CN113549073A - 作为JAK抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents
作为JAK抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113549073A CN113549073A CN202110417497.7A CN202110417497A CN113549073A CN 113549073 A CN113549073 A CN 113549073A CN 202110417497 A CN202110417497 A CN 202110417497A CN 113549073 A CN113549073 A CN 113549073A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- alkylene
- compound
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供了一种小分子化合物,具体涉及一类激酶JAK抑制剂及其在制备药物中的用途。本发明提供的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,为临床上制备与JAK激酶活性相关疾病的药物提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有酪氨酸激酶JAK抑制活性的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
背景技术
Janus激酶JAK是非受体酪氨酸激酶的家族,其涉及细胞因子和趋化因子诱导信号在JAK-STAT信号传导途径中的细胞内转导。它们在STAT蛋白质的激活和基因转录的起始、尤其是编码炎症介质中起重要作用。细胞中的转录因子STAT的活性取决于其磷酸化水平。细胞中的磷酸化水平的增加取决于激酶JAK活性;激酶的抑制引起STAT蛋白质的磷酸化和转录活性的降低,并且因此导致调节基因的表达降低。因此,激酶JAK抑制剂阻断了负责诱导和维持位于自体免疫疾病下的炎症状态的特定信号传导途径。已经反复证实,在炎症性疾病的发展和临床过程中所涉及的细胞因子激活JAK-STAT途径,这使得后者在此类疾病如类风湿性关节炎、牛皮癣和哮喘的发展和临床过程中是重要的要素。由促炎性细胞因子诱导的淋巴细胞T中的JAK激酶的刺激导致STAT转录因子的激活。由于阻断STAT因子的磷酸化,激酶JAK抑制剂可以抑制淋巴细胞T群体的分化和炎症反应,并且因此可以用于治疗炎症性疾病。
JAK家族包括4个已知成员,JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。激酶JAK1、JAK2和TYK2被普遍表达,而激酶JAK3主要在造血细胞中表达。因此,认为JAK3抑制的作用将局限于免疫学系统。JAK3通过白介素IL2、IL4、IL7、IL9、IL15和IL21经由跨膜γc受体激活。类似于JAK3,JAK1与IL-2受体结合并且与JAK3一起介导IL-2信号级联以调节T细胞增殖。JAK1还在与炎症反应相关的IL-6和IFN-γ信号传导中起作用。JAK3和/或JAK1抑制剂是可以发现用作免疫反应调节剂的药物研究中的令人感兴趣的靶标,特别是用于防止在移植中的移植排斥以及用于治疗自身免疫疾病和炎症性疾病中。
因此,本领域技术人员致力于开发能够通过抑制JAK活性进而治疗类风湿性关节炎等疾病的药物。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐:
其中,
R1选自氢或-C1~6烷基;
R2选自-C0~2亚烷基-(5~6元芳环)、-C0~2亚烷基-(5~6元芳杂环);其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R21取代;
每个R21分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-OH、-O(C1~6烷基)、-NH2、-NH(C1~6烷基)、-N(C1~6烷基)(C1~6烷基)。
R3选自氢或-C1~6烷基;
R4选自氢、-C1~6烷基、-C0~2亚烷基-(5~6元环烷基)、-C0~2亚烷基-(5~6元杂环烷基)、-C0~2亚烷基-(5~6元芳环)、-C0~2亚烷基-(5~6元芳杂环);其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R41取代;
每个R41分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-OH、-O(C1~6烷基)、-NH2、-NH(C1~6烷基)、-N(C1~6烷基)(C1~6烷基);
R5选自氢、-C0~2亚烷基-C(O)NR51R52;
R51、R52分别独立选自氢、-C1~6烷基;
R6选自氢或-C1~6烷基。
进一步地,
R1选自氢或-C1~4烷基;
R2选自5~6元芳环、5~6元芳杂环;其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R21取代;
每个R21分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~4烷基、卤素取代的-C1~4烷基、-OH、-O(C1~4烷基)、-NH2、-NH(C1~4烷基)、-N(C1~4烷基)(C1~4烷基)。
R3选自氢或-C1~4烷基;
R4选自氢、-C1~4烷基、-C0~1亚烷基-(5~6元环烷基)、-C0~1亚烷基-(5~6元杂环烷基)、-C0~1亚烷基-(5~6元芳环)、-C0~1亚烷基-(5~6元芳杂环);其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R41取代;
每个R41分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~4烷基、卤素取代的-C1~4烷基、-OH、-O(C1~4烷基)、-NH2、-NH(C1~4烷基)、-N(C1~4烷基)(C1~4烷基);
R5选自氢、-C0~1亚烷基-C(O)NR51R52;
R51、R52分别独立选自氢、-C1~4烷基;
R6选自氢或-C1~4烷基。
更进一步地,
R1选自氢;
R2选自苯环;其中苯环可进一步被一个、两个或三个独立的R21取代;
每个R21分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~4烷基、卤素取代的-C1~4烷基。
R3选自氢;
R4选自氢、苯基、苯基甲基、环己基、环己基甲基;
R5选自氢、-C0~1亚烷基-C(O)NR51R52;
R51分别独立选自氢、-C1~4烷基;R52选自氢;
R6选自氢。
进一步具体地,
更进一步具体地,式I所示化合物的立体结构如下所示:
在本发明的一些具体实施方案中,式I所示的化合物具体为:
本发明还提供了上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗JAK相关疾病的药物中的用途。
进一步地,所述JAK相关疾病选自1型糖尿病、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特异性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和斑秃。
