TWI402073B - A nitrogen-containing condensed ring derivative, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof - Google Patents

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TWI402073B
TWI402073B TW097113884A TW97113884A TWI402073B TW I402073 B TWI402073 B TW I402073B TW 097113884 A TW097113884 A TW 097113884A TW 97113884 A TW97113884 A TW 97113884A TW I402073 B TWI402073 B TW I402073B
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Kohsuke Ohno
Takashi Miyagi
Mikie Kambara
Nobuhiko Fushimi
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Description

含氮縮合環衍生物、含有其之醫藥組成物及其醫藥用途
本發明係有關於一種含氮縮合環衍生物。
若更詳細地敍述，本發明係有關於一種具有性腺刺激激素釋放激素拮抗作用之可用於前列腺肥大症、子宮肌瘤(Uterine myoma)、子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、早熟症(precocious puberty)、無月經症、月經前症候群、月經困難等性激素依賴性疾病之預防或治療劑等之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，以及含有其之醫藥組成物等。
促性腺激素釋放激素(Gonadotropin Releasing Hormone：GnRH，或者亦稱為黃體激素釋放激素Luteinizing Hormone Releasing Hormone：LHRH，以下稱為「GnRH」)係由自視丘下部分泌的10個胺基酸所構成之肽(pGlu－His－Trp－Ser－Tyr－Gly－Leu－Arg－Pro－Gly－NH2 )。被分泌至腦下垂體門靜脈之GnRH，經由被認為存在於腦下垂體前葉的受體(GnRH受體)而促進屬於腦下垂體前葉激素之性腺刺激激素(黃體激素Luteinizing Hormone：LH，濾胞刺激素Follicle Stimulating Hormone：FSH)的產生、分泌。該等性腺刺激激素作用於性腺(卵巢、睪丸)而促進卵巢濾胞的發育、排卵、黃體化或精子形成，另一方面促進性激素(雌激素、黃體素、雄激素)的產生、分泌(非專利文獻1)。因此， 由於對該GnRH受體為特異性且選擇性的拮抗劑，係用以調節GnRH的作用並控制性腺刺激激素及性激素的產生、分泌，故被期待作為性激素依賴性疾病之預防、治療藥。
作為抑制GnRH受體功能之藥劑，GnRH受體超致效劑(以下，稱為「GnRH超致效劑」)係用作前列腺癌、乳腺癌及子宮內膜異位症等性激素依賴性疾病之治療藥。GnRH超致效劑與GnRH受體結合，於投予初期呈現暫時性之腺刺激激素分泌刺激作用(發作現象)後，引起性腺刺激激素的枯竭及GnRH受體的下調，藉此抑制其功能。因此，GnRH超致效劑中存在有基於投予初期的性腺刺激激素分泌亢進，而使得病情暫時性惡化的問題。另一方面，GnRH受體拮抗劑(以下，稱為「GnRH拮抗劑」)之抑制機制係屬於對GnRH受體的結合抑制，因此期待在不伴有性腺刺激激素分泌的情況下迅速表現出抑制作用。近年來，作為GnRH拮抗劑，開發有阿巴瑞克(Abarelix)及西曲瑞克(Cetrorelix)等肽性GnRH拮抗劑，用於治療前列腺癌或不孕症等。然而，該等肽性GnRH拮抗劑難以口服吸收，因此必須進行皮下或肌內投予，故期望開發出期待可避免注射部位的局部反應性及具有靈活的用量調節性之可口服投予的非肽性GnRH拮抗劑(參照非專利文獻2)。
作為縮合咪唑啶(imidazolidine)衍生物，於專利文獻1中可舉出作為抗癌劑之化合物，於專利文獻2中可舉出作為攝食調節劑之化合物，於非專利文獻3中可舉出作為抗胃潰瘍劑之化合物，非專利文獻4中可舉出作為抗菌劑 之各種化合物。然而，該等文獻中，既未記載亦未提示本發明之縮合咪唑啶衍生物具有GnRH拮抗作用。
非專利文獻1：「標準生理學」，第5版，醫學書院，第882頁~第891頁非專利文獻2：「產科與婦科」，2004年，第71卷，3號，第280頁~第285頁，第301頁~第307頁非專利文獻3：Mario Bianch等其他4人，Eur.J.Med.Chem，Chimica Therapeitica，1981年，第6卷，4號，第321頁~第326頁非專利文獻4：V.K.Agrawal等其他2人，Indian Journal of Chemistry,1981年5月，第20B卷，第398頁~第400頁
專利文獻1：國際公開第2006/10594號案專利文獻2：國際公開第2005/35498號案
本發明之課題在於提供具有GnRH拮抗作用之化合物。
本發明者們為解決上述課題而進行了努力研究，結果發現以下述通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物可發揮優異的GnRH拮抗作用，遂完成本發明。
即，本發明係關於：[1]一種以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽：
[式中，環A及環B獨立為芳基或雜芳基；RA 及RB 獨立為鹵素原子、氰基、硝基、可取代之低級烷基、可取代之低級烯基、可取代之低級炔基、羥基亞胺基甲基、可取代之低級烷基磺醯基、可取代之低級烷基亞磺醯基、－OW1 、－SW1 、－COW2 、－NW3 W4 、－SO2 NW3 W4 、可取代之芳基、可取代之雜芳基、可取代之環烷基、可取代之雜環烷基或羥基甲脒基(hydroxycarbamimidoyl)(其中，RB 並非羥基甲脒基)；RC 為氫原子或可取代之低級烷基；m為0~3之整數(當m為2以上時，複數個RA 可相同亦可不同)；n為0~2之整數(當n為2時，複數個RB 可相同亦可不同)；E為氧原子或硫原子；U為單鍵或可取代之低級伸烷基；X為以Y、－CO－Y、－SO2 －Y、－S－L－Y、－O－L－Y、－CO－L－Y、－COO－L－Y、－SO－L－Y、－SO2 －L－Y、－S－Z、－O－Z、－COO－Z、－N(Q)－L－Y、－N(Q)－CO－Y、－N(Q)－SO2 －Y、－N(Q)－L－CO－Y、－N(Q)－L－SO2 －Y、－N(Q)－CO－L－Y或－N(Q)－SO2 －L－Y所表示之 基；(式中，W1 為氫原子、可取代之低級烷基、可取代之芳基、可取代之雜芳基、可取代之環烷基、或可取代之雜環烷基；W2 為氫原子、羥基、可取代之低級烷基、可取代之低級烷氧基、－NW5 W6 、可取代之芳基、可取代之雜芳基、可取代之環烷基、或可取代之雜環烷基；W3 及W4 獨立為氫原子、可取代之低級烷基、－COW7 、－SO2 W8 、可取代之芳基、可取代之雜芳基、可取代之環烷基、或可取代之雜環烷基，或者兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可取代之環狀胺基；W5 及W6 獨立為氫原子、可取代之低級烷基、可取代之低級烷氧基、可取代之芳基、可取代之雜芳基、可取代之環烷基、或可取代之雜環烷基(其中，並非同時為可取代之低級烷氧基)，或者兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可取代之環狀胺基；W7 為氫原子、可取代之低級烷基、可取代之低級烷氧基、－NW9 W10 、可取代之芳基、可取代之雜芳基、可取代之環烷基、或可取代之雜環烷基；W8 為可取代之低級烷基、－NW9 W10 、可取代之芳基、可取代之雜芳基、可取代之環烷基、或可取代之雜環烷基；W9 及W10 獨立為氫原子、可取代之低級烷基、可取代之低級烷氧基、可取代之芳基、可取代之雜芳基、可取代之環烷基、或可取代之雜環烷基(其中，並非同時為可取代 之低級烷氧基)，或者兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可取代之環狀胺基；L為可取代之低級伸烷基；Y為以Z或－NW11 W12 [W11 及W12 獨立為氫原子、可取代之低級烷基或Z(其中，並非同時為氫原子，兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可取代之環狀胺基)]所表示之基；Z為可縮環之可取代之環烷基、可縮環之可取代之雜環烷基、可縮環之可取代之芳基、或可縮環之可取代之雜芳基；Q與W3 與W4 獨立，與W3 及W4 為同義(其中，Q可與RB 一併形成可取代之雜芳基或可取代之雜環烷基)；)]；[2]如上述[1]之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，RA 為羥基甲脒基；[3]如上述[1]之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，RA 及RB 獨立為鹵素原子、氰基、硝基、可取代之低級烷基、可取代之低級烯基、可取代之低級炔基、羥基亞胺基甲基、可取代之低級烷基磺醯基、可取代之低級烷基亞磺醯基、－OW1 、－SW1 、－COW2 、－NW3 W4 、－SO2 NW3 W4 、可取代之芳基、可取代之雜芳基、可取代之環烷基、或可取代之雜環烷基(式中之W1 ~W4 與上述[1]意思相同)；[4]如上述[3]之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，RA 為鹵素原子、氰基、可取代之低 級烷基、可取代之低級烷基磺醯基、－OW1 、－SW1 、－COW2 、－NW3 W4 、或可取代之雜芳基(式中之W1 ~W4 與上述[1]意思相同)；[5]如上述[1]至[4]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，環A為包含1個或2個氮原子之6員環雜芳基；[6]如上述[5]之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，環A為吡啶環或嘧啶環；[7]如上述[1]至[6]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，環B為苯環、吡啶環、或噻吩環；[8]如上述[7]之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，環B為以式 所表示之環中之任一者；[9]如上述[8]之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或者其藥理學容許之鹽，其中，n為1或2，環B為RB 鍵結於環B的以下述式所表示的位置之任一環； [化3]
[10]如上述[1]至[9]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，RC 為氫原子；[11]如上述[1]至[10]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，U為單鍵、亞甲基或伸乙基；[12]如上述[11]之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，U為單鍵，X為以－CO－Y、－SO2 －Y、－S－L－Y、－O－L－Y、－CO－L－Y、－SO2 －L－Y、－N(Q)－L－Y、－N(Q)－CO－Y或－N(Q)－SO2 －Y所表示之基(式中，L、Y及Q與上述[1]意義相同)；[13]如上述[11]之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，U為亞甲基，X為以－Y、－S－Z或－O－Z所表示之基(其中，Y為－NW11 W12 ，W11 、W12 及Z與上述[1]意義相同)；[14]如上述[11]之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，U為伸乙基，X為－Y(其中，Y為Z，Z與上述[1]意義相同)；[15]如上述[1]至[12]中任一項之含氮縮合環衍生物或 其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，L為C1－3 伸烷基；[16]如上述[1]至[15]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，其中，Z為可進行縮環之可取代之芳基或可進行縮環之可取代之雜芳基；[17]一種醫藥組成物，其含有如上述[1]至[16]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽作為有效成分；[18]如上述[17]之醫藥組成物，其為促性腺激素釋放激素拮抗劑；[19]如上述[17]之醫藥組成物，其為性激素依賴性疾病之預防或治療劑、生殖調節劑、避孕藥、排卵誘發劑、或性激素依賴性癌術後復發預防劑；[20]如上述[19]之醫藥組成物，其中，性激素依賴性疾病係自前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、早熟症、無月經症、月經前症候群、月經困難、多囊胞性卵巢症候群、紅斑狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眠障礙、痤瘡、禿頭症、阿爾茨海默氏病、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌及腦下垂體腫瘤所組成之群組中選出之疾病；[21]如上述[17]之醫藥組成物，其係口服投予用；[22]一種性激素依賴性疾病之預防或治療方法，其包括投予有效量的上述[1]至[16]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽；[23]如上述[22]之預防或治療方法，其中，性激素依賴 性疾病係自前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、早熟症、無月經症、月經前症候群、月經困難、多囊胞性卵巢症候群、紅斑狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眠障礙、痤瘡、禿頭症、阿爾茨海默氏病、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌及腦下垂體腫瘤所組成之群組中選出之疾病；[24]一種生殖調節方法、避孕方法、排卵誘發方法或性激素依賴性癌術後復發預防方法，其包括投予有效量的上述[1]至[16]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽；[25]如上述[1]至[16]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽之用途，其係用於製造性激素依賴性疾病之預防或治療用醫藥組成物；[26]如上述[1]至[16]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽之用途，其係用於製造用於生殖調節、避孕、排卵誘發或預防性激素依賴性癌術後復發之醫藥組成物；[27]如上述[17]之醫藥組成物，其係進一步將自GnRH超致效劑、化學療法劑、肽性GnRH拮抗劑、5 α－還原酶抑制劑、α腎上腺素受體抑制劑、芳香酶抑制劑、腎上腺系雄激素產生抑制劑及激素療法劑之群組中選出的至少1種藥劑加以組合而成；[28]如上述[27]之醫藥組成物，其中，GnRH超致效劑係自乙酸亮丙瑞林(Leuprorelin acetate)、戈那瑞林 (Gonadorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、組氨瑞林(Histrelin)、德舍瑞林(Deslorelin)、梅特瑞林(Meterelin)及高舍瑞林(Lecirelin)中選出之藥劑；[29]如上述[27]之醫藥組成物，其中，化學療法劑係自異環磷醯胺、阿黴素(Adriamycin)、培普利歐黴素(Peplomycin)、順鉑、環磷醯胺、5－FU、UFT(Uracil tegafar)、甲胺喋呤、絲裂黴素C、米托蒽醌(Mitoxantrone)、紫衫醇及多烯紫衫醇(Docetaxel)中選出之藥劑；[30]如上述[27]之醫藥組成物，其中，肽性GnRH拮抗劑係自西曲瑞克、加尼瑞克(Ganirelix)、阿巴瑞克、奧札瑞克(Ozarelix)、伊妥瑞克(Iturelix)、地加瑞克(Degarelix)及替維瑞克(Teverelix)中選出之藥劑；[31]如上述[27]之醫藥組成物，其中，5 α－還原酶抑制劑係自非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride)中選出之藥劑；[32]如上述[27]之醫藥組成物，其中，α腎上腺素受體抑制劑係自坦索落辛(Tamsulosin)、西羅多辛(Silodosin)及烏拉地爾(Urapidil)中選出之藥劑；[33]如上述[27]之醫藥組成物，其中，芳香酶抑制劑係自法屈唑(Fadrozole)、來曲唑(Letrozole)、安美達(Anastrozole)及福美坦(Formestane)中選出之藥劑； [34]如上述[27]之醫藥組成物，其中，腎上腺系雄激素產生抑制劑為利阿唑(Liarozole)；[35]如上述[27]之醫藥組成物，其中，激素療法劑係自抗雌激素劑、黃體激素劑、雄激素劑、雌激素劑及抗雄激素劑中選出之藥劑；[36]如上述[22]或[23]之性激素依賴性疾病之預防或治療方法，其包含將自GnRH超致效劑、化學療法劑、肽性GnRH拮抗劑、5 α－還原酶抑制劑、α腎上腺素受體抑制劑、芳香酶抑制劑、腎上腺系雄激素產生抑制劑及激素療法劑之群組中選出的至少1種藥劑加以組合而投予；[37]如上述[24]之生殖調節方法、避孕方法、排卵誘發方法或性激素依賴性癌術後復發預防方法，其包含進一步將自GnRH超致效劑、化學療法劑、肽性GnRH拮抗劑、5 α－還原酶抑制劑、α腎上腺素受體抑制劑、芳香酶抑制劑、腎上腺系雄激素產生抑制劑及激素療法劑之群中選出的至少1種藥劑加以組合而投予；[38]一種藥劑之用途，該藥劑係自(A)上述[1]至[16]中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，及(B)GnRH超致效劑、化學療法劑、肽性GnRH拮抗劑、5 α－還原酶抑制劑、α還原酶受體抑制劑、芳香酶抑制劑、腎上腺系雄激素產生抑制劑及激素療法劑之群中選出的至少一種，其係用於製造性激素依賴性疾病之預防或治療用醫藥組成物；[39]一種藥劑之用途，該藥劑係自(A)上述[1]至[16] 中任一項之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，及(B)GnRH超致效劑、化學療法劑、肽性GnRH拮抗劑、5 α－還原酶抑制劑、α腎上腺素受體抑制劑、芳香酶抑制劑、腎上腺系雄激素產生抑制劑及激素療法劑之群中選出的至少一種，其係用於製造用於生殖調節、避孕、排卵誘發或性激素依賴性癌術後復發預防之醫藥組成物；等。
本發明之含氮縮合環衍生物(I)或其前驅藥或其藥理學容許之鹽具有優異之GnRH拮抗作用，因此藉由調節促性腺激素釋放激素的作用，控制性腺刺激激素及性激素的產生、分泌，而可使用作為性激素依賴性疾病之預防或治療劑。
本說明書之用語之意思如下所述。
所謂「芳基」，意指苯基或萘基。
所謂「雜芳基」，意指具有1個或2個以上自氮原子、氧原子及硫原子中任意選出的雜原子之單環式雜芳基(例如，噻唑、唑、異噻唑、異唑、吡啶、嘧啶、吡、嗒、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、呋呫等)，亦包含如1H－嘧啶－2－酮、1H－嘧啶－2－酮、4H－[1,2,4]二唑－5－酮般，與氮原子相鄰的碳原子上具有羥基之情況下發生異構化者。
所謂「包含1個或2個氮原子之6員環雜芳基」係指環 內包含1個或2個氮原子之6員單環之上述雜芳基，例如可舉出：吡啶、嘧啶、吡、嗒。
所謂「可取代」，意指可具有取代基。
所謂「鹵素原子」，意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂「低級烷基」，意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等碳數為1~6之可分支之烷基。
所謂「低級烯基」，意指乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、異丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、2－甲基烯丙基等碳數為2~6之可分支之烯基。
所謂「低級炔基」，意指乙炔基、2－丙炔基等碳數為2~6之可分支之炔基。
所謂「低級烷基磺醯基」，意指經上述低級烷基取代之磺醯基。
所謂「低級烷基亞磺醯基」，意指經上述低級烷基取代之亞磺醯基。
所謂「低級伸烷基」，意指亞甲基、伸乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞甲基、甲基伸乙基、丙基亞甲基、異丙基亞甲基、二甲基伸乙基、丁基亞甲基、乙基甲基亞甲基、五亞甲基、二乙基亞甲基、二甲基三亞甲基、六亞甲基、二乙基伸乙基等碳數為1~6之可分支之伸烷基。
所謂「C1－3 伸烷基」，意指碳數為1~3之上述低級伸烷 基。
所謂「低級烷氧基」，意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基等碳數為1~6之可分支之烷氧基。
所謂「環烷基」，意指碳數為3~8之單環式環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等單環式環烷基)。
所謂「雜環烷基」，意指可具有1個或2個以上自氮原子、氧原子及硫原子中任意選出的雜原子，且具有1~2個側氧基之3~8員環雜環烷基(例如，吡咯啶基、哌啶基、氧雜哌啶基、啉基、哌基、氧基哌基、硫啉基、氮基(azepanyl)、二氮基、氧氮基、硫氮基、二氧基硫氮基、氮咁基(azocanyl)、四氫糠醯基、四氫哌喃基、唑啶基(oxazolidinyl)、二烷基、二 等)，當環內具有硫原子時，其硫原子可被氧化。
所謂「可縮環」，意指可與自上述環烷基、上述雜環烷基、上述芳基及上述雜芳基中選出之1個環進行縮合。作為「經縮環之環烷基」、「經縮環之雜環烷基」、「經縮環之芳基」及「經縮環之雜芳基」，例如可舉出：吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹啉基、喹唑啉基、喏啉基、吲基、 萘啶基(naphthyridinyl)、喋啶基(pteridinyl)、二氫茚基、1,2,3,4－四氫萘基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3,4,5－四氫苯并[b]呯基、6,7,8,9－四氫－5H－苯并環庚烯基、唍基(chromanyl)等，化學鍵可自任一種環獲得。
所謂「環狀胺基」，係指上述可縮環之雜環烷基中，環內具有至少1個屬於鍵結部位之氮原子之基，例如可舉出：1－吡咯啶基、1－哌啶基、1－哌基、4－啉基、4－硫啉基、吡咯啶－2－酮－1－基、唑啶－2－酮－3－基、啉－3－酮－4－基、2,3,4,5,6,7－六氫－1H－氮呯－1－基、1－吲哚啉基、2－異吲哚啉基、3,4－二氫－1,5－萘啶－1(2H)－基、1,2,3,4－四氫喹啉－1－基、3,4－二氫喹啉－1(2H)－基、3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基、八氫喹啉－1(2H)－基、八氫異喹啉－2(1H)－基、全氫喹啉－1－基、2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基、2,3－二氫－4H－1,4－苯并噻－4－基、3,4－二氫喹喏啉－1(2H)－基、2,3－二氫－4H－吡啶并[3,2－b]－1,4－－4－基、2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基、1,3,4,5－四氫－2H－2－苯并氮呯－2－基、3,4－二氫－1,5－苯并氧氮呯－5(2H)－基、2,3－二氫－4,1－苯并硫氮呯－1(5H)－基、3,4－二氫－1,5－苯并硫氮呯－5(2H)－基、2,3－二氫－4,1－苯并氧氮呯－1(5H)－基、2,3,4,5－四氫－1H－1,5－苯并二氮呯－1－基、2,3,4,5－四氫－1H－1,4－苯并二氮呯－1－基、5,6,7,8－四氫－4H－噻吩[3,2－b]氮呯－4－基、3,4,5,6－四氫－1－苯并吖辛基－1(2H)－基等。
所謂「鹵低級烷基」，意指經上述鹵素原子取代之上述 低級烷基。
所謂「低級烷硫基」，意指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫基、己硫基等碳數為1~6之可分支之烷硫基。
所謂「低級烷氧基羰基」，意指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、第三戊氧基羰基、己氧基羰基等碳數為2~7之可分支之烷氧基羰基。
所謂「低級醯基」，意指碳數為2~7之可分支之脂肪族羧酸醯基、環烷基羧酸醯基、雜環烷基羧酸醯基、芳基羧酸醯基、雜芳基羧酸醯基。
所謂「(二)低級烷基胺甲醯基」，意指經上述低級烷基單取代或二取代之胺甲醯基，二取代之2個低級烷基亦可不同，2個低級烷基兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成環狀胺基。
所謂「(二)低級烷基胺基」，意指經上述低級烷基單取代或二取代之胺基，二取代之2個低級烷基可不同，2個低級烷基兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成環狀胺基。
於通式(I)中，作為環A，較佳為含有1個或2個氮原子之6員環雜芳基(例如，吡啶環、嘧啶環、吡環、嗒環)，更佳為吡啶環、嘧啶環及吡環。在此情況下，環A 之氮原子較佳為下述式(A)之(A1)部分位於以(A2)中的任一者所表示之位置者。
當m為2以上時，複數個RA 可相同亦可不同。當m為1或2時，環A較佳為RA 位於環A上的以下述式所表示之位置者。
作為RA ，較佳為鹵素原子、氰基、可取代之低級烷基、可取代之低級烷基磺醯基、－OW1 、－SW1 、－COW2 、－NW3 W4 、可取代之雜芳基、或羥基甲脒基(式中之W1 ~W4 與上述[1]意思相同)等。
作為環B，較佳為苯環、吡啶環或噻吩環。在此情況下，環B之鍵結位置較佳為以下述式所表示之位置。
[化6] (式中，左側之化學鍵表示與縮合咪唑啉環的N形成之鍵，右側之化學鍵表示與U形成之鍵)。當n為1或2時，環B較佳為RB 位於環B上之以下述式所表示之位置者。
作為RB ，較佳為鹵素原子、可取代之低級烷基、－OW1 、－COW2 (W1 及W2 與上述[1]意思相同)等。當n為2時，複數個RB 可相同亦可不同。進而，在環B係RB 鍵結於環B之以下述式所表示的位置之任意的苯環、吡啶環或噻吩環時，
(式中，RB1 及RB2 均於未鍵結之化學鍵中，左側化學鍵表示 與縮合咪唑啉環之N形成之鍵，右側化學鍵表示與U形成之鍵)，作為RB1 ，較佳為氟原子或氯原子，作為RB2 ，較佳為鹵素原子、可取代之低級烷基、－OW1 或－COW2 (W1 及W2 與上述[1]意思相同)。
作為RC ，較佳為氫原子。
於通式(I)中，U較佳為單鍵、亞甲基或伸乙基。
特別是，(i)當U為單鍵時，作為X，較佳為以－CO－Y、－SO2 －Y、－S－L－Y、－O－L－Y、－CO－L－Y、－SO2 －L－Y、－N(Q)－L－Y、－N(Q)－CO－Y或－N(Q)－SO2 －Y所表示之基(式中，L、Y及Q與上述[1]意思相同)，(ii)當U為亞甲基時，作為X，較佳為以－Y、－S－Z或－O－Z所表示之基(其中，Y為－NW11 W12 ，W11 、W12 及Z與上述[1]意思相同)，(iii)當U為伸乙基時，作為X，較佳為－Y(其中，Y為Z，Z與上述[1]意思相同)。
作為L，較佳為C1－3 低級伸烷基。
作為Z，較佳為可進行縮環之可取代之芳基或可進行縮環之可取代之雜芳基。在此情況下，作為可取代之芳基或可取代之雜芳基上可具有之取代基，較佳為鹵素原子、可取代之低級烷基或－OW13 (W13 與下述意思相同)。
作為可取代之環狀胺基、可取代之環烷基或可取代之雜環烷基上可具有之取代基，例如可舉出：側氧基、鹵素原子、氰基、可取代之低級烷基、可取代之低級烯基、可取代之低級炔基、可取代之低級烷基磺醯基、可取代之低級烷基亞磺醯基、－OW13 、－SW13 、－COW14 、－NW15 W16 、－SO2 NW15 W16 、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取 代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基等，該等基可相同或不同，可進行複數次取代。
作為可取代之芳基或可取代之雜芳基上可具有之取代基，例如可舉出：鹵素原子、硝基、氰基、可取代之低級烷基、可取代之低級烯基、可取代之低級炔基、可取代之低級烷基磺醯基、可取代之低級烷基亞磺醯基、－OW13 、－SW13 、－COW14 、－NW15 W16 、－SO2 NW15 W16 、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基等，該等基可相同或不同，可進行複數次取代。
於可進行縮環之可取代之環烷基、可進行縮環之可取代之雜環烷基、可進行縮環之可取代之芳基、及可進行縮環之可取代之雜芳基中，上述取代基可取代為進行縮環之相同或不同的複數個環上。
上述W13 為氫原子、可取代之低級烷基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基；W14 為氫原子、羥基、可取代之低級烷基、可取代之低級烷氧基、－NW17 W18 、可被自取代基群組A中選出的基所取代 之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基；W15 及W16 獨立為氫原子、可取代之低級烷基、－COW19 、－SO2 W20 、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基，或者兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可被自取代基群組B中選出的基所取代之環狀胺基；W17 及W18 獨立為氫原子、可取代之低級烷基、可取代之低級烷氧基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基(其中，並非同時為可取代之低級烷氧基)，或者兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可被自取代基群組B中選出的基所取代之環狀胺基；W19 為氫原子、可取代之低級烷基、可取代之低級烷氧基、－NW21 W22 、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基；W20 為可取代之低級烷基、－NW21 W22 、可被自取代基群組A 中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中所選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基；W21 及W22 獨立為氫原子、可取代之低級烷基、可取代之低級烷氧基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基(其中，並非同時為可取代之低級烷氧基)，或者兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可被自取代基群組B中選出的基所取代之環狀胺基。
作為可取代之低級烷基、可取代之低級伸烷基、可取代之低級烯基、可取代之低級炔基、可取代之低級烷基磺醯基、可取代之低級烷基亞磺醯基或可取代之低級烷氧基上可具有之取代基，可舉出：鹵素原子、氰基、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷基磺醯基、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷基亞磺醯基、－OW23 、－SW23 、－COW24 、－NW25 W26 、－SO2 NW25 W26 、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基等，該等基可相同或不同，可進行複數次取代。
上述W23 為氫原子、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基；W24 為氫原子、羥基、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷基、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷氧基、－NW27 W28 、可被自取代基組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基；W25 及W26 獨立為氫原子、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷基、－COW29 、－SO2 W30 、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基，或者兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可被自取代基群組B中選出的基所取代之環狀胺基；W27 及W28 獨立為氫原子、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷基、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷氧基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基(其 中，並非同時為可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷氧基)，或者兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可被自取代基群組B中選出的基所取代之環狀胺基；W29 為氫原子、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷基、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷氧基、－NW31 W32 、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基；W30 為可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷基、－NW31 W32 、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基；W31 及W32 獨立為氫原子、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷基、可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷氧基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之芳基、可被自取代基群組A中選出的基所取代之雜芳基、可被自取代基群組B中選出的基所取代之環烷基、或可被自取代基群組B中選出的基所取代之雜環烷基(其中，並非同時為可被自取代基群組C中選出的基所取代之低級烷氧基)，或者兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成可被自取代基群組B中選出的基所取代之環狀胺基。
