JP2000219691A - チエノピリジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有す
るチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン化合物およびそれを含
有する医薬組成物の提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-7アル
キル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシアミ
ノ基またはヒドロキシアミノ基、Ｒ²はそれぞれ置換さ
れていてもよいＣ_1-7アルキル基またはフェニル基、Ｒ¹
が無置換のＣ_1-7アルキル基である場合、Ｒ²は置換され
たＣ_1-7アルキル基または置換されたフェニルを示す〕
で表される化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、性腺刺激ホルモン
放出ホルモン(ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing horm
one))拮抗作用を示すチエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘
導体、その製造法およびその用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれ
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンおよ
び下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される
分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン(以下、本明細書に
おいては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称
する。)の調節を受けている。現在までのところ、視床
下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホル
モン(ＴＲＨ)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン
｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体
形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luteinizing
hormone releasinghormone）〕とも呼ばれる｝など９種
の存在が確認されている。これら視床下部ホルモンは下
垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、
そのホルモン作用等を現すと推定されており、ヒトの場
合も含め、これらに特異的な受容体遺伝子の解析が進め
られている。従って、これら受容体に対する特異的かつ
選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの
作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御すること
になる。この結果として、こうした下垂体前葉ホルモン
依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待する
ことが出来る。ＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物として
は、ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド（米国特許
第 5,140,009号，米国特許 5,171,835号）、環状ヘキサ
ペプチド誘導体（特開昭61-191698号公報）、２環性ペ
プチド誘導体〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（Journal of Medicinal Chemistry), 36巻, 326
5-3273頁, 1993年〕などが知られている。ＧｎＲＨ拮抗
作用を有する非ペプチド性の化合物としては、ＰＣＴ国
際公開ＷＯ ９５／２８４０５号公報、ＷＯ ９７／１４
６９７号公報、ＷＯ ９７／１４６８２号公報、ＷＯ ９
７／４１１２６号公報などに記載の化合物が挙げられ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ペプチド性化合物は、
経口吸収性、投与形態、投与量、薬剤の安定性、作用の
持続性、代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残
されている。ホルモン依存性の癌、例えば前立腺癌、子
宮内膜症、思春期早発症などに優れた治療効果を有し、
しかも一過性の下垂体−性腺刺激作用（急性作用）を起
こさない経口性のＧｎＲＨ拮抗薬、特に非ペプチド性の
拮抗薬が強く要望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々のチ
エノピリジン誘導体を製造し、その作用を検討したとこ
ろ、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物を見いだ
し、この知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を
完成した。

【０００５】即ち、本発明は、 （１）式

【化７】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基、
置換されていてもよいＣ _3-7シクロアルキル基、置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシアミノ基または置換さ
れていてもよいヒドロキシアミノ基を、Ｒ²は置換され
ていてもよいＣ_1-7アルキル基または置換されていても
よいフェニル基をそれぞれ示し、Ｒ¹が無置換のＣ_1-7ア
ルキル基である場合、Ｒ²は置換されたＣ_1-7アルキル基
または置換されたフェニル基を示す〕で表される化合物
またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもあ
る〕； （２）Ｒ¹が、（1）（i）水酸基、（ii）Ｃ_1-7アシルオ
キシ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3アルキルスルホ
ニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる置換基を１また
は２個有していてもよいアミノ、（iv）Ｃ_3-7シクロア
ルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3アルコキシから
選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_1-10
アルコキシおよび（v）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルか
ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ
_1-7アルキル基、（2）（i）水酸基、（ii）Ｃ_1-7アシル
オキシ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3アルキルスル
ホニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる置換基を１ま
たは２個有していてもよいアミノ、（iv）Ｃ_3-7シクロ
アルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3アルコキシか
ら選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
_1-10アルコキシおよび（v）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい
Ｃ_3-7シクロアルキル基、（3）（i）水酸基、（ii）Ｃ
_1-7アシルオキシ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3ア
ルキルスルホニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる置
換基を１または２個有していてもよいアミノ、（iv）Ｃ
_3-7シクロアルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3アル
コキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していても
よいＣ_1-10アルコキシおよび（v）Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルから選ばれる置換基を１ないし５個有していて
もよいＣ_1-6アルコキシアミノ基、または（4）（i）Ｃ
_1-7アシルオキシ、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3ア
ルキルスルホニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる置
換基を１または２個有していてもよいアミノ、（iii）
Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3ア
ルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していて
もよいＣ_1-10アルコキシおよび（iv）Ｃ_1-6アルキルか
ら選ばれる置換基を１または２個有していてもよいヒド
ロキシアミノ基；Ｒ²が、（1）（i）水酸基、（ii）Ｃ
_1-7アシルオキシ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3ア
ルキルスルホニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる置
換基を１または２個有していてもよいアミノ、（iv）Ｃ
_3-7シクロアルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3アル
コキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していても
よいＣ_1-10アルコキシおよび（v）Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルから選ばれる置換基を１ないし５個有していて
もよいＣ_1-7アルキル基、または（2）ハロゲン、Ｃ_1-3
アルキルおよびＣ_1-3アルコキシから選ばれる置換基を
１ないし５個有していてもよいフェニル基である前記
（１）記載の化合物またはその塩； （３）Ｒ¹が置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基また
は置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基である
前記（１）記載の化合物またはその塩； （４）Ｒ¹が置換された分枝Ｃ_3-7アルキル基または置換
されたＣ_3-7シクロアルキル基である前記（１）記載の
化合物またはその塩； （５）Ｒ¹が水酸基で置換されたＣ_1-7アルキル基または
水酸基で置換されたＣ_3-7シクロアルキル基である前記
（１）記載の化合物またはその塩； （６）Ｒ¹が水酸基で置換されたＣ_3-7シクロアルキル基
である前記（１）記載の化合物またはその塩； （７）Ｒ¹が水酸基で置換されていていもよいシクロプ
ロピル基である前記（１）記載の化合物またはその塩； （８）Ｒ²が置換されていてもよい分枝Ｃ_3-7アルキル基
である前記（１）記載の化合物またはその塩； （９）Ｒ²が置換されていてもよいフェニル基である前
記（１）記載の化合物またはその塩； （１０）Ｒ²がフェニル基である前記（１）記載の化合
物またはその塩； （１１）Ｒ¹がＣ_3-7シクロアルキル基であり、Ｒ²がＣ
_1-6アルキル基である前記（１）記載の化合物またはそ
の塩； （１２）Ｒ¹が（1）１または２個の水酸基で置換された
Ｃ_1-4アルキル基、（2）水酸基で置換されたＣ_3-7シク
ロアルキル基、または（3）Ｃ_1-3アルコキシアミノ基；
およびＲ²がイソプロピル基またはフェニル基である前
記（１）記載の化合物またはその塩； （１３）Ｒ¹が（1）水酸基、Ｃ_1-3アルキル−カルボニ
ルオキシ、アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、
Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシ
およびＣ_1-3アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換
基を１ないし２個有していてもよいＣ_1-7アルキル基、
（2）水酸基またはＣ_1-3アルキル−カルボニルオキシで
置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基、または
（3）Ｃ_1-3アルコキシアミノ基；およびＲ²が（1）水酸
基で置換されていてもよいイソプロピル基または（2）
フェニル基である前記（１）記載の化合物またはその
塩； （１４）３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−
（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（４−シクロプ
ロパンカルボニルアミノフェニル）−４−オキソチエノ
［２，３−ｂ］ピリジンまたはその塩； （１５）３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−２−［４−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンまたはその
塩； （１６）３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロベン
ジル）−４，７−ジヒドロ−２−［４−［（１−ヒドロ
キシシクロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−
４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンまたはその
塩； （１７）式

【化８】 〔式中、Ｒ²は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基ま
たは置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表され
る化合物またはその塩〔以下、化合物（II）と略記する
こともある〕と i）式 Ｒ^1aＣＯＯＨ〔式中、Ｒ^1aは置換されていても
よいＣ_1-7アルキル基または置換されていてもよいＣ_3-7
シクロアルキル基を示す〕で表される化合物またはその
塩またはその反応性誘導体とを反応させるか、または ii）カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはクロロ
ギ酸エステル類とを反応させ、次いで、式 Ｒ^1bＨ〔式
中、Ｒ^1bは置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシアミ
ノ基または置換されていてもよいヒドロキシアミノ基を
示す〕で表される化合物またはその塩を反応させること
を特徴とする前記（１）記載の化合物またはその塩の製
造法； （１８）化合物（II）と式 Ｒ^1aＣＯＯＨ〔式中、Ｒ^1a
は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基または置換さ
れていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩またはその反応性誘導体とを反
応させることを特徴とする前記（３）記載の化合物また
はその塩の製造法； （１９）前記（１）記載の化合物またはその塩を含有す
る医薬組成物； （２０）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前
記（１９）記載の医薬組成物；および （２１）性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である前記
（２０）記載の医薬組成物などに関する。

【０００６】上記式中の各置換基の定義を以下に記す。
Ｒ¹で示される「置換されていてもよいＣ_1-7アルキル
基」の「Ｃ_1-7アルキル基」としては、例えば直鎖Ｃ_1-7
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど）、分枝Ｃ_3-7アル
キル基（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）など
が挙げられる。このうち、分枝Ｃ_3-7アルキル基が好ま
しい。とりわけ、イソプロピルが好ましい。Ｒ¹で示さ
れる「置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基」の「置
換基」としては、例えば（i）水酸基、（ii）Ｃ_1-7アシ
ルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどの
Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ；ベンゾイルオキシ
など）、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキ
シカルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ
_1-3アシル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-2ア
ルキル−カルボニルなど）、Ｃ_1-3アルキルスルホニル
（例、メタンスルホニルなど）およびＣ_1-3アルキル
（例、メチル、エチルなど）などから選ばれる置換基を
１または２個有していてもよいアミノ（具体例：アミ
ノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、tert−ブトキシカルボニルベンジルオキシカルボ
ニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、（iv）Ｃ
_3-7シクロアルキルオキシカルボニル（例、シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシなど）およびＣ_1-3アルコ
キシ（例、メトキシ、エトキシなど）から選ばれる置換
基を１ないし３個有していてもよいＣ_1-10（好ましくは
Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、tert−ブトキシ、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ−１−エトキシ、メトキシメトキシ、エトキシ
メトキシなど）、（v）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニルなど）などが挙げられる。このうち水
酸基が好ましい。該「Ｃ_1-7アルキル基」は、例えば上
記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましく
は１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上
の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

【０００７】Ｒ¹で示される「置換されていてもよいＣ
_3-7シクロアルキル基」の「Ｃ_3-7シクロアルキル基」と
しては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙
げられる。このうち、好ましくは、シクロプロピルが挙
げられる。Ｒ¹で示される「置換されていてもよいＣ_3-7
シクロアルキル基」の「置換基」としては、前記Ｒ¹で
示される「置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基」の
「置換基」と同様のものが１ないし３個挙げられる。置
換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。Ｒ¹で示される「置換されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシアミノ基」の「Ｃ_1-6アルコキシアミノ
基」としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコ
キシアミノ基（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、
ジメトキシアミノ、ジエトキシアミノ、エトキシメトキ
シアミノなど）が挙げられる。このうち、モノ−Ｃ_1-3
アルコキシアミノ基（例、メトキシアミノなど）が好ま
しい。Ｒ¹で示される「置換されていてもよいＣ_1-6アル
コキシアミノ基」の「置換基」としては、前記Ｒ¹で示
される「置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基」の
「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。置換基数
が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていて
もよい。該「置換基」は、Ｃ_1-6アルコキシアミノ基の
「Ｃ_1-6アルコキシ基」または「アミノ基の窒素原子」
を置換していてもよい。該「置換されていてもよいＣ
_1-6アルコキシアミノ基」の具体例としては、メトキシ
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−エチル
−Ｎ−メトキシアミノ、エトキシアミノ、ジメトキシア
ミノ、ジエトキシアミノ、エトキシメトキシアミノなど
が挙げられる。好ましい例としては、Ｃ_1-3アルコキシ
アミノ基、Ｎ−Ｃ_1-3アルキル−Ｎ−Ｃ_1-3アルコキシア
ミノ基などが挙げられる。