本发明还提供了一种药物组合物,包含上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的辅料、稀释剂、赋形剂或载体。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗JAK相关疾病的药物中的用途。
进一步地,所述JAK相关疾病选自1型糖尿病、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特异性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和斑秃。
本发明所定义的JAK相关疾病是激酶JAK在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。JAK相关疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、1型糖尿病、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特异性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和斑秃的疾病中的一种或几种。。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病,在过敏反应和一些肌病中都有表现,许多免疫系统疾病导致异常炎症。JAK相关疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社,Columbus,OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义:除非另有说明,本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语;对于本文没有具体定义的术语,应该根据公开内容和上下文,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示,例如,前缀Ca~b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此,例如,“C1~4烷基”是指包含1~4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如,C1~6烷基是指具有1至6个成员原子,例如1至6个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分,所述其他基团为例如C1~6烷氧基。
“环烷基”是指具有至少3个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系,当连接点位于非芳族碳原子时,适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团,诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如,金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构:双环己基和双环己基。
“烯基”是指具有至少2至个碳原子且具有至少1个不饱和双键(-C=C-)的直链或支链烃基基团。例如,Ca-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指具有至少2至个碳原子且具有至少一个不饱和三键的直链烃基或支链烃基基团。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如,(C2-6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1~4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1~4个碳原子的烷基。例如三氟甲基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的部分饱和环;其中杂原子包括但不限于氮原子、氧原子、硫原子;
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环;其中杂原子包括但不限于氮原子、氧原子、硫原子;
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体;
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料,和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容,并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体,与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐,也包括两性离子盐(内盐),还包括季铵盐,例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物,或其立体异构体,与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集,或在溶剂蒸发后回收而得到,或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中,本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用,用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物,则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明,反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明,反应的温度为室温。实施例中无特殊说明,M是摩尔每升。
实施例1、N-((S)-1-((S)-4-(((S)-3-环己基-1-(甲胺基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-2-(3,5-二氯苯基磺酰胺)-4-氧代丁酰基)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)的合成
步骤1、化合物10-5c的合成
首先用二氯甲烷将树脂溶胀,将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸10-5a(500mg,1.27mmol)溶于DMF中,后将10-5a挂在树脂上并用振荡器振荡,加入DIPEA后振荡,随后用DMF清洗三遍,洗掉未挂在树脂上的酸,再用二氯甲烷清洗三遍。得到产物10-5b(462mg)。
用DMF配制20%的哌啶溶液,用于清洗树脂,脱去Fmoc。之后用DMF清洗三遍,再用二氯甲烷清洗三遍后得到产物10-5c(382mg)。
步骤2、化合物10-2的合成
在冰浴下将吡咯[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1.30g,8mmol)溶于100ml二氯甲烷(DCM)中,加入DIPEA(1.03g,8mmol),HATU(3.04g,8mmol)。充分搅拌后加入(S)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸盐(1.49g,8mmol),搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析纯化得到产物(S)-叔丁基3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡咯烷-1-羧酸盐(1.56g,59.0%)。LC-MC:m/z 332[M+H]+