[取代基群組A] 鹵素原子、氰基、硝基、羥基、低級烷基、鹵低級烷基、低級烷氧基、低級烯基、低級炔基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、低級烷基亞磺醯基、羧基、低級烷氧基羰基、低級醯基、胺甲醯基、(二)低級烷基胺甲醯基、胺基、(二)低級烷基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基
[取代基群組B] 側氧基、鹵素原子、氰基、羥基、低級烷基、鹵低級烷基、低級烷氧基、低級烯基、低級炔基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、低級烷基亞磺醯基、羧基、低級烷氧基羰基、低級醯基、胺甲醯基、(二)低級烷基胺甲醯基、胺基、(二)低級烷基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基
[取代基群組C] 鹵素原子、氰基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、低級烷基亞磺醯基、羧基、低級烷氧基羰基、低級醯基、胺甲醯基、(二)低級烷基胺甲醯基、胺基、(二)低級烷基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基
以下表示本發明之以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物之製造方法的一例。
[製法1]
[化9]
式中之L1 為鹵素原子或三氟甲烷磺醯氧基，L2 為氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯氧基、或三氟甲烷磺醯氧基，環A、環B、RA 、RB 、m、n、E、U及X與上述具有相同意思。
[步驟1] 可藉由將硝基化合物(2 )與胺化合物(3 )，於惰性溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1－甲基－2－吡咯啶酮、該等之混合溶劑等)或無溶劑中，在銅粉末等添加劑存在下或非存在下，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲胺基吡啶、氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽基胺基鈉(sodium hexamethyldisilazide)、六甲基二矽基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氟化銫、第三丁醇鉀、第三丁氧基鈉等)存在下，通常於－78℃~回流溫度下，反應30分鐘~3天，而轉換成硝基化合物(4)。
亦可藉由將硝基化合物(2 )與胺化合物(3 )，於惰性溶劑(例如，1,4－二烷、2－丙醇、第三丁醇、1,2－二甲氧基 乙烷、甲苯、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1－甲基－2－吡咯啶酮、水、該等之混合溶劑等)中，使用觸媒(例如，參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)等)，在配位子(例如，4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基、三(第三丁基)膦、2－(二環己基膦基)－2’－甲基聯苯、雙(2－二苯基膦基苯基)醚等)存在下或非存在下，在鹼(例如，碳酸銫、碳酸鉀、氟化銫、第三丁醇鉀、第三丁氧化鈉等)存在下，通常於室溫~回流溫度下，反應1小時~3天，而轉換成硝基化合物(4 )。
[步驟2] 可藉由利用通常的接觸還原法或還原劑法等將硝基化合物(4 )的硝基加以還原，而製造二胺化合物(5 )。接觸還原法係，例如可將硝基化合物(4 )於氫氣環境中，於惰性溶劑(例如，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸、水、該等之混合溶劑等)中，在觸媒(例如，鈀碳粉末、鉑碳粉末等)存在下，通常於室溫至回流溫度下，反應30分鐘~1天。還原劑法係例如可將硝基化合物(4 )於惰性溶劑(例如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、水、該等之混合溶劑等)中，在還原劑(例如，硼氫化鈉、亞硫酸氫鈉等)及添加劑(例如，溴化鎳(Ⅱ)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下或非存在下，通常於冰浴冷卻~回流溫度下，反應30分鐘~1天。
[步驟3] 可藉由通常的環化成為咪唑酮環之環化法等使二胺化合物(5 )進行環化，而製造本發明之含氮縮合環衍生物(I a)。環化反應係可將二胺化合物(5 )，於惰性溶劑(例如，四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、該等之混合溶劑等)中，使用試劑(例如，當E為氧原子時，為光氣、二光氣、三光氣、1,1’－羰基二咪唑等；當E為硫原子時，為二硫化碳、硫光氣等)，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲胺基吡啶、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下或非存在下，通常於冰浴冷卻~回流溫度下，反應30分鐘~1天。
[步驟4] 可藉由通常的方法將本發明之含氮縮合環衍生物(I a)烷基化，而製造本發明之以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物。烷基化反應係例如可將本發明之含氮縮合環衍生物(I a)，於烷基化試劑(6 )與惰性溶劑(例如，四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、丙醇、該等之混合溶劑等)中，在鹼(例如，碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等)存在下，視需要使用添加劑(例如，碘化鈉等)，通常於冰浴冷卻~回流溫度下，反應30分鐘~1天。
本發明之以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物中，E為氧原子之化合物，例如亦可藉由製法2~5之方法來製造。
[製法2]
式中之R1 為氫原子、低級烷基或芳基，L3 為氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲烷磺醯氧基，L1 、環A、環B、RA 、RB 、m、n、U及X與上述意思相同。
[步驟5] 可藉由利用於鹼性條件下、鈀條件下等之通常的偶合法，使具有脫離基之化合物與胺化合物縮合，而製造化合物(8 )。鹼性條件下之偶合法係例如可將具有脫離基之化合物(7 )與胺化合物(3 )，於惰性溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1－甲基－2－吡咯啶酮、該等之混合溶劑等)或無溶劑中，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲胺基吡啶、氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽基胺基鈉、六甲基二矽基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氟化銫、第三丁醇鉀、第三丁氧基鈉等)存在下，視需要使用銅粉末等添加劑，通常於－78℃~回流溫度下，反應30分鐘~1 天。
鈀條件下之偶合法，係例如可將具有脫離基之化合物(7 )與胺化合物(3 )，於惰性溶劑(例如，1,4－二烷、2－丙醇、第三丁醇、1,2－二甲氧基乙烷、甲苯、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1－甲基－2－吡咯啶酮、水、該等之混合溶劑等)中，使用觸媒(例如，參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(Ⅱ)、肆(三苯基膦)鈀(0)等)，在配位子(例如，4,5－雙(二苯基膦)－9,9－二甲基 、三(第三丁基)膦、2－(二環己基膦基)－2’－甲基聯苯、雙(2－二苯基膦基苯基)醚等)存在下或非存在下，在鹼(例如，碳酸銫、碳酸鉀、氟化銫、第三丁醇鉀、第三丁氧基鈉等)存在下，通常於室溫~回流溫度下，反應1小時~3天。
[步驟6] 亦可藉由利用與上述步驟5中記載之鈀條件下之偶合法同樣之方法，使胺化合物(9 )與具有脫離基之化合物(10 )發生縮合，而製造化合物(8 )。
於上述步驟5及6中，當R1 為低級烷基或芳基時，可藉由於惰性溶劑(例如，甲醇、乙醇、2－丙醇、四氫呋喃、水、該等之混合溶劑等)中，使用鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等)，通常於室溫~回流溫度下反應1小時~3天，而水解成羧基。
[步驟7] 可藉由使用化合物(8 )而進行庫爾修斯重排反應 (Curtius rearrangement reaction)，而製造本發明之含氮縮合環衍生物(I b)。庫爾修斯重排反應係可將化合物(8 )，於惰性溶劑(例如，1,4－二烷、1,2－二甲氧基乙烷、四氫呋喃、該等之混合溶劑等)中，使用試劑(例如，疊氮化磷酸二苯基酯(diphenylphosphoryl azide)等)，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲胺基吡啶等)存在下，通常於0℃~回流溫度下，處理1小時~1天。
[製法3]
式中之R2 為低級烷基，環A、環B、RA 、RB 、m、n、U、 X及L3 與上述意思相同。
[步驟8] 可藉由利用通常的接觸還原法或還原劑法等將硝基化合物(11 )加以還原，而製造胺化合物(12 )。接觸還原法係例如可將硝基化合物(11 )，於氫氣環境中，於惰性溶劑(甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸、水、該等之混合溶劑等)中，使用觸媒(鈀碳粉末、鉑碳粉末等)，通常於室溫至回流溫度下，處理30分鐘~1天。還原劑法係例如可將硝基化合物(11 )，於惰性溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、水、該等之混合溶劑等)中，使用還原劑(硼氫化鈉、亞硫酸氫鈉等)，在添加劑(溴化鎳(Ⅱ)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下或非存在下，通常於冰浴冷卻~室溫下，處理30分鐘~1天。
[步驟9] 可藉由將胺化合物(12 )進行胺甲酸酯化，而製造胺甲酸酯化合物(14 )。胺甲酸酯化反應係例如可將胺化合物(12 )與二碳酸酯或氯甲酸酯(13 )，於惰性溶劑(例如，四氫呋喃、二氯甲烷、N,N－二甲基甲醯胺、1,4－二烷、水、該等之混合溶劑等)中，在鹼(例如，六甲基二矽基胺基鈉、六甲基二矽基胺基鋰、三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲胺基吡啶、氫化鈉等)存在下或非存在下，通常於－78℃~回流溫度下，反應30分鐘~1天。再者，將胺基進行二胺甲酸酯化時，可藉由於惰性溶劑(甲醇、乙醇、2－丙醇、該等之混合溶劑等)中，在鹼(碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)存在下，通常於室溫~回流溫度下，反應1小時~1天，而獲得單胺基甲酸酯。
[步驟10] 亦可藉由使用化合物(15 )而進行庫爾修斯重排反應，而製造胺基甲酸酯化合物(14 )。庫爾修斯重排反應係可將化合物(15 )，於惰性溶劑(例如，1,4－二烷、1,2－二甲氧基乙烷、四氫呋喃、該等之混合溶劑等)中，使用試劑(例如，疊氮化磷酸二苯酯等)，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲胺基吡啶等)及醇(例如，甲醇、乙醇、第三丁醇等低級醇等)存在下，通常於0℃~回流溫度下，進行1小時~1天處理。
[步驟11] 可藉由將胺甲酸酯化合物(14 )與胺化合物(3 )，於惰性溶劑(例如，1,4－二烷、2－丙醇、第三丁醇、1,2－二甲氧基乙烷、甲苯、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1－甲基－2－吡咯啶酮、水、該等之混合溶劑等)中，使用觸媒(例如，參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(Ⅱ)、肆(三苯基膦)鈀(0)等，在配位子(例如，4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基、三(第三丁基)膦、2－(二環己基磷基)－2’－甲基聯苯、雙(2－二苯基膦基苯基)醚等)存在下或非存在下，在鹼(例如，碳酸銫、碳酸鉀、氟化銫、第三丁醇鉀、第三丁氧基鈉等)存在下，通常於室溫~回流溫度下，反應1小時~3天，而製造本發明之含氮縮合環衍生物(I b)。
[步驟11補充1] 於步驟11中，在獲得中間物(16 )之情況下，可藉由適當利用通常的方法進行脫保護，而製造二胺化合物(5 )。脫保護反應係例如可將中間物(16 )，於惰性溶劑(例如，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4－二烷、二氯甲烷、水、該等之混合溶劑等)中，使用試劑(例如，當中間物(16 )中R2 為第三丁基時，為鹽酸、三氟乙酸等)，通常於0℃~回流溫度下，反應30分鐘~1天。
[步驟11補充2] 亦可藉由以與上述步驟3記載的方法同樣之方式將二胺化合物(5 )環化，而製造本發明之含氮縮合環衍生物(I b)。
[製法4]
式中之環A、環B、RA 、RB 、m、n、U、X及L3 與上述意 思相同。
[步驟12] 可藉由將胺化合物(12 )，於惰性溶劑(例如，四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、該等之混合溶劑等)中，使用試劑(例如，光氣、二光氣、三光氣等)，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶等)存在下，通常於以冰浴冷卻~回流溫度下反應30分鐘~1天，而製造異氰酸酯化合物(17 )。
[步驟13] 可藉由將異氰酸酯化合物(17 )供給於與胺化合物(3 )之加成反應，而獲得脲化合物(19 )。加成反應係例如可於惰性溶劑(例如，四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、該等之混合溶劑等)中，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲胺基吡啶等)存在下或非存在下，通常於冰浴冷卻~回流溫度下，進行1小時~3天。
[步驟14] 可藉由將胺化合物(3 )，於惰性溶劑(例如，四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、該等之混合溶劑等)中，使用試劑(例如，光氣、二光氣、三光氣等)，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶等)存在下，通常於冰浴冷卻~回流溫度下反應30分鐘~1天，而製造異氰酸酯化合物(18 )。
[步驟15] 亦可藉由將異氰酸酯化合物(18 )供給於與胺化合物(12 )之加成反應，而獲得脲化合物(19 )。加成反應係例如可於 惰性溶劑(例如，四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、該等之混合溶劑等)中，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲胺基吡啶等)存在下或非存在下，通常於冰浴冷卻~回流溫度下，進行1小時~3天。
[步驟16] 亦可藉由將脲化合物(19 )供給於環化反應，而製造本發明之含氮縮合環衍生物(I b)。環化反應係例如可於惰性溶劑(例如，1,4－二烷、2－丙醇、第三丁醇、1,2－二甲氧基乙烷、甲苯、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1－甲基－2－吡咯啶酮、水、該等之混合溶劑等)中，使用觸媒(例如，參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(Ⅱ)、肆(三苯基膦)鈀(0)等)，在配位子(例如，4,5－雙(二苯基膦)－9,9－二甲基 、三(第三丁基)膦、2－(二環己基膦基)－2’－甲基聯苯、雙(2－二苯基膦基苯基)醚等)存在下或非存在下，在鹼(例如，碳酸銫、碳酸鉀、氟化銫、第三丁醇鉀、第三丁氧基鈉等)存在下，通常於室溫~回流溫度下，反應1小時~3天。
[製法5]
[化13]
式中之環A、環B、RA 、RB 、m、n、U、X、R2 及L1 與上述意思相同。
[步驟17] 可藉由以與上述步驟9同樣之方法將胺化合物(3 )之胺基進行胺甲酸酯化，而獲得胺甲酸酯化合物(20 )。
[步驟18] 可藉由利用上述步驟5所記載之鹼性條件下、鈀條件下等通常的偶合法，使胺甲酸酯化合物(20 )與硝基化合物(2 )縮合，而製造硝基化合物(21 )。
[步驟19] 可藉由利用上述步驟2所記載之接觸還原法、還原劑法等通常的還原方法，將硝基化合物(21 )的硝基加以還原，而製造胺化合物(22 )。
[步驟20] 亦可藉由將胺化合物(22 )於惰性溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1－甲基－2－吡咯啶酮、二甘醇二甲醚(diglyme)、該等之混合溶劑等)或無溶劑中，在鹼(例如，三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、 吡啶、4－二甲胺基吡啶、氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽基胺基鈉、六甲基二矽基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氟化銫、第三丁醇鉀、第三丁氧基鈉等)存在下或非存在下，通常於冰浴冷卻~回流溫度下反應30分鐘~1天，以進行環化，而製造本發明之含氮縮合環衍生物(I b)。
於上述製造方法中作為原料化合物所使用之胺化合物(3 )，例如亦可藉由通常的還原法等，將市售品或者依文獻記載的方法或將通常的合成方法加以組合的方法等而合成之硝基化合物(23 )加以還原而獲得。例如，可藉由以下製法6之方法來製造。
[製法6]
式中之環B、RB 、n、U及X與上述意思相同。
[步驟21] 可藉由利用上述步驟2所記載之接觸還原法、還原劑法等通常的還原方法將硝基化合物(23 )加以還原，而製造胺化合物(3 )。
再者，在上述製造方法中所使用之化合物或生成之化合物於反應條件下發生變化、或者具有抑制反應進行的官能基時，業者當可使用慣用之適當保護基將其加以保護，再 於適當的階段將其除去。
利用常法使本發明之以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物與前驅藥化試劑反應，藉此可製成將其羧基、羥基及/或胺基加以變換之前驅藥。又，本發明之以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物之前驅藥，可於「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁(廣川書店)所記載之生理條件下，變換成本發明之化合物(I)。作為此種前驅藥，對於羥基，可舉出：乙醯基或三甲基乙醯基等之低級醯基、甲氧基羰基或乙氧基羰基等之低級烷氧基羰基；對於羧基，可舉出：1－(甲氧基羰基氧基)乙基或1－(乙氧基羰基氧基)乙基等之(低級烷氧基羰氧基)低級烷基或1－(環戊氧基羰基氧基)乙基或1－(環己氧基羰基氧基)乙基等之(環烷基氧羰氧基)低級烷基等。此處，所謂低級烷氧基羰氧基，意指經上述低級烷氧基羰基取代之氧基，所謂(低級烷氧基羰基氧基)低級烷基，意指經上述低級烷氧基羰氧基取代之上述低級烷基。所謂環烷基氧基，係指經上述環烷基取代之氧基；所謂環烷基氧基羰基，意指經上述環烷氧基取代之羰基；所謂環烷基氧羰氧基，意指經上述環烷基氧羰基取代之氧基；所謂(環烷基氧羰氧基)低級烷基，意指經上述環烷基氧羰氧基取代之上述低級烷基。
以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物或其前驅藥，可利用常法，製成其藥理學容許之鹽。作為此種鹽，例如可舉出：鹽酸及硝酸等之無機酸鹽；乙酸及甲磺酸等之有機酸鹽；以及鈉鹽及鉀鹽；與N,N’－二苄基乙二胺及2－胺基 乙醇等有機鹼所形成之加成鹽。
以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或者其藥理學容許之鹽，有時於其純化或造鹽過程中，亦可以水合物或溶劑合物之型式獲得。本發明之以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物或其前驅藥或其藥理學容許之鹽中，亦包含與作為水合物或醫藥品而容許的溶劑所形成之溶劑合物。作為醫藥品而容許之溶劑，可舉出乙醇等。
進而，就以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物或其前驅藥而言，存在互變異構物、幾何異構物及/或光學異構物，本發明之醫藥組成物中可使用其中任一種異構物，又，亦可使用其混合物。
本發明之含氮縮合環衍生物(I)，具有優異之GnRH拮抗作用，可調節促性腺激素釋放激素之作用，且控制性腺刺激激素及性激素的產生、分泌。因此，本發明之含氮縮合環衍生物(I)或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，作為例如前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、早熟症、無月經症、月經前症候群、月經困難、多囊胞性卵巢症候群、紅斑狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眠障礙、痤瘡、禿頭症、阿爾茨海默氏病、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、腦下垂體腫瘤等性激素依賴性疾病等之預防或治療劑、生殖調節劑、避孕藥、排卵誘發劑或性激素依賴性癌術後復發預防劑等，乃極為有用。
可藉由將本發明之含氮縮合環衍生物(I)或其前驅藥 或其藥理學容許之鹽與慣用的製劑載體加以混合，而製備醫藥組成物。
製劑載體，可視下述之投予形態，適當地組合使用，例如可舉出：乳糖等之賦形劑；硬脂酸鎂等之潤滑劑；羧基甲基纖維素等之崩散劑；羥丙基甲基纖維素等之黏合劑；聚乙二醇等之界面活性劑；碳酸氫鈉等之發泡劑；環糊精等之助溶劑；檸檬酸等之酸味劑；四乙酸乙二胺二鈉等之穩定化劑；磷酸鹽等之pH值調整劑等。
作為本發明之醫藥組成物之投予形態，例如可舉出：散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑等之口服投予劑；注射劑、貼附劑、栓劑等之非經口投予劑等，較佳為經口投予劑。
較佳的是，以在成人每1日經口投予劑為0.1~1000 mg、注射劑為0.01~100 mg之範圍投予本發明之以通式(I)所表示之化合物或其藥理學容許之鹽之方式，來製造上述製劑。
又，本發明之醫藥組成物中亦可進一步含有其他藥劑。作為此種藥劑，例如可舉出：GnRH超致效劑(例如，乙酸亮丙瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組氨瑞林、德舍瑞林、梅特瑞林、高舍瑞林等)，化學療法劑(例如，異環磷醯胺(Ifosfamide)、阿黴素、培普利歐黴素(Peplomycin)、順鉑、環磷醯胺、5－FU、UFT、甲胺喋呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、紫衫醇、多烯紫衫醇等)，肽性GnRH拮抗劑(例如，西曲瑞克、加尼瑞克、阿 巴瑞克、奧札瑞克(ozarelix)、伊妥瑞克(Iturelix)、地加瑞克(Degarelix)、替維瑞克等(Teverelix))，5 α－還原酶抑制劑(例如，非那甾安、度他雄胺等)，α腎上腺素受體抑制劑(例如，坦索落辛(Tamsulosin)、西羅多辛(Silodosin)、烏拉地爾等)、芳香酶抑制劑(例如，法屈唑、來曲唑(Letrozole)、安美達(Anastrozole)、福美坦等)，腎上腺系雄激素產生抑制劑(例如，利阿唑等)，激素療法劑(例如，抗雌激素劑(他莫普芬(Tamoxifen)、氟維司群(Fulvestrant)等)、黃體激素劑(甲經孕酮(Medroxyprogesterone)等)、雄激素劑、雌激素劑、抗雄激素劑(奧生多龍(Oxendolone)、氟他胺(Flutamide)、尼魯米特(Nilutamide)、比卡魯胺(Bicalutamide)等)等)等。
[實施例]
利用以下之參考例、實施例及試驗例更詳細地說明本發明之內容，但本發明並不限定於其內容。
[參考例1]
<2,3－二氟－6－甲氧基苄基氯> 於室溫下，向2,3－二氟－6－甲氧基苯甲醇(6.97 g)之甲苯(100 mL)溶液中，滴加亞硫醯氯(4.4 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物(二次)後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(7.65 g)。
[參考例2]
<5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)苯甲醚> 將2,3－二氟－6－甲氧基苄基氯(7.65 g)、4－氯－2－甲氧基苯酚(6.34 g)、碳酸鉀(8.29 g)及碘化鈉(1.2 g)之N,N－二甲基甲醯胺(20 mL)混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，用二乙醚進行萃取。用1 mol/L氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水依次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/二乙醚＝5/1)中再加以濾取，以相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(8.6 g)。
[參考例3]
使用相對應之原料物質，以與參考例2同樣之方法而獲得。
[參考例4]
<5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)－4－硝基苯甲醚> 於冰浴冷卻下，向5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)苯甲醚(8.6 g)之乙酸酐(54 mL)懸浮液中，滴加60%硝酸(2.9 mL)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。向反應混合物中滴加水(54 mL)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水及混合溶劑(正己烷/乙醇＝4/1)清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(9.41 g)。
[參考例5]
使用相對應之原料物質，以與參考例4同樣之方法而獲得。
[參考例6]
<2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)－4－甲氧基苯胺> 於冰浴冷卻下，向5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)－4－硝基苯甲醚(9.41 g)、溴化鎳(Ⅱ)(0.29 g)、四氫呋喃(100 mL)及甲醇(100 mL)之混合物中，添加硼氫化鈉(2.97 g)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水二次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~3/2)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(7.77 g)。
[參考例7]
使用相對應之原料物質，以與參考例6同樣之方法而獲得。
[參考例8]
<2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)－4－甲氧基苯胺鹽酸鹽> 於冰浴冷卻下，向5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)－4－硝基苯甲醚(7.04 g)、溴化鎳(Ⅱ)(0.21 g)、四氫呋喃(100 mL)及甲醇(100 mL)之混合物中，添加硼氫化鈉(2.22 g)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水二次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解 於乙酸乙酯(20 mL)中，於冰浴冷卻下滴加鹽酸(4 mol/L乙酸乙酯溶液，10 mL)，攪拌5分鐘。向混合物中添加二異丙醚(30 mL)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用二異丙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(6.54 g)。
[參考例9]
使用相對應之原料物質，以與參考例8同樣之方法而獲得。
[參考例10]
<2－氯－5－巰基苯胺> 於冰浴冷卻下，向濃鹽酸(30 mL)與冰(25 g)之混合物中添加錫(29.7 g)，繼而添加4－氯－3－硝基苯磺醯氯(6.4 g)，於冰浴冷卻下攪拌1.5小時後，於90℃下攪拌2小時。濾去不溶物，將濾液於室溫下攪拌一晚。濾取析出之結晶，用水清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(2.95 g)。
[參考例11]
<2－氯－5－(1－甲基－1－苯基乙硫基)苯胺> 於室溫下，向水(10 mL)與濃硫酸(10 mL)之混合物中添加2－氯－5－巰基苯胺(1.6 g)，攪拌15分鐘。向混合物中滴加2－苯基－2－丙醇(1.36 g)之四氫呋喃(10 mL)溶液，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入冰水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶 劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(1.62 g)。
[參考例12]
<2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯胺> 向1,2,3,4－四氫喹啉(3.12 g)及碳酸氫鈉(2.66 g)之四氫呋喃(60 mL)懸浮液中，依次添加水(6 mL)及4－氯－3－硝基苯磺醯氯(5.4 g)之四氫呋喃(30 mL)溶液，於室溫下攪拌一晚。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、1 mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依次清洗後，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得1－[(4－氯－3－硝基苯基)磺醯基]－1,2,3,4－四氫喹啉(5.0 g)。將其溶解於四氫呋喃(45 mL)中，於冰浴冷卻下添加甲醇(45 mL)、溴化鎳(Ⅱ)(0.15 g)及硼氫化鈉(1.61 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水依次清洗後，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(4.33 g)。
[參考例13]
<4－(第三丁氧基羰基胺基)－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯甲醚> 向2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.66 g)之四氫呋喃(10 mL)溶液中，添加4－二甲胺基吡 啶(73 mg)及二碳酸二(第三丁基)酯(0.87 g)，加熱回流一晚。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加甲醇(10 mL)及碳酸鉀(0.83 g)，加熱回流2小時。向反應混合物中添加水後，將其注入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鈉乾燥萃取物後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.79 g)。
[參考例14]
<2,6－二氯－4－甲氧基菸鹼酸> 於－78℃下，向二異丙基胺(1.83 mL)之四氫呋喃(40 mL)溶液中，添加正丁基鋰(2.64 mol/L正己烷溶液，4.52 mL)，於相同溫度下攪拌5分鐘。向反應混合物中滴加2,6－二氯－4－甲氧基吡啶(1.93 g)之四氫呋喃(10 mL)溶液，於相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加乾冰(5 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及2 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(1.2 g)。
[參考例15]