【０００８】Ｒ¹で示される「置換されていてもよいヒ
ドロキシアミノ基」の「置換基」としては、ヒドロキシ
アミノ基の「ヒドロキシ基」または「アミノ基の窒素原
子」を置換していてもよく、該「ヒドロキシ基」上の置
換基としては、（i）Ｃ_1-7アシルオキシ基（例、アセト
キシ、プロピオニルオキシなどのＣ_1-6アルキル−カル
ボニルオキシ；ベンゾイルオキシなど）、（ii）Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、
ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル（例、アセチ
ル、プロピオニルなどのＣ_1-2アルキル−カルボニルな
ど）、Ｃ_1-3アルキルスルホニル（例、メタンスルホニ
ルなど）およびＣ_1-3アルキル（例、メチル、エチルな
ど）などから選ばれる置換基を１または２個有していて
もよいアミノ基（具体例：アミノ、メトキシカルボニル
アミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカ
ルボニルベンジルオキシカルボニルアミノ、アセチルア
ミノ、メタンスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノなど）、（iii）Ｃ_3-7シクロアルキルオキシカ
ルボニル（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
など）およびＣ_1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シなど）から選ばれる置換基を１ないし３個有していて
もよいＣ_1-10（好ましくはＣ_1-4）アルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、
メトキシメトキシ、エトキシメトキシなど）などが挙げ
られ、該「アミノ基の窒素原子」上の置換基としては、
上記（i）〜（iii）記載の基およびＣ_1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）など
が、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）挙げられ
る。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。「置換されていてもよいヒドロキ
シアミノ基」の好ましい例としては、Ｎ−Ｃ_1-6アルキ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ基（例、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒ
ドロキシアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシアミノな
ど）などが挙げられる。さらに好ましくはＮ−Ｃ_1-3ア
ルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ基などである。

【０００９】Ｒ²で示される「置換されていてもよいＣ
_1-7アルキル基」の「Ｃ_1-7アルキル基」としては、例え
ば直鎖または分枝Ｃ_1-7アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど）などが挙げられ
る。このうちＣ_1-3アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなど）が好ましい。特に好まし
くはイソプロピルである。Ｒ²で示される「置換されて
いてもよいＣ_1-7アルキル基」の「置換基」としては、
前記Ｒ¹で示される「置換されていてもよいＣ_1-7アルキ
ル基」の「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。
置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。Ｒ²で示される「置換されていてもよ
いフェニル基」の「置換基」としては、例えばハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
など）、Ｃ_1-3アルコキシ基（例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）が挙げられ
る。中でもハロゲン（好ましくはフッ素）が好ましい。
該「フェニル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な
位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一
または異なっていてもよい。

【００１０】Ｒ¹は、好ましくは、置換された分枝Ｃ_3-7
アルキル基または置換されたＣ_3-7シクロアルキル基、
さらに好ましくは、水酸基で置換されたＣ_1-7アルキル
基または水酸基で置換されたＣ_3-7シクロアルキル基で
ある。このうち、置換されたＣ_3-7シクロアルキル基が
好ましい。また、水酸基で置換されていてもよいＣ_1-3
アルキル基、水酸基で置換されていてもよいＣ_3-7シク
ロアルキル基、モノ−Ｃ_1-3アルコキシアミノ、Ｎ−Ｃ
_1-3アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシア
ミノ基なども好ましい。Ｒ¹は、特に好ましくは、水酸
基で置換されていてもよいシクロプロピル基またはメト
キシアミノ基などである。最も好ましくは、水酸基で置
換されたシクロプロピル基である。Ｒ²は、好ましく
は、 置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基である。さ
らに好ましくは、水酸基で置換されていてもよいＣ_1-3
アルキル基などである。特に好ましくはイソプロピルで
ある。また、フェニルも好ましい。化合物（Ｉ）の好ま
しい例としては、Ｒ¹が、水酸基で置換されていてもよ
いＣ_1-3アルキル基、水酸基で置換されていてもよいＣ
_3-7シクロアルキル基またはモノ−Ｃ_1-3アルコキシアミ
ノ基；Ｒ²が、Ｃ_1-3アルキル基である化合物またはその
塩などが挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ¹が（1）１
または２個の水酸基で置換されたＣ_1-4アルキル基、
（2）水酸基で置換されたＣ_3-7シクロアルキル基、また
は（3）Ｃ_1-3アルコキシアミノ基；Ｒ²がイソプロピル
基またはフェニル基である化合物またはその塩などが挙
げられる。また、Ｒ¹が（1）水酸基、Ｃ_1-3アルキル−
カルボニルオキシ、アミノ、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3ア
ルコキシおよびＣ_1-3アルコキシ−カルボニルから選ば
れる置換基を１ないし２個有していてもよいＣ_1-7アル
キル基、（2）水酸基またはＣ_1-3アルキル−カルボニル
オキシで置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル
基、または（3）Ｃ_1-3アルコキシアミノ基；Ｒ²が（1）
水酸基で置換されていてもよいイソプロピル基または
（2）フェニル基である化合物またはその塩も好まし
い。

【００１１】化合物（Ｉ）の好ましい具体例としては、
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−（４−シクロプロパンカルボニ
ルアミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］
ピリジン、５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベン
ジル）−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−［４−
（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フ
ェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、５−（４−フ
ルオロベンゾイル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）
−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−（４−シクロプ
ロパンカルボニルアミノフェニル）チエノ［２，３−
ｂ］ピリジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−２−［４−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒ
ドロ−５−イソブチリル−７−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−２−（４−Ｎ'−メトキシウレイドフェニ
ル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロプ
ロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒド
ロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ニルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン、４，７−ジヒドロ−２−［４−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチリル
−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、４，７−
ジヒドロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブ
チリルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロ
ベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３
−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒドロ−２−［４
−（２，３−ジヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニ
ル］−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチ
リル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−ベン
ゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７
−ジヒドロ−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロプロ
ピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキソチエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジンまたはそれらの塩などが挙げ
られる。

【００１２】化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例え
ば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９５／２８４０５号公報に記
載の方法またはこれに準ずる方法により製造することが
できる。具体例として、下記の製造法１または製造法２
を挙げる。 （製造法１）化合物（II）と式 Ｒ^1aＣＯＯＨ〔式中、
Ｒ^1aは置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基または置
換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基を示す〕で
表される化合物またはその塩またはその反応性誘導体
〔以下、化合物（III）と略記することもある〕とを反
応させ、化合物（Ｉ）を得る。Ｒ^1aで示される「置換さ
れていてもよいＣ_1-7アルキル基」および「置換されて
いてもよいＣ_3-7シクロアルキル基」は、Ｒ¹で示される
「置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基」および「置
換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基」と同様の
ものがそれぞれ挙げられる。

【００１３】該「式 Ｒ^1aＣＯＯＨで表される化合物ま
たはその塩またはその反応性誘導体」の「反応性誘導
体」としては、例えば、式 Ｒ^1aＣＯＹ〔Ｙはハロゲン
を、Ｒ^1aは前記と同意義を示す〕で表される化合物など
が挙げられる。化合物（II）１モルに対し、化合物（II
I）は、通常、約１モル〜約３モル用いる。本反応は、
必要に応じ、塩基の存在下に行われる。該「塩基」とし
ては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、また
はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いら
れる。該「塩基」の使用量は、化合物（II）１モルに対
し、約１モル〜１０モル、好ましくは、約２モル〜５モ
ルである。式 Ｒ^1aＣＯＯＨで表される化合物またはそ
の塩を用いる場合には、アミド結合を形成するため、ペ
プチド化学で通常用いられる適当な縮合試薬（例、ベン
ザトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホス
ホニウム ヘキサフルオロホスフェート（PyBop）など）
を用いてもよい。

【００１４】本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、エ
ーテル類（例、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素
類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハ
ロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタ
ンなど）等が用いられる。反応温度は、通常、約０〜約
１５０℃、好ましくは室温下（約１５〜約２５℃）であ
る。反応時間は通常約１〜約１２時間である。化合物
（II）は、自体公知の方法、例えば、ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様の方
法で製造することができる。

【００１５】化合物（Ｉ）中、Ｒ¹が置換されていても
よいＣ_1-6アルコキシアミノ基または置換されていても
よいヒドロキシアミノ基である化合物は、以下の製造法
２に従って製造することもできる。 （製造法２）化合物（II）とカルボニルジイミダゾール
（Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；ＣＤＩ）、ホス
ゲン（二量体および三量体も含む）またはクロロギ酸エ
ステル類とを反応させ、次いで、式 Ｒ^1bＨ〔式中、Ｒ
^1bは置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシアミノ基ま
たは置換されていてもよいヒドロキシアミノ基を示す〕
で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（IV）と
略記することもある〕を反応させ、化合物（Ｉ）を得
る。「クロロギ酸エステル類」としては、例えば式 Ｃ
ｌ−ＣＯＯＹ’〔式中、Ｙ’はＣ_1-6アルキル基を示
す〕で表される化合物が挙げられ、具体例としては、ク
ロロホルメートエチルなどが挙げられる。Ｒ^1bで示され
る「置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシアミノ基」
および「置換されていてもよいヒドロキシアミノ基」と
しては、Ｒ¹で示される「置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシアミノ基」および「置換されていてもよいヒド
ロキシアミノ基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。
化合物（II）とカルボニルジイミダゾール、ホスゲンま
たはクロロギ酸エステル類との反応においては、化合物
（II）１モルに対し、カルボニルジイミダゾール、ホス
ゲンまたはクロロギ酸エステル類を通常約１モル〜約３
モル用いる。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、エ
ーテル類（例、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素
類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハ
ロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタ
ンなど）等が用いられる。反応温度は、通常、約０〜約
１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜約２５℃）で
ある。反応時間は通常約１〜約３６時間である。本反応
は、必要に応じ、塩基の存在下に行われる。該塩基とし
ては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、ある
いはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用い
られる。該「塩基」の使用量は、化合物（II）１モルに
対し、約２モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１
２モルである。次いで行われる化合物（IV）との反応条
件は、化合物（II）とカルボニルジイミダゾール、ホス
ゲンまたはクロロギ酸エステル類とを反応させる条件と
同様に行えばよい。化合物（IV）の使用量は、化合物
（II）１モルに対し、約２モル〜２０モル、好ましく
は、約５モル〜１０モルである。反応温度は、通常、約
０〜約１５０℃であり、通常室温下（約１５〜約２５
℃）である。反応時間は、通常約１〜約６時間である。

【００１６】本発明の化合物（Ｉ）は、自体公知の分離
手段、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどに
より単離、精製することができる。式（Ｉ）で表される
化合物が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あ
るいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換す
ることができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の
方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、
目的とする他の塩に変換することができる。化合物
（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が
好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、
または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
マール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが用い
られる。化合物（Ｉ）が酸性基を有している場合は、無
機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属、アンモニアなど）または有機塩基（例、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエ
チレンジアミンなど）と生理学的に許容される塩を形成
してもよい。化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、
非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、
１水和物、１.５水和物および２水和物などが挙げられ
る。化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物（ラセミ体）と
して得られる場合には、自体公知の光学分割手段により
目的とする（Ｒ）体、（Ｓ）体に分離することができ
る。

【００１７】本発明の化合物（Ｉ）（以下、「本発明化
合物」と略記することもある）は、優れたＧｎＲＨ拮抗
作用を有し、毒性は低い。しかも、経口吸収性や作用持
続性に優れ、また、安定性や薬物動態の面でも優れてい
る。さらに、製造も簡便である。哺乳動物（例えば、ヒ
ト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、
マウスなど）において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により
性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃
度を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホ
ルモン依存性の疾病の治療およびこれらホルモンの過剰
に起因する疾病の予防および治療に安全に用い得る。例
えば、本発明化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前
立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺
肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経
症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの予
防および（または）治療に有用である。また、本発明化
合物は、雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠
調節剤、月経周期調節剤等）にも有用である。本発明化
合物は、さらに男性および女性の避妊薬として、さらに
女性の排卵誘発剤として使用することができる。本発明
化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不
妊症の治療に使用することができる。さらに、本発明化
合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉
質の改善、動物の成長促進などにも有用である。本発明
化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用である。

【００１８】本発明化合物は単独でも使用し得るが、ス
テロイド性もしくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤
または抗エストロゲン剤と併用することも有効である。
また、本発明化合物は酢酸リュープロレリンなどの超作
動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロ
ン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いる
ことができる。本発明化合物は、酢酸リュープロレリン
（Leuprorelin）、ゴナドレリン（Gonadrelin）、ブセ
レリン（Buserelin）、トリプトレリン（Triptoreli
n）、ゴセレリン（Goserelin）、ナファレリン（Nafare
lin）、ヒストレリン（Histrelin）、デスロレリン（De
slorelin）、メテレリン（Meterelin）、レシレリン（L
ecirelin）などの超作動薬（好ましくは酢酸リュープロ
レリン）と併用して用いることができる。また、本発明
化合物は癌の化学療法剤などと併用して用いることがで
きる。該併用の好ましい具体例としては、例えば前立腺
癌に対しては、イホスファミド（Ifosfamide）、ＵＴ
Ｆ、アドリアマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン
（Peplomycin）、シスプラチン（Cisplatin）などの化
学療法剤と本発明化合物との併用が挙げられる。また、
乳癌に対しては、シクロフォスファミド（Cyclophospha
mide）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトトレキセート（Methot
rexate）、アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマ
イシンＣ（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitox
antrone）などの化学療法剤と本発明化合物とを併用す
ることができる。本発明化合物を上記の疾病に対して予
防および（または）治療剤として、または畜産もしくは
水産分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経
口投与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的
に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静
脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠
などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロ
カプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内
などに投与してもよい。一日の投与量は、症状の程度；
投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、
間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類な
どによって異なり、特に限定されないが、前述の性ホル
モン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、
下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜
症、思春期早発症などの治療に用いる場合は、通常、哺
乳動物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜３０ｍｇ、好まし
くは約０.０２〜１０ｍｇであり、更に好ましくは０.１
〜１０ｍｇであり、最も好ましくは０.１〜５ｍｇであ
り、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。畜産ま
たは水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずる
が、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜３０ｍ
ｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇを、通常一日１〜３
回に分けて投与する。化合物（Ｉ）の本発明の医薬組成
物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００
重量％である。