步骤3、化合物10-3的合成
将(S)-叔丁基3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡咯烷-1-羧酸盐10-5(1.56g,4.72mmol)溶于50ml二氯甲烷中,搅拌下加入50ml三氟乙酸,室温下搅拌15分钟,并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩,粗产品可以直接用于下步反应,无需纯化。粗产物(S)-N-(吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(875mg,80%)。LC-MC:m/z 232[M+H]+
步骤4、化合物10-4的合成
在冰浴下将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁基)-4-氧代丁酸10-3a(1.58g,3.79mmol)溶于70ml二氯甲烷(DCM)中,加入DIPEA(1.47g,11mmol),HATU(1.44g,3.79mmol)。充分搅拌后加入(S)-N-(吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺10-3(875mg,3.79mmol),搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析纯化得到产物(S)-叔丁基3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯10-4(1.59g,67.3%)。LC-MC:m/z 625[M+H]+
步骤5、化合物10-5的合成
将(S)-叔丁基3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯10-4(1.59g,2.55mmol)溶于50ml二氯甲烷中,搅拌下加入50ml三氟乙酸,室温下搅拌15分钟,并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩,粗产品可以直接用于下步反应,无需纯化。粗产物(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)吡啶烷-1-基)丁酸(1.05g)。LC-MC:m/z569.6[M+H]+
步骤6、化合物10-6的合成
将(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)吡啶烷-1-基)丁酸10-5(1.05g,1.85mmol)溶解于DMF中,转移到树脂上,并在振荡器上振荡,反应结束后,用DMF清洗三遍,再用二氯甲烷清洗三遍后,切掉树脂;用六氟异丙醇清洗树脂三遍,摇晃后抽滤,滤液为产物(S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡咯烷-1-基)丁酰胺)-3-环己基丙酸(826mg,62.0%)LC-MC:m/z 722.8[M+H]+
步骤7、化合物10-7的合成
在冰浴下将(S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡咯烷-1-基)丁酰胺)-3-环己基丙酸10-6(826mg1.14mmol)溶于70ml二氯甲烷(DCM)中,加入DIPEA(443.7mg,3.43mmol),HATU(434.9g,1.14mmol)。充分搅拌后加入甲胺盐酸盐(77mg,1.14mmol),搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析纯化得到产物(9H-芴-9-基)甲基((S)-4-(((S)-3-环已基-1-(甲胺基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧-1-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡啶烷-1-基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(433mg,60.6%)。LC-MC:m/z625[M+H]+
步骤8、化合物10-8的合成
将(9H-芴-9-基)甲基((S)-4-(((S)-3-环已基-1-(甲胺基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧-1-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡啶烷-1-基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯10-7(433mg,0.70mmol),溶于5ml四氢呋喃和5ml水中,搅拌中加入氢氧化钠(55.6mg,1.39mmol)搅拌过夜,反应结束后用水和乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,粗产物可直接用于下步反应,无需纯化。粗产物:N-((S)-1-((S)-2-氨基-4-(((S)-3-环己基-1-(甲胺基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(468mg)LC-MC:m/z 513.6[M+H]+
步骤9、化合物1的合成
将N-((S)-1-((S)-2-氨基-4-(((S)-3-环己基-1-(甲胺基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺10-8(468mg,0.91mmol)溶于DMF(10ml)中,加入DIPEA(353mg,2.73mmol)。充分搅拌后,在冰水浴中将3,5-二氯苯-1-磺酰氯(223mg,0.91mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时,LC-MS监测。反应结束后减压浓缩,之后用水和二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析纯化后得到产物N-((S)-1-((S)-4-(((S)-3-环己基-1-(甲胺基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-2-(3,5-二氯苯基磺酰)-4-氧代丁烷)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(255mg,szz38.7%)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.11(dd,J=2.0,1.6Hz,1H),8.85(dd,J=2.0,1.6Hz,1H),8.76-8.74(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.63(s,1H),7.24(s,1H),4.68(s,2H),4.58-4.36(m,1H),4.08-3.74(m,2H),3.73-3.72(m,1H),3.16(s,1H),2.86-2.74(m,3H),2.72-2.46(m,2H),2.38-2.04(m,2H),1.93-1.56(m,7H),1.48-1.15(m,5H),1.05-0.87(m,2H).LC-MC:m/z 722.6[M+H]+