<2,6－二溴菸鹼酸> 於室溫下，向2,6－二溴－3－甲醯基吡啶(0.3 g)之第三 丁醇(12 mL)－水(1 mL)溶液中，依次添加磷酸二氫鈉(0.14 g)、2－甲基－2－丁烯(0.32 g)及亞氯酸鈉(0.36 g)之水(2 mL)溶液，攪拌2小時。將反應混合物注入水中，添加1 mol/L鹽酸調整為酸性，用乙酸乙酯進行萃取。用水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(0.28 g)。
[參考例16]
使用相對應之原料物質，以與參考例11同樣之方法而獲得。
[參考例17]
<5－(第三丁氧基羰基胺基)－6－碘吡啶－2－羧酸甲酯> 將5－胺基吡啶－2－羧酸甲酯(2.92 g)、碘(3.9 g)及過碘酸鈉(1.64 g)之N,N－二甲基甲醯胺(24 mL)混合物於60℃下攪拌二天。將反應混合物冷卻至室溫後，添加10%亞硫酸鈉水溶液，攪拌10分鐘。濾取結晶，用水清洗後，於減壓下乾燥，而獲得5－胺基－6－碘吡啶－2－甲酸甲酯(3.26 g)。於－14℃下，向六甲基二矽基胺基鈉(1.03 mol/L四氫呋喃溶液，7.68 mL)中，滴加5－胺基－6－碘吡啶－2－甲酸甲酯(1 g)之四氫呋喃(5 mL)溶液，於相同溫度下攪拌10分鐘。向混合物中滴加二碳酸二(第三丁基)酯(0.82 g)之四氫呋喃(3 mL)溶液，於相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸(13.6 mL)，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加2－ 丙醇(2.8 mL)及水(3.4 mL)，於80℃下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。濾取結晶，用混合溶劑(2－丙醇/水＝5/6)清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(0.82 g)。
[參考例18]
使用相對應之原料物質，以與參考例12同樣之方法而獲得。
[參考例19]
<2－氰基－4－甲基－5－硝基吡啶> 於冰浴冷卻下，向2－羥基－4－甲基－5－硝基吡啶(5 g)及三乙胺(12.2 mL)之二氯甲烷(150 mL)溶液中，用10分鐘添加三氟甲磺酸酐(7.1 mL)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以二氯甲烷進行萃取。將萃取物於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝6/1)將殘渣加以純化，而獲得2－三氟甲烷磺醯基氧基－4－甲基－5－硝基吡啶(7.9 g)。向其中添加N,N－二甲基甲醯胺(200 mL)、氰化鋅(3.24 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.85 g)，於氬氣環境中80℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾去不溶物，向濾液中添加水及乙酸乙酯，分取有機層。用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(3.54 g)。
[參考例20]
<4－甲基－5－硝基吡啶－2－甲酸乙酯> 於冰浴冷卻下，向濃硫酸(45 mL)中添加乙醇(100 mL)，繼而添加2－氰基－4－甲基－5－硝基吡啶(3.54 g)，安裝回流冷卻器，於120℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，再注入冰中，用二乙醚進行萃取。用二氯甲烷對水層進行萃取後，合併萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(3.23 g)。
[參考例21]
<5－胺基－2－氰基－4－甲基吡啶> 於冰浴冷卻下，向2－氰基－4－甲基－5－硝基吡啶(1.86 g)及氯化銨(3.05 g)之水(50 mL)懸浮液中，用10分鐘添加鋅(7.46 g)，於相同溫度下攪拌1小時。向反應混合物中添加乙酸乙酯(50 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。濾去不溶物，分取濾液的有機層。用飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(0.7 g)。
[參考例22]
<5－胺基－4－甲基吡啶－2－羧酸乙酯> 將4－甲基－5－硝基吡啶－2－羧酸乙酯(3.23 g)及10%鈀碳粉末(0.65 g)之乙醇(50 mL)混合物於氫氣環境中在室溫下攪拌一晚。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，而獲得 標記化合物(2.74 g)。
[參考例23]
<5－(第三丁氧基羰基胺基)－6－碘－4－甲基吡啶－2－羧酸乙酯> 將5－胺基－4－甲基吡啶－2－羧酸乙酯(2.58 g)、碘(2.91 g)及過碘酸鈉(1.22 g)之N,N－二甲基甲醯胺(20 mL)混合物於60℃下攪拌六天。將反應混合物冷卻至室溫後，添加1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯進行二次萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得5－胺基－6－碘－4－甲基吡啶－2－羧酸乙酯(2.31 g)。於－10℃下，向六甲基二矽基胺基鈉(1.03 mol/L四氫呋喃溶液，10.5 mL)中，滴加5－胺基－6－碘－4－甲基吡啶－2－羧酸乙酯(1.51 g)之四氫呋喃(9 mL)溶液，於相同溫度下攪拌10分鐘。向混合物中滴加二碳酸二(第三丁基)旨(1.18 g)之四氫呋喃(4 mL)溶液，於相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1~2/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(1.11 g)。
[參考例24]
使用相對應之原料物質，以與參考例23同樣之方法而 獲得。
[參考例25]
使用2－胺基－3,5－二溴吡來代替5－胺基－6－碘－4－甲基吡啶－2－羧酸乙酯，以與參考例23同樣之方法而獲得。
[參考例26]
<6－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－2－氯－4－甲氧基菸鹼酸> 向以日本專利特開平10－59942記載的方法而獲得之6－氯－2－羥基甲基－4－甲氧基吡啶(1.85 g)及咪唑(0.87 g)之N,N－二甲基甲醯胺(30 mL)溶液中，添加第三丁基二甲基氯矽烷(1.77 g)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用二乙醚進行萃取。用水二次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝85/15)將殘渣加以純化，而獲得2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－6－氯－4－甲氧基吡啶(2.83 g)。於－78℃下，向N,N－二異丙基胺(0.54 mL)之四氫呋喃(20 mL)溶液中，添加正丁基鋰(2.77 mol/L正己烷溶液，1.25 mL)，於相同溫度下攪拌5分鐘。添加2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－6－氯－4－甲氧基吡啶(1 g)之四氫呋喃(5 mL)溶液，於相同溫度下攪拌20分鐘。添加N,N－二甲基甲醯胺(0.32 mL)，於相同溫度下攪拌10分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液，於室溫下攪拌5分鐘。將混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫 酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘渣加以純化，而獲得6－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－2－氯－4－甲氧基－3－甲醯基吡啶(0.28 g)。使用6－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－2－氯－4－甲氧基－3－甲醯基吡啶來代替2,6－二溴－3－甲醯基吡啶，以與參考例15同樣之方法而獲得標記化合物。
[參考例27]
<4－氟－5－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－2－甲氧基苯磺醯氯> 將2－氟－4－甲氧基苯胺(2.22 g)及鄰苯二甲酸酐(2.33 g)之N,N－二甲基甲醯胺(16 mL)懸浮液於120℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣結晶懸浮於乙酸乙酯(5 mL)中，於室溫下攪拌10分鐘後，添加正己烷(25 mL)。濾取結晶，於減壓下乾燥，而獲得3－氟－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)苯甲醚(3.35 g)。將其懸浮於1,2－二氯乙烷(12.4 mL)中，於冰浴冷卻下滴加氯磺酸(1.81 mL)，加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加亞硫醯氯(4.5 mL)及N,N－二甲基甲醯胺(0.048 mL)，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，添加水，分取有機層。用飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除 去。將殘渣結晶懸浮於乙酸乙酯(10 mL)中，添加正己烷(30 mL)。濾取結晶，以正己烷清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(3.6 g)。
[參考例28~30]
使用相對應之原料物質，以與參考例27同樣之方法而獲得。
[參考例31]
<4－氟－3－硝基苯磺醯氯> 向2－氟硝基苯(2.33 g)中添加發煙硫酸(20 mL)，於60℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，將其注入含氯化鉀(10 g)之冰中，於室溫下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水清洗後，於減壓下乾燥，而獲得4－氟－3－硝基苯磺酸(3.15 g)。於冰浴冷卻下，向磷醯氯(85 mL)中添加4－氟－3－硝基苯磺酸(3.15 g)及五氯化磷(2.82 g)，加熱回流一晚。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮。向殘渣中加入冰水，以二乙醚進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(2.65 g)。
[參考例32]
<5－氯－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－2－巰基苯甲醚> 向4－氯－5－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－2－ 甲氧基苯磺醯氯(0.83 g)之四氫呋喃(10 mL)懸浮液中，添加三苯基膦(1.98 g)及水(1.5 mL)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加水及乙酸乙酯，分取有機層。用飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.62 g)。
[參考例33]
使用相對應之原料物質，以與參考例32同樣之方法而獲得。
[參考例34]
<2－氯－5－巰基－4－甲氧基苯胺> 向5－氯－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－2－巰基苯甲醚(0.65 g)之四氫呋喃(20 mL)溶液中，添加肼一水合物(0.5 mL)，加熱回流1.5小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.3 g)。
[參考例35]
使用相對應之原料物質，以與參考例34同樣之方法而獲得。
[參考例36]
使用相對應之原料物質，以與參考例10同樣之方法而獲得。
[參考例37~38]
使用相對應之原料物質，以與參考例32及參考例34同樣之方法而獲得。
[參考例39]
<2－氟－5－巰基苯胺> 向5－溴－2－氟苯胺(4.15 g)、3－巰基丙酸甲酯(2.62 g)、4,5－雙(二苯基磷基)－9,9－二甲基 (0.63 g)及N,N－二異丙基乙胺(5.64 g)之1,4－二烷(80 mL)混合物中，添加參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)(0.3 g)，於氬氣環境中加熱回流一晚。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/1~5/1~2/1)將殘渣加以純化，而獲得2－氟－5－(2－甲氧基羰基乙硫基)苯胺(4.62 g)。將其溶解於四氫呋喃(120 mL)中，於－78℃下添加第三丁醇鉀(1 mol/L四氫呋喃溶液，80.6 mL)，於相同溫度下攪拌15分鐘。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸(81 mL)，升溫至室溫，攪拌5分鐘。將混合物注入乙酸乙酯中，分取有機層。用飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(1.85 g)。
[參考例40]
<4－氯－2－甲氧基－5－硝基苯胺> 於冰浴冷卻下，向4－氯－2－甲氧基苯胺(1.88 g)之濃硫酸(18 mL)懸浮液中，用15分鐘添加硝酸胍(1.46 g)，於 相同溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物注入經冰浴冷卻之飽和碳酸鈉水溶液中，濾取析出之結晶。將結晶溶解於乙酸乙酯中，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(1.94 g)。
[參考例41]
<2－氟－6－甲氧基苄基溴> 於冰浴冷卻下，向2－氟－6－甲氧基苯甲醇(0.78 g)及三乙胺(0.91 mL)之乙酸乙酯(12 mL)溶液中，添加甲磺醯氯(0.43 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘。濾去不溶物，用乙酸乙酯(4 mL)清洗不溶物。將濾液與清洗液合併，添加溴化鋰一水合物(2.62 g)，於55℃下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝7/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.82 g)。
[參考例42~43]
使用相對應之原料物質，以與參考例41同樣之方法而獲得。
[參考例44]
<2－氯－6－甲氧基苄基溴> 將3－氯－2－甲基苯甲醚(2 g)、N－溴化琥珀酸醯亞胺(2.39 g)、2,2’－偶氮雙(2－甲基丙腈)(32 mg)之四氯化碳(15 mL)混合物加熱回流3小時。濾去不溶物，將濾液於 減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(2.9 g)。
[參考例45]
<2－(2－氟－6－甲氧基苯基)－2－丙醇> 於冰浴冷卻下，向2－氟－6－甲氧基苯甲酸甲酯(0.92 g)之四氫呋喃(12.5 mL)溶液中，添加甲基碘化鎂(3.0 mol/L二乙醚溶液，5 mL)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.8 g)。
[參考例46~51]
使用相對應之原料物質，以與參考例45同樣之方法而獲得。
[參考例52]
<2－氯－4－甲氧基－5－[1－(2－甲氧基苯基)－1－甲基乙硫基]苯胺> 於冰浴冷卻下，向濃硫酸(6 mL)中添加水(6 mL)，於相同溫度下攪拌10分鐘。向混合物中添加2－氯－5－巰基－4－甲氧基苯胺(0.5 g)及2－(2－甲氧基苯基)－2－丙醇(0.88 g)之四氫呋喃(6 mL)溶液，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物注入冰水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水、飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.3 g)。
[參考例53~73]
使用相對應之原料物質，以與參考例52同樣之方法而獲得。
[參考例74]
<2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙硫基)苯胺> 向2－苯基－2－丙醇(0.45 g)之1,2－二氯乙烷(5 mL)溶液中，依次添加碘化鋅(0.53 g)及5－氯－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－2－巰基苯甲醚(1 g)之1,2－二氯乙烷(5 mL)溶液，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘渣加以純化，而獲得5－氯－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－2－(1－甲基－1－苯基乙硫基)苯甲醚(1.32 g)。將其溶解於四氫呋喃(20 mL)中，添加肼一水合物(0.73 mL)，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾去不溶物，向濾液中添加水及乙酸乙酯，分取有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.74 g)。
[參考例75~85]
使用相對應之原料物質，以與參考例74同樣之方法而獲得。
[參考例86]
<2－氟－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯胺> 向2,3,4,5－四氫－1H－苯并[B]氮呯(0.37 g)、三乙胺(0.35 mL)及4－二甲胺基吡啶(26 mg)之二氯甲烷(8 mL)溶液中，添加4－氟－3－硝基苯磺醯氯(0.5 g)，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用1 mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(7 mL)中，添加甲醇(7 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(23 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉(0.24 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.26 g)。
[參考例87~97]
使用相對應之原料物質，以與參考例86同樣之方法而獲得。
[參考例98]
<3－胺基－4－氯－N－(2－氟－6－甲氧基苯基)－N－甲基苯磺醯胺> 向2－氟－6－甲氧基苯胺(0.56 g)、碳酸氫鈉(0.67 g)及水(2 mL)之四氫呋喃(20 mL)混合物中，添加4－氯－3－硝基苯磺醯氯(1.0 g)之四氫呋喃(10 mL)溶液，於室溫下攪拌一晚。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用1 mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依次清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝2/3)將殘渣加以純化，而獲得4－氯－N－(2－氟－6－甲氧基苯基)－3－硝基苯磺醯胺(0.56 g)。將其溶解於N,N－二甲基甲醯胺(15 mL)中，於冰浴冷卻下添加碘甲烷(0.15 mL)及氫化鈉(55%，75 mg)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得4－氯－N－(2－氟－6－甲氧基苯基)－N－甲基－3－硝基苯磺醯胺(0.4 g)。將其溶解於四氫呋喃(3 mL)中，添加甲醇(3 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(12 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉(0.12 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/ 乙酸乙酯＝1/4)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.3 g)。
[參考例99~106]
使用相對應之原料物質，以與參考例98同樣之方法而獲得。
[參考例107]
<2－氟－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)－4－甲氧基苯胺> 向2,3,4,5－四氫－1H－苯并[B]氮呯(0.24 g)、三乙胺(0.23 mL)及4－二甲胺基吡啶(17 mg)之二氯甲烷(8 mL)溶液中，添加4－氟－5－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－2－甲氧基苯磺醯氯(0.5 g)，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用1 mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得5－氟－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)苯甲醚(0.57 g)。將其溶解於四氫呋喃(11 mL)中，添加肼一水合物(0.29 mL)，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝2/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.32 g)。
[參考例108~121]
使用相對應之原料物質，以與參考例107同樣之方法而 獲得。
[參考例122]
<5－胺基－4－氯－2－甲氧基－N－甲基－N－(1－甲基－1－苯基乙基)苯磺醯胺> 向4－氯－5－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－2－甲氧基苯磺醯氯(0.2 g)之二氯甲烷(6 mL)溶液中，添加2－胺基－2－苯基丙烷(70 mg)、三乙胺(0.11 mL)及4－二甲胺基吡啶(6 mg)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於N,N－二甲基甲醯胺(6 mL)中，於冰浴冷卻下添加碘甲烷(0.057 mL)及氫化鈉(55%，22 mg)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(10 mL)中，添加肼一水合物(0.11 mL)，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾去不溶物。向濾液中添加水及乙酸乙酯，分取有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶液：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(97 mg)。
[參考例123~126]
使用相對應之原料物質，以與參考例122同樣之方法而獲得。
[參考例127]
使用相對應之原料物質，以與參考例27及參考例122同樣之方法而獲得。
[參考例128]
<5－苄基硫基－2－氯苯胺> 向2－氯－5－巰基苯胺(0.64 g)及苄基溴(0.52 mL)之N,N－二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中，添加碳酸鉀(0.61 g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝7/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.37 g)。
[參考例129~131]
使用相對應之原料物質，以與參考例128同樣之方法而獲得。
[參考例132]
<N－(5－胺基－4－氯－2－甲氧基苯基)－N－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基)乙醯胺> 向4－氯－2－甲氧基－5－硝基苯胺(0.3 g)、碳酸氫鈉(0.37 g)之四氫呋喃(4.5 mL)混合物中，添加氯化乙醯(0.12 mL)，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用1 mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/ 乙酸乙酯＝3/7)將殘渣加以純化，而獲得N－(4－氯－2－甲氧基－5－硝基苯基)乙醯胺(0.24 g)。將其溶解於N,N－二甲基甲醯胺(5 mL)中，於冰浴冷卻下添加2,3－二氟－6－甲氧基苄基溴(0.28 g)及氫化鈉(55%，48 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(4 mL)中，添加甲醇(4 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(11 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉(0.11 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝3/7)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.27 g)。
[參考例133]
使用相對應之原料物質，以與參考例132同樣之方法而獲得。
[參考例134]
<5－氟－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)苯酚> 於冰浴冷卻下，向5－氟－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)苯甲醚(0.57 g)之二氯甲烷(12 mL)溶液中，添加 三溴化硼(1 mol/L二氯甲烷溶液，3.53 mL)，於室溫下攪拌3小時“向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.46 g)。
[參考例135]
使用相對應之原料物質，以與參考例134同樣之方法而獲得。
[參考例136]
<4－胺基－5－氯－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯酚> 將5－氯－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)苯酚(0.49 g)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，添加肼一水合物(0.25 mL)，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，濾去不溶物。將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.27 g)。
[參考例137]
<4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯胺> 向5－氟－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)苯酚(0.46 g)及碳酸銫(0.48 g)之N,N－二甲基甲醯胺(5 mL)懸浮液中，添加1－溴－2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙烷(0.25 mL)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得5－氟－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－1－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]苯(66 mg)。將其溶解於四氫呋喃(3 mL)中，添加肼一水合物(0.026 mL)，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，濾去不溶物。將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(52 mg)。
[參考例138]
使用相對應之原料物質，以與參考例134及參考例137同樣之方法而獲得。
[參考例139]
<2－[4－胺基－5－氯－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯氧基]－N－甲基乙醯胺> 向5－氯－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)苯酚(0.26 g)及碳酸鉀(0.11 g)之N,N－二甲基甲醯胺(3 mL)懸浮液中添加溴乙酸乙酯(0.078 mL)，於室溫下攪拌2小時。用 乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1~1/9)將殘渣加以純化，而獲得2－[5－氯－2－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)－4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)苯氧基]乙酸乙酯(0.29 g)。向其中添加四氫呋喃(10 mL)、甲醇(5 mL)、水(5 mL)及氫氧化鋰一水合物(0.21 g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(5 mL)，添加1,1’－羰基二咪唑(0.16 g)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加甲基胺(40%甲醇溶液，2.5 mL)，於室溫下攪拌5小時後，於50℃下攪拌1小時。將反應混合物注入2 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.14 g)。
[參考例140]
<5－(1－{2－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]苯基}－1－甲基乙硫基)－2－氯苯胺> 使用2－氯－5－巰基苯胺來代替2－氯－5－巰基－4－甲氧基苯胺，使用2－{2－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基〕苯基}－2－丙醇來代替2－(2－甲氧基苯基)－2－丙醇，以 與參考例52同樣之方法，獲得2－氯－5－{1－〔2－(2－羥基乙氧基)苯基]－1－甲基乙硫基}苯胺。向所得2－氯－5－{1－[2－(2－羥基乙氧基)苯基]－1－甲基乙硫基}苯胺(0.55 g)及咪唑(0.14 g)之N,N－二甲基甲醯胺(3 mL)溶液中，添加第三丁基二甲基矽烷基氯(0.24 g)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加水，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.66 g)。
[參考例141]
<3－胺基－4－氯－N－甲基－N－苯基苯甲醯胺> 向4－氯－3－硝基苯甲酸(1 g)及N,N－二甲基甲醯胺(2滴)之四氫呋喃(5 mL)溶液中，添加乙二醯氯(0.64 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣之四氫呋喃(5 mL)溶液添加於N－甲基苯胺(0.58 g)及碳酸氫鈉(0.63 g)之四氫呋喃(5 mL)混合物中，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝2/1)將殘渣加以純化，而獲得4－氯－3－硝基－N－甲基－N－苯基苯甲醯胺(1.3 g)。將其溶解於四氫呋喃(20 mL)中，添加甲醇(20 mL)、溴化鎳(Ⅱ)(54 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉 (0.56 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(1.15 g)。
[參考例142]
使用相對應之原料物質，以與實施例1同樣之方法而獲得。
[參考例143]
<4－氯－5－硝基鄰苯二酚> 於冰浴冷卻下，向4－氯－2－甲氧基苯酚(26.6 g)之N,N－二甲基甲醯胺(85 mL)溶液中添加碳酸鉀(46.3 g)及碘甲烷(15.6 mL)，於相同溫度下攪拌1小時後，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用二乙醚進行萃取。用1 mol/L氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水依次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於乙酸酐(160 mL)中，於約15℃下滴加60%硝酸(13.5 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加水(0.3 L)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－氯－4,5－二甲氧基－1－硝基苯(32.2 g)。向其中添加乙酸(133 mL)及47%氫溴酸(167 mL)，安裝回流冷卻器，於140℃下攪拌62小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。 向殘渣中添加水，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加甲苯(100 mL)及正己烷(100 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用正己烷清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(19.6 g)。
