO-Kvl.5細胞上，且注意到在今電壓處在電流跡線上存在一拐點，（亦即在該點處以斜坡方案可見通道活化）。其發生時之電壓先前已在習知電生理學中使用相同電壓指令測定且發現為-15 mV(資料未展示）；因此偏移電勢可使用此值作為參考點輸入I〇nW〇rksm HT軟體中。當測定hERG之基本電生理學特性時，藉由測定IonWorksTM HTfhERG尾電流逆轉電勢，將其與習知電生理學中所存在之值（-82 mv)相比較，且隨後在 IonWorks™ HT軟體中做出必要偏移調整來調節任何偏移。在2.5 kHz下採集電信號樣本。 116344.doc -68- 200800916 經I on Works™ HT軟體藉由取-70 mV下初始保持時段期間電流之40 ms平均值（基線電流）且將其自尾電流反應之峰值扣除來自泡漏扣除跡線自動量測掃描前後hERG電流大小。各孔中所引起電流之可接受標準為：掃描前密封電阻 >60 ΜΩ ;掃描前hERG尾電流振幅>150 pA ;掃描後密封電阻>60 ΜΩ。藉由以各孔之掃描後hERG電流除以各別掃描前hERG電流來評估hERG電流抑制之程度。結果本發明化合物之典型Ki值在約1至約100,000 nM範圍内。關於實例之生物資料在下表1中給出。表1

實例編號 TR-FRET檢定中之IC50 9 703 nM 116344.doc • 69 -

Claims

200800916 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物：

I _ 其中： R1係選自氫、Cl_6烷基、C3-6烯基、c3 6炔基、c3_6環烷基、C5-7^烯基、芳基、雜芳基、雜環基、Cw烷基Ch 環烷基、Cw烷基芳基、Ci_6烷基雜芳基或6烷基雜環基，其中該Cw烷基、c36烯基、c36炔基、c36環烷基、Cw環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、ci6烷基c36 環烷基、Cw烷基芳基、Cl_6烷基雜芳基或烷基雜環基視情況經1、2或3個A取代； _ r2係選自氫、硝基、氰基、-Q-Cw烷基、_q_C2 6稀基、-Q-c2_6炔基、-Q_C3_6環烷基、-Q-c5_7環烯基、…q一 C!-6烧基(1：3_6環烧基、-Q-芳基、-Q-雜芳基、-q-Cw烧基芳基、-Q-C!·6烧基雜芳基、-Q-雜環基或-Q-Cw烧基雜環基，其中該-Q-Cw烷基、-Q-C2-6烯基、-q_C2-6炔基、-Q-c3·^烷基、-Q-c5_7環烯基、-q_c1-6烷基（：3.6環烧基、-Q-芳基、雜方基、-Q-Ci_6烧基芳基、-Q-Cb6 烧基雜芳基、-Q-雜環基或-Q_ci·6烧基雜環基視情況經 1、2或3個R7取代； 116344.doc 200800916 -Q·為一直接鍵、_C〇NH-、-CO-、-CONCCu烷基）-、 -CON(C3.6環烷基卜、-SO-、-s〇2-、-so2nh-、-so2n (Cu：^ 基）-、_S〇2N(C36環烷基 >、-NHS〇2- 基）S〇2-、-NHCO-、_N(CK6 烷基）CO-、-N(c3.6 環烷基）CO-或-N(C3-6環烷基）SOy; R 為（C(R27)(R28))nR6、c2.4烯基 r6、c2.4 炔基 R6、c5_7 環烯基R6、硝基或氰.基，且若n> 1，則各C(R27)(R28)係彼此獨立； R27及R28係獨立地選自氫、CN6烷基、氰基、鹵基或硝基，或R27及R28—起形成側氧基、C3-6環烷基或雜環基； R及R5係選自氫、硝基、氰基、烷基、_Q_Cw 烯基、…Q-c2_6炔基…q_c36環烷基、環烯基、 -Q-Cw烧基c3_6環烷基、-q_芳基、令雜芳基、_Q_Cw 烷基芳基、-Q-C〗·6烷基雜芳基、_q_雜環基或燒基雜環基，其中該-q-Ci_6烷基、_q_C2-6烯基、_q_c26炔基…Q-Cw環烷基…q_c5-7環烯基、-Q_c^烷基Cw環烷基、芳基、-Q-雜芳基…Q、Ci 6烷基芳基、_Q_c^ 烧基雜芳基、-Q.雜環基或令Ci_6烧基雜環基視情況經 1、2或3個R7取代；或 R及R可視情況連接在_起以形成視情況經i2或3 個R7取代之C3·7環烷基、Cs·7環烯基或雜環；或與R及R3所連接之碳緊鄰之碳相連接的反4或y與汉a或 R3連接在一起以形成視情況經丨、2或3個&7取代之q巧環烷基、C5_7環烯基或雜環；义 116344.doc 200800916 r6係選自甲基、c产p f M衣烷基、雜環基、芳基或雜基^中該甲基、‘魏基、雜環基、芳基或雜芳基中〜母-者視情況經介於…個之該等個別芳基或雜芸其由+乂其中』万土次雜方基中之任一者可視情況與4、5、6 或7員㈣基、料基或雜環基稠合以形成雙環狀環系、”充其中°亥雙J衣狀環系統視情況經介於1與4個之間的A 取代’其PM彳條件為該雙環不為㈣、苯并。惡嗤 • 或2,3_二氫苯并[1，4l·二噁嗪環系統； R係選自鹵素、硝基、CH0、6烷*CN、〇Ci 6烷基 CN、 C〇_6烷基〇R8、〇C2 6烷基〇r8、氟甲基、二氟曱基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 c〇-6烷基nr8r9、〇c2_6烷基nr8r9、〇C26烷基〇C26烷基 NR8R9、NR8OR9、c〇.6 烧基 C02R8、OC u 烧基 co2r8、 CO. 6 烧基 CONR8R9、OCw 烧基 CONR8R9、OC2_6 烷基 NR8(CO)R9、C〇-6^ jNR8(CO)R9、〇(CO)NR8R9、nr8 Φ (co)or9、NR8(CO)NR8R9、〇(CO)OR8、〇(CO)R8、C0-6 烧基 COR8、0CN6 烧基 COR8、nr8(co)(co)r8、nr8(c〇) (CO)NR8R9、C〇-6烷基 SR8、c"烷基（so2)nr8r9、oc" 烷基 nr8(so2)r9、〇C0_6 烷基（S02)NR8R9、C〇-6 烷基 (SO)NR8R9、OCb6 烷基（SO)NR8R9、0S02R8、S03R8、 C〇_6烷基 NR8(S02)NR8R9、C"烷基 NR8(SO)R9、OC2_6烷基 NR8(SO)R8、OCu 烷基 S02R8、Cw 烷基 S02R8、CG_6 烷基S〇R8、C"烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C〇-6烷基C3-6環烷基、CG_6烷基芳基、CG-6烷基雜芳基、C〇_6烷基雜環基 116344.doc 200800916