实施例2、N-((S)-1-((S)-2-(3,5-二氯苯基磺酰胺)-4-(((R)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯-3-yl)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物2)的合成
步骤1、化合物11-5b的合成
在冰浴下将(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯丙酸(795mg 3mmol)溶于10ml二氯甲烷(DCM)中,加入DIPEA(1.16g,9mmol),HATU(1.14g,3mmol)。充分搅拌后加入甲胺盐酸盐(202mg,3mmol),搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析纯化得到产物(R)-叔丁基(3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基甲酸酯11-5b(503mg,60.2%)。LC-MC:m/z 279.4[M+H]+
步骤2、化合物11-5c的合成
将(R)-叔丁基(3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基甲酸酯11-5b(503mg,1.81mmol)溶于5ml二氯甲烷中,搅拌下加入5ml三氟乙酸,室温下搅拌15分钟,并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩,粗产品可以直接用于下步反应,无需纯化。粗产物(R)-3-氨基-N-甲基-3-苯丙酰胺(286mg)。LC-MC:m/z 179.2[M+H]+
按照实施例1中步骤2至步骤5的合成方法,底物相同,用量一致,合成方法相同,得到化合物(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)吡啶烷-1-基)丁酸。
步骤3、化合物11-6的合成
在冰浴下将(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)吡啶烷-1-基)丁酸11-5(852mg,1.5mmol)溶于20ml二氯甲烷(DCM)中,加入DIPEA(581mg,4.5mmol),HATU(570mg,1.5mmol)。充分搅拌后加入(R)-3-氨基-N-甲基-3-苯丙酰胺11-5c(267mg,1.5mmol),搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析纯化得到产物(9H-芴-9-基)甲基((S)-4-(((R)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-1,4-二氧-1-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡咯烷-1-基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(662mg,60.6%)。LC-MC:m/z 729.8[M+H]+
步骤4、化合物11-7的合成
将(9H-芴-9-基)甲基((S)-4-(((R)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-1,4-二氧-1-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺)吡咯烷-1-基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯11-6(662mg,0.91mmol),溶于5ml四氢呋喃和5ml水中,搅拌中加入氢氧化钠(72.7mg,1.82mmol)搅拌过夜,反应结束后用水和乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,粗产物可直接用于下步反应,无需纯化。粗产物:N-((S)-1-((S)-2-氨基-4-(((R)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(359mg)LC-MC:m/z 507.6[M+H]+
步骤5、化合物2的合成
将N-((S)-1-((S)-2-氨基-4-(((R)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺11-7(359mg,0.71mmol)溶于DMF(10ml)中,加入DIPEA(275mg,2.13mmol)。充分搅拌后,在冰水浴中将3,5-二氯苯-1-磺酰氯(174mg,0.71mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时,LC-MS监测。反应结束后减压浓缩,之后用水和二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析纯化后得到产物N-((S)-1-((S)-2-(3,5-二氯苯磺酰胺)-4-(((R)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(168mg,33.1%)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.12-9.11(m,1H),8.85-8.78(m,1H),8.60(s,1H),7.81(s,1H),7.74(s,1H),7.73-7.57(m,2H),7.34(s,2H),7.25-7.09(m,2H),5.35-5.19(m,1H),4.67-4.65(m,2H),3.98-3.86(m,1H),3.74-3.41(m,2H),3.25-3.07(m,1H),2.75-2.73(m,1H),2.71-2.68(m,3H),2.55-2.30(m,2H),2.30-2.15(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.98-1.78(m,1H).LC-MC:m/z 715.6[M+H]+
实施例3、N-((S)-1-((S)-2-(3,5-二(三氟甲基)苯磺酰氨基)-4-(((S)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯-3-yl)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物3)的合成
按照实施例2中步骤1至步骤2的合成方法,将步骤1中的(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯丙酸替换为(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯丙酸,合成方法相同,得到化合物(S)-3-氨基-N-甲基-3-苯丙酰胺。
按照实施例1中步骤2至步骤5的合成方法,底物相同,用量一致,合成方法相同,得到化合物(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)吡啶烷-1-基)丁酸。
按照实施例2中步骤3至步骤4的合成方法,将步骤3中的(R)-3-氨基-N-甲基-3-苯丙酰胺11-5c替换为(S)-3-氨基-N-甲基-3-苯丙酰胺12-5c,合成方法相同,得到化合物N-((S)-1-((S)-2-氨基-4-(((S)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲胺基12-7。