【００１９】上記薬学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な
例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げ
られる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上
記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウ
ム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。
上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアル
コールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸
化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビ
ン酸などが挙げられる。

【００２０】本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、
安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の
方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができ
る。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物
とすることも可能である。本発明化合物を例えばヒトに
投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物と
して経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤
（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸
坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤は、製
剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に
より製造することができる。

【００２１】本発明化合物は分散剤（例、ツイーン（Tw
een）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６
０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムな
ど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナ
トリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖な
ど）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴ
マ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリ
コールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に
成形し、注射剤とすることができる。

【００２２】経口投与製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明化合物を例えば賦形剤（例、乳糖、白
糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カル
シウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤
（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングす
ることにより経口投与製剤とすることができる。そのコ
ーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシ
エチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ
６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチル
セルロースアセテートサクシネート、オイドラギット
（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共
重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）な
どが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤
含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方
法により中間相を設けることもできる。

【００２３】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明化合物またはその塩を固状、半固状または液
状の外用投与剤とすることができる。例えば、上記固状
のものとしては、本発明化合物またはその塩をそのま
ま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、
デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然
ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）な
どを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のも
のとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性ある
いは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油
性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これ
らはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン
酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラ
オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベ
ンザルコニウムなど）などを加えてもよい。例えば坐剤
とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物また
はその塩を油性または水性の固状、半固状あるいは液状
の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基
剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカ
オ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ド
イツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイ
ナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物
油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられ
る。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリ
コール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤として
は、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重
合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。

【００２４】

【発明の実施の形態】以下に参考例、実施例、製剤例お
よび試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する
が、これによって本発明が限定されるものではない。¹
Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシ
ランを用いてバリアンＧＥＭＩＮＩ ２００（２００Ｍ
Ｈｚ）型スペクトルメーター、日本電子（ＪＥＯＬ）Ｌ
ＡＭＢＤＡ３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメータ
ーあるいはブルッカ ＡＭ ５００（５００ＭＨｚ）型
スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示す。
「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただ
し、収率はmol/mol％を示す。その他の、本明細書中で
記号は以下の意味を示す。 s：シングレット d：ダブレット t：トリプレット dt：ダブルトリプレット m：マルチプレット br：幅広い 室温下とは、約１５〜２５℃の範囲を示すが、特に厳密
に限定されるものではない。

【００２５】

【実施例】参考例１ ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
エチルエステルの製造シアノ酢酸エチル(6.1g, 50mmo
l)、硫黄(1.61g, 50mmol)、トリエチルアミン(3.5ml,25
mmol)、ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物に、45℃
でかくはんしながら、 フェニルアセトアルデヒド(50%ジ
エチルフタレート溶液; 12.05g, 50mmol)を20分間で滴
下した。45℃で9時間かくはんした後、 反応液を濃縮し
て得られる残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗浄し乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、エーテル−へキサンから結晶化させて微黄色板状晶
(5.55g, 45%)を得た。 mp 124.5-125.5℃ (文献値; 123-124℃). ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
4.30 (2H, d, J=7.1Hz),5.97 (2H, br), 7.17-7.46 (6
H, m). IR (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm^-1. 参考例２ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造 ４−メトキシフェニルアセトン（16.5g, 0.10mol）、 シ
アノ酢酸エチル（12.2g, 0.10mol）、酢酸アンモニウム
（1.55g, 20mmol）、 酢酸（4.6ml,80mmol）およびベン
ゼン（20ml）の混合物を、 ディーンスターク装置で生成
する水を除きながら、 24時間加熱還流した。 冷後、 反応
液を減圧下濃縮し、 残さをジクロルメタンと重曹水で分
配した。 有機層を食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄）後、 溶
媒を減圧下に留去した。 得られた残さのエタノール（3
0ml）溶液に、 硫黄（3.21g, 0.10mol）とジエチルアミ
ン（10.4ml, 0.10mol）を加え、50〜60℃で2時間かくは
んした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチル
で抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄）後、
溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、 エーテル−へキサンから結
晶化させて、 淡黄色板状晶(11.5g,40%)を得た。 mp 79-80℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.28(3H, s), 3.83 (3H,s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz),
6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d,
J=8.8Hz). IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485
cm^-1. FAB-MS m/z: 291 (M⁺).

【００２６】参考例３ 参考例２に記載した方法と同様にして、４−メトキシフ
ェニルアセトンの代わりに種々のアセトン誘導体を用い
以下の化合物を製造した。

【化９】 収率：40％ mp 64-65℃． 参考例４ ［３−エトキシカルボニル−５−（４−メトキシフェニ
ル）−４−メチルチオフェン−２−イル］アミノメチレ
ンマロン酸ジエチルエステルの製造 参考例２で得られた化合物(10g,34.3mmol)にエトキシメ
チレンマロン酸ジエチルエステル(7.45g,34.5mmol)を加
え、 120℃で2時間かくはんした。 冷後、 反応液から析出
した結晶にエーテルを加えてろ取し、 再度エーテルで洗
い、 五酸化リン上で減圧下に乾燥し黄色結晶(14.2g, 90
%)を得た。 mp 122-123℃.¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz),
1.38 (3H, t, J=7.2Hz),1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.34
(3H, s), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38
(2H, q, J=7.2Hz), 4.45 (2H, q, J=7.2Hz), 6.95 (2
H, d, J=8.8Hz),7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, d,
J=13.4Hz), 12.74 (1H, d, J=13.1Hz).IR (KBr): 298
4, 1720, 1707, 1688, 1653, 1599, 1518, 1499 cm^-1.

【００２７】参考例５ 参考例３で得られた化合物を原料として、 参考例４に記
載した方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

【化１０】 収率：92％ mp 108-109℃． 参考例６ ３−カルボキシ−５−［（４−メトキシフェニル）−４
−メチルチオフェン−２−イル］アミノメチレンマロン
酸ジエチルエステルの製造 参考例４で得られた化合物(7.0g,15.2mmol)のジオキサ
ン(20ml)溶液に、 60-70℃に加熱かくはん下、 水酸化カ
リウム(5.0g, 75.7mmol)のエタノール(30ml)溶液を加え
た。 同温で1時間かくはんした後、 室温で1時間放置し
た。反応液に氷冷下、 2N塩酸(40ml,80mmol)を加え、 反
応液を減圧下濃縮した。 黄色析出物をろ取し、冷却した
水−エタノールで洗浄し、五酸化リン上で減圧下に乾燥
し黄色粉末(6.1g, 93%)を得た。 mp 184-187℃.¹ H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 1.24 (3H, t, J=7.1H
z), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 2.30 (3H, s), 3.80 (3H,
s), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2Hz),
7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 8.0
8 (1H, d, J=13.6Hz), 12.41 (1H, d, J=13.6Hz). IR (KBr): 3422, 2980, 1719, 1653, 1607, 1551, 1512
cm^-1.

【００２８】参考例７ 参考例５で得られた化合物を原料として、 参考例６に記
載した方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

【化１１】 収率：98％ mp 187-190℃． 参考例８ ４−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−３−メ
チルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エ
チルエステルの製造 120℃に加熱かくはん下、 ポリリン酸エステル（ＰＰ
Ｅ）(90ml)に参考例６で得られた化合物(6.0g,13.8mmo
l)を少量ずつ加えた。 同温で30分間かくはん後、反応液
を氷水にあけ、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液をあわせ
て食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して黄色粉末(3.65g, 77%)を得た。 元素分析
用のサンプルとして、 得られた粉末をエタノールから再
結晶して黄色結晶を得た。 mp 162-163℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (3H, t, J=7.1Hz),
2.63 (3H, s), 4.87 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz),
6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 8.8
4 (1H,s), 12.11 (1H, s). IR (KBr): 3434, 2992, 1692, 1601, 1582, 1535, 1504
cm^-1. FAB-MS m/z: 344 (MH⁺).

【００２９】参考例９ 参考例７で得られた化合物を原料として、 参考例８に記
載した方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

【化１２】 収率：60％ mp 155-157℃． 参考例１０ ４−ヒドロキシ−２−(４−ニトロフェニル)−３−メチ
ルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチ
ルエステルの製造 参考例９で得られた化合物(3.76g,12.0mmol)の濃硫酸溶
液(10ml)に、氷冷下硝酸ナトリウム(1.27g, 15.0mmol)
の濃硫酸溶液(5ml)を滴下した。同温度で30分間攪拌し
た後、反応液を氷水にあけクロロホルムで抽出した。抽
出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄）後、 溶媒
を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して黄色粉末を得、エタノー
ルから再結晶して黄色結晶(1.75g, 41%)を得た。 mp 260-261℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.49 (3H, t, J=7.1Hz),
2.70 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 7.70 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.34 (2H, d, J=8.8Hz), 8.89 (1H,s), 12.
27 (1H, s). IR (KBr): 3002, 1692, 1605, 1514, 1350, 1290 cm^-1. FAB-MS m/z: 358 (MH⁺).

【００３０】参考例１１ ４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−２
−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
エステルの製造 水素化ナトリウム(60%油状物;123mg,3.08mmol)のジメチ
ルホルムアミド(3ml)懸濁液に氷冷窒素気流下、 参考例
８で得られた化合物(1.0g, 2.91mmol)のジメチルホルム
アミド(20ml)溶液を滴下した。 同温で30分間かくはんし
た後、 ２−メトキシベンジルクロリド(0.92g, 5.87mmo
l)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液を滴下した。 反応
液を室温で23時間、 70℃で2時間かくはん後、 反応液を
濃縮して得られる残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム
水溶液で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、 抽出液
をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減
圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡黄色アモルファス(0.95g,
70%)を得た。元素分析用のサンプルとして、 得られた粉
末をジクロルメタン−エーテルから再結晶して黄色柱状
晶を得た。 mp 165-167℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J=7.1Hz),
2.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.39 (2
H, q, J=7.1Hz), 5.16 (2H, s), 6.92-7.00 (4H,m), 7.
21-7.41 (4H, m), 8.41 (1H, s). IR (KBr): 2980, 1727, 1684, 1609, 1590, 1497, 1464
cm^-1.

【００３１】参考例１２ 参考例１０で得られた化合物を原料として、 ２−メトキ
シベンジルクロリドの代りに２，６−ジフルオロ塩化ベ
ンジルを用い参考例１１に記載した方法と同様の方法
で、以下の化合物を製造した。

【化１３】 収率：81％ mp 215-217℃． 参考例１３ ３−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−７−（２−メト
キシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルの製造 参考例１１で得られた化合物(0.35g, 0.755mmol)、 Ｎ−
ブロモこはく酸イミド(0.135g, 0.758mmol)、 α,α'−
アゾビスイソブチロニトリル(13mg, 0.079mmol)および
四塩化炭素(5ml)の混合物を2時間加熱還流した。冷後不
溶物をろ去し、 ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層
を食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留
去した。得られた残さを酢酸エチルから再結晶して無色
針状晶(0.272g,66%)を得た。 mp 200-201℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz),
3.86 (6H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 5.05 (2H, s),
5.16 (2H, s), 6.92-7.04 (4H, m), 7.23-7.28(1H,
m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.9Hz), 8.46
(1H, s). IR (KBr): 2980, 1725, 1607, 1588, 1497 cm^-1.