[參考例144]
<5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基苯酚> 於冰浴冷卻下，向4－氯－5－硝基鄰苯二酚(10.4 g)之N,N－二甲基甲醯胺(55 mL)溶液中添加氫化鈉(55%，5.04 g)，於相同溫度下攪拌10分鐘後，向反應混合物中添加N,N－二甲基甲醯胺(11 mL)。繼而，於冰浴冷卻下，添加2,3－二氟－6－甲氧基苄基溴(14.3 g)之N,N－二甲基甲醯胺(22 mL)溶液。於相同溫度下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1.5小時。用水稀釋反應混合物後，將其注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝7/3~1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(18.5 g)。
[參考例145]
使用相對應之原料物質，以與參考例144同樣之方法而獲得。
[參考例146]
<4－氯－2－甲氧基－5－硝基苯酚> 向4－氯－2－甲氧基苯酚(14.0 g)及碳酸鉀(16.6 g)之 N,N－二甲基甲醯胺(80 mL)懸浮液中，添加苄基溴(9.52 mL)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用二乙醚進行萃取。用1 mol/L氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於乙酸酐(160 mL)，於約16℃下滴加60%硝酸(8.53 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物冰浴冷卻，滴加水(160 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水及混合溶劑(乙醇/正己烷＝1/4)清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－苄氧基－5－氯－4－硝基苯甲醚(21.7 g)。向其中添加三氟乙酸(100 mL)，安裝回流冷卻器，於75℃下攪拌3小時。將反應混合物注入混合溶劑(乙酸乙酯/水)中，濾去不溶物。分取濾液之有機層，用水及飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加正己烷(500 mL)，濾取不溶物，用混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(7.7 g)。
[參考例147]
<2－溴－4－氯－5－硝基苯酚> 於冰浴冷卻下，向2－溴－4－氯苯酚(20.7 g)及三乙胺(16.7 mL)之乙酸乙酯(200 mL)溶液中添加氯甲酸乙酯(10.5 mL)，於相同溫度下攪拌1小時。以0.5 mol/L鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次清洗反應混合物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。於冰浴冷卻下，向殘渣中添加濃硫酸(70 mL)，於相 同溫度下攪拌15分鐘。於冰浴冷卻下，滴加發煙硝酸(7 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘。升溫至室溫後，將反應混合物注入冰中，於室溫下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水清洗後，於減壓下乾燥，而獲得4－溴－2－氯－5－乙氧基羰基氧基－1－硝基苯(32.1 g)。向其中添加甲醇(250 mL)及碳酸氫鈉(24.9 g)，於室溫下攪拌24小時。繼而，添加碳酸鉀(6.84 g)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入水(500 mL)中，攪拌下緩慢添加1 mol/L鹽酸以使pH值成為3，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和食鹽水清洗萃取物後，用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(22.6 g)。
[參考例148]
<2,3－二氟－6－[2－(甲氧基甲基氧基)乙氧基]苯甲醇> 將2,3－二氟－6－羥基苯甲醛(2.17 g)、2－(甲氧基甲基氧基)乙基溴(1.92 mL)、碳酸鉀(2.85 g)及碘化鈉(0.41 g)之N,N－二甲基甲醯胺(20 mL)混合物於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用二乙醚進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得2,3－二氟－6－[2－(甲氧基甲基氧基)乙氧基]苯甲醛(1.02 g)。將其溶解於四氫呋喃(15 mL)中，添加水(1.5 mL)及硼氫化鈉 (92 mg)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入10%食鹽水中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(1.0 g)。
[參考例149]
使用相對應之原料物質，以與參考例148同樣之方法而獲得。
[參考例150~151]
使用相對應之原料物質，以與參考例41同樣之方法而獲得。
[參考例152]
<2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺> 向4－氯－2－甲氧基－5－硝基苯酚(0.67 g)及2－氟－6－甲氧基苄基溴(0.66 g)之N,N－二甲基甲醯胺(3 mL)溶液中，添加碳酸鉀(0.54 g)，於室溫下攪拌三日。將反應混合物注入水中，於室溫下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水及混合溶劑(二乙醚/正己烷＝1/3)清洗後，於減壓下乾燥，而獲得5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基苯甲醚(0.97 g)。將其溶解於四氫呋喃(15 mL)中，添加甲醇(15 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(31 mg)。於冰浴冷卻下向混合物中添加硼氫化鈉(0.32 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除 去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~3/2)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.79 g)。
[參考例153~156]
使用相對應之原料物質，以與參考例152同樣之方法而獲得。
[參考例157]
<5－{6－[2－(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]－2,3－二氟苄氧基}－2－氯苯胺> 向6－[2－(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]－2,3－二氟苯甲醇(0.54 g)、4－氯－3－硝基苯酚(0.31 g)及三苯基膦(0.54 g)之四氫呋喃(4 mL)溶液中，添加偶氮二甲酸二異丙酯(40%甲苯溶液，1.03 mL)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(6 mL)，添加甲醇(6 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(20 mg)，於冰浴冷卻下向混合物中添加硼氫化鈉(0.2 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水二次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，依次以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1~1/1)及胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1~2/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.75 g)。
[參考例158]
<2－[4－胺基－5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸乙酯> 向5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基苯酚(5 g)及碳酸鉀(3.16 g)之N,N－二甲基甲醯胺(15 mL)懸浮液中，添加溴乙酸乙酯(2.2 mL)，於室溫下攪拌三天。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(75 mL)，添加甲醇(75 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(0.17 g)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉(1.73 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1~2/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(4.11 g)。
[參考例159~166]
使用相對應之原料物質，以與參考例158同樣之方法而獲得。
[參考例167]
<2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基甲基氧基苯胺> 於冰浴冷卻下，向5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基苯酚(0.52 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.52 mL) 之二氧甲烷(5 mL)溶液中，添加(氯甲基)甲基醚(0.17 mL)，於室溫下攪拌三日。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(7.5 mL)，添加甲醇(7.5 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(17 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉(0.17 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.4 g)。
[參考例168]
<2－氯－4－(2－氟乙氧基)－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯胺> 向5－氟－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基苯酚(0.35 g)、2－氟乙醇(71 mg)及三苯基膦(0.31 g)之四氫呋喃(1.5 mL)溶液中，添加偶氮二甲酸二異丙酯(40%甲苯溶液，0.68 mL)，於室溫下攪拌1小時。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1~1/1)將反應混合物純化，而獲得2－氯－4－(2－氟乙氧基)－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－1－硝基苯(0.24 g)。將其溶解於四氫呋喃(5 mL)中，添加甲醇(3 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(7 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉(70 mg)，於相同溫度 下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.2 g)。
[參考例169]
使用相對應之原料物質，以與參考例168同樣之方法而獲得。
[參考例170]
<2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2,2－二甲基－1,3－二烷－5－基氧基)苯胺> 向5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基苯酚(1.38 g)及碳酸鉀(0.83 g)之丙酮(10 mL)懸浮液中，添加2－溴丙二酸二乙酯(0.89 mL)，於室溫下攪拌三日。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~3/2)將殘渣加以純化，而獲得2－[5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基苯氧基]丙二酸二乙酯(1.35 g)。將其溶解於四氫呋喃(53 mL)中，於－10℃下添加氫化二異丁基鋁(1.02 mol/L正己烷溶液，26.3 mL)，於冰浴冷卻下攪拌3小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。濾去不溶物， 用水及飽和食鹽水清洗濾液後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/9)將殘渣加以純化，而獲得2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(1,3－二羥基－2－丙氧基)－1－硝基苯(0.47 g)。向其中添加2,2－二甲氧基丙烷(10 mL)、對甲苯磺酸一水合物(43 mg)及分子篩4A，加熱回流1小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝7/1~3/2)將殘渣加以純化，而獲得2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2,2－二甲基－1,3－二烷－5－基氧基)－1－硝基苯(0.37 g)。將其溶解於四氫呋喃(4 mL)中，添加甲醇(4 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(9 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉(91 mg)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.24 g)。
[參考例171]
<4－溴－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－1－硝基苯> 向2－溴－4－氯－5－硝基苯酚(22.6 g)及2,3－二氟－6－甲氧基苄基溴(20.1 g)之N,N－二甲基甲醯胺(85 mL)溶液中，添加碳酸鉀(17.6 g)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加水(400 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。濾取析出之 結晶，用水清洗後，於減壓下乾燥。將結晶懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝20/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(29.7 g)。
[參考例172]
<2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2,2－二甲基－1,3－二氧戊環－4－基甲基)苯胺> 向4－溴－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－1－硝基苯(0.82 g)之1,4－二烷(40 mL)溶液中，添加烯丙基三(正丁基)錫(0.74 mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.46 g)，安裝回流冷卻器，於氬氣環境中120℃下攪拌一晚。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1~3/1)將殘渣加以純化，而獲得4－烯丙基－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－1－硝基苯(0.68 g)。將其溶解於四氫呋喃(20 mL)中，添加水(10 mL)、50%N－甲基味啉－N－氧化物水溶液(0.96 mL)及微膠囊化氧化鋨(Ⅷ)(約10%，0.23 g)，於室溫下攪拌四天。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/4)將殘渣加以純化，而獲得2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2,3－二羥基丙基)－1－硝基苯(0.29 g)。使用其來代替2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(1,3－二羥基－2－丙氧基)－1－硝基苯，以與參考例170同樣之方法，獲得標記化合物。
[參考例173]
<3－[4－胺基－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]丙酸乙酯> 將4－溴－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－1－硝基苯(3.06 g)、丙烯酸乙酯(1.64 mL)、乙酸鈀(Ⅱ)(84 mg)、參(2－甲基苯基)膦(0.23 g)及三乙胺(5.2 mL)之乙腈(30 mL)混合物加熱回流一晚。將反應混合物冷卻至室溫後，將其注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~2/1)將殘渣加以純化，而獲得5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基肉桂酸乙酯(2.46 g)。將其溶解於四氫呋喃(30 mL)中，添加甲醇(30 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(63 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉(0.65 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.69 g)。
[參考例174]
<2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙基)苯胺> 向4－溴－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－1－硝基 苯(3.06 g)之甲苯(120 mL)溶液中，添加乙烯基三(正丁基)錫(2.4 mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.87 g)，於氬氣環境中加熱回流一晚。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。向殘渣中添加四氫呋喃(30 mL)、水(30 mL)及0.5 mol/L氟化鉀水溶液(30 mL)，於室溫下攪拌1小時。濾去不溶物，用乙酸乙酯清洗不溶物。將濾液與清洗液合併，分取有機層，用飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣結晶懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－1－硝基－4－乙烯基苯(2.32 g)。將其溶解於四氫呋喃(65 mL)中，於冰浴冷卻下滴加硼烷－四氫呋喃錯合物(1.2 mol/L四氫呋喃溶液，9 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌一晚。於冰浴冷卻下，向反應混合物中添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(30 mL)及30%過氧化氫水(30 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌1小時。繼而，於90℃下攪拌1小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.38 g)。
[參考例175]
<4－[4－胺基－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]丁酸乙酯> 向4－溴－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－1－硝基苯(2.04 g)之四氫呋喃(10 mL)懸浮液中，添加4－乙氧基－4－側氧基丁基溴化鋅(0.5 mol/L四氫呋喃溶液，12 mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.2 g)，於氬氣環境中室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~3/2)將殘渣加以純化，而獲得4－[5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基苯基]丁酸乙酯(0.72 g)。將其溶解於四氫呋喃(5 mL)中，添加甲醇(5 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(11 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加硼氫化鈉(0.12 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~3/2)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.41 g)。
[參考例176]
<4－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯胺> 於冰浴冷卻下，向4－氯－2－羥甲基苯酚(1.01 g)及三乙胺(2.67 mL)之四氫呋喃(13 mL)溶液中添加三光氣(0.95 g)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。 向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。於冰浴冷卻下，向殘渣中添加濃硫酸(9.7 mL)，於相同溫度下攪拌15分鐘。於冰浴冷卻下，向混合物中滴加發煙硝酸(0.44 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，升溫至室溫。將反應混合物注入冰中，於室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取混合物，用水(二次)及飽和食鹽水(二次)清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/2)將殘渣加以純化，而獲得4－氯－2－羥甲基－5－硝基苯酚(0.34 g)。將其溶解於N,N－二甲基甲醯胺(5 mL)中，添加碳酸鉀(0.51 g)及2,3－二氟－6－甲氧基苄基溴(0.44 g)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加水及1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣結晶懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)中，再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－硝基苯甲醇(0.24 g)。將其溶解於N,N－二甲基甲醯胺(4 mL)中，添加咪唑(89 mg)，繼而添加第三丁基二甲基氯矽烷(0.15 g)之N,N－二甲基甲醯胺(2 mL)溶液，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑： 正己烷/乙酸乙酯＝7/1~2/1)將殘渣加以純化，而獲得4－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－1－硝基苯(0.25 g)。將其溶解於四氫呋喃(2.5 mL)中，添加甲醇(2.5 mL)及溴化鎳(Ⅱ)(6 mg)。於冰浴冷卻下向混合物中添加硼氫化鈉(60 mg)，於相同溫度下攪拌30分鐘，繼而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~2/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.19 g)。
[參考例177]
<4,6－二羥基－2－甲基－5－硝基嘧啶> 於冰浴冷卻下，向發煙硝酸(50 mL)中緩慢添加4,6－二羥基－2－甲基嘧啶(25 g)，於相同溫度下攪拌15分鐘。向反應混合物中添加冰水(500 mL)，於室溫下攪拌直至冰溶解。濾取析出之結晶，用水清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(26.6 g)。
[參考例178]
<4,6－二氯－2－甲基－5－硝基嘧啶> 向4,6－二羥基－2－甲基－5－硝基嘧啶中添加磷醯氯(160 mL)及N,N－二乙基苯胺(49.4 mL)，安裝回流冷卻器，於110℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將其注入冰中，於室溫下攪拌直至冰溶解。添加二乙醚，於 相同溫度下攪拌10分鐘後，濾去不溶物，分取濾液之有機層。用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/1~9/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(24.7 g)。
[參考例179]
<4－氯－6－甲氧基－2－甲基－5－硝基嘧啶> 於冰浴冷卻下，向4,6－二氯－2－甲基－5－硝基嘧啶(6.54 g)之甲醇(31.5 mL)溶液中滴加甲醇鈉(28%甲醇溶液，6.05 mL)，於相同溫度下攪拌1小時後，於室溫下攪拌1.5天。將反應混合物注入水中，用二乙醚進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝9/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(5.7 g)。
[參考例180]
使用相對應之原料物質，以與參考例179同樣之方法而獲得。
[參考例181]
<4－乙醯基－6－氯－2－甲基－5－硝基嘧啶> 安裝回流冷卻器，於氬氣環境中、85℃下，將4,6－二氯－2－甲基－5－硝基嘧啶(3.12 g)、三丁基(1－乙氧基乙烯基)錫(5.3 mL)及二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(0.53 g)之四氫呋喃(60 mL)混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻至 室溫後，添加0.5 mol/L氟化鉀水溶液(20 mL)，於室溫下攪拌1小時。濾去不溶物，用乙酸乙酯清洗不溶物。將濾液與清洗液合併，分取有機層。用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/1~4/1)將殘渣加以純化。將生成物溶解於乙酸乙酯中，添加0.5 mol/L氟化鉀水溶液(20 mL)及水(20 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。濾去不溶物，用乙酸乙酯萃取濾液。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得4－氯－6－(1－乙氧基乙烯基)－2－甲基－5－硝基嘧啶(3.65 g)。將其溶解於丙酮(30 mL)中，添加對甲苯磺酸一水合物(2.28 g)，加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/1~4/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(2.32 g)。
[參考例182]
<2－氟甲基－4,6－二羥基－5－硝基嘧啶> 於冰浴冷卻下，一面攪拌一面向氟乙腈(11 g)之乙醇(10.9 mL)－二乙醚(186 mL)溶液中吹入鹽酸氣體直至飽和後，於相同溫度下攪拌4小時。濾取析出之結晶，用二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－氟乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(24.9 g)。將其懸浮於乙醇(50 mL)中，添加含有氨(約5 g)之乙醇(130 mL)，於室溫下攪拌一晚。濾取結晶，以二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－氟乙醯基脒鹽 酸鹽(16.3 g)。向甲醇鈉(28%甲醇溶液，83.6 mL)及甲醇(145 mL)之混合物中添加2－氟乙醯基脒鹽酸鹽(16.3 g)，繼而添加丙二酸二乙酯(22.0 mL)，加熱回流11小時。將反應混合物於減壓下濃縮，向殘渣中添加水(145 mL)。向混合物中添加濃鹽酸(18 mL)，調整為酸性，於室溫下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水及二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－氟甲基－4,6－二羥基嘧啶(20.1 g)。於冰浴冷卻下，向發煙硝酸(36 mL)與乙酸(18 mL)之混合物中緩慢添加2－氟甲基－4,6－二羥基嘧啶(20.1 g)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冰浴冷卻，添加冷水，於室溫下攪拌1小時。濾取析出之結晶，用水及二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(16.8 g)。
[參考例183]
使用相對應之原料物質，以與參考例182同樣之方法而獲得。
[參考例184]
使用O－甲基異尿素半硫酸鹽來代替2－氟乙醯基脒鹽酸鹽，以與參考例182同樣之方法而獲得。
[參考例185]
<2－二氟甲基－4,6－二羥基－5－硝基嘧啶> 將丙二醯胺(5.1 g)及乙醇鈉(20%乙醇溶液，34.3 g)之甲醇(125 mL)混合物於室溫下攪拌1小時。向混合物中添加2,2－二氟乙酸乙酯(6.31 mL)，加熱回流10小時。 繼而於室溫下攪拌一晚後，添加1 mol/L鹽酸直至pH值成為3。將混合物注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水清洗萃取物後，用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得2－二氟甲基－4,6－二羥基嘧啶(2.36 g)。使用其來代替4,6－二羥基－2－甲基嘧啶，以與參考例177同樣之方法，獲得標記化合物。
[參考例186]
<2－乙醯氧基甲基－4,6－二羥基－5－硝基嘧啶> 於冰浴冷卻下，一面攪拌一面向52%羥基乙腈水溶液(50 g)之乙醇(26.6 mL)－二乙醚(460 mL)混合物中吹入鹽酸氣體直至飽和後，於相同溫度下攪拌4小時。以傾斜法除去上清液後，將結晶懸浮於2－丙醇中再加以濾取，用二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－羥基乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(29.2 g)。將其懸浮於乙醇(50 mL)中，添加含有氨(約15 g)之乙醇(210 mL)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物於減壓下濃縮後，將殘渣結晶懸浮於二乙醚中再加以濾取。用二乙醚清洗結晶後，於減壓下乾燥，而獲得2－羥基乙醯基脒鹽酸鹽(22.7 g)。向乙醇鈉(20%乙醇溶液，209.8 g)及乙醇(100 mL)之混合物中，添加2－羥基乙醯基脒鹽酸鹽(22.7 g)，繼而添加丙二酸二乙酯(31.2 mL)，加熱回流7小時。將反應混合物於減壓下濃縮，向殘渣中添加水(150 mL)。向混合物中添加濃鹽酸(40 mL)，調整為酸性，於室溫下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水、乙醇及二乙醚依次清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－羥甲基－4,6－二羥基嘧啶(19 g)。於內溫10~15℃下，向發煙硝酸(35 mL)及乙酸(17.5 mL)之混合物中，緩慢添加2－羥甲基－4,6－二羥基嘧啶(19 g)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冰浴冷卻，添加冷水，於室溫下攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水、乙醇及二乙醚依次清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－羥甲基－4,6－二羥基－5－硝基嘧啶(23.3 g)。於105℃下，將所得2－羥甲基－4,6－二羥基－5－硝基嘧啶(10.3 g)之乙酸(66 mL)－乙酸酐(66 mL)懸浮液攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。將殘渣固體懸浮於水中再加以濾取，用水及二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(7.35 g)。
[參考例187~188]
使用相對應之原料物質，以與參考例186同樣之方法而獲得。
[參考例189~195]
使用相對應之原料物質，以與參考例178及參考例179同樣之方法而獲得。在施行與參考例179同樣之方法時，適當添加四氫呋喃作為溶劑。
[參考例196]