步骤1、化合物3的合成
将N-((S)-1-((S)-2-氨基-4-(((S)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲胺基12-7(433mg,0.85mmol)溶于DMF(10ml)中,加入DIPEA(331mg,2.56mmol)。充分搅拌后,在冰水浴中将3,5-双(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(174mg,0.85mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时,LC-MS监测。反应结束后减压浓缩,之后用水和二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析纯化后得到产物N-((S)-1-((S)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氨基)-4-(((S)-3-(甲胺基)-3-氧-1-苯丙基)氨基)-4-氧代丁酰基)吡咯烷-3-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(113mg,16.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36-9.31(m,1H),8.85-8.77(m,2H),8.72-8.67(m,1H),8.64-8.46(m,2H),8.35(d,J=2.8Hz,2H),7.98-7.90(m,1H),7.58-7.46(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.29-7.18(m,2H),7.17-7.15(m,1H),5.12-5.07(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.39-4.37(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.35(s,1H),2.83-2.74(m,2H),2.67-2.54(m,3H),2.45-2.36(m,2H),2.17-1.80(m,2H),1.65-1.62(m,1H),1.26-1.25(m,1H).LC-MC:m/z 783.7[M+H]+
实施例4、N-((S)-1-((S)-2-(3,5-二氯苯基磺酰胺)-4-(甲胺基)-4-氧代丁酰基)吡咯-3-yl)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物4)的合成
按照实施例1中步骤2至步骤5的合成方法,底物相同,用量一致,合成方法相同,得到化合物(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)吡啶烷-1-基)丁酸。
按照实施例2中步骤3至步骤5的合成方法,将步骤3中的(R)-3-氨基-N-甲基-3-苯丙酰胺11-5c替换为甲胺盐酸盐,合成方法相同,得到化合物N-((S)-1-((S)-2-(3,5-二氯苯基磺酰胺)-4-(甲胺基)-4-氧代丁酰基)吡咯-3-yl)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.09(d,J=1.6Hz,1H),8.82(dd,J=1.6,1.6Hz,1H),8.74-8.73(m,J=5.6Hz,1H),7.74-7.73(m,2H),7.73(s,1H),7.21(s,1H),4.69-4.62(m,2H),3.98-3.84(m,2H),3.71-3.66(m,2H),3.21-3.10(m,1H),2.66-2.55(m,3H),2.43-2.42(m,1H),2.40-2.38(m,2H).LC-MC:m/z 569.4[M+H]+
实施例5、N-((S)-1-((S)-2-(3,5-二(三氟甲基)苯磺酰氨基)-4-(甲胺基)-4-氧代丁酰基)吡咯-3-yl)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物5)的合成
按照实施例1中步骤2至步骤5的合成方法,底物相同,用量一致,合成方法相同,得到化合物(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧-4-((S)-3-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)吡啶烷-1-基)丁酸。
按照实施例2中步骤3至步骤5的合成方法,将步骤3中的(R)-3-氨基-N-甲基-3-苯丙酰胺11-5c替换为甲胺盐酸盐,将步骤5中的3,5-二氯苯-1-磺酰氯替换为3,5-双(三氟甲基)苯-1-磺酰氯,合成方法相同,得到化合物N-((S)-1-((S)-2-(3,5-二(三氟甲基)苯磺酰氨基)-4-(甲胺基)-4-氧代丁酰基)吡咯-3-yl)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.10(s,1H),8.84(dd,J=1.2,1.2Hz,1H),8.75(d,J=1.2Hz,1H),8.42-8.39(m,2H),8.24(s,1H),7.23(t,J=4Hz,1H),4.76-4.65(m,2H),3.99-3.97(m,1H),3.74-3.71(m,2H),3.50-3.48(m,1H),3.21-3.16(m,1H),2.62-2.54(m,3H),2.48-2.41(m,2H),2.08-2.03(m,2H).LC-MC:m/z 636.5[M+H]+
为了说明本发明的有益效果,本发明提供以下试验例。
试验例1、JAK1酶活抑制试验
取DMSO溶解浓度为25 mM或50 mM的本发明实施例化合物,将化合物用DMSO进行2倍或3倍稀释,配制成100×DMSO溶液,共10个剂量点。取4μL 100×稀释好的化合物到76μL1×检测缓冲液(40mM Tris,20mM MgCl2,1mM DTT,0.1mg/ml BSA,pH 7.5)中,得到5×化合物溶液。测试化合物在酶反应液中的最高浓度为100nM。
准备2.5×酶溶液(终浓度为3.125nM JAK1(849-1154))和2.5×ATP-底物(GK-14)(终浓度为25nM GK-14,10nM ATP)混合液,底物序列为GEEPLYWSFPAKKK。在384检测板(Corning,cat#:3574)中,每孔加入4μL 5×化合物溶液和8μL 2.5×酶溶液,在空白组加入等量的1×检测缓冲液替代酶溶液作为100%抑制对照。加入等量的1×检测缓冲液替代化合物溶液作为0%抑制对照。1000rpm,25℃,离心1min。将检测板在25℃,孵育10min。在384检测板中加入8μL 2.5×ATP-底物混合液,1000rpm,25℃,离心1min。在30℃孵育30min。在384检测板的新孔中加入10μL ADP-GloTM试剂(Promage,V9102),加入10uL步骤3)的反应液。1000rpm,25℃,离心1min。将检测板在25℃,孵育60min。在384检测板中加入20μL激酶检测试剂(Promega,V9102),1000rpm,25℃,离心1min。将检测板在25℃,孵育40min。用TecanSpark 20M读数。再通过计算得出化合物对酶活性抑制的IC50。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去JAK1抑制活性检测,试验结果见表1。