【００３２】参考例１４ 参考例１２、２２および２７で得られた化合物をそれぞ
れ原料として、 参考例１３に記載した方法と同様の方法
で、以下の化合物（参考例１４−１〜１４−３）を製造
した。 参考例１４−１：

【化１４】 収率：81％ mp 200-202℃． 参考例１４−２：

【化１５】 収率：80％ アモルファス． 参考例１４−３：

【化１６】 収率：79％ mp 189-192℃．

【００３３】参考例１５ ３−ベンジルアミノメチル−４，７−ジヒドロ−７−
（２−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
カルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造 参考例１３で得られた化合物(0.245g, 0.452mmol)のジ
メチルホルムアミド(5ml)溶液に、氷冷下、 トリエチル
アミン(0.10ml, 0.717mmol)とベンジルアミン(80μl,
0.732mmol)を加えた。室温で1時間半かくはんした後、
反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと飽和重曹
水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあ
わせて乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。 得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、無色油状物(0.135g, 53%)を得た。 この油状物
のエタノール(4ml)溶液に、 氷冷下、10Nエタノール性塩
酸(0.2ml)を加え、同温で10分間かくはんした。 反応液
を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテル
から結晶化させて、 塩酸塩(0.113g)を白色結晶として得
た。 mp 〔塩酸塩〕 118-119℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) 〔フリーアミン〕 δ: 1.40
(3H, t, J=7.1Hz), 2.05(1H, br),3.81 (3H, s), 3.86
(3H, s), 3.87 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.40 (2H, q,
J=7.1Hz),5.18 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 6.91
-6.99 (2H, m),7.20-7.42 (9H, m), 8.45 (1H, s). IR (KBr) 〔塩酸塩〕: 3422, 2938, 1719, 1605, 1560,
1545, 1502, 1460 cm^-1. 参考例１６ ４−メチル−２−{(４−メチル−３−オキソ−１−ペン
テン−１−イル)アミノ}−５−フェニルチオフェン−３
−カルボン酸エチルエステルの製造 参考例３で得られた化合物(１０ｇ)、含量８５％の１−
メトキシ−４−メチル−１−ペンテン−３−オン(６.９
ｇ)、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物(０.２１９ｇ)、
トルエン(１００ｍｌ)を混合し、室温で２.５時間攪拌
した。反応混合物を酢酸エチルにて稀釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム乾燥した。濃縮残さに種晶を加えて晶出後、
ヘキサンを加えて良く砕き、濾取洗浄することにより、
標題化合物(１２.６４ｇ、９２％)を得た。 mp 104-108℃

【００３４】参考例１７ ４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−２
−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−Ｎ−ベンジルピペラジ
ニル−５−カルボキサミドの製造 １−ベンジルピペラジン（０．７７ｇ，４．３７mmol)
に水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のト
ルエン溶液（１．５規定、２．９ml，４．３７mmol)を
氷冷下滴下した。滴下終了後、室温に戻しさらに０．５
時間かくはんした。この溶液に参考例１１で得られた化
合物（０．５０ｇ，１．０８mmol)のトルエン溶液（５m
l)を室温下加えた。更に１５時間室温下かくはん後、塩
化メチレン（３０ml)を加え、水洗後硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して固体（１．０３g)を得
た。塩化メチレン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、標題
化合物（０．４８g, ７８％）を得た。 mp 233-235℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.45-2.55(4H, m), 2.63
(3H, s), 3.43-3.49(2H,m), 3.55(2H, s), 3.73-3.82(2
H, m), 3.84(6H, s), 5.11(2H, s), 6.89-6.98(4H, m),
7.21-7.40(9H, m), 7.79(1H, s).

【００３５】参考例１８ 参考例１２で得られた化合物を原料として、 １−ベンジ
ルピペラジンの代りにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミンを用い、参考例１７に記載した方法と同様にして、
以下の化合物を製造した。

【化１７】 収率：80％ mp 223-224℃．

【００３６】参考例１９ ４−ヒドロキシ−５−イソブチリル−３−メチル−２−
フェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造 参考例１６で得られた化合物(５０ｇ)、ジフェニルエー
テル(５００ｍｌ)を混合し、反応の進行と共に生成する
エタノールを留去しながら、４時間加熱還流した。放冷
後ジフェニルエーテルを減圧留去した後、析出した粗結
晶をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物
(３５.１ｇ、８１％)を得た。mp 114-117℃．

【００３７】参考例２０ 参考例１４−１で得られた化合物を原料として、ベンジ
ルアミンの代りにＮ−メチルベンジルアミンを用い、参
考例１５に記載した方法と同様の方法で以下の化合物
（参考例２０−１〜２０−３）を製造した。 参考例２０−１：

【化１８】 収率：83％ mp 140-144℃． 参考例２０−２：

【化１９】 収率：91％ mp 145-147℃． 参考例２０−３：

【化２０】 収率：78％ mp 175-177℃．

【００３８】参考例２１ 参考例２０で得られた化合物を原料として、参考例２８
に記載した方法と同様の方法で以下の化合物（参考例２
１−１〜２１−３）を製造した。 参考例２１−１：

【化２１】 収率：79％ mp 158-160℃． 参考例２１−２：

【化２２】 収率：96％ mp 195-196℃． 参考例２１−３：

【化２３】 収率：71％ mp 144-146℃．

【００３９】参考例２２ ７−(２,６−ジフルオロベンジル)−４,７−ジヒドロ−
５−イソブチリル−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニル−チエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造 参考例１９で得られた化合物(３５ｇ)、炭酸カリウム
（１８.６ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
８０ｍｌ）を混合し、２,６−ジフルオロベンジルブロ
ミド（２７.９ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反
応混合物に水（５６０ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌し
た後、氷冷し、さらに１時間攪拌した。粗結晶を濾取
し、水洗し、風乾した後、酢酸エチルとジイソプロピル
エーテルとの１：１混合溶媒（２５０ｍｌ）に懸濁し、
２５〜４０℃で１時間攪拌し、次いで氷冷下に１時間攪
拌した後、濾取し、上記混合溶媒（１２５ｍｌ）で洗浄
することにより、標題化合物(４４.６ｇ、９２％)を得
た。 mp 205-207℃．

【００４０】参考例２３ 参考例１４−２および参考例２４で得られた化合物を原
料として、ベンジルアミンの代りにＮ−メチルベンジル
アミンを用い、参考例１５に記載した方法と同様の方法
で、以下の化合物（参考例２３−１〜２３−２）を製造
した。 参考例２３−１：

【化２４】 収率：83％ mp 197-199℃． 参考例２３−２：

【化２５】 収率：66％ mp 151-152℃．

【００４１】参考例２４ ３−ブロモメチル−７−(２,６−ジフルオロベンジル)
−４,７−ジヒドロ−５−イソブチリル−２−(４ーニト
ロフェニル)−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの
製造 参考例１４−３で得られた化合物(１ｇ)を、１０〜１２
℃冷却下メタンスルホン酸(５ｍｌ)に溶解した後、硝酸
ナトリウム(０.１６５ｇ)のメタンスルホン酸(２.５ｍ
ｌ)溶液を滴下した。そのまま２時間攪拌した後冷水に
注ぎ、析出晶を濾取、水及びジイソプロピルエーテルに
て洗浄、真空乾燥により粗精製物(１.０４ｇ)を得た。
これを酢酸エチル(１５ｍｌ)に懸濁攪拌後氷冷し、濾
過、冷酢酸エチルにて洗浄することにより、標題化合物
(０.６４７ｇ、５９.５％)を得た。 mp 202-204℃．（メタノールから再結晶）

【００４２】参考例２５ ４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−オキソチエノ
［２,３−ｂ］ピリジン−５−（Ｎ−イソプロピル）カ
ルボキサミドの製造 ０℃でイソプロピルアミン(0.296g, 5mmol)の無水塩化
メチレン(5ml)溶液にトリメチルアルミニウムのヘキサ
ン溶液（15%、 2.41ml, 5.0mmol)を滴下した。滴下終了
後、室温に戻しさらに１時間かくはんした。この溶液に
参考例２０−２で得られた化合物（0.12ｇ，0.25mmol)
の無水塩化メチレン溶液（3ml)を３０分以上かけて氷冷
下（０℃）加えた。更に１時間室温下かくはん後、クロ
ロホルム(50ml)を加え、水洗した。有機層を合わせ、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して固体を
得、クロロホルム−酢酸エチル−エチルエーテルで再結
晶して無色結晶(0.096g, 70%)を得た。 mp 200-202℃.¹ H-NMR (500MHz, CDCl₃)〔フリーアミン〕 δ: 1.30(6
H, d, J=6.7Hz), 2.15(3H, s), 3.66(2H, s), 4.18(2H,
s), 4.18-4.31(1H, m), 5.32(2H, s), 7.00(2H,t, J=
7.26Hz), 7.13-7.25(5H, m), 7.42(1H, t, J=7.3Hz),
8.02(2H, d, J=8.9Hz), 8.26(2H, d, J=8.9Hz), 8.73(1
H, s), 10.02(1H, d, J=9.1Hz). IR (KBr) : 2974, 1661, 1597, 1547, 1497, 1346, 121
2, 1035 cm^-1 FAB-Mass m/z 617(MH)⁺

【００４３】参考例２６ 参考例２０−２で得られた化合物を原料として、イソプ
ロピルアミンの代りにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミンを用い、参考例２５に記載した方法と同様にして、
以下の化合物を製造した。

【化２６】 収率：96％ mp 100-102℃．

【００４４】参考例２７ ４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−ベンゾイル−
３−メチル−４−オキソチエノ［２,３−ｂ］ピリジン
の製造 参考例１８で得られた化合物（3.93g, 7.87mmol)を無水
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）(300ml)に少し加温して
溶解させた。これを０℃に保ち、臭化フェニルマグネシ
ウムのＴＨＦ溶液(１Ｍ，15.7ml, 15.7mmol)を10分間か
けて滴下した。滴下終了後、更に１時間かくはんした。
反応液を酢酸エチル(300ml)と水(50ml)とに分配し、水
層は再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を濃縮して残渣を得、
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し黄色結晶(3.0
0g, 74%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し
た。 mp 114-116℃. ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 2.68(3H, s), 5.30(2H,
s), 7.02(2H, t, J=8.1Hz), 7.43(3H, t, J=7.2Hz), 7.
52-7.63(3H, m), 7.86(2H, d, J=7.5Hz), 7.99(1H, s),
8.30(2H, d, J=8.7Hz). IR (KBr) : 3422, 3068, 1665, 1615, 1491, 1473, 13
46, 853 cm^-1. FAB-Mass m/z 517(MH)⁺

【００４５】参考例２８ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−アミノフェニル）−５−ベンゾイル−４−オ
キソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造 参考例２３−１で得られた化合物 (0.30g, 0.47mmol)の
エチルアルコール(6ml)混合液に水(2ml)を加え、１滴の
濃塩酸を滴下して均一溶液とした。これに鉄粉(0.105g,
2.0mmol)および濃塩酸(0.39ml, 4.7mmol)を滴下しなが
ら加えた。滴下終了後、５時間室温で攪拌し、セライト
濾過した。少量のアンモニア水を加え、反応濾液を減圧
濃縮した。得られた残渣を氷水にあけ重曹で中和し、酢
酸エチルで抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄
し、乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。 得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、イソプロピルエーテルで再結晶して、 黄色針状晶
(0.24g,84%)を得た。 mp 126-128℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.13 (3H, s),3.65 (2H,
s), 3.87 (2H, br s), 4.14(2H, s), 5.28(2H, s), 6.7
4(2H, d, J=8.7Hz), 7.00(2H, t, J=7.8Hz), 7.16-7.24
(5H, m), 7.36-7.46(3H, m), 7.53(1H, t, J=7.2Hz),
7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.89(2H, d, J=7.2Hz), 7.94(1
H, s). IR (KBr) : 3358, 1607, 1495, 1473, 1035 cm^-1. FAB-Mass m/z 606(MH)⁺

【００４６】参考例２９ ２−（４−アミノフェニル）−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化２７】 参考例２３−２で得られた化合物 (0.25g, 0.415mmol)
のメタノール(5ml)溶液に、鉄粉(0.093g,1.66mmol)およ
び濃塩酸(0.8ml)を氷冷下滴下しながら加えた。滴下終
了後、１時間室温で攪拌し、セライト濾過した。少量の
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、塩化メチ
レンで抽出(30mlX3)した。抽出液をあわせて食塩水で洗
浄し、乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、淡黄色アモルファス(0.203g,86%)を得た。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.18(6H, d), 2.11(3H, s),
3.65(2H, s), 3.85(2H, br s), 4.17(2H, s), 4.18(1H,
m), 5.25(2H, s), 6.73(2H, d), 6.95(2H, t), 7.10-
7.26(5H, m), 7.42(1H, m), 7.58(2H, d), 8.27(1H,
s).

【００４７】参考例３０ ５−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）
−４，７−ジヒドロ−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−２−（４−プロピオニルアミノフェニ
ル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造 参考例２８で得られた化合物 (0.14g, 0.23mmol)を無
水塩化メチレン(2ml)に溶解させ、氷冷下（０℃）トリ
エチルアミン(0.038ml)を加えた。しばらく攪拌後、こ
の溶液に塩化プロピオニル(0.021ml, 0.243mmol)を加え
た。滴下後氷冷下（０℃）で更に、４０分間攪拌した。
反応液を塩化メチレン(25ml)と極薄い重層水（10ml)と
に分配し、水層は再度塩化メチレン(25ml)で抽出した。
有機層をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）後、
溶媒を減圧下に留去した。 得られた固体を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルで再結晶して、 黄色針状晶(0.10
g,65%)を得た。 mp 226-228℃. 得られた化合物を酢酸エチルに溶解させ、等量から小過
剰の塩化水素（ＨＣｌ）飽和エーテル溶液を加え、析出
した結晶をイソプロピルエーテルより再結晶して、淡黄
色針状晶(0.095g, 61%)を得た。 mp 218-220℃. ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 1.11(3H, t, J=7.2Hz),
1.93(3H, s),2.35(2H, q,J=7.5Hz), 3.44(2H, s), 4.00
(2H, s), 5.62(2H, s), 7.11-7.25(6H, m), 7.43-7.72
(10H, m), 7.79(2H, d, J=7.5Hz), 8.40(1H, s), 10.03
(1H, s). IR (KBr) : 3422, 3068, 1603, 1502, 1473, 1035 c
m^-1. FAB-Mass m/z 662(MH)⁺

【００４８】参考例３１ 参考例２８および２９で得られた化合物を原料として、
参考例３０に記載した方法と同様の方法で、塩化プロピ
オニルの代りに種々の酸クロライド類、イソシアナート
類、クロロ炭酸エステル類を用い、更には実施例１６に
示すアミン類とカルボニルジイミダゾールを用い以下の
化合物（参考例３１−１〜３１−１０）を製造した。同
様に以下の化合物（参考例３１−１１〜３１−１６）が
製造できる。 参考例３１−１−１：

【化２８】 収率：68％ mp 238-240℃． 参考例３１−１−２：

【化２９】 mp 230-232℃． 参考例３１−２−１：

【化３０】 収率：64％ mp 201-204℃． 参考例３１−２−２：

【化３１】 mp 207-214℃． 参考例３１−３−１：

【化３２】 収率：55％ mp 207-210℃ 参考例３１−３−２：

【化３３】 mp 222-226℃． 参考例３１−４：

【化３４】 収率：49％ mp 185-187℃． 参考例３１−５：

【化３５】 収率：79％ mp 216-218℃． 参考例３１−６：

【化３６】 収率：73％ mp 180-183℃． 参考例３１−７：

【化３７】 収率：65％ mp 245-247℃． 参考例３１−８：

【化３８】 収率：65％ 参考例３１−９：

【化３９】 収率：70％ mp 232-234℃． 参考例３１−１０：

【化４０】 収率：73％ mp 192-197℃． 参考例３１−１１：

【化４１】 参考例３１−１２：

【化４２】 参考例３１−１３：

【化４３】 参考例３１−１４：

【化４４】 参考例３１−１５：

【化４５】 参考例３１−１６：

【化４６】

【００４９】参考例３２ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−ニトロフェニル）−５−ベンゾイル−４−オ
キソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造 参考例２６で得られた化合物(1.91g, 3.09mmol)を無水
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）(30ml)加温して溶解さ
せ、氷冷下（０℃）フェニルマグネシウムブロミドのＴ
ＨＦ溶液(1Ｍ，6.18ml, 6.2mmol)を１０分かけて滴下し
た。氷冷下１時間攪拌後、反応液を酢酸エチル(100ml)
と塩酸水（0.5N, 100ml)とに分配し、有機層は再度飽和
食塩水(100ml)で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）後、
溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して黄色結晶(1.00g, 51
%)を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶して
黄色針状晶を得た。 mp 197-199℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.17(3H, s), 3.61(2H,
s), 4.16(2H, s), 5.30(2H, s), 7.03(2H, t, J=8.1H
z), 7.19-7.25(5H, m), 7.40-7.47(3H, m), 7.56(1H,
t, J=7.5Hz), 7.88(2H, d, J=6.9Hz), 7.96(1H, s), 8.
10(2H, d, J=8.7Hz),8.28(2H, d, J=8.7Hz). IR (KBr) : 3430,1663, 1611, 1518, 1473, 1348, 853
cm^-1. FAB-Mass m/z 636(MH)⁺

【００５０】参考例３３ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−（２−
ブロモイソブチリル）−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジンの製造 参考例３１−１０で得られた化合物 (0.48g, 0.75mmol)
をジクロロメタン(15ml)に溶解させ、室温下47%臭化水
素酸（0.35ml, 3.0mmol）を１分かけて滴下し、更に１
０分間攪拌した。この反応液に臭素（39μl, 0.75mmo
l）を滴下し、更に２４時間室温下攪拌した。反応液を
ジクロロメタン(30ml)と重曹水（飽和, 60ml)とに分配
し、有機層は再度飽和食塩水(100ml)で洗浄した。有機
層を乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去し、褐色の
アモルファス晶（0.53ｇ）を得た。

【００５１】参考例３４ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−メタク
リロイル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの
製造 参考例３３で得られた化合物(0.52g, 0.72mmol)をジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）(30ml)に溶解させ、室温下
酢酸カリウム（2.0ｇ, 20mmol）を加えて100℃で20時間
攪拌した。反応液を酢酸エチル(30ml)と水（30ml)とに
分配し、水層は再度酢酸エチル（10ml）で抽出した。有
機層を合せ再度飽和食塩水(30ml)で洗浄した。有機層を
乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去し、褐色の油状
物（0.56ｇ）を得た。

【００５２】実施例１ 実施例１−１： ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−（４−シクロプロパンカルボニ
ルアミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］
ピリジンの製造

【化４７】 参考例２９で得られた化合物 (2.57g, 4.5mmol)のジク
ロロメタン(50 ml)溶液に、シクロプロパンカルボン酸
（861mg, 10 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（2.5
9g, 20 mmol)を加え、氷冷下ベンズトリアゾール−１−
イル−オキシ トリピロリジノ ホスホニウムヘキサフロ
ロりん酸（PyBop）（5.40g, 10 mmol)を少しずつ加え
た。更に室温で１日攪拌した。反応液を0．1Ｎ水酸化カ
リウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。抽出液
をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）後、 溶媒を
減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルエステルより再
結晶して、白色粉末状晶(2.15g, 79%)を得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.85-0.90(2H,m), 1.10-
1.15(2H,m), 1.18(6H, d), 1.53-1.59(1H, m), 2.09(3
H, s), 4.12-4.20(1H, m), 4.16(2H, s), 5.25(2H,s),
6.99(2H, t), 7.10-7.25(6H, m), 7.35-7.45(1H, m),
7.61(2H, d), 7.67(1H, br s), 7.76(2H, d), 8.27(1H,
s). FAB-Mass m/z 608(MH)⁺ 実施例１−２： ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−（４−シクロプロパンカルボニ
ルアミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］
ピリジン塩酸塩の製造

【化４８】 実施例１−１で得られた白色粉末状結晶をエタノールに
溶解し、少過剰の塩化水素を溶解させたエチルエーテル
溶液を加え、エタノール−エチルエーテルより再結晶し
て白色粉末状結晶（2.20g、72%）を得た。 mp 254-256℃. IR (KBr) : 2950, 1673, 1595, 1502, 1473, 1408, 131
3, 1183 cm^-1.

【００５３】実施例２ ４，７−ジヒドロ−２−［４−（３−アセトキシ−２−
メチルプロピオニルアミノ）フェニル］−７−（２，６
−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−５−イソブチリル−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化４９】 参考例２９で得られた化合物 (1.14g, 2.0mmol)のジク
ロロメタン(30 ml)溶液に、トリエチルアミン（500mg,
5 mmol)および３−アセトキシイソブチリルクロリド
（0.5g, 3 mmol)を氷冷下１分間かけて滴下し、更に室
温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（30ml）とジクロロメタン（30ml）に分配し、水
層は再度ジクロロメタン（10ml）で抽出した。抽出液を
あわせて食塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）後、 溶媒を減
圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、褐色結晶を得た（1.4g）。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.18(6H,d), 1.30(3H,
d), 2.08(3H,s), 2.12(3H,s), 2.73-2.84(1H,m), 3.6
5(2H,s), 4.11-4.36(3H,m), 4.17(2H,s), 5.27(2H,s),
7.00(2H,t), 7.13-7.22(5H,m), 7.36-7.46(1H,m), 7.52
(1H,br s), 7.62-7.82(4H,q), 8.29(1H, s).

【００５４】実施例３ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２,６−ジフ
ルオロベンジル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオニルアミノ）フェニル］−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化５０】 実施例２で得られた化合物(1.40g)をメタノール（100m
l）に溶解させ、炭酸カリウム(2.0g,15mmol)を加え、室
温下15分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（200ml）と
蒸留水（300ml）とに分配し、水層を酢酸エチル（100m
l）で抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾
燥（Na₂SO₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エ
ーテルより再結晶して白色結晶を得た（0.95g, 72%）。 mp 161-162℃ ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.17(6H,d), 1.18(3H,
d), 2.06(3H,s), 2.67-2.78(1H,m), 3.61(2H,s), 3.
57-3.84(2H,m), 3.99-4.08(1H,m), 4.15(2H,s), 5.52(2
H,s), 7.08(2H,t), 7.15(5H,s), 7.44-7.54(1H,m), 7.5
8(2H,d), 7.69(2H,d), 8.46(1H, s). FAB-Mass m/z 658(MH)⁺

【００５５】実施例４ 参考例２９で得られた化合物を用い、実施例１に記載し
た方法と同様にして、以下の化合物（実施例４−１〜４
−３）を合成した。 実施例４−１：

【化５１】 収率：67％ mp 201-203℃． 実施例４−２

【化５２】 収率：58％ mp 135-137℃． 実施例４−３

【化５３】 収率：75％ mp 205-207℃．

【００５６】実施例５ 実施例５−１： ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−［４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）フェニ
ル］−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジンの製造

【化５４】 実施例４−１で得られた化合物(0.137g)をジクロロメタ
ン(1.0ml)に溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸(1.0ml)
を滴下した。氷冷下１時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮
乾固し、得られた残さをクロロホルム（50ml)と飽和重
曹水（50ml)とに分配し、水層は再度クロロホルム（10m
l）で抽出した。有機層を合せ再度飽和食塩水(30ml)で
洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に
留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、エタノール−酢酸エチル−エチルエー
テルで再結晶して白色結晶状粉末(0.12g, 95%)を得た。 実施例５−２： ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−［４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）フェニ
ル］−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン塩酸塩の製造

【化５５】 実施例５−１で得られた白色結晶状粉末をジクロロメタ
ン（1.0ml）に溶解させ10N塩化水素含有エタノール溶液
（1.0ml）を氷冷下加えた。溶媒を減圧下に留去し、エ
タノール−酢酸エチルより再結晶して白色結晶性粉末を
得た（0.12g,84%）。 mp 197-199℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.18(6H, d), 2.10(3H,
s), 3.63(2H,s), 3.72(1H,br), 4.09-4.17(1H,m),
4.16(2H,s), 4.24(2H,s), 5.24(2H,s), 6.99(2H,
t), 7.18-7.23(5H,m), 7.35-7.45(1H,m), 7.63(2H,
d), 7.73(2H,d),8.25(1H,s), 8.59(1H,s).

【００５７】実施例６ 実施例４−２および４−３で得られた化合物を用い、実
施例５に記載した方法と同様にして以下の化合物（実施
例６−１〜６−２）を合成した。実施例６−１：

【化５６】 収率：76％ mp 192-194℃． 実施例６−２：

【化５７】 収率：81％ mp 193-195℃．

【００５８】実施例７ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−（２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化５８】 参考例３１−１０で得られた化合物を用い、参考例３３
で記載した方法を繰り返して得られた褐色アモルファス
晶（0.13g）を参考例３４で記載した方法と同様に酢酸
カリウムで加水分解した。得られた固体をシリカゲルカ
ラムクロマトグラムで精製して、参考例３４で得られた
化合物を除き、副生成物をメタノールから再結晶して無
色結晶性粉末を得た（0.03ｇ）。 mp 170-172℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.28(6H,d), 1.49(6H,s),
2.06(3H,s), 2.51-2.60(1H,m), 3.61(2H,s), 4.13(2H,
s), 5.31(2H,s), 7.01(2H,t), 7.12-7.21(5H,m),7.37-
7.47(2H,m), 7.64(2H,d), 7.74(2H,d), 8.04(1H,s), 8.
35(1H,s). IR (KBr) : 3466,1669, 1499, 1313, 1075 cm^-1.

【００５９】実施例８ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−（３−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化５９】 参考例３４で得られた化合物(0.56g)をトリフルオロ酢
酸(10ml)に溶解させ、室温下１時間攪拌した。反応液減
圧下濃縮乾固し、得られた残さをジクロロメタン(30ml)
と飽和重曹水（60ml)とに分配し、水層は再度ジクロロ
メタン（10ml）で抽出した。有機層を合せ再度飽和食塩
水(30ml)で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）後、 溶媒
を減圧下に留去し、褐色のアモルファス晶（0.42ｇ）を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して黄色結晶(0.07g,参考例３１−１０で得られた化
合物よりの通算収率12％)を得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.15(3H,d), 1.26(6H,
d), 2.07(3H, s), 2.53-2.62(1H, m), 3.58(2H, d), 3.
66(2H, d), 3.82(1H, dd), 3.93(1H, dd), 4.03(1H,
d), 4.22(1H, d), 4.27-4.37(1H, m), 5.26(2H, s), 6.
99(2H, t), 7.13-7.21(5H, m), 7.36-7.46(1H, m), 7.6
3(2H, d), 7.67(2H, d), 7.79(1H, s), 8.30(1H, s).

【００６０】実施例９ （Ｒ）−４，７−ジヒドロ−２−［４−（３−ｔ−ブト
キシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］−７
−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチリル−４
−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化６０】 参考例２９で得られた化合物 (1.14g, 2.0mmol)のジク
ロロメタン(20 ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（520mg, 4 mmol)および（２Ｒ）−３−t−ブトキシ
−２−メチルプロパン酸（0.43g, 3 mmol)を加え氷冷下
攪拌した。この溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（ＢＯＰ試薬）（1.33g, 3mmol）を加え
た。氷冷下１時間攪拌し、更に室温で４時間攪拌した。
反応液を減圧乾固し、得られた残さを水（50ml）とクロ
ロホルム（50ml）とに分配した。水層は再度クロロホル
ム（10ml）で抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し、乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、黄色粉末を得た（1.11g、78%）。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.18(6H,d), 1.25(3H,
d), 1.30(9H,s), 2.62(3H,s), 2.63-2.71(1H,m),
3.51(1H,t like), 3.61(1H,dd), 3.64(2H,s), 4.18(2
H,s), 4.18(1H,quint), 5.27(2H,s), 7.00(2H,t), 7.1
4-7.22(5H,m), 7.36-7.46(1H,m), 7.60(2H,d), 7.76(2
H,d), 8.28(1H, s), 9.00(１H,s).

【００６１】実施例１０ 実施例１０−１： （Ｒ）−４，７−ジヒドロ−２−［４−（３−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］−７−
（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチリル−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化６１】 実施例９で得られた化合物(1.11g)を氷冷下トリフルオ
ロ酢酸（5ml）に溶解させ１時間攪拌後室温に戻し更に
１２時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残さをメタノ
ール(20ml)に溶解させ、再度氷冷し、ｐＨ９.０になる
よう５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応液を３０
分間攪拌し、更に室温で３０分攪拌した。反応液を低温
で減圧乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。得られた淡黄色アモルファス
晶（0.83g, 82%）をエーテルより再結晶して淡黄色粉末
結晶を得た（0.69g）。 mp 161-162℃. ¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.18(6H,d), 1.28(3H,
d), 2.11(3H,s), 2.71(1H,m), 3.65(2H,s), 3.83-3.
85(2H,m), 4.16(1H,quint), 4.18(2H,s), 5.27(2H,s),
7.00(2H,t), 7.14-7.23(5H,m), 7.36-7.44(1H,m), 7.64
(2H,d), 7.77(2H,d), 8.09(1H, s), 8.28(1H,s). FAB-Mass m/z 658(MH)⁺

【００６２】実施例１０−２： （Ｒ）−４，７−ジヒドロ−２−［４−（３−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］−７−
（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチリル−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の製造

【化６２】 実施例１と同様にして標題化合物を製造した。 mp 214-216℃

【００６３】実施例１１ 実施例１１−１： ４，７−ジヒドロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオニルアミノ）フェニル］−７−（２，６
−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−５−イソブチリル−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化６３】 参考例２９で得られた化合物 (1.14g, 2.0mmol)のジク
ロロメタン(30 ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（1.04g, 8 mmol)および ２−ヒドロキシイソブタン
酸（0.416g, 4 mmol)を加え氷冷下攪拌した。この溶液
にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスジメチル
アミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯ
Ｐ試薬）（1.76g, 4mmol）を加えた。氷冷下１時間攪
拌し、更に室温で４日間攪拌した。反応液を減圧乾固
し、得られた残さを水（50ml）とクロロホルム（50ml）
とに分配した。水層は再度クロロホルム（10ml）で抽出
した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（MgS
O₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテルか
ら再結晶して黄色粉末結晶を得た（0.56g，43%）。 mp 178-180℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.18(6H,d), 1.58(6H,
s), 2.10(3H,s), 3.05(1H,brs), 3.64(2H,s), 4.16(2
H,s), 4.12-4.22(1H,m), 5.23(2H,s), 6.99(2H,t), 7.
05-7.25(5H,m), 7.34-7.44(1H,m), 7.64(2H,d), 7.75(2
H,d), 8.25(1H, s),8.86(１H, s). 実施例１１−２： ４，７−ジヒドロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオニルアミノ）フェニル］−７−（２，６
−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−５−イソブチリル−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の製造

【化６４】 実施例１と同様にして標題化合物を製造した。 mp 213-215℃．

【００６４】実施例１２ 実施例１２−１： ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキ
ソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化６５】 参考例２９で得られた化合物 (0.57g, 1.0mmol)のジク
ロロメタン(10 ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.52g, 4 mmol)および２−ヒドロキシシクロプロパ
ンカルボン酸（0.204g, 2 mmol)を加え氷冷下攪拌し
た。この溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＢＯＰ試薬）（1.76g, 4mmol）を加えた。氷
冷下１時間攪拌し、更に室温で４日間攪拌した。反応液
を減圧乾固し、得られた残さを水（50ml）とクロロホル
ム（50ml）とに分配した。水層は再度クロロホルム（10
ml）で抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾
燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エ
ーテルから再結晶して黄色粉末結晶を得た（0.27g，41
%）。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.16-1.20(2H,m), 1.18(6
H,d), 1.48-1.51(2H,m), 2.09(3H,s), 3.64(2H,s), 3.
95(1H,br s), 4.14(2H,s), 4.12-4.19(1H,m), 5.20(2
H,s), 6.99(2H,t), 7.10-7.25(5H,m), 7.34-7.46(1H,
m), 7.57(2H,d), 7.70(2H,d), 8.21(1H, s), 8.82(１
H, s). 実施例１２−２： ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキ
ソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の製造

【化６６】 実施例１と同様にして、白色粉末結晶の標題化合物(0.1
2g)を得た。 再結晶溶媒：エタノール−エーテル mp 220-222℃

【００６５】実施例１３ 実施例１３−１： ４，７−ジヒドロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−
メチルブチリルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジ
フルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ
［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化６７】 参考例２９で得られた化合物 (1.14g, 2.0mmol)のジク
ロロメタン(10 ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（1.04g, 8 mmol)および３−ヒドロキシ−３−メチル
ブタン酸（0.47g, 4 mmol)を加え氷冷下攪拌した。この
溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスジメ
チルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＢＯＰ試薬）（1.76g, 4mmol）を加えた。氷冷下１
時間攪拌し、更に室温で４日間攪拌した。反応液を減圧
乾固し、得られた残さを水（50ml）とクロロホルム（50
ml）とに分配した。水層は再度クロロホルム（10ml）で
抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（Mg
SO₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル
から再結晶して黄色粉末結晶を得た（0.50g，37%）。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.17(6H,d), 1.39(6H,
s), 2.11(3H,s), 2.58(2H,s), 3.12(1H, br s), 3.65(2
H,s), 4.12-4.19(1H,m), 4.18(2H,s), 5.27(2H,s), 7.
00(2H,t), 7.10-7.23(5H,m), 7.32-7.44(1H,m), 7.61(2
H,d), 7.79(2H,d),8.24(1H, s), 8.28(１H, s). 実施例１３−２： ４，７−ジヒドロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−
メチルブチリルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジ
フルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の製造

【化６８】 実施例１と同様にして白色粉末結晶の標題化合物(0.42
g)を得た。 再結晶溶媒：エタノールmp 216-218℃．

【００６６】実施例１４ 参考例２９で得られた化合物を用い、実施例９、１１、
１２および１３に記載した方法と同様にして、例えば実
施例９で用いた（２Ｒ）−３−t−ブトキシ−２−メチ
ルプロパン酸の代りに種々のカルボン酸化合物を用い以
下の化合物（実施例１４−１〜１４−１０）を合成し
た。 実施例１４−１：

【化６９】 収率：46％ アモルファス¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.18(6H,d), 1.25(3H,
d), 1.30(9H,s), 2.11(3H,s), 2.60(1H,br), 3.51(1H,
t like), 3.59-3.65(1H,m), 3.65(2H,s), 4.17(1H,q),
4.18(2H,s), 5.27(2H,s), 7.00(2H,t), 7.12-7.22(5
H,m), 7.38-7.44(1H,m), 7.60(2H,d), 7.75(2H,d), 8.2
8(1H, s), 9.00(１H, s). 実施例１４−２：

【化７０】 収率：47％ mp 145-150℃． 実施例１４−３：

【化７１】 収率：99％ mp 96-98℃． 実施例１４−４：

【化７２】 収率：57％ mp 92-94℃．

【００６７】実施例１４−５：

【化７３】 収率：71％ mp 57-62℃． 実施例１４−６：

【化７４】 収率：92％ mp 79-81℃． 実施例１４−７：

【化７５】 収率：97％ mp 91-96℃． 実施例１４−８：

【化７６】 収率：91％ mp 75-80℃． 実施例１４−９：

【化７７】 収率：87％ mp 83-88℃． 実施例１４−１０：

【化７８】 収率：50％ mp 130-135℃．

【００６８】実施例１５ 実施例１４で得られた化合物を用い、実施例１０に記載
した方法と同様にして以下の化合物（実施例１５−１〜
１５−６）を合成した。 実施例１５−１：

【化７９】 収率：69％ mp 161-162℃． 実施例１５−２：

【化８０】 収率：94％ mp 153-155℃． 実施例１５−３：

【化８１】 収率：62％ mp 224-226℃． 実施例１５−４：

【化８２】 収率：56％ mp 230-232℃． 実施例１５−５：

【化８３】 収率：90％ mp 92-94℃． 実施例１５−６：

【化８４】 収率：34％ mp 107-112℃．

【００６９】実施例１６ 実施例１６−１： ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−２−（４−Ｎ'−メトキシウレイド
フェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
の製造

【化８５】 参考例２９で得られた化合物 (0.40g, 0.7mmol)および
トリエチルアミン（0.20ml, 1.43 mmol)を含むジクロロ
メタン(15 ml)溶液に、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾ
ール（0.228g, 1.41 mmol)を加え氷冷下攪拌した。室温
に戻し更に２日半攪拌後、再度氷冷下、Ｏ−メチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩（0.59g，7.06mmol）とトリエチ
ルアミン（0.98ml, 7.03mmol）を加えた。室温に戻し
ながら１.５時間攪拌した。反応液を水（50ml）で希釈
後クロロホルム（50ml）で抽出した。水層は再度クロロ
ホルム（10ml）で抽出した。抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し、乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し黄色アモルファス結晶を得た（0.349g，77%）。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.19(6H,d), 2.17(3H,
s), 3.72(2H,brs), 3.83(3H,s), 4.10-4.20(1H,m),
4.22(2H,brs), 5.28(2H,s), 7.00(2H,t), 7.15-7.24
(5H,m), 7.37-7.46(2H,m), 7.59(2H,d), 7.75(2H,d),
7.83(1H, br), 8.31( １H,s). 実施例１６−２：４，７−ジヒドロ−２−（４−Ｎ'−
メトキシウレイドフェニル）−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，
３−ｂ］ピリジン塩酸塩の製造

【化８６】 実施例１と同様にして、白色粉末結晶の標題化合物(0.3
35g)を得た。再結晶溶媒：酢酸エチル−エーテル mp 225-230℃．

【００７０】実施例１７ 実施例１７−１： （Ｒ）−４，７−ジヒドロ−２−［４−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピオニルアミノ）フェニル］−７−（２，
６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノメチル）−５−イソブチリル−４−オキソ
チエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化８７】 （Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−カルボン酸メチルエステル（1.00g, 6.24mmo
l）を２Ｎ水酸化カリウム水溶液に加え氷冷下３時間攪
拌した。塩酸で中和後、塩析し酢酸エチル（50ml）で抽
出して（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−カルボン酸を無色アモルファスとして
得た（0.72g）。参考例２９で得られた化合物 (0.572g,
1.0mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（1.04g, 8 mmol)および得られた（Ｒ）
−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−カルボン酸（0.292g, 2 mmol)を加え氷冷下攪拌し
た。この溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＢＯＰ試薬）（0.885g, 2mmol）を加えた。氷
冷下１時間攪拌し、更に室温で４日間攪拌した。反応液
を減圧乾固し、得られた残さを水（50ml）とクロロホル
ム（50ml）とに分配した。水層は再度クロロホルム（10
ml）で抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾
燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無
色アモルファス（0.5ｇ）を得た。得られたアモルファ
スをトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解させ室温下１６時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、アルカリ処理後
クロロホルム（50ml）と水（50ml）とに分配し水層は再
度クロロホルム（10ml）で抽出した。抽出液をあわせて
食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留
去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、0.5ｇの無色アモルファス（76%）を得
た。¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 1.09(6H,d), 1.95(3H,
s), 3.51(2H,br), 3.55-3.72(2H,m), 4.01-4.08(4H,m),
4.84(1H,t), 5.63(2H,brs), 5.80(1H,d), 7.15-7.24(7
H,m), 7.49-7.57(1H,m), 7.66(2H,d), 7.84(2H,d), 8.5
3(1H,s), 9.82(1H,s).

【００７１】実施例１７−２： （Ｒ）−４，７−ジヒドロ−２−［４−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピオニルアミノ）フェニル］−７−（２，
６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノメチル）−５−イソブチリル−４−オキソ
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の製造

【化８８】 実施例１と同様にして、白色粉末結晶の標題化合物(0.4
3g)を得た。 再結晶溶媒：エーテル−エタノール mp 146−148℃．

【００７２】実施例１８ ４，７−ジヒドロ−２−（４−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’
−メチルウレイドフェニル）−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，
３−ｂ］ピリジンの製造

【化８９】 参考例２９で得られた化合物（1.0g, 1.75 mmol）のジ
クロロメタン（40 ml）溶液に、トリエチルアミン（0.4
9 ml, 3.50 mmol）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール（0.567 g, 3.50 mmol）を加え、氷冷下で攪拌
し、更に室温で１７時間攪拌した。この溶液に、氷冷
下、塩化 Ｎ−メチルヒドロキシアンモニウム（730 mg,
8.75 mmol）およびトリエチルアミン（1.23 ml, 8.75
mmol）を加えた。室温にもどし、５時間攪拌した。反応
液をクロロホルム（300 ml）と飽和重曹水（200 ml）と
に分配し、有機層を再度飽和食塩水（200ml）で洗浄し
た。有機層を乾燥（MgSO₄）後、 溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、淡黄色アモルファス晶（0.38 g, 34%）を
得た。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）δ：1.18( 6H, d), 2.15( 3H,
s), 3.26(3H, s), 3.71(2H, s), 4.19(2H, s), 5.25(2
H, s), 7.00(2H, t), 7.22-7.26( 5H, m), 7.41(1H,
m), 7.49( 2H,d), 7.60( 2H,d), 8.06( 1H, s), 8.26(
1H, s).

【００７３】実施例１９ ２−［４−［（１−アセトキシシクロプロピル）カルボ
ニルアミノ］フェニル］−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−５−ベンゾイル−７−（２，６−
ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ−４−オキソ
チエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化９０】 参考例２８で得られた化合物（0.42 g, 0.7 mmol）およ
びトリエチルアミン（0.08 g, 0.8 mmol）のジクロロメ
タン（10 ml）溶液に、氷冷下、塩化 １−アセトキシシ
クロプロパンカルボニル（0.13 g, 0.8 mmol）を加え、
０℃で３０分間撹拌し、さらに室温で３０分間撹拌し
た。この溶液をクロロホルム（20 ml）で抽出し、溶液
は飽和重曹水（20 ml）および食塩水（20 ml）で洗浄し
た。 有機層を乾燥（Na₂SO₄）後、 溶媒を減圧下に留去
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、淡黄色アモルファス晶（0.34 g, 66%）
を得た。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）δ: 1.22( 2H, dd), 1.68( 2
H, dd), 2.12(3H, s), 2.21(3H, s), 3.64(2H, s), 4.1
3(2H, s), 5.28(2H, s), 7.01( 2H, t), 7.17-7.23( 5
H, m), 7.37-7.44( 3H, m), 7.51-7.56( 1H, m), 7.60
( 2H, d), 7.81( 2H,d), 7.87-7.90(3H, m), 7.94(1H,
ｓ). FAB-Mass m/z 732 (MH)⁺

【００７４】実施例２０ 参考例２８で得られた化合物を用い、実施例１９に記載
した方法と同様にして以下の化合物（実施例２０−１）
を得た。 実施例２０−１：

【化９１】 収率：80％¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）δ：1.77(6H, s), 2.12(3H,
s), 2.17(3H, s), 3.63(2H, s), 4.13(2H, s), 5.29(2
H, s), 7.01(2H, t), 7.15-7.23(5H, m), 7.38-7.45(3
H, m), 7.51-7.56(1H, m), 7.64(2H, d), 7.85(2H, d),
7.88-7.90(3H, m), 7.94(1H, s).FAB-Mass m/z 734(MH)⁺

【００７５】参考例２８で得られた化合物を用い、実施
例１９に記載した方法と同様にして以下の化合物（実施
例２０−２）を得た。 実施例２０−２：

【化９２】 収率：84％¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）δ：1.25(3H, d), 1.30(9H,
s), 2.10(3H, s), 2.65-2.67(1H, br m), 3.51(2H, t),
3.60(2H, s), 4.12(2H, s), 5.28(2H, s), 7.00(2H,
t), 7.16-7.23(5H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.50-7.53
(1H, m), 7.61(2H,d), 7.80(2H, d), 7.89(2H, d), 7.9
4(1H, s), 9.01(1H, s). FAB-Mass m/z 748(MH)⁺

【００７６】実施例２１ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−
ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
４，７−ジヒドロ−２−［４−［（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキ
ソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化９３】 実施例１９で得られた化合物（0.24 g, 0.33 mmol）お
よび５Ｎ水酸化ナトリウム（0.07 ml）のエタノール (8
ml）液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去
し、得られた残さをクロロホルム（30 ml） に溶解し、
溶液を飽和重曹水（20 ml）および食塩水（20 ml）で洗
浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）後、 溶媒を減圧下に留
去した。得られた残さをクロロホルム−エーテルから再
結晶し、淡黄色粉末（0.17 g, 75%）を得た。 mp 186-188℃.¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）δ：1.15( 2H, dd), 1.44( 2
H, dd), 2.05(3H, s), 3.56(2H, s), 4.01(2H, s), 4.5
6(1H, br s), 5.24(2H, s), 7.00( 2H, t), 7.14-7.22
( 5H, m), 7.41( 3H, t), 7.55( 2H, d), 7.55(1H, s),
7.70( 2H, d), 7.88(2H, d), 7.90(1H,ｓ), 8.88(1H,
s). ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ６９０ （ＭＨ）^＋

【００７７】実施例２２ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−
ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
４，７−ジヒドロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオニルアミノ）フェニル］−４−オキソチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化９４】 実施例２０−１で得られた化合物を用い、実施例２１に
記載した方法と同様にして標題化合物を得た。 再結晶溶媒：クロロホルム−エーテル mp 222-223℃.¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）δ：1.57( 6H, s), 2.09(3H,
s), 2.50(1H, s), 3.59(2H, s), 4.10(2H, s), 5.28(2
H, s), 7.01(2H, t), 7.16-7.25(5H, m), 7.38-7.44(3
H, m), 7.51-7.56(1H, m), 7.67(2H, d), 7.82(2H, d),
7.89(2H, d), 7.93(1H, s), 8.82(1H, s). FAB-Mass m/z 692 (MH)⁺

【００７８】実施例２３ （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロベン
ジル）−４，７−ジヒドロ−２−［４−［（３−ヒドロ
キシ−２−メチルブチリルアミノ）フェニル］−４−オ
キソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

【化９５】 実施例２０−２で得られた化合物を用い、実施例１０に
記載した方法と同様にして標題化合物を得た。 再結晶溶媒：クロロホルム−エーテル mp 145-146℃.¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）δ：1.25(3H, d), 2.07(3H,
s), 2.63-2.70(1H, m), 2.84(1H, br s), 3.57(2H, s),
3.78-3.81(2H, m), 4.08(2H, s), 5.27(2H, s),7.00(2
H, t), 7.17-7.20(5H, m), 7.37-7.43(3H, m), 7.51-7.
56(1H, m), 7.61(2H, d), 7.77(2H, d), 7.89(2H, d),
7.94(1H, s), 8.31(1H, br s). FAB-Mass m/z 692 (MH)⁺

【００７９】製剤例１ 実施例１−２で製造した化合物（１００ｍｇ）、ラクト
ース（１６５ｍｇ）、コーンスターチ（２５ｍｇ）、ポ
リビニールアルコール（４ｍｇ）およびステアリン酸マ
グネシウム（１ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造
する。 製剤例２ 実施例１−２で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水
に溶かし、全量１００ｍｌとし、該液を０.２２μｍの
メンブランフィルター(住友電気工業（株）またはザル
トリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイア
ルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、
１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 製剤例３ 実施例３で製造した化合物（１００ｍｇ）、ラクトース
（１６５ｍｇ）、コーンスターチ（２５ｍｇ）、ポリビ
ニールアルコール（４ｍｇ）およびステアリン酸マグネ
シウム（１ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造す
る。 製剤例４ 実施例３で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に溶
かし、全量１００ｍｌとし、該液を０.２２μｍのメン
ブランフィルター(住友電気工業（株）またはザルトリ
ウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに
２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１０
０ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。

【００８０】 製剤例５ （１）実施例１−２で製造した化合物 ５ｇ （２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０ｇ （３）Ｄ−マンニトール ２９ｇ （４）抵置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ （５）タルク ２５ｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ （７）アスパルテーム ３ｇ （８）グリチルリチン酸二カリウム ３ｇ （９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０ｇ （１０）酸化チタン ３.５ｇ （１１）黄色三二酸化鉄 ０.５ｇ （１２）軽質無水ケイ酸 １ｇ （１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）およ
び（８）を精製水に懸濁または溶解し、（２）の核粒に
コーティングし、素細粒を作製する。この素細粒上に
（９）〜（１１）をコーティングし、コーティング細粒
を作り、（１２）と混合して化合物を１％含む細粒（５
００ｇ）を作製し、これを５００ｍｇずつ分包する。

【００８１】試験例１¹²⁵ Ｉ−リュープロレリンの調製 ３×１０^-4Ｍ リュープロレリン水溶液１０μｌ、およ
び０．０１ｍｇ／ｍｌラクトパーオキシダーゼ１０μｌ
をチューブにとり、Ｎａ¹²⁵Ｉ溶液を１０μｌ（３７Ｍ
Ｂｑ）加え、攪拌後、０.００１％Ｈ₂Ｏ₂ １０μｌを
加えて、室温で２０分間反応させた。０.０５％ＴＦＡ
溶液を７００μｌ加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣに
より精製した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。¹²⁵Ｉ−
リュープロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出され
た。 カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０^TM（TMは登録商標
であることを示す。以下同様。) ＣＴＲ（４．６ｍｍｘ
１０ｃｍ） 溶離液： 溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ） 溶媒Ｂ（４０％ＣＨ₃ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７
分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％
溶媒Ｂ） 溶出温度：室温 溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ

【００８２】試験例２ ラットＧｎＲＨレセプターを含有する下垂体前葉膜画分
の調製 ウイスターラット（８週令、雄性）４０匹から下垂体前
葉を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー｛２５ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン〕−ＨＣｌ｝、０．３Ｍ サッカロース、１ｍＭ Ｅ
ＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四酢酸）、０．２
５ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニ
ル）、１０Ｕ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ペ
プスタチン、２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１００μ
ｇ／ｍｌ フォスフォラミドン、０．０３％ アジ化ナ
トリウム、ｐＨ７．５）で洗浄した。ホモジネートバッ
ファー２ｍｌに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナ
イザーを用いてホモジネートした。７００ｘｇで１５分
遠心し、上清を超遠心管に採取し１００，０００ｘｇで
１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物に２
ｍｌのアッセイバッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、
０．１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．２５ｍ
Ｍ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、２０μｇ
／ｍｌ ロイペプチン、１００μｇ／ｍｌフォスフォラ
ミドン、０．０３％ アジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）
を加えて懸濁し、１００，０００ｘｇで１時間遠心し
た。沈澱物として回収された膜画分を再び１０ｍｌのア
ッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存
し、使用の都度解凍して用いた。

【００８３】試験例３ ヒトＧｎＲＨレセプターを含有するＣＨＯ（チャイニー
ズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製 ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（ＥＰ−Ａ−６
７８５７７号公報）（１０⁹個）を５ｍＭ ＥＤＴＡを
添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に
浮遊させ、１００ｘｇで５分間遠心した。細胞のペレッ
トに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭ ＮａＨ
ＣＯ₃、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）を１０ｍｌ加
え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートし
た。４００ｘｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り
１００，０００ｘｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を
得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファーに懸濁
し、１００，０００ｘｇで１時間遠心した。沈澱物とし
て回収された膜画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファ
ーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度
解凍して用いた。

【００８４】試験例４¹²⁵ Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定 試験例２、３で調製したラットおよびヒトの膜画分をア
ッセイバッファーで希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、
チューブに１８８μｌずつ分注した。ラット下垂体前葉
膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯ（ジメチ
ルスルホキシド）に溶解した０．１ｍＭの化合物２μｌ
と、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを
同時に添加した。ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細
胞膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯに溶解
した２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの ¹²⁵Ｉ−リュ
ープロレリン１０μｌとを同時に添加した。最大結合量
を測定するために、６０％のＤＭＳＯ２μｌと、３８ｎ
Ｍの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反
応液を調製した。また、非特異的結合量を測定するため
に、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープ
ロレリン２μｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリ
ン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製した。ラッ
ト下垂体前葉膜画分を使用した場合には４℃で９０分反
応させ、ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分
を使用した場合には２５℃で６０分反応させた。反応
後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィ
ルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ
過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った¹²⁵Ｉ−
リュープロレリンの放射活性を測定した。（ＴＢ−Ｓ
Ｂ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を加え
たときの放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：
非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻
害率（％）を求めた。また、被検物質の濃度を変化させ
て阻害率を求め、５０％結合を阻害する被検物質の濃度
（ＩＣ₅₀値）をＨｉｌｌプロットより算出した。結果を
以下に示す。 結合阻害率（％） IC₅₀値（μＭ）被検物質 ラット（1μＭ） ヒト（20μＭ） ラット ヒト 実施例１−２の化合物 ９６ １０２ ０．０６ ０．０００１実施例３の化合物 ６２ ＮＴ ０．６ ０．０００２ ＮＴ：未測定

【００８５】試験例５ 去勢サルの血中ＬＨの抑制 実施例１−２で製造した化合物を雄性去勢カニクイザル
に経口投与し血中ＬＨを測定した。雄性カニクイザル
は、実験時の年齢３歳８ヶ月から７歳７ヶ月を用い、少
なくとも実験半年前に去勢したものを用いた。被験動物
（ｎ＝２）に、０．５％メチルセルロースで終濃度１％
に分散させた化合物を３０ｍｇ／ｋｇ（３ｍｌ／ｋｇ）
経口投与し、対照被験動物（ｎ＝３）には分散媒として
用いた０．５％メチルセルロースのみを３ｍｌ／ｋｇ経
口投与した。投与２４時間前、投与直前、投与後２、
４、６、８、２４、４８時間後に血液をヘパリン血漿試
料として大腿静脈より採取し、速やかに冷凍保存した。
血漿中のLH濃度は、マウス精巣細胞を用いるバイオアッ
セイにより測定した。雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（８−９
週齢）より精巣細胞を採取し、精巣１個あたり１ｍｌの
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳと０．２％ ＢＳＡを含むダルベ
ッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｈ）で３回洗浄し
た。３７℃で１時間インキュベートしたのち、ナイロン
メッシュ（７０μｍ）を通し、８ｘ１０⁵ｃｅｌｌｓ／
ｔｕｂｅになるよう分注した。０．４ｍｌのＤＭＥＭ−
Ｈで２回洗浄したのち、標準ＬＨとして、ウマＬＨ（Ｓ
ｉｇｍａ社）を、また被験試料として、最終１０００倍
に希釈したサル血漿を含むＤＭＥＭ−Ｈ溶液０．４ｍｌ
を加え、３７℃で２時間反応させた。培養上清中のテス
トステロン濃度をラジオイムノアッセイ（ＣＩＳ Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）で測定し、標準ウマＬＨの標準
曲線から、被験サル血漿中のＬＨ濃度を求めた。結果を
〔図１〕にまとめ示す。化合物は実施例１−２で得られ
た化合物を意味する。図中、対照（１）、（２）および
（３）は、各対照被験動物（カニクイザル）の投与直前
のＬＨ濃度をそれぞれの基準とし、各動物のＬＨ濃度を
基準値に対する割合（％）で示してその経時的変化を表
した。同様に化合物（１）および（２）は実施例１−２
の化合物を投与した各動物（カニクイザル）の各基準値
に対する割合（％）の経時的変化を示した。なお投与時
間を０とし、投与前をマイナス、投与後をプラスの時間
経過で示した。

【００８６】

【発明の効果】本発明化合物は、優れた性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収性
がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。また、
毒性も低く安全性の面でも優れている。従って、例えば
ホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用いるこ
とができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン
依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂
体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思
春期早発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビ
などの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤
（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有
効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食
肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において
魚類の産卵促進剤としても有効である。

【図面の簡単な説明】

【図１】被検サル血漿中の％ＬＨ濃度を示す。図中、■
は対照（１）、◆は対照（２）、□は対照（３）、△は
化合物（１）および▲は化合物（２）をそれぞれ示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 今田 岐 茨城県つくば市春日２丁目９番地15 エイ ブルワン205号

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基、
   置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基、置換さ
   れていてもよいＣ_1-6アルコキシアミノ基または置換さ
   れていてもよいヒドロキシアミノ基を、Ｒ²は置換され
   ていてもよいＣ_1-7アルキル基または置換されていても
   よいフェニル基をそれぞれ示し、Ｒ¹が無置換のＣ_1-7ア
   ルキル基である場合、Ｒ²は置換されたＣ_1-7アルキル基
   または置換されたフェニル基を示す〕で表される化合物
   またはその塩（ただし、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
   ルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリ
   ル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−［４−
   ［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニルアミ
   ノ］フェニル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
   ジンまたはその塩を除く）。
2. 【請求項２】Ｒ¹が、（1）（i）水酸基、（ii）Ｃ_1-7ア
   シルオキシ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、ベ
   ンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3アルキル
   スルホニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる置換基を
   １または２個有していてもよいアミノ、（iv）Ｃ_3-7シ
   クロアルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3アルコキ
   シから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい
   Ｃ_1-10アルコキシおよび（v）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニルから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよ
   いＣ_1-7アルキル基、（2）（i）水酸基、（ii）Ｃ_1-7ア
   シルオキシ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、ベ
   ンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3アルキル
   スルホニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる置換基を
   １または２個有していてもよいアミノ、（iv）Ｃ_3-7シ
   クロアルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3アルコキ
   シから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい
   Ｃ_1-10アルコキシおよび（v）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニルから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
   いＣ_3-7シクロアルキル基、（3）（i）水酸基、（ii）
   Ｃ_1-7アシルオキシ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3
   アルキルスルホニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる
   置換基を１または２個有していてもよいアミノ、（iv）
   Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3ア
   ルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していて
   もよいＣ_{1-1 0}アルコキシおよび（v）Ｃ_1-6アルコキシ−
   カルボニルから選ばれる置換基を１ないし５個有してい
   てもよいＣ_1-6アルコキシアミノ基、または（4）（i）
   Ｃ_1-7アシルオキシ、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
   ル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3ア
   ルキルスルホニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる置
   換基を１または２個有していてもよいアミノ、（iii）
   Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3ア
   ルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していて
   もよいＣ_1-10アルコキシおよび（iv）Ｃ_1-6アルキルか
   ら選ばれる置換基を１または２個有していてもよいヒド
   ロキシアミノ基；Ｒ²が、（1）（i）水酸基、（ii）Ｃ
   _1-7アシルオキシ、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
   ル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-3アシル、Ｃ_1-3ア
   ルキルスルホニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる置
   換基を１または２個有していてもよいアミノ、（iv）Ｃ
   _3-7シクロアルキルオキシ−カルボニルおよびＣ_1-3アル
   コキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していても
   よいＣ_1-10アルコキシおよび（v）Ｃ_1-6アルコキシ−カ
   ルボニルから選ばれる置換基を１ないし５個有していて
   もよいＣ_1-7アルキル基、または（2）ハロゲン、Ｃ_1-3
   アルキルおよびＣ_1-3アルコキシから選ばれる置換基を
   １ないし５個有していてもよいフェニル基である請求項
   １記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹が置換されていてもよいＣ_1-7アルキル
   基または置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基
   である請求項１記載の化合物またはその塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹が置換された分枝Ｃ_3-7アルキル基また
   は置換されたＣ_3-7シクロアルキル基である請求項１記
   載の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】Ｒ¹が水酸基で置換されたＣ_1-7アルキル基
   または水酸基で置換されたＣ_3-7シクロアルキル基であ
   る請求項１記載の化合物またはその塩。
6. 【請求項６】Ｒ¹が水酸基で置換されたＣ_3-7シクロアル
   キル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
7. 【請求項７】Ｒ¹が水酸基で置換されていていもよいシ
   クロプロピル基である請求項１記載の化合物またはその
   塩。
8. 【請求項８】Ｒ²が置換されていてもよい分枝Ｃ_3-7アル
   キル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
9. 【請求項９】Ｒ²が置換されていてもよいフェニル基で
   ある請求項１記載の化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】Ｒ²がフェニル基である請求項１記載の
    化合物またはその塩。
11. 【請求項１１】Ｒ¹がＣ_3-7シクロアルキル基であり、Ｒ
    ²がＣ_1-6アルキル基である請求項１記載の化合物または
    その塩。
12. 【請求項１２】Ｒ¹が（1）１または２個の水酸基で置換
    されたＣ_1-4アルキル基、（2）水酸基で置換されたＣ
    _3-7シクロアルキル基、または（3）Ｃ_1-3アルコキシア
    ミノ基；およびＲ²がイソプロピル基またはフェニル基
    である請求項１記載の化合物またはその塩。
13. 【請求項１３】Ｒ¹が（1）水酸基、Ｃ_1-3アルキル−カ
    ルボニルオキシ、アミノ、ベンジルオキシカルボニルア
    ミノ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アル
    コキシおよびＣ_1-3アルコキシ−カルボニルから選ばれ
    る置換基を１ないし２個有していてもよいＣ_1-7アルキ
    ル基、（2）水酸基またはＣ_1-3アルキル−カルボニルオ
    キシで置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基、
    または（3）Ｃ_1-3アルコキシアミノ基；およびＲ²が
    （1）水酸基で置換されていてもよいイソプロピル基ま
    たは（2）フェニル基である請求項１記載の化合物また
    はその塩。
14. 【請求項１４】３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
    メチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−
    （２，６−ジフルオロベンジル）−２−（４−シクロプ
    ロパンカルボニルアミノフェニル）−４−オキソチエノ
    ［２，３−ｂ］ピリジンまたはその塩。
15. 【請求項１５】３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
    メチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−
    （２,６−ジフルオロベンジル）−２−［４−（３−ヒ
    ドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］
    −４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンまたはその
    塩。
16. 【請求項１６】３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
    メチル）−５−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロ
    ベンジル）−４，７−ジヒドロ−２−［４−［（１−ヒ
    ドロキシシクロプロピル）カルボニルアミノ］フェニ
    ル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンまたは
    その塩。
17. 【請求項１７】式 【化２】 〔式中、Ｒ²は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基ま
    たは置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表され
    る化合物またはその塩と i）式 Ｒ^1aＣＯＯＨ〔式中、Ｒ^1aは置換されていても
    よいＣ_1-7アルキル基または置換されていてもよいＣ_3-7
    シクロアルキル基を示す〕で表される化合物またはその
    塩またはその反応性誘導体とを反応させるか、または ii）カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはクロロ
    ギ酸エステル類とを反応させ、次いで、式 Ｒ^1bＨ〔式
    中、Ｒ^1bは置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシアミ
    ノ基または置換されていてもよいヒドロキシアミノ基を
    示す〕で表される化合物またはその塩を反応させること
    を特徴とする式 【化３】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基、
    置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基、置換さ
    れていてもよいＣ_1-6アルコキシアミノ基または置換さ
    れていてもよいヒドロキシアミノ基を、Ｒ²は置換され
    ていてもよいＣ_1-7アルキル基または置換されていても
    よいフェニル基をそれぞれ示し、Ｒ¹が無置換のＣ_1-7ア
    ルキル基である場合、Ｒ²は置換されたＣ_1-7アルキル基
    または置換されたフェニル基を示す〕で表される化合物
    またはその塩の製造法。
18. 【請求項１８】式 【化４】 〔式中、Ｒ²は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基ま
    たは置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表され
    る化合物またはその塩と式 Ｒ^1aＣＯＯＨ〔式中、Ｒ^1a
    は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基または置換さ
    れていてもよいＣ_{3 -7}シクロアルキル基を示す〕で表さ
    れる化合物またはその塩またはその反応性誘導体とを反
    応させることを特徴とする式 【化５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
19. 【請求項１９】式 【化６】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基、
    置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基、置換さ
    れていてもよいＣ_1-6アルコキシアミノ基または置換さ
    れていてもよいヒドロキシアミノ基を、Ｒ²は置換され
    ていてもよいＣ_1-7アルキル基または置換されていても
    よいフェニル基をそれぞれ示し、Ｒ¹が無置換のＣ_1-7ア
    ルキル基である場合、Ｒ²は置換されたＣ_1-7アルキル基
    または置換されたフェニル基を示す〕で表される化合物
    またはその塩を含有する医薬組成物。
20. 【請求項２０】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤で
    ある請求項１９記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】性ホルモン依存性疾患予防・治療剤であ
    る請求項２０記載の医薬組成物。