<4－羥基－6－甲基嘧啶－5－甲酸乙酯> 將丙二酸二乙酯(4.8 mL)、原乙酸三乙酯(17 mL)、乙 酸酐(0.11 mL)及氯化鋅(1.2 g)之混合物於140℃下攪拌。於30、90、120分鐘後，添加乙酸酐(各0.11 mL)，繼而於相同溫度下攪拌一晚。將反應混合物冷卻至室溫，濾去不溶物。將濾液於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~7/3)將殘渣加以純化，而獲得2－(1－乙氧基亞乙基)丙二酸二乙酯(5.02 g)。於冰浴冷卻下，向2－(1－乙氧基亞乙基)丙二酸二乙酯(4.13 g)之乙醇(15 mL)溶液中，添加甲脒(formamidine)鹽酸鹽(1.73 g)及氫氧化鉀(2.21 g)之水(7.5 mL)溶液，於室溫下攪拌二日。向反應混合物中添加乙酸加以中和，添加乙酸乙酯(30 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝9/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(1.5 g)。
[參考例197]
<2,4－二羥基－6－甲基嘧啶－5－甲酸甲酯> 於冰浴冷卻下，向3－胺基丁烯酸甲酯(2.0 g)之二乙醚(15 mL)懸浮液中，滴加乙氧基羰基異氰酸酯(2 g)之二乙醚(5 mL)溶液，於相同溫度下攪拌4小時。濾取不溶物，用二乙醚清洗後，於減壓下乾燥。向其中添加25%三乙胺水溶液(20 mL)，於50℃下攪拌一晚。繼而，於60℃下攪拌4小時。將反應混合物於減壓下濃縮，將殘渣結晶懸浮於二氯甲烷中再加以濾取，用二氯甲烷清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(1.59 g)。
[參考例198]
<2,4－二羥基－6－甲氧基－5－硝基嘧啶> 用20分鐘向巴比妥酸(51.2 g)之甲醇(1 L)懸浮液中滴加濃硫酸(80 mL)，於室溫下攪拌22小時。濾取結晶，以甲醇、冷水及二乙醚依次清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2,4－二羥基－6－甲氧基嘧啶(52.9 g)。於約15℃下，向發煙硝酸(20 mL)及濃硫酸(10 mL)之混合物中緩慢添加2,4－二羥基－6－甲氧基嘧啶(14.2 g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加冰水(150 mL)，於室溫下攪拌30分鐘後，濾取結晶，用水清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(7.4 g)。
[參考例199~201]
使用相對應之原料物質，以與參考例178同樣之方法而獲得。
[參考例202~203]
使用相對應之原料物質，以與參考例178及參考例181同樣之方法而獲得。
[參考例204~206]
使用相對應之原料物質，以與參考例158同樣之方法而獲得。
[參考例207]
使用相對應之原料物質，以與參考例182同樣之方法而獲得。
[參考例208]
使用相對應之原料物質，以與參考例178及參考例179同樣之方法而獲得。
[參考例209]
使用相對應之原料物質，以與參考例158同樣之方法而獲得。
[參考例210]
<3－(第三丁氧基羰基胺基)－6－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－2－碘－4－甲基吡啶> 於－78℃下，向5－(第三丁氧基羰基胺基)－6－碘－4－甲基吡啶－2－甲酸乙酯(1.94 g)之甲苯(48 mL)溶液中添加氫化二異丁基鋁(0.99 mol/L甲苯溶液，25 mL)，於冰浴冷卻下攪拌2小時後，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1~1/9)將殘渣加以純化，而獲得3－(第三丁氧基羰基胺基)－6－羥甲基－2－碘－4－甲基吡啶(1 g)。將其溶解於N,N－二甲基甲醯胺(5 mL)中，添加咪唑(0.24 g)及第三丁基二甲基氯矽烷(0.46 g)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝7/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(1.3 g)。
[參考例211]
使用相對應之原料物質，以與實施例40同樣之方法而獲得。
[實施例1]
<3－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 於－78℃下，向2－氯菸鹼酸(0.47 g)及2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.99 g)之四氫呋喃(5 mL)混合物中，添加六甲基二矽基胺基鋰(1.05 mol/L正己烷溶液，8.57 mL)，於相同溫度下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加四氫呋喃(4 mL)，緩慢升溫至室溫，攪拌一晚。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行二次萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣及三乙胺(1.25 mL)之1,4－二烷(10 mL)混合物中添加疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(0.71 mL)，於室溫下攪拌1小時後，加熱回流2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/2~1/4)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.94 g)。
[實施例2]
使用相對應之原料物質，以與實施例1同樣之方法而獲得。
[實施例3]
<3－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯 基]－1－(2－羥基乙基)－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向3－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(33 mg)之N,N－二甲基甲醯胺(1 mL)溶液中，添加氫化鈉(55%，10 mg)，於室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加乙酸(2－溴乙酯)(0.04 mL)及觸媒量之碘化鈉，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(3 mL)－甲醇(2 mL)中，添加甲醇鈉(28%甲醇溶液，0.02 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於二乙醚中再加以濾取，用二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(21 mg)。
[實施例4]
<5－氯－3－[2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向2,6－二氯菸鹼酸(0.58 g)及2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺鹽酸鹽(0.7 g)之1－甲基－2－吡咯啶酮(4 mL)混合物中，添加氫化鈉(55%，0.35 g)，於120℃下攪拌一晚。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後， 以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)中再加以濾取，以相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥。向所得固體中添加1,4－二烷(5 mL)、三乙胺(0.31 mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.24 mL)，於室溫下攪拌1小時後，加熱回流4小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.16 g)。
[實施例5~6]
使用相對應之原料物質，以與實施例4同樣之方法而獲得。
[實施例7]
<5－(正丁氧基羰基)－3－[2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 安裝回流冷卻器，於一氧化碳環境中、130℃下，將5－氯－3－[2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]“比啶－2－酮(0.14 g)、乙酸鈀(Ⅱ)(7 mg)、1,3－雙(二苯基磷基)丙烷(12 mg)、三乙胺(0.13 mL)及正丁醇(2 mL)之二甲基亞碸(3 mL)混合物攪拌一晚。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，以1 mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依次清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/2)將殘渣加以純化，而獲得標記化 合物(0.13 g)。
[實施例8]
<5－羧基－3－[2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向5－(正丁氧基羰基)－3－[2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑〔4,5－b]吡啶－2－酮(0.11 g)、四氫呋喃(2 mL)、甲醇(1 mL)及水(1 mL)之混合物中，添加氫氧化鋰一水合物(43 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸調整為酸性，用乙酸乙酯進行萃取。以10%食鹽水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/2~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(23 mg)。
[實施例9]
<5－氯－3－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 將2,6－二氯－3－硝基吡啶(0.97 g)、2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(1.81 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.87 mL)之乙腈(15 mL)混合物加熱回流12小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)中再加以濾取，以相同溶劑清 洗後，於減壓下乾燥，而獲得6－氯－2－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－3－硝基吡啶(1.24 g)。於冰浴冷卻下，向所得6－氯－2－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－3－硝基吡啶(0.6 g)及溴化鎳(Ⅱ)(13 mg)之四氫呋喃(4 mL)－甲醇(4 mL)懸浮液中，添加硼氫化鈉(0.14 g)，於冰浴冷卻下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝7/3~2/3)將殘渣加以純化，而獲得3－胺基－6－氯－2－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]吡啶(0.48 g)。將所得3－胺基－6－氯－2－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]吡啶(0.28 g)溶解於四氫呋喃(6 mL)中，於室溫下添加氫化鈉(55%，66 mg)，於室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加三光氣(59 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸調整為酸性，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.18 g)。
[實施例10~11]
使用相對應之原料物質，以與實施例9同樣之方法而獲 得。
[實施例12~13]
使用相對應之原料物質，以與實施例7及實施例8同樣之方法而獲得。
[實施例14]
使用相對應之原料物質，以與實施例1、實施例7及實施例8同樣之方法而獲得。
[實施例15]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 將4－氯－2－甲氧基嘧啶－5－甲酸乙酯(0.22 g)、2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺鹽酸鹽(0.4 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.37 mL)之乙腈(3 mL)混合物加熱回流1.5小時。將反應混合物注入水中，添加乙酸乙酯，濾取不溶物。用水及乙酸乙酯清洗所濾取之固體後，於減壓下乾燥，而獲得4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－2－甲氧基嘧啶－5－甲酸乙酯(91 mg)。向其中添加甲醇(2 mL)及1 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.9 mL)，於50℃下攪拌1小時。向混合物中添加四氫呋喃(1 mL)，於50℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1 mol/L鹽酸(1.0 mL)，攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，用水及乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－2－甲氧基嘧啶－5－甲酸(57 mg)。向其中 添加1,4－二烷(1 mL)、三乙胺(0.049 mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.026 mL)，於室溫下攪拌1小時後，加熱回流2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/5)將殘渣加以純化。將生成物懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)中再加以濾取，以相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(20 mg)。
[實施例16]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－氰基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 安裝回流冷卻器，於120℃下將2,4－二氯嘧啶－5－甲酸甲酯(0.41 g)、2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺鹽酸鹽(0.81 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.73 ml)之乙腈(9 mL)混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水(9 mL)，於室溫下攪拌1小時。濾取析出之結晶，以水清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－氯－4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]嘧啶－5－甲酸甲酯(0.88 g)。向所得2－氯－4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]嘧啶－5－甲酸甲酯(0.35 g)之二甲基亞碸(6 mL)懸浮液中，添加氰化鉀(0.13 g)之水(1 mL)溶液及1,4－二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(25 mg)，於30℃下攪拌10小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水(二次)及飽和食鹽水依次清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘 渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)中再加以濾取，以相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥，而獲得4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－2－氰基嘧啶－5－甲酸甲酯(0.22 g)。向所得4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－2－氰基嘧啶－5－甲酸甲酯(0.12 g)中添加四氫呋喃(3 mL)、水(1.5 mL)及氫氧化鋰一水合物(30 mg)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸調整為酸性，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)中再加以濾取，以相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥，而獲得4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－2－氰基嘧啶－5－甲酸(75 mg)。向其中添加1,4－二烷(2 mL)、三乙胺(0.066 mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.034 mL)，於室溫下攪拌1小時後，加熱回流2小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(46 mg)。
[實施例17]
<2－胺甲醯基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－氰基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(43 mg)之二甲基 亞碸(2 mL)溶液中，添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.14 mL及30%過氧化氫水(0.02 mL)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加10%亞硫酸鈉水溶液，攪拌10分鐘後，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)中再加以濾取，以相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(3 mg)。
[實施例18]
<2－羧基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向9－[2－氯－5－(2,3－二氯－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－氰基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.12 g)中添加鹽酸(20%乙醇溶液，3 mL)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加水，濾取析出之結晶。用水及乙二醚清洗結晶後，於減壓下乾燥。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯)將所得結晶加以純化，而獲得9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－乙氧基羰基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(93 mg)。向所獲得之9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－乙氧基羰基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(50 mg)中添加四氫呋喃(4 mL)、甲醇(2 mL)、水(2 mL)及氫氧化鋰一水合物(40 mg)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸調整為酸性，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽 水清洗萃取物後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於二乙醚中再加以濾取，用水及二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(22 mg)。
[實施例19]
<2－胺基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 將2－氯－4－〔2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]嘧啶－5－羧酸甲酯(0.58 g)、疊氮化鈉(0.37 g)、水(1 mL)及N,N－二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物於60℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，攪拌10分鐘，濾取析出之結晶。用水清洗結晶後，於減壓下乾燥，而獲得2－疊氮基－4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]嘧啶－5－甲酸甲酯(0.56 g)。將其溶解於四氫呋喃(12 mL)中，添加三苯基膦(0.43 g)及水(1.5 mL)，於室溫下攪拌一晚後，加熱回流1小時。於減壓下將溶劑蒸餾除去，向殘渣中添加水，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)中再加以濾取，以相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥。將所得固體溶解於乙酸(5 mL)中，添加水(5 mL)，於100℃下攪拌11小時。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加四氫呋喃(4 mL)、甲醇(2 mL) 及2 mol/L氫氧化鈉水溶液(2 mL)，於50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加2 mol/L鹽酸(2.5 mL)及水，於室溫下攪拌10分鐘。濾取析出之結晶，用水及二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得2－胺基－4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]嘧啶－5－甲酸鹽酸鹽(58 mg)。向其中添加1,4－二烷(1 mL)、三乙胺(0.064 mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.027 mL)，於室溫下攪拌1小時後，加熱回流一晚。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝10/1)將反應混合物加以純化，而獲得標記化合物(32 mg)。
[實施例20]
<3－[2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向2－氯菸鹼酸(0.13 g)及2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯胺(0.3 g)之N,N－二甲基甲醯胺(2 mL)混合物中，添加銅粉末(6 mg)及碳酸鉀(0.13 g)，加熱回流8小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於1,4－二烷(10 mL)中，添加三乙胺(0.42 mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.26 mL)，於100℃下攪拌3小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙 酯＝1/1~1/2)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(48 mg)。
[實施例21]
使用相對應之原料物質，以與實施例20同樣之方法而獲得。
[實施例22]
<9－[2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 將4－氯嘧啶－5－甲酸乙酯(0.4 g)、2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯胺(0.69 g)及氫化鈉(55%，98 mg)之1－甲基－2－吡咯啶酮(8 mL)混合物於100℃下攪拌2小時。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1~2/1)將殘渣加以純化，而獲得4－[2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基胺基]嘧啶－5－甲酸乙酯(0.42 g)。向其中添加乙醇(8 mL)、四氫呋喃(2 mL)及5 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.77 mL)，於室溫下攪拌三天。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，調整為酸性，濾取析出之結晶。用水清洗結晶後，於減壓下乾燥，而獲得4－[2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基胺基]嘧啶－5－甲酸(0.37 g)。將所獲得之4－[2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基胺基]嘧啶－5－甲酸(0.1 g)溶解於1,4－二烷(2 mL)中，添加三 乙胺(0.094 mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.058 mL)，於100℃下攪拌3小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/2~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(80 mg)。
[實施例23]
使用相對應之原料物質，以與實施例22同樣之方法而獲得。
[實施例24]
<3－[2－氯－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向3－[2－氯－5－(1－甲基－l－苯基乙硫基)苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]“比啶－2－酮(50 mg)之二氯甲烷(2 mL)溶液中，添加3－氯過苯甲酸(78 mg)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣結晶懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)中再加以濾取，以相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(42 mg)。
[實施例25]
使用相對應之原料物質，以與實施例24同樣之方法而獲得。
[實施例26]
<3－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－硫酮> 安裝回流冷卻器，於130℃下將2－氯－3－硝基吡啶(0.12 g)、2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.26 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.14 mL)之乙腈(3 mL)混合物攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(4 mL)－甲醇(4 mL)中，於冰浴冷卻下添加溴化鎳(Ⅱ)(9 mg)及硼氫化鈉(89 mg)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝67/33~35/65)將殘渣加以純化，而獲得3－胺基－2－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]吡啶(62 mg)。將其溶解於四氫呋喃(2 mL)中，添加氫化鈉(55%，20 mg)及硫光氣(0.012 mL)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加N,N－二甲基甲醯胺(1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/2)將殘渣加以純 化，而獲得標記化合物(28 mg)。
[實施例27]
<1－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－c]吡啶－2－酮> 向4－(第三丁氧基羰基胺基)－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯甲醚(0.2 g)之N,N－二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，添加氫化鈉(55%，21 mg)，於室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加4－氯－3－硝基吡啶(78 mg)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(5 mL)－甲醇(5 mL)中，於冰浴冷卻下添加溴化鎳(Ⅱ)(5 mg)及硼氫化鈉(53 mg)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水二次清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝9/1)將殘渣加以純化，而獲得3－胺基－4－{N－(第三丁氧基羰基)－N－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]胺基}吡啶(53 mg)。將其溶解於二甘醇二甲醚(1 mL)中，於150℃下攪拌3小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇 ＝10/1)將殘渣加以純化。將所得生成物溶解於乙酸乙酯中，添加二乙醚及正己烷，濾取析出之結晶，用乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(6 mg)。
[實施例28~30]
使用相對應之原料物質，以與實施例1同樣之方法而獲得。
[實施例31]
使用相對應之原料物質，以與實施例15同樣之方法而獲得。
[實施例32]
使用相對應之原料物質，以與實施例1、實施例7及實施例8同樣之方法而獲得。
[實施例33~34]
使用相對應之原料物質，以與實施例7及實施例8同樣之方法而獲得。
[實施例35~36]
使用相對應之原料物質，以與實施例24同樣之方法而獲得。
[實施例37]
<3－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－5－甲氧基羰基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 將5－(第三丁氧基羰基胺基)－6－碘吡啶－2－甲酸甲酯(0.14 g)、2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧 基苯胺(0.18 g)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)(10 mg)、4,5－雙(二苯基膦)－9,9－二甲基 (13 mg)及第三丁氧基鈉(48 mg)之四氫呋喃(3 mL)混合物加熱回流22小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸(0.02 mL)，直接以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/2~1/3)加以純化，而獲得上述化合物(81 mg)。
[實施例38]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－乙氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於－20℃下，向4,6－二氯－5－硝基嘧啶(1.75 g)之乙腈(30 mL)懸浮液中，添加2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(1.98 g)及N,N－二異丙基乙胺(1.15 mL)，緩慢升溫至室溫，攪拌2.5天。向反應混合物中添加水及乙酸乙酯，攪拌10分鐘。濾去不溶物，分取濾液之有機層。以10%食鹽水及飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝7/3~9/11)將殘渣加以純化。將生成物懸浮於混合溶劑(正己烷/二乙醚＝3/1)中再加以濾取，以相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥，而獲得6－氯－4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－5－硝基嘧啶(1.34 g)。向所獲得之6－氯－4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－5－硝基嘧啶(0.15 g)之1－甲基－2－吡咯啶酮(1 mL)溶液中，添加乙醇鈉(20%乙醇溶液，0.21 g)，於60℃下 攪’拌2小時。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－乙氧基－5－硝基嘧啶(0.12 g)。將其溶解於四氫呋喃(3 mL)－甲醇(3 mL)中，添加10%鉑碳粉末(20 mg)，於氫氣環境中室溫下攪拌2小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~2/3)將殘渣加以純化，而獲得5－胺基－4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－乙氧基嘧啶(70 mg)。將其溶解於四氫呋喃(3 mL)中，添加氫化鈉(55%，23 mg)，於室溫下攪拌10分鐘。向混合物中添加三光氣(18 mg)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)中再加以濾取，用相同溶劑清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(42 mg)。
[實施例39]
使用相對應之原料物質，以與實施例38同樣之方法而獲得。
[實施例40]
<3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙硫基)苯基]－5－ 乙氧基羰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 將5－(第三丁氧基羰基胺基)－6－碘－4－甲基吡啶－2－甲酸乙酯(0.2 g)、2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙硫基)苯胺(0.15 g)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)(23 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基 (29 mg)及第三丁氧基鈉(66 mg)之四氫呋喃(4 mL)混合物於氫氣環境中加熱回流一晚。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，濾去不溶物。用1 mol/L鹽酸及飽和食鹽水清洗濾液後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(90 mg)。
[實施例41]
使用相對應之原料物質，以與實施例40同樣之方法而獲得。
[實施例42]
<3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]－5－乙氧基羰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙硫基)苯基]－5－乙氧基羰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(90 mg)之二氯甲烷(4 mL)溶液中添加3－氯過苯甲酸(76 mg)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加10%亞硫酸鈉水溶液，於室溫下攪拌10分鐘後，用乙 酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/2)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(71 mg)。
[實施例43]
<5－羧基－3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙磺醯基)苯基]－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]嘧啶－2－酮> 向3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]－5－乙氧基羰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(36 mg)、四氫呋喃(2 mL)、甲醇(1 mL)及水(1 mL)之混合物中，添加氫氧化鋰一水合物(56 mg)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸調整為酸性，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(33 mg)。
[實施例44~45]
使用相對應之原料物質，以與實施例43同樣之方法而獲得。
[實施例46~116]
使用相對應之原料物質，以與實施例40及實施例43同樣之方法而獲得。
[實施例117~141]
使用相對應之原料物質，以與實施例40、實施例42及實施例43同樣之方法而獲得。
[實施例142]
<5－羧基－3－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向使用4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯胺來代替2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙硫基)苯胺、且以與實施例40同樣之方法而獲得之5－乙氧基羰基－3－{4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氟－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基}－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]“比啶－2－酮(15 mg)之四氫呋喃(1.5 mL)溶液中，添加氟化四(正丁基)銨(1 mol/L四氫呋喃溶液，0.031 mL)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得5－乙氧基羰基－3－[2－氟－4－(2－羥基乙氧基)－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]“比啶－2－酮(12 mg)。使用其來代替3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]－5－乙氧基羰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮，以與實施例43同樣之方法而獲得標記化合物。
[實施例143~146]
使用相對應之原料物質，以與實施例142同樣之方法而 獲得。
[實施例147]
<3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]－5－[1－(乙氧基羰氧基)乙氧基羰基]－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向5－羧基－3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(49 mg)、碳酸鉀(17 mg)及碘化鉀(8 mg)之N,N－二甲基甲醯胺(1 mL)混合物中，添加1－乙氧基羰氧基乙基氯(0.015 mL)，於60℃下攪拌2.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用1 mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依次清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/2)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(29 mg)。
[實施例148~150]
使用相對應之原料物質，以與實施例147同樣之方法而獲得。
[實施例151]
<3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－5－(2－羥基－2－丙基)－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 於冰浴冷卻下，向3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－5－乙氧基羰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]“比啶－2－酮(30 mg)之四氫呋喃(3 mL) 溶液中，添加甲基碘化鎂(3 mol/L二乙醚溶液，0.061 mL)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝2/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(4 mg)。
[實施例152]
<3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－5－羥甲基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 於冰浴冷卻下，向3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－5－乙氧基羰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(87 mg)之四氫呋喃(1.6 mL)溶液中，添加氫化二異丁基鋁(0.99 mol/L甲苯溶液，0.65 mL)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(63 mg)。
[實施例153]
<3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－5－甲醯基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺 醯基)苯基]－5－羥甲基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(15 mg)之N,N－二甲基甲醯胺(1 mL)溶液中添加氧化錳(Ⅳ)(0.3 g)，於室溫下攪拌一晚。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，濾去不溶物。將濾液於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷~正己烷/乙酸乙酯＝2/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(12 mg)。
[實施例154]
<3－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－5－羥甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向5－羧基－3－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(28 mg)之四氫呋喃(3 mL)溶液中，添加硼烷－四氫呋喃錯合物(1.2 mol/L四氫呋喃溶液，0.21 mL)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加水及飽和氯化銨水溶液，於室溫下攪拌5分鐘。用乙酸乙酯二次萃取混合物，用無水硫酸鎂乾燥萃取物後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1//11~乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝10/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(6 mg)。
[實施例155]
使用相對應之原料物質，以與實施例154同樣之方法而獲得。
[實施例156]
使用相對應之原料物質，以與實施例40及實施例152同樣之方法而獲得。
[實施例157]
<3－{5－[6－(2－乙醯胺基乙氧基)－2,3－二氟苄氧基]－2－氯苯基}－5－羥基甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向3－(5－{6－[2－(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]－2,3－二氟苄氧基}－2－氯苯基)－5－羥甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(40 mg)中添加鹽酸(4 mol/L乙酸乙酯溶液，2 mL)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加二乙醚，濾取析出之結晶，以二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得3－{5－[6－(2－胺基乙氧基)－2,3－二氟苄氧基]－2－氯苯基}－5－羥甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮鹽酸鹽(12 mg)。向其中添加二氯甲烷(2 mL)、四氫呋喃(1 mL)、吡啶(0.1 mL)及乙酸酐(0.003 mL)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝10/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(10 mg)。
[實施例158]
使用相對應之原料物質，以與實施例40同樣之方法而獲得。
[實施例159]
<3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－7－甲基－5－(四唑－5－基)－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－5－氰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(47 mg)之N,N－二甲基甲醯胺(1.5 mL)溶液中，添加氯化銨(0.1 g)及疊氮化鈉(0.12 g)，於60℃下攪拌1小時。繼而，於120℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用乙酸乙酯進行稀釋，添加水，分取有機層。用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(33 mg)。
[實施例160]
<3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－5－羥基甲脒基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－5－氰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(0.13 g)之乙醇(4 mL)溶液中，添加鹽酸羥胺(91 mg)及碳酸鉀(0.2 g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/ 乙酸乙酯＝4/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(0.1 g)。
[實施例161]
<3－[2－氯－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－7－甲基－5－(4H－[1,2,4]二唑－5－酮－3－基)－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 於室溫下，向3－[2－氮－5－(2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基磺醯基)苯基]－5－羥基甲脒基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(0.1 g)之N,N－二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，添加1,1’－羰基二咪唑(62 mg)。於冰浴冷卻下，向混合物中添加氫化鈉(55%，38 mg)，於室溫下攪拌1小時。於冰浴冷卻下，向反應混合物中添加水，攪拌30分鐘。向混合物中添加1 mol/L鹽酸，調整為酸性，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(62 mg)。
[實施例162]
使用相對應之原料物質，以與實施例17同樣之方法而獲得。
[實施例163]
使用相對應之原料物質，以與實施例9同樣之方法而獲得。
[實施例164]
<5－溴－3－[2－氯－5－(2，3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧 基苯基]－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡－2－酮> 將3,5－二溴－2－(第三丁氧基羰基胺基)吡(0.26 g)、2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.25 g)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)(34 mg)、4,5－雙(二苯基磷基)－9,9－二甲基 (43 mg)及第三丁氧基鈉(0.1 g)之四氫呋喃(5 mL)混合物於氬氣環境中加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，濾去不溶物。用1 mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依次清洗濾液後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加二氯甲烷(5 mL)及三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於N,N－二甲基甲醯胺(3 mL)中，於冰浴冷卻下，添加1,1’－羰基二咪唑(58 mg)及氫化鈉(55%，32 mg)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(84 mg)。
[實施例165]
使用相對應之原料物質，以與實施例7及實施例8同樣之方法而獲得。
[實施例166]
使用相對應之原料物質，以與實施例1、實施例7及實施例8同樣之方法而獲得。
[實施例167]
<3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙硫基)苯基]－5－羥基甲基－7－甲氧基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向5－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙硫基)苯基]－7－甲氧基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(24 mg)之四氫呋喃(2 mL)溶液中，添加氟化四(正丁基)銨水合物(31 mg)，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/2)將殘渣加以純化，獲得標記化合物(10 mg)。
[實施例168]
使用相對應之原料物質，以與實施例42及實施例167同樣之方法而獲得。
[實施例169]
<5－羧基－3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯乙基磺醯基)苯基]－7－甲氧基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮> 向3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]－5－羥甲基－7－甲氧基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮(40 mg)之N,N－二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中添加 氧化錳(Ⅳ)(0.4 g)，於室溫下攪拌8小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，濾去不溶物。用水及飽和食鹽水清洗濾液後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中依次添加第三丁醇(1.5 mL)、水(0.15 mL)、磷酸二氫鈉二水合物(10 mg)、2－甲基－2－丁烯(18 mg)及亞氯酸鈉(20 mg)之水(0.3 mL)溶液，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸及水，濾取析出之結晶，以水清洗後於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(19 mg)。
[實施例170]
<9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 安裝回流冷卻器，於105℃下，將4－氯－6－甲氧基－2－甲基－5－硝基嘧啶(0.14 g)、2－[4－胺基－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸乙酯(0.23 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.11 mL)之乙腈(3 mL)混合物攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，於室溫下攪拌30分鐘。分取有機層，用水及飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1~2/3)將殘渣加以純化，而獲得2－[5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(6－甲氧基－2－甲基－5－硝基嘧啶－4－基胺基)苯氧基]乙酸乙酯(0.16 g)。向其中添加四氫呋喃(4 mL)、甲 醇(2 mL)及10%鉑碳粉末(30 mg)，於氫氣環境中室溫下攪拌3小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。向殘渣中添加乙酸乙酯，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於N,N－二甲基甲醯胺(5 mL)中，於室溫下添加1,1’－羰基二咪唑(88 mg)後，於冰浴冷卻下添加氫化鈉(55%，59 mg)，於室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/2~3/7)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(70 mg)。
[實施例171]
<9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲氧基甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 安裝回流冷卻器，於100℃下將4－氯－6－甲氧基－2－甲氧基甲基－5－硝基嘧啶(0.64 g)、2－[4－胺基－5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸乙酯(0.96 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.46 mL)之乙腈(10 mL)混合物攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，於室溫下攪拌30分鐘。分取有機層，用水及飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~2/3)將殘渣加以純化，而獲得2－[5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(6－甲氧基－2－甲氧基甲基－5－硝基嘧啶－4－基胺基) 苯氧基]乙酸乙酯(0.47 g)。向其中添加四氫呋喃(8 mL)、甲醇(4 mL)及10%鉑碳粉末(0.1 g)，於氫氣環境中室溫下攪拌1小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。向殘渣中添加乙酸乙酯，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(8 mL)中，於室溫下添加三光氣(95 mg)後，於冰浴冷卻下添加氫化鈉(55%，122 mg)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.35 g)。
[實施例172~218]
使用相對應之原料物質，以與實施例170或實施例171同樣之方法而獲得。
[實施例219~225]
使用相對應之原料物質，以與實施例170或實施例171及實施例167同樣之方法而獲得。
[實施例226~232]
使用相對應之原料物質，以與實施例42同樣之方法而獲得。
[實施例233]
使用相對應之原料物質，以與實施例170、實施例42及實施例167同樣之方法而獲得。
[實施例234]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－羥基苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基甲基氧基苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(80 mg)之四氫呋喃(2 mL)－甲醇(1 mL)溶液中添加濃鹽酸(0.1 mL)，於室溫下攪拌2小時後，於60℃下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(22 mg)。
[實施例235]
使用相對應之原料物質，以與實施例234同樣之方法而獲得。
[實施例236~241]
使用相對應之原料物質，以與實施例170或實施例171及實施例234同樣之方法而獲得。
[實施例242]
<6－氯－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基羰基甲氧基苯基]－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於冰浴冷卻下，向4,6－二氯－2－甲基－5－硝基嘧啶(2.7 g)、N,N－二異丙基乙胺(1.19 mL)之乙腈(30 mL)溶液中，滴加2－[4－胺基－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸甲酯(2.52 g)之乙腈(20 mL)溶液，緩慢升溫至 室溫，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加乙酸乙酯及水，於室溫下攪拌30分鐘。濾去不溶物，分取濾液之有機層。用飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得2－[5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(6－氯－2－甲基－5－硝基嘧啶－4－基胺基)苯氧基]乙酸甲酯(0.82 g)。向其中添加四氫呋喃(20 mL)、甲醇(20 mL)及10%鉑碳粉末(0.1 g)，於氫氣環境中室溫下攪拌一晚。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於N,N－二甲基甲醯胺(15 mL)中，添加1,1’－羰基二咪唑(0.48 g)及氫化鈉(55%，0.19 g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，濾取析出之結晶。以水清洗結晶後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(0.77 g)。
[實施例243~244]
使用相對應之原料物質，以與實施例242同樣之方法而獲得。
[實施例245]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基羰基甲氧基苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.58 g)之乙醇(15 mL)－四氫呋喃(7.5 mL)混合物中添加硼氫化鈉(0.2 g)，於室溫下攪拌一晚。將反應混 合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/2~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.52 g)。
[實施例246]
<9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－2－羥基甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於冰浴冷卻下，向2－乙醯氧基甲基－9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.1 g)之四氫呋喃(3.3 mL)溶液中，添加氫化二異丁基鋁(0.99 mol/L甲苯溶液，1 mL)，於相同溫度下攪拌2小時後，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝6/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(30 mg)。
[實施例247~261]
使用相對應之原料物質，以與實施例245或實施例246同樣之方法而獲得。
[實施例262]
使用相對應之原料物質，以與實施例157同樣之方法而獲得。
[實施例263]
<9－[4－(2－胺基乙氧基)－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮鹽酸鹽> 於冰浴冷卻下，向9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(50 mg)及三乙胺(0.016 mL)之二氯甲烷(2 mL)溶液中，添加甲磺醯氯(0.008 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於N,N－二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加疊氮化鈉(12 mg)，於110℃下攪拌1小時。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~3/7)將殘渣加以純化，而獲得9－[4－(2－疊氮基乙氧基)－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(45 mg)。將其溶解於四氫呋喃(2 mL)－甲醇(2 mL)中，添加10%鉑碳粉末(20 mg)，於氫氧環境中室溫下攪拌3小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣溶解於甲醇中，添加鹽酸(4 mol/L乙酸乙酯溶液，0.05 mL)，於減壓下濃縮，而獲得標記化合物(39 mg)。
[實施例264]
使用9－[4－(2－胺基乙氧基)－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮鹽酸鹽來代替3－{5－[6－(2－胺基乙氧基)－2,3－二氟苄氧基]－2－氯苯基}－5－羥甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮鹽酸鹽，以與實施例157同樣之方法而獲得。
[實施例265]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基－2－甲基－1－丙氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於冰浴冷卻下，向9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基羰基甲氧基苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(34 mg)之四氫呋喃(3 mL)溶液中，添加甲基溴化鎂(1 mol/L四氫呋喃溶液，0.31 mL)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑萃取。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/4)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(4 mg)。
[實施例266]
<6－(正丁氧基羰基)－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 安裝回流冷卻器，於一氧化碳環境中、110℃下，將6－ 氯－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.62 g)、乙酸鈀(Ⅱ)(26 mg)、1,3－雙(二苯基膦)丙烷(48 mg)及N,N－二異丙基乙胺(1.0 mL)之正丁醇(8 mL)－二甲基亞碸(12 mL)混合物攪拌6小時。濾去不溶物，向濾液中添加0.5 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。以水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣結晶懸浮於二乙醚中再加以濾取，以二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(0.55 g)。
[實施例267~268]
使用相對應之原料物質，以與實施例266同樣之方法而獲得。
[實施例269]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－羥基甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於冰浴冷卻下，向6－(正丁氧基羰基)－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.82 g)之四氫呋喃(25 mL)溶液中，添加氫化二異丁基鋁(0.93 mol/L正己烷溶液，4.03 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.6 g)。
[實施例270]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲醯基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－羥基甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.1 g)之二氯甲烷(3 mL)溶液中添加氧化錳(Ⅳ)(272 mg)，於室溫下攪拌2小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1~1/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(80 mg)。
[實施例271]
使用相對應之原料物質，以與實施例265同樣之方法而獲得。
[實施例272]
使用相對應之原料物質，以與實施例270同樣之方法而獲得。
[實施例273]
<9－[4－羧基甲氧基－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－2－羥基甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於室溫下，將2－乙醯氧基甲基－9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(60 mg)及氫氧化鋰一水合物(81 mg)之四氫呋喃(4 mL)－甲醇(2 mL)－水(2 mL)混合物攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水 硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(42 mg)。
[實施例274~290]
使用相對應之原料物質，以與實施例273同樣之方法而獲得。
[實施例291~298]
使用相對應之原料物質，以與實施例170或實施例171及實施例273同樣之方法而獲得。
[實施例299]
<2－羧基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向濃硫酸(0.23 mL)及水(0.4 mL)之混合物中，添加氧化鉻(Ⅵ)(0.27 g)，添加水直至總量達到1 mL。於冰浴冷卻下，將該溶液滴加於9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－羥基甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.14 g)之丙酮(5 mL)溶液中，於相同溫度下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌一晚。添加2－丙醇(2 mL)，於室溫下攪拌20分鐘後，添加水及乙酸乙酯，濾去不溶物，用水、乙酸乙酯及二乙醚依次清洗。將濾液與清洗液合併，分取有機層。用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝1/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(4 mg)。
[實施例300]
<9－[4－羧基－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－羥基甲基苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(11 mg)之二氯甲烷(2 mL)溶液中，添加1,1,1－參(乙醯氧基)－1,1－二氫－1,2－苯碘醯(benziodoxol)－3(1H)－酮(19 mg)，於室溫下攪拌1小時。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/2~1/3)將反應混合物加以純化，而獲得9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲醯基苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(9 mg)。向其中依次添加第三丁醇(1 mL)、水(0.5 mL)、四氫呋喃(1 mL)、磷酸二氫鈉(4 mg)、2－甲基－2－丁烯(0.006 mL)及亞氯酸鈉(6 mg)，於30℃下攪拌3小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣結晶懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(4 mg)。
[實施例301]
使用相對應之原料物質，以與實施例300同樣之方法而獲得。
[實施例302]
<9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－2－(l－羥基乙基)－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向使用2－(1－乙醯氧基乙基)－4－氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶來代替4－氯－6－甲氧基－2－甲氧基甲基－5－硝基嘧啶、使用2－[4－胺基－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸乙酯來代替2－[4－胺基－5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸乙酯、以與實施例171同樣之方法而獲得之2－(1－乙醯氧基乙基)－9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.33 g)之乙醇(2 mL)－四氫呋喃(3 mL)溶液中，添加乙醇鈉(20%乙醇溶液，0.5 mL)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/9)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.17 g)。
[實施例303]
使用相對應之原料物質，以與實施例302同樣之方法而獲得。
[實施例304]
<2－乙醯基－9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－2－(1－羥基乙基)－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.17 g)之二氯甲烷(3 mL)溶液中，添加 1,1,1－參(乙醯氧基)－1,1－二氫－1,2－苯碘醯－3(1H)－酮(0.37 g)，於室溫下攪拌3小時。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/6)將反應混合物加以純化，而獲得標記化合物(0.1 g)。
[實施例305~306]
使用相對應之原料物質，以與實施例304同樣之方法而獲得。
[實施例307]
<2－乙醯基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 將2－乙醯基－9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.18 g)、對甲苯磺酸一水合物(12 mg)、原甲酸三甲酯(1 mL)及甲醇(1 mL)之混合物加熱回流一晚。將反應混合物於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得9－[2－氯－4－乙氧基羰基甲氧基－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－2－(1,1－二甲氧基乙基)－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(74 mg)。將其溶解於乙醇(1 mL)－四氫呋喃(1 mL)中，添加硼氫化鈉(45 mg)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去“將殘渣溶解於四氫呋喃(2 mL)中，添加濃鹽酸(0.1 mL)及水(0.1 mL)，於室溫下攪拌2小時。以水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(25 mg)。
[實施例308~309]
使用相對應之原料物質，以與實施例273同樣之方法而獲得。
[實施例310]
<2－羧甲基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 將2,4－二氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶(0.24 g)、2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.26 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.15 mL)之乙腈(4 mL)混合物於室溫下攪拌一晚。添加乙酸乙酯及水，於室溫下攪拌30分鐘。濾去不溶物，分取濾液之有機層。用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/2)將殘渣加以純化，而獲得2－氯－N－(2－氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－4－基)－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.4 g)。安裝回流冷卻器，於100℃下，將2－氯－N－(2－氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－4－基)－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.29 g)、丙二酸二乙酯(0.1 mL)及碳酸銫(1.83 g)之1,2－二 甲氧基乙烷(2 mL)混合物攪拌6小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得2－{4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－2－基}丙二酸二乙酯(0.27 g)。向其中添加四氫呋喃(6 mL)、甲醇(2 mL)及10%鉑碳粉末(50 mg)，於氫氣環境中室溫下攪拌4小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。向殘渣中添加乙酸乙酯，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(5 mL)中，於冰浴冷卻下添加三光氣(50 mg)及氫化鈉(55%，64 mg)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/2~3/7)將殘渣加以純化，而獲得9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－雙(乙氧基羰基)甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.2 g)。將所得9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－雙(乙氧基羰基)甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(80 mg)、氫氧化鋰一水合物(0.11 g)、四氫呋喃(3 mL)、甲醇(1.5 mL)及水(1.5 mL)之混合物於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水 清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(67 mg)。
[實施例311~312]
使用相對應之原料物質，以與實施例310同樣之方法而獲得。
[實施例313]
<2－羧甲基－9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於使用4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)苯胺來代替2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺、以與實施例310同樣之方法而獲得之9－{4－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]－2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)苯基}－2－雙(乙氧基羰基)甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.32 g)之四氫呋喃(4.2 mL)溶液中，添加氟化四(正丁基)銨(1 mol/L四氫呋喃溶液，8.4 mL)，於室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝9/1)將殘渣加以純化，而獲得9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥基乙氧基)苯基]－2－雙(乙氧基羰基)甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.24 g)。向其中添加四氫呋喃(7 mL)、甲醇(3.5 mL)、水(3.5 mL)及氫氧化鋰一水合物(0.31 g)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽 水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝7/3)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.14 g)。
[實施例314]
<9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－(2－羥基乙基)－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於冰浴冷卻下，向2－羧甲基－9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(20 mg)之四氫呋喃(2 mL)溶液中，添加硼烷－四氫呋喃錯合物(1.03 mol/L四氫呋喃溶液，0.08 mL)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌4小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(11 mg)。
[實施例315]
使用相對應之原料物質，以與實施例314同樣之方法而獲得。
[實施例316]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－乙氧基‘羰基甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－ 酮> 將2－羧甲基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(67 mg)及對甲苯磺酸一水合物(5 mg)之乙醇(4 mL)混合物加熱回流2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/9)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(65 mg)。
[實施例317]
<2－[5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮－9－基)苯氧基]－N－甲基乙醯胺> 向9－[4－羧基甲氧基－2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－6－甲氧基－2－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(80 mg)之四氫呋喃(2 mL)溶液中，添加1,1’－羰基二咪唑(48 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加甲基胺(40%甲醇溶液，1 mL)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入2 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝6/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(63 mg)。
[實施例318]
<2－[5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(2－羥甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮－9－基)苯氧基]－N－甲基乙 醯胺> 向9－[4－羧基甲氧基－2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)苯基]－2－羥甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.1 g)、40%甲基胺水溶液(0.06 mL)、1－羥基苯并三唑一水合物(34 mg)、三乙胺(0.1 mL)之N,N－二甲基甲醯胺(2 mL)混合物中，添加1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(72 mg)，於60℃下攪拌一晚。將反應混合物注入至1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝9/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(54 mg)。
[實施例319~377]
使用相對應之原料物質，以與實施例317或實施例318同樣之方法而獲得。
[實施例378~379]
使用相對應之原料物質，以與實施例273同樣之方法而獲得。
[實施例380]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲基－7，9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 安裝回流冷卻器，於130℃下將4－氯－6－甲基嘧啶－5－甲酸乙酯(0.3 g)、2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.49 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.26 mL) 之乙腈(4.5 mL)溶液攪拌1天。向反應混合物中添加水(3 mL)，於室溫下攪拌40分鐘。濾取不溶物，用水及二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－甲基嘧啶－5－甲酸乙酯(0.71 g)。將所得4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－甲基嘧啶－5－甲酸乙酯(0.2 g)溶解於四氫呋喃(1.6 mL)－甲醇(1.2 mL)中，添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.2 mL)，於60℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸(3 mL)，濾取析出之結晶，用水清洗後，於減壓下乾燥，而獲得4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－甲基嘧啶－5－甲酸(0.16 g)。向其中添加1,4－二烷(4.5 mL)、三乙胺(0.12 mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.071 mL)，於室溫下攪拌1小時後，加熱回流1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝9/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.1 g)。
[實施例381]
<2－胺基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向使用2,4－二氯－6－甲基嘧啶－5－甲酸甲酯來代替4－氯－6－甲基嘧啶－5－甲酸乙酯、以與實施例380同樣之方法而獲得之2－氯－4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－甲基嘧啶－5－甲酸甲酯(0.42 g)之 N,N－二甲基甲醯胺(12 mL)懸浮液中，添加水(2 mL)及疊氮化鈉(0.26 g)，於60℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加水，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加四氫呋喃(12 mL)、甲醇(12 mL)及10%鉑碳粉末(0.1 g)，於氫氣環境中室溫下攪拌3小時。向混合物中添加四氫呋喃(12 mL)及2 mol/L氫氧化鈉水溶液(12 mL)，於60℃下攪拌2小時。濾去不溶物，向濾液中添加1 mol/L鹽酸調整為酸性，濾取析出之結晶。用水清洗結晶後，於減壓下乾燥，而獲得2－胺基－4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－甲基嘧啶－5－甲酸(0.35 g)。向其中添加1,4－二烷(30 mL)、四氫呋喃(10 mL)、三乙胺(3 mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.38 mL)，安裝回流冷卻器，於100℃下攪拌一晚。將反應混合物於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝10/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(0.2 g)。
[實施例382]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基羰基甲氧基苯基]－2,6－二甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於－20℃下，向2－[4－胺基－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸甲酯(0.3 g)及N,N－二異丙基乙胺(0.14 mL)之乙腈(6 mL)溶液中，添加4,6－二氯－2－甲基－5－硝基嘧啶(0.48 g)，緩慢升溫至室溫，於室溫下攪拌 一晚。添加乙酸乙酯及水，於室溫下攪拌30分鐘。濾去不溶物，分取濾液之有機層。用10%食鹽水及飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得2－[5－氯－4－(6－氯－2－甲基－5－硝基嘧啶－4－基胺基)－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸甲酯(0.21 g)。向其中添加1,2－二甲氧基乙烷(10 mL)、丙二酸二乙酯(0.068 mL)及碳酸銫(0.37 g)，安裝回流冷卻器，於110℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1~1/1)將殘渣加以純化，而獲得2－{6－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基羰基甲氧基苯基胺基]－2－甲基－5－硝基嘧啶－4－基}丙二酸二乙酯(0.13 g)。將其溶解於二甲基亞碸(3 mL)中，添加氯化鋰(63 mg)及水(13 mg)，於100℃下攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加四氫呋喃(3 mL)、甲醇(3 mL)及10%鉑碳粉末(40 mg)，於氫氣環境中室溫下攪拌2小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/2~1/4~乙酸乙酯/甲醇＝9/1~3/2)將殘渣加以純化，而獲得 2－[4－(5－胺基－2,6－二甲基嘧啶－4－基胺基)－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸甲酯(21 mg)。將其懸浮於四氫呋喃(3 mL)中，於室溫下添加三光氣(6 mg)後，於冰浴冷卻下添加氫化鈉(55%，6 mg)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝10/1)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(14 mg)。
[實施例383]
使用相對應之原料物質，以與實施例382同樣之方法而獲得。
[實施例384]
使用相對應之原料物質，以與實施例273同樣之方法而獲得。
[實施例385]
使用相對應之原料物質，以與實施例38同樣之方法而獲得。
[實施例386~395]
使用相對應之原料物質來代替2－[4－胺基－5－氯－2－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]乙酸乙酯、且以與參考例152同樣之方法而獲得苯胺衍生物，使用該苯胺衍生物，以與實施例170同樣之方法而獲得。
[實施例396]
<2－羧基甲氧基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於冰浴冷卻下，向2－氯－N－(2－氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－4－基)－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.13 g)、乙醇酸乙酯(38 mg)之1－甲基－2－吡咯啶酮(2 mL)溶液中，添加氫化鈉(55%，21 mg)，於80℃下攪拌一晚。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝7/3~2/3)將殘渣加以純化，而獲得2－{4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－2－基氧基}乙酸乙酯(22 mg)。使用其來代替2－{4－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基胺基]－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－2－基}丙二酸二乙酯，以與實施例310同樣之方法，獲得標記化合物。
[實施例397]
<2－胺基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 於2－氯－N－(2－氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－4－基)－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.33 g)之1－甲基－2－吡咯啶酮(5 mL)溶液中，添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(0.26 g)，於65℃下攪拌2小時。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽 和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)中在加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得2－氯－N－[6－甲氧基－5－硝基嘧啶－2－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲∣哚－2－基)－4－基]－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.26 g)。向其中添加四氫呋喃(8 mL)、甲醇(3 mL)及10%鉑碳粉末(50 mg)，於氫氣環境中室溫下攪拌5小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。於室溫下，向殘渣之四氫呋喃(6 mL)懸浮液中添加三光氣(50 mg)後，於冰浴冷卻下添加氫化鈉(55%，64 mg)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/9)將殘渣加以純化，而獲得9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－2－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.1 g)。將其溶解於四氫呋喃(3 mL)中，添加肼一水合物(0.039 mL)，安裝回流冷卻器，於90℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，濾去不溶物。將濾液於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(71 mg)。
[實施例398]
<2－胺基－9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基 苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向2,4－二氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶(1.79 g)之乙腈(21 mL)溶液中，添加2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(2.18 g)及N,N－二異丙基乙胺(1.28 mL)，於40℃下攪拌三天。向反應混合物中添加水，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得2－氯－N－(2－氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－4－基)－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(3.15 g)。使用其來代替2－氯－N－(2－氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－4－基)－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺，以與實施例397同樣之方法，獲得標記化合物。
[實施例399]
<2－氯－9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 使用2－氯－N－(2－氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－4－基)－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺來代替2－[5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(6－甲氧基－2－甲氧基甲基－5－硝基嘧啶－4－基胺基)苯氧基]乙酸乙酯，以與實施例171同樣之方法，獲得標記化合物。
[實施例400]
<2－乙醯胺基－9－〔2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 安裝回流冷卻器，於110℃下將2－胺基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲‘氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(29 mg)與乙酸酐(3 mL)之混合物攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮，將殘渣溶解於甲醇(2 mL)中，添加甲醇鈉(28%甲醇溶液，2 mL)及水(1 mL)，於室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，濾取析出之結晶，以二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(20 mg)。
[實施例401]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－2－二甲基胺基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 將2－氯－N－(2－氯－6－甲氧基－5－硝基嘧啶－4－基)－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯胺(0.1 g)、二甲胺鹽酸鹽(41 mg)及N,N－二異丙基乙胺(0.13 mL)之乙腈(2 mL)混合物於60℃下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，濾取析出之結晶。用水及二乙醚清洗結晶後，於減壓下乾燥，而獲得2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－N－(6－甲氧基－2－二甲胺基－5－硝基嘧啶－4－基)－4－甲氧基苯胺(86 mg)。使用其來代替2－[5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(6－甲氧基－2－甲氧基甲基－5－硝基嘧啶－4－基胺基)苯氧基]乙酸乙酯，以與實施例171同樣之方 法，獲得標記化合物。
[實施例402]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－(2－羥基乙醯胺基)－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向2－胺基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(40 mg)及N,N－二異丙基乙胺(0.15 mL)之乙酸乙酯(4 mL)混合物中，添加乙醯氧基乙醯氯(acetoxyacetyl chloride)(0.078 mL)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於甲醇(1 mL)－四氫呋喃(2 mL)中，添加甲醇鈉(28%甲醇溶液，0.05 mL)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸後，注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(4 mg)。
[實施例403]
<2－羧甲基胺基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－2－(1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－ 基)－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.27 g)、碳酸鉀(0.12 g)及碘化鈉(13 mg)之N,N－二甲基甲醯胺(5 mL)混合物中，添加1－溴－3,3－二甲氧基丙烷(0.087 mL)，於室溫下攪拌一晚。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於四氫呋喃(5 mL)中，添加肼一水合物(0.1 mL)，安裝回流冷卻器，於80℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，濾去不溶物。於減壓下將溶劑濃縮，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，而獲得2－胺基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7－(3,3－二甲氧基丙基)－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.23 g)。向所得2－胺基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7－(3,3－二甲氧基丙基)－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.15 g)之四氫呋喃(4 mL)溶液中，添加4－二甲胺基吡啶(9 mg)及二碳酸二(第三丁基)酯(0.11 g)，加熱回流1.5小時。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。向殘渣中添加甲醇(4 mL)及碳酸鉀(0.1 g)，加熱回流1.5小時。向反應混合物中添加水，用乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/9)將殘渣加以純 化，而獲得2－(第三丁氧基羰基胺基)－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7－(3,3－二甲氧基丙基)－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.14 g)。將其溶解於N,N－二甲基甲醯胺(2 mL)中，添加氫化鈉(55%，17 mg)及溴乙酸甲酯(0.037 mL)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸後，將其注入至水中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/4)將殘渣加以純化，而獲得2－[N－(第三丁氧基羰基)－N－甲氧基羰基甲基胺基]－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7－(3,3－二甲氧基丙基)－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.14 g)。將其溶解於四氫呋喃(4 mL)中，添加濃鹽酸(0.15 mL)及水(0.15 mL)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加氫氧化鋰一水合物(0.19 g)、甲醇(2 mL)及水(2 mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝4/1)將殘渣加以純化，而獲得2－[N－(第三丁氧基羰基)－N－羧甲基胺基]－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.11 g)。向其中添加鹽酸(4 mol/L乙酸乙酯溶液，3 mL)，於室溫下攪 拌3小時。向反應混合物中添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液加以中和後，將其注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝4/1)將殘渣加以純化，將所獲得之生成物懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/3)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(30 mg)。
[實施例404~405]
使用相對應之原料物質，以與實施例403同樣之方法而獲得。
[實施例406]
使用相對應之原料物質，以與實施例314同樣之方法而獲得。
[實施例407]
<9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－(2－羥乙基胺基)－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 將2－氯－9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(50 mg)、2－胺基乙醇(19 mg)、乙醇(1 mL)及1－甲基－2－吡咯啶酮(0.5 mL)之混合物，於微波照射下，於封管中150℃下攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸 鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/3~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，將所獲得之生成物懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(5 mg)。
[實施例408~409]
使用相對應之原料物質，以與實施例407同樣之方法而獲得。
[實施例410]
<9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－2－二甲胺基甲基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－羥甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.34 g)及三苯基膦(0.43 g)之N,N－二甲基甲醯胺(4 mL)溶液中，添加四氯化碳(1 mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入10%食鹽水中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/20)將殘渣加以純化，而獲得9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－氯甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.34 g)。將所得9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－氯甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(50 mg)、二甲胺(50%水溶液，0.1 mL)及碘化鈉(14 mg)之2－丙醇(1 mL)－乙腈(1 mL)混合物於60℃下攪拌4小時。將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇＝7/3)將殘渣加以純化，將所獲得之生成物懸浮於二乙醚中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(12 mg)。
[實施例411~412]
使用相對應之原料物質，以與實施例410同樣之方法而獲得。
[實施例413]
<2－(第三丁氧基羰基胺基甲基)－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 將9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－氯甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.1 g)及疊氮化鈉(15 mg)之N,N－二甲基甲醯胺(2 mL)混合物於100℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將其注入0.5 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/4)將殘渣加以純化，將所獲得之生成物懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)中再加以 濾取，於減壓下乾燥，而獲得2－疊氮基甲基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(74 mg)。向其中添加四氫呋喃(5 mL)、乙醇(1 mL)及10%鉑碳粉末(20 mg)，於氫氣環境中室溫下攪拌一晚。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝9/1~甲醇)將殘渣加以純化，而獲得2－胺基甲基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(44 mg)。向其中添加四氫呋喃(3 mL)、三乙胺(0.1 mL)及二碳酸二(第三丁基)酯(28 mg)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~1/4)將殘渣加以純化，而獲得標記化合物(36 mg)。
[實施例414]
<2－胺基甲基－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮鹽酸鹽> 於冰浴冷卻下，向2－(第三丁氧基羰基胺基甲基)－9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(36 mg)之四氫呋喃(1 mL)溶液中，添加鹽酸(4 mol/L乙酸乙酯溶液，2 mL)，於相同溫度下攪拌1小時後，於室溫下攪拌3小時。向反應混 合物中添加二乙醚，濾取不溶物，用二乙醚清洗後，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(14 mg)。
[實施例415]
使用相對應之原料物質，以與實施例302同樣之方法而獲得。
[實施例416]
<2－胺基甲基－9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 使用相對應之原料物質來代替9－[2－氯－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－氯甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮、且以與實施例410同樣之方法而獲得9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－2－氯甲基－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮，使用該化合物且以與實施例413同樣之方法而獲得2－疊氮基甲基－9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮(0.1 g)，向其中添加四氫呋喃(10 mL)及10%鉑碳粉末(50 mg)，於氫氣環境中室溫下攪拌4小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，而獲得標記化合物(94 mg)。
[實施例417]
<2－乙醯胺基甲基－9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－二氫－8H－嘌呤－8－酮> 向2－胺基甲基－9－[2－氯－5－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－甲氧基苯基]－6－甲氧基－7,9－[二氫－8H－嘌呤－8－酮(94 mg) 及吡啶(0.1 mL)之二氯甲烷(3 mL)混合物中添加乙酸酐(0.055 mL)，於室溫下攪拌五天。將反應混合物注入1 mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水清洗萃取物後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1~乙酸乙酯)將殘渣加以純化，將所獲得之生成物懸浮於二乙醚中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(44 mg)。
[實施例418]
<2－[5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－[5－羥甲基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮－3－基]苯氧基]－N,N－二甲基乙醯胺> 向2－[4－[5－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮－3－基]－5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)苯氧基]－N,N－二甲基乙醯胺(40 mg)之四氫呋喃(0.6 mL)溶液中，添加氟化四(正丁基)銨(1 mol/L四氫呋喃溶液，1.2 mL)，於室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，以1 mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依次清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣固體懸浮於混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)中再加以濾取，於減壓下乾燥，而獲得標記化合物(16 mg)。
[實施例419]
使用2－[5－氯－2－(2－氟－6－甲氧基苄氧基)－4－(5－羥甲基 －7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑[4,5－b]吡啶－2－酮－3－基)苯氧基〕－N,N－二甲基乙醯胺來代替3－[2－氯－4－甲氧基－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]－5－乙氧基羰基－7－甲基－1,3－二氫－2H－咪唑〔4,5－b]吡啶－2－酮，以與實施例43同樣之方法而獲得。
[實施例420~424]
使用相對應之原料物質，以與實施例170或實施例171同樣之方法而獲得。
[實施例425~432]
使用相對應之原料物質，以與實施例170或實施例171及實施例418同樣之方法而獲得。
[實施例433~434]
使用相對應之原料物質，以與實施例245同樣之方法而獲得。
[實施例435~441]
使用相對應之原料物質，以與實施例273同樣之方法而獲得。
[實施例442]
使用相對應之原料物質，以與實施例170及實施例273同樣之方法而獲得。
[實施例443~460]
使用相對應之原料物質，以與實施例317或實施例318同樣之方法而獲得。
[實施例461~462]
使用相對應之原料物質，以與實施例170、實施例273及實施例318同樣之方法而獲得。
[實施例463]
使用相對應之原料物質，以與實施例154同樣之方法而獲得。
表105中記載之化合物，可以與上述實施例及上述參考例中所記載方法同樣之方式而容易地合成。
將上述參考例化合物1~211之化學結構及1 H－NMR資料示於表1~29中，將上述實施例化合物1~463之化學結構及1 H－NMR資料示於表30~104中。
表中之簡稱Ref No.表示參考例編號，Ex NO.表示實施例編號，Strc表示化學結構式，Solv表示1 H－NMR測定溶劑。
[試驗例1]
1)人類GnRH受體1(GnRHR1)之選殖及重組至表現載體 以來自人類腦下垂體之cDNA(Becton Dickinson公司)為模板，利用PCR(Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈式反應)法將由Kakar等人報告之人類GnRHR1(Accession No.L03380)之45號至1115號的鹼基序列加以擴增，再將其插入pcDNA3.1(＋)(Invitrogen公司)之多重選殖部位。所插入之DNA之鹼基序列與所報告之鹼基序列完全一致。
2)人類GnRH受體1穩定表現HEK293細胞株之樹立 以XhoI將人類GnRHR1表現載體加以消化，形成直鏈狀DNA，然後利用Lipofectamine法(Lipofectamine2000：Invitrogen公司)將其導入至HEK293細胞中。以1 mg/mL之G418(Invitrogen公司)獲得新黴素(Neomycin)耐性細 胞株，以下述方法測定由GnRH刺激所導致之細胞內鈣活動。選擇顯示最強反應之細胞株，製成hGnRHR1 # 1，之後於0.5 mg/mL之G418存在下進行培養。
3)對由GnRH所導致之細胞內鈣活動之抑制效果之測定 化合物對人類GnRHR1之拮抗作用，係根據對由GnRH刺激所導致之細胞內鈣活動的抑制程度來進行評價。以1.5×105 個/孔，於96孔培養皿中播種hGnRHR1 # 1，培養1天。除去培養基，用每1孔200 μ L之清洗用緩衝液(Hanks’Balanced Salt Solutions，20 mM N－2－羥乙基基哌－N’－2－乙磺酸、1.3 mM氯化鈣、0.5 mM氯化鎂、0.4 mM硫酸鎂)清洗一次後，添加100 μ L針對鈣離子發生反應的色素溶液(FLIPR Calcium Assay Kit，Molecular device公司製)，於5%CO2 培養箱中於37℃下培養1小時。其後，使用FLEX STATION(Molecular device公司製)，利用以下條件測定細胞內鈣濃度。於加溫至37℃之庫內，添加50 μ L用測定用緩衝液(含有0.1%胎牛血清白蛋白之清洗用緩衝液)加以稀釋之被試驗品，1分鐘後添加50 μ L之10 nM之GnRH。抑制由GnRH刺激所導致的細胞內鈣活動達50%之濃度(IC50 值)，係利用Lodit圖而算出(表106)。
(產業上之可利用性)
本發明之含氮縮合環衍生物(I)或其前驅藥或其藥理學容許之鹽，具有優異之GnRH拮抗作用，因此可藉由調節促性腺激素釋放激素(GnRH)之作用，並控制性腺刺激激素及性激素之產生、分泌，而用作性激素依賴性疾病之預防或治療劑。因此，根據本發明，可提供前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、早熟症、無月經症、月經前症候群、月經困難、多囊胞性卵巢症候群、紅斑狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眠障礙、痤瘡、禿頭症、阿爾茨海默氏病、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、 子宮癌、卵巢癌、乳腺癌或腦下垂體腫瘤之預防或治療劑、生殖調節劑、避孕藥、排卵誘發劑或性激素依賴性癌術後復發預防劑等。

Claims (14)

  1. 一種以通式(I)所表示之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽， [式中，環A為吡啶環或嘧啶環；環B為苯環；RA 及RB 獨立為鹵素原子、氰基、可具有自取代基群組(i)中選出之任意基之C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、-OW1 、-SW1 、-COW2 、-NW3 W4 、四唑基或4H-[1,2,4]二唑-5-酮；RC 為氫原子；m為0~3之整數，當m為2以上時，多個RA 可相同亦可不同；n為0~2之整數，當n為2時，多個RB 可相同亦可不同；E為氧原子或硫原子；U為單鍵；X為以-CO-Y、-SO2 -Y、-S-L-Y、-O-L-Y、-SO2 -L-Y、-N(Q)-L-Y或-N(Q)-SO2 -Y所表示之基；(式中，W1 為氫原子或可具有自取代基群組(i)中選出之任意基之C1-6 烷基； W2 為氫原子、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或-NW5 W6 ；W3 及W4 獨立為氫原子、可具有自取代基群組(i)中選出之任意基之C1-6 烷基、-COW7 或-SO2 W8 ；W5 及W6 獨立為氫原子或C1-6 烷基；W7 為氫原子或可具有自取代基群組(i)中選出之任意基之C1-6 烷基；W8 為C1-6 烷基；L為C1-6 伸烷基；Y為以Z或-NW11 W12 [W11 及W12 獨立為氫原子、可具有自取代基群組(i)中選出之任意基之C1-6 烷基或Z，其中，W11 及W12 並非同時為氫原子，兩者亦可鍵結而與相鄰的氮原子一併形成獨立可具有自取代基群組(iii)中選出之任意基之1,2,3,4-四氫喹啉-1-基、2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基、2,3-二氫-4H-1,4-苯并-4-基、3,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-5(2H)-基、5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[3,2-b]氮呯-4-基或3,4,5,6-四氫-1-苯并吖辛基-1(2H)-基]所表示之基；Z為可具有自取代基群組(iii)中選出之任意基之6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基或可具有自取代基群組(ii)中選出之任意基之苯基；Q係與W3 及W4 獨立，與W3 及W4 同義；取代基群組(i)：鹵素原子、-OW23 、-COW24 、-NW25 W26 及苯基；取代基群組(ii)：鹵素原子、C1-6 烷基及-OW13 ； 取代基群組(iii)：鹵素原子、C1-6 烷基、-OW13 及苯基；W23 為氫原子或C1-6 烷基；W24 為氫原子、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或-NW27 W28 ；W25 及W26 獨立為氫原子、C1-6 烷基或-COW29 ；W27 及W28 獨立為氫原子或可具有自取代基群組C中選出之任意基之C1-6 烷基；W29 為氫原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；W13 為氫原子或可具有自取代基群組(i)中選出之任意基之C1-6 烷基；取代基群組C：羥基、羧基、(C2-7 烷氧基)羰基及(二)(C1-6 烷基)胺基)]。
  2. 如申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽，其中，RA 為可具有自取代基群組(i)中選出之任意基之C1-6 烷基、-OW1 或-COW2 ，式中之W1 ~W2 與申請專利範圍第1項中所載者意思相同。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽，其中，環B為以式 所表示之環中之任一者。
  4. 如申請專利範圍第3項之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽，其中，n為1或2，環B為RB 鍵結於環B之以下述式 所表示位置之任一環。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽，其中，X為以-SO2 -Y、-S-L-Y、-O-L-Y、-SO2 -L-Y或-N(Q)-L-Y所表示之基，式中，L、Y及Q與申請專利範圍第1項中所載者意思相同。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽，其中，L為C1-3 伸烷基。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽，其中，Z為可具有自取代基群組(ii)中選出之任意基之苯基。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽，其中，RB 為鹵素原子、C1-6 烷基、-OW1 或-COW2 ，式中之W1 ~W2 與申請專利範圍第1項中所載者意思相同。
  9. 如申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽，其係選自下述者：5-羧基-3-[2-氯-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺醯基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮、9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、3-{5-[N-乙醯基-N-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基)胺基]-2-氯苯基}-5-羧基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑 [4,5-b]吡啶-2-酮、5-羧基-3-[2-氟-5-(2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基磺醯基)苯基]-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮、5-羧基-3-{5-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙硫基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮、5-羧基-3-{2-氯-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基乙基磺醯基]苯基}-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮、3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基磺醯基)苯基]-5-羥基甲基-7-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮、9-{2-氯-5-[N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基胺磺醯基]苯基}-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基乙氧基)]-2-氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-{5-[6-(2-乙醯胺基乙氧基)-2,3-二氟苄氧基]-2-氯苯基}-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-[4-羧基甲氧基-2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯基]-2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、 2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-二氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N,N-二甲基乙醯胺、2-[4-(2-乙醯基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[4-(6-乙醯基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、 2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、2-[4-(6-乙醯基-2-氟甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[4-(6-乙醯基-2-氟甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、 2-[4-(6-乙醯基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、2-[4-(6-乙醯基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[4-(6-乙醯基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、2-[4-(6-乙醯基-2-羥基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[4-(6-乙醯基-2-羥基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、2-[4-(6-乙醯基-2-羥基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[4-(6-乙醯基-2-羥基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、 2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-二氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺、2-{5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基]苯氧基}-N-甲基乙醯胺、2-{5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基]苯氧基}-N-甲基乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺、9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-乙醯基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-乙醯基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧 基)-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-氟甲基-6- 甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-{5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基]苯氧基}-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、2-{5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮-9-基]苯氧基}-N-(2-羥基乙基)乙醯胺、9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-乙醯基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-乙醯基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-2-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-2-羥基甲基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-乙醯基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-2-羥基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8- 酮、及6-乙醯基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-2-羥基甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
  10. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1或2項之含氮縮合環衍生物或其藥理學容許之鹽作為有效成分。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其為促性腺激素釋放激素拮抗劑。
  12. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其為性激素依賴性疾病之預防或治療劑、生殖調節劑、避孕藥、排卵誘發劑或性激素依賴性癌術後復發預防劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中，性激素依賴性疾病係自前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、早熟症、無月經症、月經前症候群、月經困難、多囊胞性卵巢症候群、紅斑狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眠障礙、痤瘡、禿頭症、阿爾茨海默氏病、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌及腦下垂體腫瘤所組成之群組中選出之疾病。
  14. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其為口服投予用。
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