其中,“+++”表示IC50值小于10nM;“++”表示IC50值大于10nM且小于1μM;“+”表示IC50值大于1μM且小于100μM;“ND”表示还未检测。
表1、本发明化合物对JAK1的抑制活性
实施例化合物 | JAK1(849-1154)IC<sub>50</sub>(nM) |
1 | +++ |
2 | +++ |
3 | +++ |
4 | +++ |
5 | +++ |
试验表明,本发明实施例的化合物具有良好的JAK1抑制活性,可能用于JAK1相关疾病的治疗。
综上所述,本发明公开的新化合物,表现出了良好的JAK1抑制活性,为临床治疗JAK1相关疾病提供了一种新的药用可能。
Claims (10)
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐:
其中,
R1选自氢或-C1~6烷基;
R2选自-C0~2亚烷基-(5~6元芳环)、-C0~2亚烷基-(5~6元芳杂环);其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R21取代;
每个R21分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-OH、-O(C1~6烷基)、-NH2、-NH(C1~6烷基)、-N(C1~6烷基)(C1~6烷基)。
R3选自氢或-C1~6烷基;
R4选自氢、-C1~6烷基、-C0~2亚烷基-(5~6元环烷基)、-C0~2亚烷基-(5~6元杂环烷基)、-C0~2亚烷基-(5~6元芳环)、-C0~2亚烷基-(5~6元芳杂环);其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R41取代;
每个R41分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-OH、-O(C1~6烷基)、-NH2、-NH(C1~6烷基)、-N(C1~6烷基)(C1~6烷基);
R5选自氢、-C0~2亚烷基-C(O)NR51R52;
R51、R52分别独立选自氢、-C1~6烷基;
R6选自氢或-C1~6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
R1选自氢或-C1~4烷基;
R2选自5~6元芳环、5~6元芳杂环;其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R21取代;
每个R21分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~4烷基、卤素取代的-C1~4烷基、-OH、-O(C1~4烷基)、-NH2、-NH(C1~4烷基)、-N(C1~4烷基)(C1~4烷基)。
R3选自氢或-C1~4烷基;
R4选自氢、-C1~4烷基、-C0~1亚烷基-(5~6元环烷基)、-C0~1亚烷基-(5~6元杂环烷基)、-C0~1亚烷基-(5~6元芳环)、-C0~1亚烷基-(5~6元芳杂环);其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R41取代;
每个R41分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~4烷基、卤素取代的-C1~4烷基、-OH、-O(C1~4烷基)、-NH2、-NH(C1~4烷基)、-N(C1~4烷基)(C1~4烷基);
R5选自氢、-C0~1亚烷基-C(O)NR51R52;
R51、R52分别独立选自氢、-C1~4烷基;
R6选自氢或-C1~4烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于:
R1选自氢;
R2选自苯环;其中苯环可进一步被一个、两个或三个独立的R21取代;
每个R21分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~4烷基、卤素取代的-C1~4烷基。
R3选自氢;
R4选自氢、苯基、苯基甲基、环己基、环己基甲基;
R5选自氢、-C0~1亚烷基-C(O)NR51R52;
R51分别独立选自氢、-C1~4烷基;R52选自氢;
R6选自氢。
7.权利要求1-6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗JAK相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途,其特征在于:所述JAK相关疾病选自1型糖尿病、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特异性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和斑秃。
9.一种药物组合物,包含权利要求1~6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的辅料、稀释剂、赋形剂或载体。
10.权利要求9所述的药物组合物在制备治疗JAK相关疾病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2020103259028 | 2020-04-24 | ||
CN202010325902 | 2020-04-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113549073A true CN113549073A (zh) | 2021-10-26 |
CN113549073B CN113549073B (zh) | 2022-07-12 |
Family
ID=78130091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110417497.7A Active CN113549073B (zh) | 2020-04-24 | 2021-04-19 | 作为JAK抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113549073B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112921406A (zh) * | 2019-12-05 | 2021-06-08 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法 |
CN112921405A (zh) * | 2019-12-05 | 2021-06-08 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种合成On-DNA吡唑并[1.5-A]嘧啶化合物的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010051549A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
CN104650092A (zh) * | 2013-11-16 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