及0C2'6烷基雜環基，其中任何Cw烷基、C2_6烯基、c26 2基、、烧基^環烷基、C“烧基芳基、c〇 6垸基2雜6 芳土 Cw烷基雜環基及〇C2_6烷基雜環基可視情況經一或夕個R取代，且其中該等個別芳基或雜芳基中〈任— 者可視h况與4、5、6或7員環烧基、環稀基或雜環基稠合以形成雙環狀環系統，其中該雙環狀環系統視情況經介於1與4個之間的A取代，其限制條件為該雙環狀環系統不為茚滿、苯并二噁唑或2,3-二氫苯二噁 °秦壞糸統； R14係選自鹵素、硝基、CH〇、cv6烷基CN、〇Ci 6烷基CN、（：〇·6烷基〇R8、〇Ci 6烷基〇Rs、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、 C〇-6 烷基 NR8R9、〇c2^^&NR8R9、〇c26 烷基〇c26 烷基 NR8R9、NR8OR9、C〇.6 烧基 C02R8、OCk6 烧基 co2r8、 C〇-6 烷基 CONR8r9、〇Cb6 烷基 conr8r9、〇C2-6 烷基 NR8(CO)R9、C〇-6 烷基 nr8(co)r9、o(co)nr8r9、 NR8(CO)OR9、nr8(co)nr8r9、0(C0)0R8、0(C0)R8、 C〇-6 烷基 COR8、OCu 烷基 COR8、NR8(CO)(CO)R8、 NR8(CO)(CO)NR8R9 ^ C〇.6^^SR8 ^ C〇.6^&(S02)NR8R9 ^ 〇c2_6烷基nr8(so2)r9、oc"烷基（so2)nr8r9、c〇_6烷基 (SO)NR8R9、OCu 烷基（so)nr8r9、oso2r8、OR8、 so3r8、c〇.6烷基nr8(so2)nr8r9、C〇.6烷基NR8(SO)R9、〇C2_6 烧基 NR8(SO)R8、OCu 烧基 S02R8、Cu 烷基 S02R8、C〇_6烷基 SOR8、Ci.6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、 116344.doc 200800916 環烧基、c“烧基芳基、c“烧基雜芳基、烧基雜環基及oc“烧基.雜環基，其中任何〜燒基、c2.6烯基、c2.6炔基、c燒 # k ^ G·6烷基Cw環烷基、（:“烷基方暴、C〇4烷基雜芳基、Crw、户f W p $ G_6坑基雜環基及〇c2_6烷基雜 %基可視h況經介於1與4個之間的A取代； R及R9係獨立地選自氫、C栌 ..飞 Ll4基、C2.6烤基、（：2.6炔 : 土、一鼠甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲 ;基、三貌甲氧基W“環院基、c“院基芳土 C〇-6烷基雜芳基、c0_6燒美M 10 „ “沉基雜裱基及Cn烷基 R R ，其中該C"烷基、C2 6嫌其n k # w烯基、c2-6炔基、cG.6烷基C3_6J^烷基、Cg 6烷基芳基、 ^ ^ - y·6烷基雜芳基或<3()、6烷基雜環基視情況經A取代；或 R及R可一起形成含有一或吝伽、踩 2、a # 忒夕個遥自N、〇或8之雜原千視況經A取代的4至6 g雜芦· # 0 貝雜％，若兩個R8基團存在於該結構上，則其可視情況-起形成含有-或多個選自 Ν、Γ =雜原子’視情況經A取代的5員或6員雜環； R及R11係獨立地選自氯、^ ^ , Cl-6烷基、c3.6烯基、Ch 快基、C〇·6烷基Cw環烷基、c烷其 ^ 〇-6尻基方基、C〇_6烷基雜玉衣土及C 〇 _6烧基雜芳基，其中今 /、τ σ亥 Ci-6烷基、c3-6烯基、c3· 6块基、C〇-6烧基c3-6環烷基、c06烷美芸I ^ A甘 # ❹·6厌方基、C〇_6烷基雜方基、CG·6烷基雜環基視情況經A取代；或 f及R"可-起形成含有—或多個選_、〇或3之雜原子視情況經A取代的4至6員雜環； m為1或2 ; 116344.doc 200800916 η為0、1、2或 3 ; Α係選自側氧基、鹵素、硝基、CN、〇r12、Cw烷基、Cw烯基、Cw炔基、c〇-6烷基芳基、^6烷基雜芳基、C〇_6烷基C3_6環烷基、c〇_6烷基雜環基、氟曱基、二氟甲基、三氟甲基、氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC2-6 烧基 NR12R13、>JR12R13、c〇NR12R13、NR12 (CO)R 3、CKCCOCu 烷基、（c〇)〇Ci 6 烷基、c〇Ru、 • (S02)NR 2R13 . NS02R12 x S〇2R12 . SOR12 > (€0)0^6^ 基nr12r”、（s〇2)Cl 6烧基顺12r13、〇s〇2Rl2、s〇3Rl2，其中該Cw烷基、C2 6烯基、c2 6炔基、c〇 6烷基芳基、 C〇-6烷基雜芳基、Cg_6烷基雜環基及Cw烷基c3 6環烷基可視情況經鹵基、〇S〇2Rl2、s〇3Rl2、硝基、氰基、 I 2 〇R 、Cw烷基、氟曱基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟曱氧基及三氟甲氧基取代； R及R 3係獨立地選自氫、Ci 6烷基、c3 6環烷基、芳馨基、雜方基或雜環基，其中該Ci6烧基、Cw環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經1、2或3個羥基、氰基、鹵基或Cy烷氧基取代；或 R及RU可一起形成含有一或多個選自N、Ο或S之雜原子視情況經經基、Ci3烷氧基、氰基或鹵基取代之4至 6員雜環；其限制條件為R】、R2、R3、R^R5中該等芳基或雜芳基中之任一者經〇8〇#、s〇3r8、〇s〇2Rn或s〇3Rl2基團取代； 116344.doc 200800916 或、其_條件該等個別芳基或=方基中之任一者與4、5、6或7員環烷基、環烯基或 :、土稠口以’成雙％狀環系統，其中該雙環狀環系統視情2經介於1與4個之間的A取代時，該雙環不為茚 ^苯并[1，3]一噁唑或2,3-二氳笨并[1，4]-二噁嗪環系統； ❿ 或其限制條件為當R1為C3_6块基或C57環烯基時，該等基團視情況經i、2或3個八取代；或其限制條件為Q係選自_刪〇2_、_N(Ci 6烧基）s〇2_、 S〇2NH-、_s〇2N(Ci 6 烷基）_ 或 _s〇2N(C3_6 環烷基）_ 或 -N(C3.6 環烷基）s〇2-; 或其限制條件為R3係選自c24烯基r6、c24炔基r6、c·. 環烯基R6或硝基；或其限制條件為R2係選自硝'I、C2-6炔基、C5.7環晞基或 Cw稀基，其巾該C2·6快基、Cs·7環烯基或C2 6稀基視情況經1、2或3個R7取代；或其限制條件為R4或R5係獨立地選自硝基、C2 6炔基、 c5-7%稀基或c2 6烯基，其中該c2 6块基、C”環烯基或 116344.doc 200800916 C2-6烯基視情況經！、^或^固…取代；或其限制條件為當Q為_8〇_或_3〇2_時，該_8〇_或_8〇2-基團係與碳連接；其係作為游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。 2·如請求項1之化合物，其中…為^“烷基。 3·如睛求項2之化合物，其中烷基為甲基。 4·如明求項1至3中任一項之化合物，其中r2中之表示一直接鍵。 5·如請求項4之化合物，其中R2為CM烷基。 6·如請求項5之化合物，其中Cl_6烷基為曱基。月求項1至3中任一項之化合物，其中R3為（C(R27) (R28))nR6 〇 8.如請求項7之化合物，其中11為〇。 9·如明求項7之化合物，其中為經！個r7取代之芳基。 10·如清求項9之化合物，其中R7係選自Cw烷基芳基，其中 c〇·6烷基芳基經一或多個取代或其中該等個別芳基中之任者與6員雜環基稠合以形成雙環狀環系統。 11·如請求項10之化合物，其中該CG_6烷基芳基為苯基。 12·如請求項丨丨之化合物，其中R"係獨立地選自〇S〇2R8& OR8 〇 13·如請求項12之化合物，其中…為^以烷基。 116344.doc 200800916 14.如請求項丨丨之化合物’其中該笨基與6員雜環基稠人ρ 形成雙環狀環系統。 ^ 15. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中仏4為氫。 16. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中拉為i。 17·如請求項1之化合物，其中Ri為Cu烧基，R2 一 τ之―Q-表不一直接鍵且R2為Cl-6烷基，R3為（C(R27)(R28))nR6， 0 ’（R之）R6為經1個R7取代之芳基，R7為經— 了、 7、二虱多個rh

取代之苯基，r14係獨立地選自〇S02R8及〇R8，r8 烷基，R4為氫且1!!為丨。 …C1 6 18·如請求項}之化合物，其中“為一 τ之表不一直接鍵且 R2 為 c!.6 烷基，R3 為（C(R27)(R28))nR6，、 0，（R3之）R6為經i個r7取代之芳基，R7為與6員雜環基= 合以形成雙環狀環系統之苯基，R4為氫且m為1。 "土 ° 19· 一種化合物，其為：一（I胺基二甲基_6_側氧基j，4,5,6·四氫嘧啶-心基）_5_甲氧基聯苯基曱磺酸酯；或 2-胺基冬[3-(3,4-二氫-2H-咣烯-8-基）苯基]_3，心一基-5 56-二氫嘧啶_4㈠H)_酮鹽酸鹽。甲 20·:種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦、載^或稀釋劑聯合之治療有效量之如請求項^至Μ 一項之化合物作為活性成分。 21. 如請求項1至3、學上可接受之鹽 17、18及19中任一項之化合％或其醫藥 ’其係用作藥物。 22. 一種如請求項1至19中任項之化合物在製造供治療或 116344.doc 200800916 預防Αβ相關病狀用之藥物中的用途。 23. -種如請求項^中任—項之化合物在製造供治療或預防Αβ相關病狀用之藥物中的用途，其中該綱目關病狀為唐氏症候群（Downs syndr〇me) ; ρ_澱粉狀血管病變；大腦澱粉狀血管病變；遺傳性腦出血；與認知障礙相關之病症；MCI("輕度認知障礙，，）；阿茲海默氏症 (Alzheimer Disease);記憶喪失；與阿茲海默氏症相關 φ 之注意力不足症狀；與阿兹海默氏症相關之神經退化；混合血管起源之癡呆；退化起源之癡呆；早老年癡呆症，老年癡呆症；及與帕金森氏症（Parkins〇n，s心“⑽匀、進4亍性核上麻痹或皮質基底退化相關之癡呆。 116344.doc 10- 200800916 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無.） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

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