WO2020055636A1 (en) * | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Eli Lilly And Company | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide derivatives useful in the treatment of psoriasis and systemic lupus erythematosus |
-
2021
- 2021-04-19 CN CN202110417497.7A patent/CN113549073B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010051549A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
CN104650092A (zh) * | 2013-11-16 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
WO2020055636A1 (en) * | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Eli Lilly And Company | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide derivatives useful in the treatment of psoriasis and systemic lupus erythematosus |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112921406A (zh) * | 2019-12-05 | 2021-06-08 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法 |
CN112921405A (zh) * | 2019-12-05 | 2021-06-08 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种合成On-DNA吡唑并[1.5-A]嘧啶化合物的方法 |
CN112921405B (zh) * | 2019-12-05 | 2023-06-27 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种合成On-DNA吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的方法 |
CN112921406B (zh) * | 2019-12-05 | 2024-03-12 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113549073B (zh) | 2022-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110511213B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
CN113286794B (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
EP2964222B1 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
CN109956957B (zh) | 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂 | |
EP2964223B1 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
EP3783000B1 (en) | Macrocyclic kinase inhibitor | |
CN113549073B (zh) | 作为JAK抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
JP7447080B2 (ja) | Pad4阻害剤としての置換チエノピロール | |
AU2018213637A1 (en) | LSD1 inhibitor and preparation method and application thereof | |
WO2009152325A1 (en) | Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor | |
JP2022510351A (ja) | バニン阻害剤としての複素芳香族化合物 | |
EP3939979A1 (en) | Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine | |
AU2018208516B2 (en) | Novel amino-imidazopyridine derivatives as Janus kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof | |
CN108884099B (zh) | 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法 | |
EP3720855B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and the use thereof as medicament | |
EP4085914A1 (en) | Crystal form of pyridopyrimidine derivative and preparation method thereof | |
EP4310088A1 (en) | Heterocyclic jak inhibitor | |
CN113549065B (zh) | 作为JAK抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 | |
WO2020120606A1 (en) | New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions | |
EP3818060A1 (en) | Novel amino-imidazopyrimidine derivatives as janus kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof | |
CN111808105A (zh) | 含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、其制备方法及用途 | |
EP3476843A1 (en) | Pyrimidine compound, chloride salt thereof, and manufacturing and application of same | |
CN114790164B (zh) | 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途 | |
CN114728965B (zh) | 吡啶并杂环类化合物、其制备方法及用途 | |
WO2023206655A1 (zh) | 一种PI3Kδ抑制剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |