CN101663302B - 含氮稠环衍生物、包含所述含氮稠环衍生物的药物组合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供可用作用于预防或治疗性激素依赖性疾病等的药物的化合物。本发明提供具有GnRH拮抗活性的以下通式(I)表示的含氮稠环衍生物、前体药物、盐，包含所述含氮稠环衍生物、前体药物、盐的药物组合物，制药用途等等。在式(I)中，环A和B独立地为芳基或杂芳基；RA和RB独立地为卤素、氰基、烷基、烷基磺酰基-OW1、-SW1、-COW2、-NW3W4、-SO2NW3W4、芳基等；RC为H或烷基；E为氧原子等；U为单键亚烷基；和X为Y、-CO-Y、-SO2-Y、-S-(亚烷基)-Y、-O-(亚烷基)-Y、-SO2-(亚烷基)-Y等；Y为Z或氨基等；和Z为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
Description
技术领域
本发明涉及含氮的稠环衍生物。
更具体地，本发明涉及如下的含氮稠环衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐以及包含所述含氮稠环衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐等的药物组合物，所述含氮稠环衍生物具有针对促性腺激素释放激素的拮抗活性并且可用于预防或治疗性激素依赖性疾病，例如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前期综合征、痛经等。
背景技术
促性腺激素释放激素(GnRH，或者称为促黄体素释放激素LHRH，以下简称“GnRH”)是一种包括10个氨基酸的肽：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，是由下丘脑的分泌。被分泌到垂体门静脉中的GnRH通过被认为是存在于垂体前叶中的受体(GnRH受体)来促进垂体前叶激素的促性腺激素/促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素(FSH)的产生和分泌。这些促性腺激素影响生殖腺—卵巢和睾丸，以促进卵泡生长、排卵和黄体化以及精子生成，以及促进性激素(例如,雌激素/孕甾酮和雄激素)的产生和分泌(参见非专利文献1)。因此，特异性地并且选择性地作用于GnRH受体的拮抗剂应该控制GnRH的活性和控制促性腺激素和性激素的产生和分泌物，因此，预期可用作性激素依赖性疾病的预防剂或治疗剂。
由于抑制GnRH受体、GnRH受体超级激动剂(以下简称“GnRH超级激动剂”)的功能的药物已被用作治疗性激素依赖性疾病(例如，前列腺癌、乳癌和子宫内膜异位症等)的药物。GnRH超级激动剂结合GnRH受体并且发挥被称为“点燃现象(flare-up phenomenon)”的最初的临时促性腺激素分泌刺激作用，随后通过引起促性腺激素耗竭和GnRH受体向下调节到抑制来抑制该功能。因此，GnRH受体超级激动剂具有通过最初促进促性腺激素分泌而短暂地加重疾病的问题。另一方面，GnRH受体拮抗剂(以下简称“GnRH拮抗剂”)的抑制机制是抑制与GnRH受体的结合，因此，预期会迅速地发挥抑制作用而不分泌促性腺激素。近年来，作为GnRH拮抗剂，已经开发了例如阿巴瑞克和西曲瑞克的肽性GnRH拮抗剂并用于治疗前列腺癌、不育症等。然而，因为这些肽性GnRH拮抗剂具有差的口服可吸收性，它们必需进行皮下或肌内注射给药。因此，期望开发可以减少注射位置的局部反应性并且可以灵活地调节剂量的可口服给药的非肽性GnRH拮抗剂(参见非专利文献2)。
作为稠合的四氢咪唑衍生物，有多种化合物分别在专利文献1中作为抗癌药被举例说明，在专利文献2中作为摄食调节剂被举例说明，在非专利文献3中作为抗胃溃疡药和在非专利文献4中作为抗微生物药被举例说明。然而，在任何这些文献中，都没有关于本发明的稠合四氢咪唑衍生物具有GnRH拮抗活性的描述和暗示。
非专利文献1：Hyojun Seirigaku(Standard Physiology),第5版,Igakusyoin,第882-891页。
非专利文献2：Sanka to Fujinka(Obstetrics and Gynecology),2004,Vol.71,No.3,第280-285页和第301-307页。
非专利文献3：Mario Bianch和另外四人，Eur.J.Med.Chem,Chimica Therapeitica,1981,Vol.16,No.4,第321-326页。
非专利文献4：V.K.Agrawal和另外2人，Indian Journal ofChemistry,May 1981,Vol.20B,第398-400页。
专利文献1：国际公布WO2006/10594小册子。
专利文献2：国际公布No.WO2005/35498小册子。
发明内容
本发明要解决的课题
本发明目的在于提供具有GnRH拮抗活性的化合物。
解决问题的手段
本发明人进行了锐意的研究以解决上述问题。结果，发现以下通式(I)的含氮稠环衍生物具有优异的GnRH拮抗活性，从而形成本发明的基础。
也就是说，本发明涉及：
[1]通式(I)表示的含氮稠环衍生物：
其中环A和环B独立地表示芳基或杂芳基；
RA和RB独立地表示卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烯基、任选地被取代的低级炔基、羟基亚胺基甲基基团、任选地被取代的(低级烷基)磺酰基基团、任选地被取代的(低级烷基)亚硫酰基基团、-OW1、-SW1、-COW2、-NW3W4、-SO2NW3W4、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或羟基甲脒基基团(hydroxylcarbamimidoyl group)，条件是RB不表示羟基甲脒基基团；
RC表示氢原子或任选地被取代的低级烷基；
m表示0-3的整数，条件是在m为2或更大时，这些RA可以彼此相同或不同；
n表示0-2的整数，条件是在n为2时，这些RB可以彼此相同或不同；
E表示氧原子或硫原子；
U表示单键或任选地被取代的低级亚烷基；
X表示由Y、-CO-Y、-SO2-Y、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、-COO-L-Y、-SO-L-Y、-SO2-L-Y、-S-Z、-O-Z、–COO-Z、-N(Q)-L-Y、-N(Q)-CO-Y、-N(Q)-SO2-Y、-N(Q)-L-CO-Y、-N(Q)-L-SO2-Y、-N(Q)-CO-L-Y或-N(Q)-SO2-L-Y表示的基团；
其中W1表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基；
W2表示氢原子、羟基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、-NW5W6、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基；
W3和W4独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、-COW7、-SO2W8、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基，或者W3和W4任选地与相邻的氮原子结合在一起形成任选地被取代的环状氨基基团；
W5和W6独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基，条件是二者不同时都是任选地被取代的低级烷氧基，或者W5和W6任选地与相邻的氮原子结合在一起形成任选地被取代的环状氨基基团；
W7表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、-NW9W10、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基；
W8表示任选地被取代的低级烷基、-NW9W10、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基；
W9和W10独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基，条件是二者不同时都是任选地被取代的低级烷氧基，或者W9和W10任选地与相邻的氮原子结合在一起形成任选地被取代的环状氨基基团；
L表示任选地被取代的低级亚烷基；
Y表示由Z或–NW11W12表示的基团，其中W11和W12独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基或Z，条件是W11和W12不同时是氢原子，或者W11和W12任选地与相邻的氮原子结合在一起形成任选地被取代的环状氨基基团；
Z表示任选地稠合的并任选地被取代的环烷基、任选地稠合的并任选地被取代的杂环烷基、任选地稠合的并任选地被取代的芳基基团或任选地稠合的并任选地被取代的杂芳基基团；
Q具有与W3和W4相同的、但是独立于W3和W4的含义，并且条件是Q任选地与RB形成任选地被取代的杂芳基基团或任选地被取代的杂环烷基；
或其前体药物、或其药学可接受的盐；
[2]上述[1]中所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中RA是羟基甲脒基基团；
[3]上述[1]中所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中RA和RB独立地为卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烯基、任选地被取代的低级炔基、羟基亚胺基甲基基团、任选地被取代的(低级烷基)磺酰基基团、任选地被取代的(低级烷基)亚硫酰基基团、-OW1、-SW1、-COW2、-NW3W4、-SO2NW3W4、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基，其中W1到W4具有与权利要求1中定义的相同含义；
[4]上述[3]中所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中RA为卤素原子、氰基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的(低级烷基)磺酰基基团、-OW1、-SW1、-COW2、-NW3W4或任选地被取代的杂芳基基团，其中W1到W4具有与权利要求1中定义的相同含义；
[5]上述[1]-[4]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中环A是包含一个或两个氮原子的6元杂芳基环；
[6]上述[5]中所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中环A是吡啶环或嘧啶环；
[7]上述[1]-[6]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中环B是苯环、吡啶环或噻吩环；
[8]上述[7]中所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中环B是任何由下式所示的环：
[9]上述[8]中所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中n为1或2且环B是任何由下式所示的其中RB结合于环B上所示位置的环：
[10]上述[1]-[9]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中RC是氢原子；
[11]上述[1]-[10]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中U是单键、亚甲基基团或亚乙基基团；
[12]上述[11]中所述的含氮稠环衍生物，或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中U是单键且X是由-CO-Y、-SO2-Y、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、-SO2-L-Y、-N(Q)-L-Y、-N(Q)-CO-Y或-N(Q)-SO2-Y表示的基团，其中L、Y和Q具有与权利要求1中相同的含义；
[13]上述[11]中所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中U为亚甲基基团且X是由-Y、-S-Z或-O-Z表示的基团，条件是Y为-NW11W12，其中W11、W12和Z具有与权利要求1中相同的含义；
[14]上述[11]中所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中U为亚乙基基团且X为-Y，条件是Y为Z，其中Z具有与权利要求1中定义的相同的含义；
[15]上述[1]-[12]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中L为C1-3亚烷基基团；
[16]上述[1]-[15]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中Z为任选地稠合的并任选地被取代的芳基基团或任选地稠合的并任选地被取代的杂芳基基团；
[17]包括上述[1]-[16]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物；
[18]上述[17]中所述的药物组合物，其为促性腺激素释放激素拮抗剂；
[19]上述[17]中所述的药物组合物，其为性激素依赖性疾病预防剂或治疗剂、生殖调节剂、避孕药、排卵诱导药或性激素依赖性癌症术后复发预防剂；
[20]上述[19]中所述的药物组合物，其中所述性激素依赖性疾病选自良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前期综合征、痛经、多囊卵巢综合症、红斑狼疮、多毛症、身材矮小、睡眠障碍、粉刺、秃顶、阿尔茨海默病、不育症、肠易激综合征、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳癌和垂体肿瘤；
[21]上述[17]中所述的药物组合物，其中所述组合物为口服制剂；
[22]用于预防或治疗性激素依赖性疾病的方法，其包括给予有效量的上述[1]-[16]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐；
[23]上述[22]中所述的方法，其中所述性激素依赖性疾病选自良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前期综合征、痛经、多囊卵巢综合症、红斑狼疮、多毛症、身材矮小、睡眠障碍、粉刺、秃顶、阿尔茨海默病、不育症、肠易激综合征、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳癌和垂体肿瘤；；
[24]用于生殖调节、避孕、排卵诱导或预防性激素依赖性癌症术后复发的方法，其包括给予有效量的上述[1]-[16]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐；
[25]上述[1]-[16]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐生产用于预防或治疗性激素依赖性疾病的药物组合物的用途；
[26]上述[1]-[16]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐生产用于生殖调节、避孕、排卵诱导或预防性激素依赖性癌症术后复发的药物组合物的用途；
[27]上述[17]中所述的药物组合物，其包括与至少一种选自以下的药物的组合：GnRH超级激动剂、化疗剂、肽性GnRH拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体抑制剂、芳香酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂(hormonotherapeutic agent)；
[28]上述[27]中所述的药物组合物，其中所述GnRH超级激动剂选自醋酸亮丙瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、地洛瑞林、美替瑞林和来西瑞林(lecirelin)；
[29]上述[27]中所述的药物组合物，其中所述化疗剂选自异环磷酰胺、多柔比星、培洛霉素、顺铂、环磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、紫杉醇和多它塞(dotaxel)；
[30]上述[27]中所述的药物组合物，其中所述肽性GnRH拮抗剂选自西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克(ozarelix)、伊妥瑞克、得加瑞克(degarelix)和替维瑞克；
[31]上述[27]中所述的药物组合物，其中所述5α-还原酶抑制剂选自非那雄胺和度他雄胺；
[32]上述[27]中所述的药物组合物，其中所述α-肾上腺素能受体抑制剂选自坦洛新、西洛多辛(silodosin)和乌拉地尔；
[33]上述[27]中所述的药物组合物，其中所述芳香酶抑制剂选自法倔唑、来曲唑、阿那曲唑和福美坦；
[34]上述[27]中所述的药物组合物，其中所述肾上腺雄激素产生抑制剂是利阿唑；
[35]上述[27]中所述的药物组合物，其中激素治疗剂选自抗雌激素药、促孕药、雄激素药、雌激素药和抗雄激素药；
[36]上述[22]或[23]中所述的用于预防或治疗性激素依赖性疾病的方法，其包括与至少一种选自以下的药物的联合给药：GnRH超级激动剂、化疗剂、肽性GnRH拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体抑制剂、芳香酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂；
[37]上述[24]中所述的用于生殖调节、避孕、排卵诱导或预防性激素依赖性癌症术后复发的方法，其包括与至少一种选自以下的药物的联合给药：GnRH超级激动剂、化疗剂、肽性GnRH拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体抑制剂、芳香酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂；
[38](A)上述[1]-[16]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐与(B)选自GnRH超级激动剂、化疗剂、肽性GnRH拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体抑制剂、芳香酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂的至少一种药物生产用于预防或治疗性激素依赖性疾病的药物组合物的用途；
[39](A)上述[1]-[16]中任一项所述的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐与(B)选自GnRH超级激动剂、化疗剂、肽性GnRH拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体抑制剂、芳香酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂的至少一种药物生产用于生殖调节、避孕、排卵诱导或预防性激素依赖性癌症术后复发的药物组合物的用途；等等。
发明效果
因为本发明的含氮稠环衍生物(I)或其前体药物、或其药学可接受的盐具有优异的GnRH拮抗活性，其可以控制促性腺激素释放激素的作用和控制促性腺激素和性激素的产生和分泌，结果，其可以用作性激素依赖性疾病的预防剂或治疗剂。
发明详述
在本说明书中使用的术语的含义如下。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有选自氮原子、氧原子和硫原子的一个或多个杂原子的单环杂芳基，例如噻唑、
唑、异噻唑、异
唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、
二唑、噻二唑、三唑、四唑、呋咱等，包括在羟基基团存在于与氮原子相邻的碳原子上时形成的异构体，例如1H-吡啶-2-酮、1H-嘧啶-2-酮和4H-[1,2,4]
二唑-5-酮。
术语“包含一个或两个氮原子的6元杂芳基环”是指在环中具有1个或2个氮原子的如上所述的6元单环杂芳基，例如可以举例说明的有吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪。
术语“任选地被取代的”是指可具有取代基。
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的任选地支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。
术语“低级烯基”是指具有2-6个碳原子的任选地支化的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基等。
术语“低级炔基”是指具有2-6个碳原子的任选地支化的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基等。
术语“(低级烷基)磺酰基”是指被上述低级烷基取代的磺酰基。
术语“(低级烷基)亚硫酰基”是指被上述低级烷基取代的亚硫酰基。
术语“低级亚烷基”是指具有1-6个碳原子的任选地支化的亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、甲基亚乙基、丙基亚甲基、异丙基亚甲基、二甲基亚乙基、丁基亚甲基、乙基甲基亚甲基、五亚甲基、二乙基亚甲基、二甲基三亚甲基、六亚甲基、二乙基亚乙基等。
术语“C1-3亚烷基”是指具有1-3个碳原子的上述低级亚烷基。
术语“低级烷氧基”是指具有1-6个碳原子的任选地支化的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等。
术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的单环环烷基，例如单环环烷基可以举例说明的有例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语“杂环烷基”是指具有选自氮原子、氧原子和硫原子的一个或多个杂原子并且任选地具有1或2个氧代基团的3-8元杂环烷基，例如吡咯烷基、哌啶基、氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧代哌嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氧杂硫杂环庚烷基、azokanyl、四氢呋喃基、四氢吡喃基、
唑烷基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基等。在环中具有硫原子的情况中，硫原子可以被氧化。
术语“可选地稠合的”是指其可以稠合于选自上述环烷基、上述杂环烷基、上述芳基和上述杂芳基的环。作为“稠合的环烷基”、“稠合的杂环烷基”、“稠合的芳基”和“稠合的杂芳基”，例如，可以举例说明的有吲哚基、异氮茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并异
唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,2-二氮杂萘基、中氮茚基、1,5-二氮杂萘基、喋啶基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂
基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、苯并二氢吡喃基等，并且游离价可以在任何环上。
术语“环状氨基”是指在上述任选地稠合的杂环烷基中具有至少一个氮原子的基团，所述氮原子是环的结合位置。例如，可以举例1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、吡咯烷-2-酮-1-基、唑烷-2-酮-3-基、吗啉-3-酮-4-基、2,3,4,5,6,7-六氢-1H-氮杂-1-基、1-二氢吲哚基、2-异二氢氮茚基、3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、3,4-二氢喹啉-1(2H)-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、八氢喹啉-1(2H)-基、八氢异喹啉-2(1H)-基、全氢喹啉-1-基、2,3-二氢-4H-1,4-苯并
嗪基-4-基、2,3-二氢-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基、3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基、2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]
嗪-4-基、2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基、1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
-2-基、3,4-二氢-1,5-苯并氧杂
-5(2H)-基、2,3-二氢-4,1-苯并硫氮杂
-1(5H)-基、3,4-二氢-1,5-苯并硫氮杂
-5(2H)-基、2,3-二氢-4,1-苯并氮杂
-1(5H)-基、2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并氮杂
-1-基、2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂
-1-基、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂
-4-基、3,4,5,6-四氢-1-苯并吖辛因(benzazocin)-1(2H)-基等。
术语“卤代(低级烷基)”是指被上述卤素原子取代的上述低级烷基。
术语“(低级烷基)硫”是指具有1-6个碳原子的任选地支化的烷硫基，例如甲硫基基团、乙硫基基团、丙硫基基团、异丙硫基基团、丁硫基基团、异丁硫基基团、仲丁硫基基团、叔丁硫基基团、戊硫基基团、异戊硫基基团、新戊硫基基团、叔戊硫基基团、己硫基基团等。
术语“(低级烷氧基)羰基”是指具有2-7个碳原子的任选地支化的烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团、丙氧基羰基基团、异丙氧基羰基基团、丁氧基羰基基团、异丁氧基羰基基团、仲丁氧基羰基基团、叔丁氧基羰基基团、戊基氧基羰基基团、异戊基氧基羰基基团、新戊基氧基羰基基团、叔戊基氧基羰基基团、己基氧基羰基基团等。
术语“低级酰基”是指具有2-7个碳原子的任选地支化的脂肪族羧酰基，环烷基羧酰基、杂环烷基羧酰基、芳基羧酰基、或杂芳基羧酰基。
术语“(二)(低级烷基)氨基甲酰基”是指被上述低级烷基单取代或二取代的氨基甲酰基。二取代的氨基中的两个低级烷基可以是不同的，并且所述两个低级烷基可以结合在一起，形成具有相邻氮原子的环状氨基基团。
术语“(二)(低级烷基)氨基”是指被上述低级烷基单取代或二取代的氨基。二取代的氨基中的两个低级烷基可以是不同的，并且所述两个低级烷基可以结合在一起，形成具有相邻氮原子的环状基团。
在通式(I)中，作为环A，优选包含一个或两个氮原子的6元杂芳基环，例如吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，更优选吡啶环、嘧啶环或吡嗪环。在这种情况中，优选环A的氮原子存在于其中下式(A)中的(A1)部分由任何(A2)表示的位置处：
其中，在m为2或更大的情况中，这些RA可以是相同或不同的。在m为1或2的情况中，优选其中RA存在于下式所示的环A上的位置处的环A：
作为RA，优选卤素原子、氰基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的(低级烷基)磺酰基基团、-OW1、-SW1、-COW2、-NW3W4、任选地被取代的杂芳基基团或羟基甲脒基基团，其中W1到W4具有与上述[1]中定义的相同的含义。
作为环B，优选苯环、吡啶环或噻吩环。在这种情况中，优选环B结合在下式所示的位置处：
其中左侧键表示与稠合的咪唑啉环的氮原子连接的键，右侧键表示与U连接的键。在n为1或2的情况中，优选其中RB存在于下式所示的环B上的位置处的环B：
[化学式7]
作为RB，优选卤素原子、任选地被取代的低级烷基、-OW1、-COW2等，其中W1和W2具有与上述[1]中定义的相同的含义。在n为2的情况中，两个RB可以相同或不同。另外，在环B是其中RB结合于下式所示的环B的位置处的苯环、吡啶环或噻吩环的情况中：
其中结合于任何RB1和RB2的各个键的左侧键表示与稠合的咪唑啉环的氮原子连接的键，右侧键表示与U连接的键，作为RB1，优选氟原子或氯原子，作为RB2，优选卤素原子、任选地被取代的低级烷基、-OW1或-COW2，其中W1和W2具有与上述[1]定义的相同的含义。
作为RC，优选氢原子。
在通式(I)中，U优选是单键、亚甲基基团或亚乙基基团。
特别地，(i)在U是单键时，作为X，优选由-CO-Y、-SO2-Y、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、–SO2-L-Y、-N(Q)-L-Y、-N(Q)-CO-Y或-N(Q)-SO2-Y表示的基团，其中L、Y和Q具有与上述[1]定义的相同的含义；(ii)在U为亚甲基基团时，作为X，优选由-Y、-S-Z或-O-Z表示的基团，条件是Y表示–NW11W12，且W11、W12和Z具有与上述[1]定义的相同的含义；和(iii)在U为亚乙基基团时，作为X，优选-Y，条件是Y为Z且Z具有与上述[1]定义的相同的含义。
作为L，优选C1-3低级亚烷基。
作为Z，优选任选地稠合的并任选地被取代的芳基基团或任选地稠合的并任选地被取代的杂芳基基团。在这种情况中，作为任选地被取代的芳基基团或任选地被取代的杂芳基基团可具有的取代基，优选卤素原子、任选地被取代的低级烷基或-OW13，其中W13具有与下述定义相同的含义。
作为任选地被取代的环状氨基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基可以具有的取代基，可以举例说明的有，例如，氧代基团、卤素原子、氰基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烯基、任选地被取代的低级炔基、任选地被取代的(低级烷基)磺酰基基团、任选地被取代的(低级烷基)亚硫酰基基团、-OW13、-SW13、-COW14、-NW15W16、-SO2NW15W16、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)、杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)等，并且可以存在有选自这些基团的相同或不同的两个或更多个基团。
作为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基基团可以具有的取代基，可以举例说明的有，例如，卤素原子、硝基基团、氰基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烯基、任选地被取代的低级炔基、任选地被取代的(低级烷基)磺酰基基团、任选地被取代的(低级烷基)亚硫酰基基团、-OW13、-SW13、-COW14、-NW15W16、-SO2NW15W16、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)、杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)等，并且可以存在有选自这些基团的相同或不同的两个或更多个基团。
在任选地稠合的并任选地被取代的环烷基、任选地稠合的并任选地被取代的杂环烷基、任选地稠合的并任选地被取代的芳基基团和任选地稠合的并任选地被取代的杂芳基基团中，上述取代基任选地存在于稠环中的相同或不同的环上。
上述W13表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W14表示氢原子、羟基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、-NW17W18、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W15和W16独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、-COW19、-SO2W20、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)，或者W15和W16可以与相邻的氮原子结合在一起形成环状氨基基团(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W17和W18独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)并且条件是W17和W18不同时是任选地被取代的低级烷氧基，或者W17和W18可以与相邻的氮原子结合在一起形成环状氨基基团(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W19表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、-NW21W22、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W20表示任选地被取代的低级烷基、-NW21W22、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)；并且
W21和W22独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)并且条件是W21和W22不同时是任选地被取代的低级烷氧基，或者W21和W22可以与相邻的氮原子结合在一起形成环状氨基基团(其可具有选自取代基组B的取代基)。
作为任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级亚烷基、任选地被取代的低级烯基、任选地被取代的低级炔基、任选地被取代的(低级烷基)磺酰基、任选地被取代的(低级烷基)亚硫酰基或任选地被取代的低级烷氧基可以具有的取代基，可以举例说明的有卤素原子、氰基基团、(低级烷基)磺酰基基团(其可具有选自取代基组C的取代基)、(低级烷基)亚硫酰基基团(其可具有选自取代基组C的取代基)、-OW23、-SW23、-COW24、-NW25W26、-SO2NW25W26、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)、杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)等，可以存在有选自这些基团的相同或不同的两个或更多个基团。
上述W23表示氢原子、低级烷基(其可具有选自取代基组C的取代基)、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W24表示氢原子、羟基基团、低级烷基(其可具有选自取代基组C的取代基)、低级烷氧基(其可具有选自取代基组C的取代基)、-NW27W28、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W25和W26独立地表示氢原子、低级烷基(其可具有选自取代基组C的取代基)、-COW29、-SO2W30、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)，或者W25和W26可以与相邻的氮原子结合在一起形成环状氨基基团(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W27和W28独立地表示氢原子、低级烷基(其可具有选自取代基组C的取代基)、低级烷氧基(其可具有选自取代基组C的取代基)、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)并且条件是W27和W28不同时是低级烷氧基(其可具有选自取代基组C的取代基)，或者W27和W28可以与相邻的氮原子结合在一起形成环状氨基基团(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W29表示氢原子、低级烷基(其可具有选自取代基组C的取代基)、低级烷氧基(其可具有选自取代基组C的取代基)、-NW31W32、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)；
W30表示低级烷基(其可具有选自取代基组C的取代基)、-NW31W32、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)；和
W31和W32独立地表示氢原子、低级烷基(其可具有选自取代基组C的取代基)、低级烷氧基(其可具有选自取代基组C的取代基)、芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、杂芳基基团(其可具有选自取代基组A的取代基)、环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)或杂环烷基(其可具有选自取代基组B的取代基)并且条件是W31和W32不同时是低级烷氧基(其可具有选自取代基组C的取代基)，或者W31和W32可以与相邻的氮原子结合在一起形成环状氨基基团(其可具有选自取代基组B的取代基)。
[取代基组A]
卤素原子、氰基基团、硝基基团、羟基基团、低级烷基、卤代(低级烷基)基团、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、(低级烷基)硫基团、(低级烷基)磺酰基基团、(低级烷基)亚硫酰基基团、羧基基团、(低级烷氧基)羰基基团、低级酰基基团、氨基甲酰基基团、(二)(低级烷基)氨基甲酰基基团、氨基基团、(二)(低级烷基)氨基基团、芳基基团、杂芳基基团、环烷基和杂环烷基。
[取代基组B]
氧代基团、卤素原子、氰基基团、羟基基团、低级烷基、卤代(低级烷基)基团、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、(低级烷基)硫基团、(低级烷基)磺酰基基团、(低级烷基)亚硫酰基基团、羧基基团、(低级烷氧基)羰基基团、低级酰基基团、氨基甲酰基基团、(二)(低级烷基)氨基甲酰基基团、氨基基团、(二)(低级烷基)氨基基团、芳基基团、杂芳基基团、环烷基和杂环烷基。
[取代基组C]
卤素原子、氰基基团、羟基基团、低级烷氧基、(低级烷基)硫基团、(低级烷基)磺酰基基团、(低级烷基)亚硫酰基基团、羧基基团、(低级烷氧基)羰基基团、低级酰基基团、氨基甲酰基基团、(二)(低级烷基)氨基甲酰基基团、氨基基团、(二)(低级烷基)氨基基团、芳基基团、杂芳基基团、环烷基和杂环烷基。
用于制备本发明的通式(I)表示的含氮稠环衍生物的方法的实例如下所示。
[方法1]
在式中，L1表示卤素原子或三氟甲烷磺酰基氧基；L2表示氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基；环A、环B、RA、RB、m、n、E、U和X具有与上述定义相同的含义。
过程1
可以通过使硝基化合物(2)在如下反应条件下与胺化合物(3)反应将硝基化合物(2)转化为硝基化合物(4)：在惰性溶剂例如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、其混合溶剂等中或不使用任何溶剂，在有或者没有添加剂例如铜粉等的存在下，在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅氮化锂、六甲基二硅氮化钾、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等的存在下，通常在-78℃到回流温度，进行30分钟到3天。
还可以通过使硝基化合物(2)在如下反应条件下与胺化合物(3)反应将硝基化合物(2)转化为硝基化合物(4)：在惰性溶剂例如1,4-二氧杂环己烷、2-丙醇、叔丁醇、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、水、其混合溶剂等中，使用催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等，在有或者没有配体例如4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三(叔丁基)膦、2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯、双(2-二苯膦基苯基)醚等的存在下，在碱例如碳酸铯、碳酸钾、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等的存在下，通常在室温到回流温度下，进行1小时到3天。
过程2
可以通过一般的催化还原方法、还原剂方法等还原硝基化合物(4)的硝基基团来制备二胺化合物(5)。例如可以如下进行催化还原方法：使硝基化合物(4)在如下条件下反应：在氢气气氛下，在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸、水、其混合溶剂等中，在催化剂例如炭载钯粉末、炭载铂粉末等的存在下，通常在室温到回流温度，进行30分钟到1天。还原剂方法可以例如如下进行，使硝基化合物(4)在如下条件下反应：在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、水、其混合溶剂等中，在还原剂例如硼氢化钠、氢硫化钠等的存在下，在有或者没有添加剂例如溴化镍(II)、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下，通常在冰冷却到回流温度，进行30分钟到1天。
过程3
本发明的含氮稠环衍生物(Ia)可以通过一般环化方法将二胺化合物(5)环化以形成咪唑啉酮环等来制备。环化反应可以通过使二胺化合物(5)在如下条件下反应来进行：在惰性溶剂例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、其混合溶剂等中，使用例如光气、二光气、三光气、1,1’-羰基二咪唑等(在E为氧原子时)；二硫化碳、硫光气等(在E为硫原子时)，在有或者没有碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下，通常在冰冷却到回流温度，进行30分钟到1天。
过程4
本发明的含氮稠环衍生物(I)可以通过一般方法将本发明的含氮稠环衍生物(Ia)烷基化来制备。烷基化反应可以例如通过使本发明的含氮稠环衍生物(Ia)在如下条件下与烷化剂(6)反应来进行：在惰性溶剂例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、其混合溶剂等中，在碱例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等的存在下，偶而使用添加剂例如碘化钠等，通常在冰冷却到回流温度，进行30分钟到1天。
在本发明的通式(I)表示的含氮稠环衍生物中，其中E为氧原子的化合物还通过例如方法2到5制备。
[方法2]
在式中，R1表示氢原子、低级烷基或芳基基团；L3表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲烷磺酰基氧基；L1、环A、环B、RA、RB、m、n、U和X具有与上述定义相同的含义。
过程5
可以通过使具有离去基团的化合物和胺化合物经历一般偶联方法来制备化合物(8)，一般偶联反应条件为在碱性条件下、在钯的存在下等。在碱性条件下的偶联方法可以通过使具有离去基团的化合物(7)与胺化合物(3)反应来进行，反应条件为例如在惰性溶剂例如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、其混合溶剂中或不使用任何溶剂，在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅氮化锂、六甲基二硅氮化钾、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等的存在下，任选地使用添加剂例如铜粉等，通常在-78℃到回流温度，进行30分钟到1天。
在钯的存在下进行的偶联方法可以通过使具有离去基团的化合物(7)与胺化合物(3)反应来进行，反应条件为例如在惰性溶剂例如1,4-二氧杂环己烷、2-丙醇、叔丁醇、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、水、其混合溶剂等中，使用催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等，在有或者没有配体例如4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三(叔丁基)膦、2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯、双(2-二苯膦基苯基)醚等的存在下，在碱例如碳酸铯、碳酸钾、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等的存在下，通常在室温到回流温度下，进行1小时到3天。
过程6
化合物(8)还可以通过使胺化合物(9)和具有离去基团的化合物(10)通过与上述过程5中所述的在钯的存在下进行的偶联方法相似的方法进行缩合来制备。
在上述过程5和6中，在R1为低级烷基或芳基基团时，化合物可以通过在如下条件下反应而进行水解以衍生为羧基基团：在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、水、其混合溶剂等中，使用碱例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，通常在室温到回流温度下，进行1小时到3天。
过程7
本发明的含氮稠环衍生物(Ib)可以通过使用化合物(8)进行Curtius转移反应来制备。Curtius转移反应可以通过在如下条件处理化合物(8)来进行：在惰性溶剂例如1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、其混合溶剂等中，使用试剂例如二苯基磷酰基叠氮化物等，在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等的存在下通常在0℃到回流温度，进行1小时到1天。
[方法3]
在式中，R2表示低级烷基，并且环A、环B、RA、RB、m、n、U、X和L3具有与上述定义相同的含义。
过程8
可以通过一般催化还原方法、还原剂方法等还原硝基化合物(11)来制备胺化合物(12)。催化还原方法可以通过例如在如下条件下处理硝基化合物(11)来进行：在氢气气氛下，在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸、水、其混合溶剂等中，在催化剂例如炭载钯粉末、炭载铂粉末等的存在下，通常在室温到回流温度，进行30分钟到1天。还原剂方法可以通过例如在如下条件下处理硝基化合物(11)来进行：在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、水、其混合溶剂等中，使用还原剂例如硼氢化钠、氢硫化钠等，在有或者没有添加剂例如溴化镍(II)、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下，通常在冰冷却到回流温度，进行30分钟到1天。
过程9
氨基甲酸酯化合物(14)可以通过使胺化合物(12)经历氨基甲酸化反应来制备。氨基甲酸化反应可以例如通过使胺化合物(12)与二碳酸酯或氯甲酸酯(13)在如下条件下反应来进行：在惰性溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、水、其混合溶剂等中，在有或者没有碱例如六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅氮化锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠等的存在下，通常在-78℃到回流温度，进行30分钟到1天。另外，在氨基基团是二(氨基甲酸酯)(dicarbamated)时，可以通过使二(氨基甲酸酯)在如下条件下反应来得到单(氨基甲酸酯)：在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇、其混合溶剂等中，在碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的存在下，通常在室温到回流温度下，进行1小时到1天。
过程10
氨基甲酸酯化合物(14)可以通过使化合物(15)进行Curtius转移反应来制备。Curtius转移反应可以通过在如下条件下处理化合物(15)来进行：在惰性溶剂例如1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、其混合溶剂等中，使用试剂例如二苯基磷酰基叠氮化物等，在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等和醇例如低级醇例如甲醇、乙醇、叔丁醇等的存在下，通常在0℃到回流温度，进行1小时到1天。
过程11
本发明的含氮稠环衍生物(Ib)可以通过使氨基甲酸酯化合物(14)与胺化合物(3)在如下条件下反应来制备：在惰性溶剂例如1,4-二氧杂环己烷、2-丙醇、叔丁醇、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、水、其混合溶剂等中，使用催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等，在有或者没有配体例如4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三(叔丁基)膦、2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯、双(2-二苯膦基苯基)醚等的存在下，在碱例如碳酸铯、碳酸钾、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等的存在下，通常在室温到回流温度下，进行1小时到3天。
过程11、补充1
在过程11中，在得到中间体(16)时，二胺化合物(5)可以偶而通过经一般方法进行的脱保护来制备。脱保护反应可以例如使中间体(16)在如下条件下反应来进行：在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、水、其混合溶剂等中，使用试剂例如盐酸、三氟乙酸等(在中间体(16)中的R2为叔丁基时)，通常在0℃到回流温度，进行30分钟到1天。
过程11、补充2
本发明的含氮稠环衍生物(Ib)还可以通过经与上述过程3中所述方法相似的方法使二胺化合物(5)环化来制备。
[方法4]
在式中，环A、环B、RA、RB、m、n、U、X和L3具有与上述定义相同的含义。
过程12
胺化合物(12)可以通过在如下条件下反应转化为异氰酸酯化合物(17)：在惰性溶剂例如四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、其混合溶剂等中，使用试剂例如光气、二光气、三光气等，在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶等的存在下，通常在冰冷却到回流温度，进行30分钟到1天。
过程13
脲化合物(19)可以通过使异氰酸酯化合物(17)经历与胺化合物(3)进行的加成反应来制备。加成反应可以在例如如下条件下进行：在惰性溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、其混合溶剂等中，在有或者没有碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等的存在下，通常在冰冷却到回流温度，进行1小时到3天。
过程14
异氰酸酯化合物(18)可以通过使胺化合物(3)在如下条件下反应来制备：在惰性溶剂例如四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、其混合溶剂等中，使用试剂例如光气、二光气、三光气等，在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶等的存在下，通常在冰冷却到回流温度，进行30分钟到1天。
过程15
脲化合物(19)也可以通过使异氰酸酯化合物(18)经历与胺化合物(12)进行的加成反应来制备。加成反应可以在例如如下条件下进行：在惰性溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、其混合溶剂等中，在有或者没有碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等的存在下，通常在冰冷却到回流温度，进行1小时到3天。
过程16
本发明的含氮稠环衍生物(Ib)还可以通过使用脲化合物(19)进行环化反应来制备。环化反应可以在如下条件下进行：在惰性溶剂例如1,4-二氧杂环己烷、2-丙醇、叔丁醇、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、水、其混合溶剂等中，使用催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等，在有或者没有配体例如4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三(叔丁基)膦、2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯、双(2-二苯膦基苯基)醚等的存在下，和在碱例如碳酸铯、碳酸钾、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等的存在下，通常在室温到回流温度下，进行1小时到3天。
[方法5]
在式中，环A、环B、RA、RB、m、n、U、X、R2和L1具有与上述定义相同的含义。
过程17
氨基甲酸酯化合物(20)可以通过与上述过程9中所述方法相似的方法将胺化合物(3)的氨基基团转化为氨基甲酸酯来制备。
过程18
硝基化合物(21)可以通过使氨基甲酸酯化合物(20)与硝基化合物(2)通过与上述过程5中所述方法相似的一般偶联方法在碱性条件下、在钯的存在下等进行缩合来制备。
过程19
可以通过一般的还原方法例如上述过程2中所述的催化还原方法、还原剂方法等还原硝基化合物(21)的硝基基团来制备胺化合物(22)。
过程20
本发明的含氮稠环衍生物(Ib)还可以通过使胺化合物(22)在如下条件下进行环化反应来制备：在惰性溶剂例如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、其混合溶剂等中或不使用任何溶剂，在有或者没有碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅氮化锂、六甲基二硅氮化钾、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等的存在下，通常在冰冷却到回流温度，进行30分钟到1天。
在上述方法中用作起始原料的胺化合物(3)可以通过例如通过一般还原方法等将硝基化合物(23)还原来得到，硝基化合物(23)为市售的、或通过与一般合成方法等相结合的文献所述方法来合成。例如，其可以通过以下方法6来制备。
[方法6]
在式中，环B、RB、n、U和X具有与上述定义相同的含义。
过程21
可以通过一般还原方法例如上述过程2中所述的催化还原方法、还原剂方法等还原硝基化合物(23)来制备胺化合物(3)。
另外，在上述方法中使用或制备的化合物具有在反应条件下发生变化或抑制反应进行的官能团时，当然，该基团可以用本领域技术人员通常使用的适当的保护基来保护起来，并且所述保护基可以在适当的步骤中除去。
本发明的通式(I)表示的含氮稠环衍生物可以通过使其羧基、羟基和/或氨基基团与用于产生前体药物的试剂反应而被转化为前体药物。另外，本发明的通式(I)表示的含氮稠环衍生物的前体药物可以如“Iyakuhin no Kaihatsu”(Development of medicines),Vol.7,Moleculardesign,pp.163-198,issued by Hirokawa syoten(Hirokawa Book Store)中所述在生理条件下转化为本发明的化合物(I)。作为这种前体药物，对于羟基基团，可以举例说明的有低级酰基基团例如乙酰基、新戊酰基等，低级烷氧基羰基例如甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团等；和对于羧基基团，可以举例说明的有(低级烷氧基羰基氧基)低级烷基基团例如1-(甲氧基羰基氧基)乙基基团、1-(乙氧基羰基氧基)乙基基团等，(环烷基氧基羰基氧基)低级烷基基团例如1-(环戊基氧基羰基氧基)乙基基团、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基基团等。在上述情况中，术语“低级烷氧基羰基氧基”是指被上述低级烷氧基羰基取代的羟基，术语“(低级烷氧基羰基氧基)低级烷基”是指被上述低级烷氧基羰基氧基取代的上述低级烷基，术语“环烷基氧基”是指被上述环烷基取代的羟基术语“环烷基氧基羰基”是指被上述环烷基氧基取代的羰基，术语“环烷基氧基羰基氧基”是指被上述环烷基氧基羰基取代的羟基和术语“(环烷基氧基羰基氧基)低级烷基”是指被上述环烷基氧基羰基氧基取代的低级烷基。
通式(I)表示的含氮稠环衍生物或其前体药物可以按惯例地转化为其药学可接受的盐。作为这种盐，可以举例说明的有，例如，与无机酸例如盐酸、硝酸等形成的盐；与有机酸例如乙酸、甲烷磺酸等形成的盐；和钠盐和钾盐；与有机碱例如N,N′-二苄基乙基二胺、2-氨基乙醇等形成的加成盐。
通式(I)表示的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐有时可以在纯化过程中或在制备其盐的过程中作为水合物或溶剂合物得到。通式(I)表示的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐包括其水合物或其与药学可接受的溶剂所形成的溶剂合物。作为药学可接受的溶剂，可以用乙醇等进行举例说明。
此外，在通式(I)表示的含氮稠环衍生物或其前体药物中，可能存在有互变异构体、几何异构体和/或旋光异构体。对于本发明的药物组合物，可以使用任何异构体及其混合物。
本发明的含氮稠环衍生物(I)具有优异的GnRH拮抗活性且可以控制促性腺激素释放激素的作用和控制促性腺激素和性激素的产生和分泌。结果，本发明的含氮稠环衍生物(I)或其前体药物、或其药学可接受的盐作为性激素依赖性疾病的预防剂或治疗剂、生殖调节剂、避孕药、排卵诱导药或性激素依赖性癌症术后复发预防剂等特别有用，所述性激素依赖性疾病为例如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前期综合征、痛经、多囊卵巢综合症、红斑狼疮、多毛症、身材矮小、睡眠障碍、粉刺、秃顶、阿尔茨海默病、不育症、肠易激综合征、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、
乳癌、和垂体肿瘤。
药物组合物可以通过将本发明的含氮稠环衍生物(I)或其前体药物、或其药学可接受的盐与常规的药用载体混合来制备。
如下所述，根据剂型，所述药用载体可以任选地组合使用。作为药用载体，可以举例说明的有，例如，赋形剂，例如乳糖等；润滑剂，例如硬脂酸镁等；崩解剂，例如羧甲基纤维素等；粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素等；表面活性剂例如，聚乙二醇等；发泡剂，例如碳酸氢钠等；溶解助剂，例如环糊精等；酸，例如柠檬酸等；稳定剂，例如依地酸钠等；pH调节剂，例如磷酸盐等。
作为本发明的药物组合物的剂型，举例说明的有，例如，用于口服给药的剂型，例如粉末剂、颗粒剂、细颗粒剂、无水糖浆剂、片剂、胶囊等；用于非肠道给药的制剂例如注射剂；泥罨剂；栓剂等，优选用于口服给药的制剂。
优选生产上述制剂的方式使得本发明的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐适当地在口服给药的情况中为成年人每人每天0.1-1,000mg的范围，以及在制剂的非肠道注射剂的情况中为成年人每人每天大约0.01-100mg的范围。
此外，本发明的药物组合物可以包括其它药物。这种其它药物的实例包括GnRH超级激动剂(例如，醋酸亮丙瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、地洛瑞林、美替瑞林、来西瑞林等)，化疗剂(例如，异环磷酰胺、多柔比星、培洛霉素、顺铂、环磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、紫杉醇、多它塞等)，肽性GnRH拮抗剂(例如，西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克、伊妥瑞克、得加瑞克、替维瑞克等)，5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、度他雄胺等)，α-肾上腺素能受体抑制剂(例如，坦洛新、西洛多辛、乌拉地尔等)，芳香酶抑制剂(例如，法倔唑、来曲唑、阿那曲唑、福美坦等)，肾上腺雄激素产生抑制剂(例如，利阿唑等)，激素治疗剂(例如，抗雌激素药例如他莫昔芬、氟维司群等，促孕药例如甲羟孕酮等，雄激素药，雌激素药和抗雄激素药例如奥生多龙、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺等)，等等。
实施例
进一步通过以下参考例、实施例和试验例更详细地说明本发明。然而，本发明不受其限制。
参考例1
2,3-二氟-6-甲氧基苄基氯化物
在室温向2,3-二氟-6-甲氧基苄醇(6.97g)的甲苯(100mL)溶液中滴加二氯亚砜(4.4mL)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤两次，并且用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(7.65g)。
参考例2
5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯甲醚
将2,3-二氟-6-甲氧基苄基氯化物(7.65g)、4-氯-2-甲氧基苯酚(6.34g)、碳酸钾(8.29g)和碘化钠(1.2g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用二乙醚提取。提取液连续地用1mol/L氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/二乙醚=5/1)中，并通过过滤收集。收集的固体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(8.6g)。
参考例3
参考例3的化合物使用相应的起始原料以与参考例2中所述相似的方法制备。
参考例4
5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯甲醚
在冰冷却下向5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯甲醚(8.6g)在乙酸酐(54mL)中的悬浮液滴加60%硝酸(2.9mL)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。向反应混合物滴加水(54mL)，并将得到的混合物在冰冷却下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水和混合溶剂(正己烷/乙醇=4/1)洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(9.41g)。
参考例5
参考例5的化合物使用相应的起始原料以与参考例4中所述相似的方法制备。
参考例6
2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺
在冰冷却下向5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯甲醚(9.41g)、溴化镍(II)(0.29g)、四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)的混合物加入硼氢化钠(2.97g)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤两次，并且用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1-3/2)，得到标题化合物(7.77g)。
参考例7
参考例7的化合物使用相应的起始原料以与参考例6中所述相似的方法制备。
参考例8
2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺盐酸盐
在冰冷却下向5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯甲醚(7.04g)、溴化镍(II)(0.21g)、四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)的混合物加入硼氢化钠(2.22g)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤两次，并且用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)。在冰冷却下向溶液中滴加盐酸(4mol/L乙酸乙酯溶液，10mL)并将混合物搅拌5分钟。向混合物加入二异丙基醚(30mL)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用二异丙基醚洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(6.54g)。
参考例9
参考例9的化合物使用相应的起始原料以与参考例8中所述相似的方法制备。
参考例10
2-氯-5-巯基苯胺
在冰冷却下向浓盐酸(30mL)和冰(25g)的混合物加入锡(29.7g)，随后加入4-氯-3-硝基苯磺酰氯(6.4g)，并将混合物在冰冷却下搅拌1.5小时，然后在90℃搅拌2小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液0温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(2.95g)。
参考例11
2-氯-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯胺
在室温向水(10mL)和浓硫酸(10mL)的混合物加入2-氯-5-巯基苯胺(1.6g)并将混合物搅拌15分钟。向混合物滴加2-苯基-2-丙醇(1.36g)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在冰水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液依次用水、饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=4/1)，得到标题化合物(1.62g)。
参考例12
2-氯-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯胺
向1,2,3,4-四氢喹啉(3.12g)和碳酸氢钠(2.66g)在四氢呋喃(60mL)中的悬浮液依次加入水(6mL)和4-氯-3-硝基苯磺酰氯(5.4g)的四氢呋喃(30mL)溶液，并将混合物室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物依次用水、1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到1-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉(5.0g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(45mL)。在冰冷却下向溶液中加入甲醇(45mL)、溴化镍(II)(0.15g)和硼氢化钠(1.61g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到标题化合物(4.33g)。
参考例13
4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯甲醚
向2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.66g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(73mg)和二碳酸二(叔丁基)酯(0.87g)，并将混合物加热回流过夜。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。向残余物加入甲醇(10mL)和碳酸钾(0.83g)，并将混合物加热回流2小时。向反应混合物加入水，然后混合物倾倒在盐水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到标题化合物(0.79g)。
参考例14
2,6-二氯-4-甲氧基烟酸
在-78℃向二异丙基胺(1.83mL)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入正丁基锂(2.64mol/L的正己烷溶液，4.52mL)，并将混合物在相同的温度搅拌5分钟。向反应混合物滴加2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(1.93g)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。向反应混合物加入干冰(5g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液和2mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.2g)。
参考例15
2,6-二溴烟酸
在室温向2,6-二溴-3-甲酰基吡啶(0.3g)的叔丁醇(12mL)-水(1mL)溶液中依次加入磷酸二氢钠(0.14g)、2-甲基-2-丁烯(0.32g)和含次氯酸钠(0.36g)的水(2mL)溶液并将混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒在水中。通过加入1mol/L盐酸将混合物酸化，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.28g)。
参考例16
参考例16的化合物使用相应的起始原料以与参考例11中所述相似的方法制备。
参考例17
5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-碘吡啶-2-甲酸甲基酯
将5-氨基吡啶-2-甲酸甲基酯(2.92g)、碘(3.9g)和高碘酸钠(1.64g)在N,N-二甲基甲酰胺(24mL)中的混合物在60℃搅拌2天。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物加入10%亚硫酸钠水溶液，并将得到的混合物搅拌10分钟。通过过滤收集晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到5-氨基-6-碘吡啶-2-甲酸甲基酯(3.26g)。在-14℃向六甲基二硅氮化钠(1.03mol/L四氢呋喃溶液，7.68mL)滴加含5-氨基-6-碘吡啶-2-甲酸甲基酯(1g)的四氢呋喃(5mL)溶液，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟。向混合物滴加二碳酸二(叔丁基)酯(0.82g)的四氢呋喃(3mL)溶液，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。向反应混合物加入1mol/L盐酸(13.6mL)，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。向残余物加入2-丙醇(2.8mL)和水(3.4mL)，并将混合物在80℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。通过过滤收集晶体。收集的晶体用混合溶剂(2-丙醇/水=5/6)洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(0.82g)。
参考例18
参考例18的化合物使用相应的起始原料以与参考例12中所述相似的方法制备。
参考例19
2-氰基-4-甲基-5-硝基吡啶
在冰冷却下在10分钟内向2-羟基-4-甲基-5-硝基吡啶(5g)和三乙胺(12.2mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(7.1mL)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用二氯甲烷提取。将提取液减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=6/1)，得到2-三氟甲烷磺酰基氧基-4-甲基-5-硝基吡啶(7.9g)。向这个物质加入N,N-二甲基甲酰胺(200mL)、氰化锌(3.24g)和四(三苯膦)钯(0)(1.85g)，并将混合物在氩气气氛下在80℃搅拌5小时。使反应混合物冷却到室温，并通过过滤除去不溶性物质。向滤液加入水和乙酸乙酯，并且分离有机层。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=5/1)，得到标题化合物(3.54g)。
参考例20
4-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酸乙基酯
在冰冷却下向浓硫酸(45mL)加入乙醇(100mL)，随后加入2-氰基-4-甲基-5-硝基吡啶(3.54g)，为反应容器装备回流冷凝器，并将混合物在120℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物倾倒在冰中，并将得到的混合物用二乙醚提取。水层用二氯甲烷提取。将提取物合并，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到标题化合物(3.23g)。
参考例21
5-氨基-2-氰基-4-甲基吡啶
在冰冷却下在10分钟内向2-氰基-4-甲基-5-硝基吡啶(1.86g)和氯化铵(3.05g)在水(50mL)中的悬浮液加入锌(7.46g)，并将混合物在相同的温度搅拌1小时。向反应混合物加入乙酸乙酯(50mL)，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液的有机层分离。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/1)中，并通过过滤收集。将收集的固体减压干燥，得到标题化合物(0.7g)。
参考例22
5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲酸乙基酯
将4-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酸乙基酯(3.23g)和10%炭载钯粉末(0.65g)在乙醇(50mL)中的混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(2.74g)。
参考例23
5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-碘-4-甲基吡啶-2-甲酸乙基酯
将5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲酸乙基酯(2.58g)、碘(2.91g)和高碘酸钠(1.22g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在60℃搅拌6天。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取两次。提取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–1/1)，得到5-氨基-6-碘-4-甲基吡啶-2-甲酸乙基酯(2.31g)。在-10℃向六甲基二硅氮化钠(1.03mol/L四氢呋喃溶液，10.5mL)滴加5-氨基-6-碘-4-甲基吡啶-2-甲酸乙基酯(1.51g)的四氢呋喃(9mL)溶液，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟。向混合物滴加二碳酸二(叔丁基)酯(1.18g)的四氢呋喃(4mL)溶液，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1–2/1)，得到标题化合物(1.11g)。
参考例24
参考例24的化合物使用相应的起始原料以与参考例23中所述相似的方法制备。
参考例25
参考例25的化合物以与参考例23中所述相似的方法制备，使用2-氨基-3,5-二溴吡嗪代替5-氨基-6-碘-4-甲基吡啶-2-甲酸乙基酯。
参考例26
6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-氯-4-甲氧基烟酸
向6-氯-2-羟基甲基-4-甲氧基吡啶(1.85g)(其通过在Tokkaihei10-59942(JP1998-59942A)中提及的方法制备)和咪唑(0.87g)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.77g)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用二乙醚提取。提取液用水洗涤两次，并且用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=85/15)，得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-6-氯-4-甲氧基吡啶(2.83g)。在-78℃向N,N-二异丙基胺(0.54mL)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入正丁基锂(2.77mol/L正己烷溶液，1.25mL)，并将混合物在相同的温度搅拌5分钟。向反应混合物加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-6-氯-4-甲氧基吡啶(1g)的四氢呋喃(5mL)溶液，并将混合物在相同的温度搅拌20分钟。向反应混合物加入N,N-二甲基甲酰胺(0.32mL)，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将得到的混合物在室温搅拌5分钟。将混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-氯-4-甲氧基-3-甲酰基吡啶(0.28g)。使用6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-氯-4-甲氧基-3-甲酰基吡啶代替2,6-二溴-3-甲酰基吡啶，以与参考例15中所述相似的方法制备标题化合物。
参考例27
4-氟-5-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-甲氧基苯磺酰氯
将2-氟-4-甲氧基苯胺(2.22g)和邻苯二甲酸酐(2.33g)在N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中的悬浮液在120℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余的晶体悬浮于乙酸乙酯(5mL)中并将悬浮液在室温搅拌10分钟。向悬浮液中加入正己烷(25mL)，并且通过过滤收集晶体。将收集的晶体减压干燥，得到3-氟-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)苯甲醚(3.35g)。将这个物质悬浮于1,2-二氯乙烷(12.4mL)中。在冰冷却下向悬浮液中滴加氯磺酸(1.81mL)，并将混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物加入二氯亚砜(4.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.048mL)，并将混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。向混合物加入水，并且分离有机层。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余的晶体悬浮于乙酸乙酯(10mL)中。向悬浮液中加入正己烷(30mL)，并且通过过滤收集晶体。收集的晶体用正己烷洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(3.6g)。
参考例28到30
参考例28到30的化合物使用相应的起始原料以与参考例27中所述相似的方式制备。
参考例31
4-氟-3-硝基苯磺酰氯
向2-氟硝基苯(2.33g)加入发烟硫酸(20mL)，并将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物倾倒在冰和氯化钾(10g)中，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到4-氟-3-硝基苯磺酸(3.15g)。在冰冷却下向磷酰氯(85mL)加入4-氟-3-硝基苯磺酸(3.15g)和五氯化磷(2.82g)，并将混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，并减压浓缩。向残余物加入冰水，并将得到的混合物用二乙醚提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到标题化合物(2.65g)。
参考例32
5-氯-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-巯基苯甲醚
向4-氯-5-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-甲氧基苯磺酰氯(0.83g)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液加入三苯膦(1.98g)和水(1.5mL)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并且分离有机层。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到标题化合物(0.62g)。
参考例33
参考例33的化合物使用相应的起始原料以与参考例32中所述相似的方法制备。
参考例34
2-氯-5-巯基-4-甲氧基苯胺
向5-氯-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-巯基苯甲醚(0.65g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入一水合肼(0.5mL)，并将混合物加热回流1.5小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到标题化合物(0.3g)。
参考例35
参考例35的化合物使用相应的起始原料以与参考例34中所述相似的方法制备。
参考例36
参考例36的化合物使用相应的起始原料以与参考例10中所述相似的方法制备。
参考例37和38
参考例的化合物37和38使用相应的起始原料以与参考例32和参考例34中所述相似的方式制备。
参考例39
2-氟-5-巯基苯胺
向5-溴-2-氟苯胺(4.15g)、3-巯基丙酸甲酯(2.62g)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.63g)和N,N-二异丙基乙基胺(5.64g)在1,4-二氧杂环己烷(80mL)中的混合物加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.3g)，并将混合物在氩气气氛下加热回流过夜。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=20/1–5/1–2/1)，得到2-氟-5-(2-甲氧基羰基乙硫基)苯胺(4.62g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(120mL)。在-78℃向溶液中加入叔丁醇钾(1mol/L四氢呋喃溶液，80.6mL)并将混合物在相同的温度搅拌15分钟。向反应混合物加入1mol/L盐酸(81mL)，使反应混合物回温到室温，并且搅拌5分钟。将混合物倾倒在乙酸乙酯中，并且分离有机层。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1)，得到标题化合物(1.85g)。
参考例40
4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯胺
在冰冷却下在15分钟内向4-氯-2-甲氧基苯胺(1.88g)在浓硫酸(18mL)中的悬浮液加入硝酸胍(1.46g)，并将混合物在相同的温度搅拌15分钟。将反应混合物倾倒在在冰中被冷却的饱和碳酸钠水溶液中并通过过滤收集沉淀的晶体。将晶体溶解于乙酸乙酯并将溶液用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(1.94g)。
参考例41
2-氟-6-甲氧基苄基溴
在冰冷却下向2-氟-6-甲氧基苄醇(0.78g)和三乙胺(0.91mL)的乙酸乙酯(12mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.43mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。通过过滤除去不溶性物质，并将不溶性物质用乙酸乙酯(4mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并。向溶液中加入溴化锂一水合物(2.62g)，并将混合物在55℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=7/3)，得到标题化合物(0.82g)。
参考例42和43
参考例42和43的化合物使用相应的起始原料以与参考例41中所述相似的方式制备。
参考例44
2-氯-6-甲氧基苄基溴
3-氯-2-甲基苯甲醚(2g)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.39g)和2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(32mg)在四氯化碳(15mL)中的混合物加热回流3小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=4/1)，得到标题化合物(2.9g)。
参考例45
2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-丙醇
在冰冷却下向2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯(0.92g)的四氢呋喃(12.5mL)溶液中加入甲基碘化镁(3.0mol/L二乙醚溶液，5mL)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到标题化合物(0.8g)。
参考例46到51
参考例46到51的化合物使用相应的起始原料以与参考例45中所述相似的方式制备。
参考例52
2-氯-4-甲氧基-5-[1-(2-甲氧基苯基)-1-甲基乙硫基]苯胺
在冰冷却下向浓硫酸(6mL)加入水(6mL)，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟。向混合物加入2-氯-5-巯基-4-甲氧基苯胺(0.5g)和2-(2-甲氧基苯基)-2-丙醇(0.88g)的四氢呋喃(6mL)溶液，并将混合物室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒在冰水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液依次用水、饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=4/1)，得到标题化合物(0.3g)。
参考例53到73
参考例53到73的化合物使用相应的起始原料以与参考例52中所述相似的方式制备。
参考例74
2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯胺
向2-苯基-2-丙醇(0.45g)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中依次加入碘化锌(0.53g)和含5-氯-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-巯基苯甲醚(1g)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到5-氯-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯甲醚(1.32g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(20mL)。向溶液中加入一水合肼(0.73mL)，并将混合物加热回流2小时。反应混合物冷却到室温，并通过过滤除去不溶性物质。向滤液加入水和乙酸乙酯，并且分离有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1)，得到标题化合物(0.74g)。
参考例75到85
参考例75到85的化合物使用相应的起始原料以与参考例74中所述相似的方式制备。
参考例86
2-氟-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-基磺酰基)苯胺
向2,3,4,5-四氢-1H-苯并[B]氮杂
(0.37g)、三乙胺(0.35mL)和4-二甲基氨基吡啶(26mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入4-氟-3-硝基苯磺酰氯(0.5g)，并将混合物室温搅拌5小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液依次用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(7mL)。向溶液中加入甲醇(7mL)和溴化镍(II)(23mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(0.24g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到标题化合物(0.26g)。
参考例87到97
参考例87到97的化合物使用相应的起始原料以与参考例86中所述相似的方式制备。
参考例98
3-氨基-4-氯-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基苯磺酰胺
向2-氟-6-甲氧基苯胺(0.56g)、碳酸氢钠(0.67g)和水(2mL)在四氢呋喃(20mL)中的混合物加入4-氯-3-硝基苯磺酰氯(1.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将混合物室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物依次用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=2/3)，得到4-氯-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基苯磺酰胺(0.56g)。将这个物质溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。在冰冷却下向溶液中加入碘甲烷(0.15mL)和氢化钠(55%,75mg)，并将混合物室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到4-氯-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(0.4g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(3mL)。向溶液中加入甲醇(3mL)和溴化镍(II)(12mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(0.12g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/4)，得到标题化合物(0.3g)。
参考例99到106
参考例99到106的化合物使用相应的起始原料以与参考例98中所述相似的方式制备。
参考例107
2-氟-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)-4-甲氧基苯胺
向2,3,4,5-四氢-1H-苯并[B]氮杂
(0.24g)、三乙胺(0.23mL)和4-二甲基氨基吡啶(17mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入4-氟-5-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-甲氧基苯磺酰氯(0.5g)，并将混合物室温搅拌5小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液依次用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂，得到5-氟-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)苯甲醚(0.57g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(11mL)。向溶液中加入一水合肼(0.29mL)，并将混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。通过过滤除去不溶性物质，将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=2/3)，得到标题化合物(0.32g)。
参考例108到121
参考例108到121的化合物使用相应的起始原料以与参考例107中所述相似的方式制备。
参考例122
5-氨基-4-氯-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺
向4-氯-5-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-甲氧基苯磺酰氯(0.2g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入2-氨基-2-苯基丙烷(70mg)、三乙胺(0.11mL)和4-二甲基氨基吡啶(6mg)，并将混合物室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。在冰冷却下向溶液中加入碘甲烷(0.057mL)和氢化钠(55%,22mg)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(10mL)。向溶液中加入一水合肼(0.11mL)，并将混合物加热回流2小时。反应混合物冷却到室温，并通过过滤除去不溶性物质。向滤液加入水和乙酸乙酯，并且分离有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到标题化合物(97mg)。
参考例123到126
参考例123到126的化合物使用相应的起始原料以与参考例122中所述相似的方式制备。
参考例127
参考例127的化合物使用相应的起始原料以与参考例27和参考例122中所述相似的方法制备。
参考例128
5-苄硫基-2-氯苯胺
向2-氯-5-巯基苯胺(0.64g)和苄基溴(0.52mL)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.61g)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=7/3)，得到标题化合物(0.37g)。
参考例129到131
参考例129到131的化合物使用相应的起始原料以与参考例128中所述相似的方式制备。
参考例132
N-(5-氨基-4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基)乙酰胺
向4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.3g)和碳酸氢钠(0.37g)在四氢呋喃(4.5mL)中的混合物加入乙酰氯(0.12mL)，并将混合物室温搅拌5小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液依次用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=3/7)，得到N-(4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺(0.24g)。将这个物质溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。在冰冷却下向溶液中加入2,3-二氟-6-甲氧基苄基溴化物(0.28g)和氢化钠(55%,48mg)，并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(4mL)。向溶液中加入甲醇(4mL)和溴化镍(II)(11mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(0.11g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=3/7)，得到标题化合物(0.27g)。
参考例133
参考例133的化合物使用相应的起始原料以与参考例132中所述相似的方法制备。
参考例134
5-氟-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)苯酚
在冰冷却下向5-氟-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)苯甲醚(0.57g)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液，3.53mL)，并将混合物室温搅拌3小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到标题化合物(0.46g)。
参考例135
参考例135的化合物使用相应的起始原料以与参考例134中所述相似的方法制备。
参考例136
4-氨基-5-氯-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯酚
将5-氯-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)苯酚(0.49g)溶解于四氢呋喃(10mL)。向溶液中加入一水合肼(0.25mL)，并将混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到标题化合物(0.27g)。
参考例137
4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-2-氟-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯胺
向5-氟-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)苯酚(0.46g)和碳酸铯(0.48g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入1-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(0.25mL)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到5-氟-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]苯(66mg)。将这个物质溶解于四氢呋喃(3mL)。向溶液中加入一水合肼(0.026mL)，并将混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到标题化合物(52mg)。
参考例138
参考例138的化合物使用相应的起始原料以与参考例137中所述相似的方法制备。
参考例139
2-[4-氨基-5-氯-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺
向5-氯-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)苯酚(0.26g)和碳酸钾(0.11g)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入溴代乙酸乙酯(0.078mL)，并将混合物室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1–1/9)，得到2-[5-氯-2-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)苯氧基]乙酸乙酯(0.29g)。向这个物质加入四氢呋喃(10mL)、甲醇(5mL)、水(5mL)和氢氧化锂一水合物(0.21g)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(5mL)。向溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(0.16g)，并将混合物室温搅拌30分钟。向反应混合物加入甲胺(40%甲醇溶液，2.5mL)，并将混合物室温搅拌5小时，然后在50℃搅拌1小时。将反应混合物倾倒在2mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.14g)。
参考例140
5-(1-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]苯基}-1-甲基乙硫基)-2-氯苯胺
2-氯-5-{1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-甲基乙硫基}苯胺以与参考例52中所述相似的方法，分别使用2-氯-5-巯基苯胺和2-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]苯基}-2-丙醇代替2-氯-5-巯基-4-甲氧基苯胺和2-(2-甲氧基苯基)-2-丙醇被制备。向得到的2-氯-5-{1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-甲基乙硫基}苯胺(0.55g)和咪唑(0.14g)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.24g)，并将混合物室温搅拌2小时。向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=4/1)，得到标题化合物(0.66g)。
参考例141
3-氨基-4-氯-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺
向4-氯-3-硝基苯甲酸(1g)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入草酰氯(0.64mL)，并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩。向N-甲基苯胺(0.58g)和碳酸氢钠(0.63g)在四氢呋喃(5mL)中的混合物加入残余物的四氢呋喃(5mL)溶液，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到4-氯-3-硝基-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺(1.3g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(20mL)。向溶液中加入甲醇(20mL)和溴化镍(II)(54mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(0.56g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到标题化合物(1.15g)。
参考例142
参考例142的化合物使用相应的起始原料以与实施例1中所述相似的方法制备。
参考例143
4-氯-5-硝基儿茶酚
在冰冷却下向4-氯-2-甲氧基苯酚(26.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(85mL)溶液中加入碳酸钾(46.3g)和碘甲烷(15.6mL)，并将混合物在相同的温度搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用二乙醚提取。提取液依次用1mol/L氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于乙酸酐(160mL)。在大约15℃向溶液中滴加60%硝酸(13.5mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。向反应混合物加入水(0.3L)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到2-氯-4,5-二甲氧基-1-硝基苯(32.2g)。向这个物质加入乙酸(133mL)和47%氢溴酸(167mL)，为反应容器装备回流冷凝器，并将反应混合物在140℃搅拌62小时。
将反应混合物冷却到室温，并减压浓缩。向残余物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。向残余物加入甲苯(100mL)和正己烷(100mL)，并将混合物室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用正己烷洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(19.6g)。
参考例144
5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯酚
在冰冷却下向4-氯-5-硝基儿茶酚(10.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(55mL)溶液中加入氢化钠(55%,5.04g)，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟。向反应混合物加入N,N-二甲基甲酰胺(11mL)，随后在冰冷却下加入2,3-二氟-6-甲氧基苄基溴(14.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(22mL)溶液，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟，然后在室温搅拌1.5小时。反应混合物用水稀释。将混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=7/3–1/1)，得到标题化合物(18.5g)。
参考例145
参考例145的化合物使用相应的起始原料以与参考例144中所述相似的方法制备。
参考例146
4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯酚
向4-氯-2-甲氧基苯酚(14.0g)和碳酸钾(16.6g)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的悬浮液加入苄基溴(9.52mL)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用二乙醚提取。提取液用1mol/L氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于乙酸酐(160mL)。在大约16℃向溶液中滴加60%硝酸(8.53mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。反应混合物在冰中冷却。向反应混合物滴加水(160mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水和混合溶剂(乙醇/正己烷=1/4)洗涤，并且在减压下干燥，得到2-苄基氧基-5-氯-4-硝基苯甲醚(21.7g)。向这个物质加入三氟乙酸(100mL)，为反应容器装备回流冷凝器，并将反应混合物在75℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒在混合溶剂(乙酸乙酯/水)中，并通过过滤除去不溶性物质。分离滤液的有机层。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。向残余物加入正己烷(500mL)，并且通过过滤收集不溶性物质。收集的物质用混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=5/1)洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(7.7g)。
参考例147
2-溴-4-氯-5-硝基苯酚
在冰冷却下向2-溴-4-氯苯酚(20.7g)和三乙胺(16.7mL)的乙酸乙酯(200mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(10.5mL)，并将混合物在相同的温度搅拌1小时。反应混合物依次用0.5mol/L盐酸、水、饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。在冰冷却下向残余物加入浓硫酸(70mL)，并将混合物在相同的温度搅拌15分钟。在冰冷却下向混合物滴加发烟硝酸(7mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。使反应混合物回温到室温，倾倒在冰中，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到4-溴-2-氯-5-乙氧基羰基氧基-1-硝基苯(32.1g)。向这个物质加入甲醇(250mL)和碳酸氢钠(24.9g)，并将混合物室温搅拌24小时。向混合物加入碳酸钾(6.84g)，并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在水(500mL)中。在搅拌下向混合物缓慢加入1mol/L盐酸直到pH变为3，并将混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1-1/1)，得到标题化合物(22.6g)。
参考例148
2,3-二氟-6-[2-(甲氧基甲基氧基)乙氧基]苄醇
将2,3-二氟-6-羟基苯甲醛(2.17g)、2-(甲氧基甲基氧基)乙基溴(1.92mL)、碳酸钾(2.85g)和碘化钠(0.41g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用二乙醚提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1-1/1)，得到2,3-二氟-6-[2-(甲氧基甲基氧基)乙氧基]苯甲醛(1.02g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(15mL)。向溶液中加入水(1.5mL)和硼氢化钠(92mg)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在10%氯化钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(1.0g)。
参考例149
参考例149的化合物使用相应的起始原料以与参考例148中所述相似的方法制备。
参考例150和151
参考例150和151的化合物使用相应的起始原料以与参考例41中所述相似的方式制备。
参考例152
2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺
向4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯酚(0.67g)和2-氟-6-甲氧基苄基溴(0.66g)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸钾(0.54g)，并将混合物室温搅拌3天。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水和混合溶剂(二乙醚/正己烷=1/3)洗涤，并且在减压下干燥，得到5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯甲醚(0.97g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(15mL)。向溶液中加入甲醇(15mL)和溴化镍(II)(31mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(0.32g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–3/2)，得到标题化合物(0.79g)。
参考例153到156
参考例153到156的化合物使用相应的起始原料以与参考例152中所述相似的方式制备。
参考例157
5-{6-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2,3-二氟苄基氧基}-2-氯苯胺
向6-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2,3-二氟苄醇(0.54g)、4-氯-3-硝基苯酚(0.31g)和三苯膦(0.54g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(40%甲苯溶液，1.03mL)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(6mL)。向溶液中加入甲醇(6mL)和溴化镍(II)(20mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(0.2g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤两次，并且用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物依次通过硅胶上的柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1–1/1)和氨基-丙基化的硅胶上柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1–2/3)纯化，得到标题化合物(0.75g)。
参考例158
2-[4-氨基-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸乙酯
向5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯酚(5g)和碳酸钾(3.16g)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液加入溴代乙酸乙酯(2.2mL)，并将混合物室温搅拌3天。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(75mL)。向溶液中加入甲醇(75mL)和溴化镍(II)(0.17g)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(1.73g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1–2/1)，得到标题化合物(4.11g)。
参考例159到166
参考例159到166的化合物使用相应的起始原料以与参考例158中所述相似的方式制备。
参考例167
2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基甲基氧基苯胺
在冰冷却下向5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯酚(0.52g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.52mL)的二氯甲烷(5mL)溶液加入(氯甲基)甲基醚(0.17mL)，并将混合物室温搅拌3天。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(7.5mL)。向溶液中加入甲醇(7.5mL)和溴化镍(II)(17mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(0.17g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–1/1)，得到标题化合物(0.4g)。
参考例168
2-氯-4-(2-氟乙氧基)-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯胺
向5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯酚(0.35g)、2-氟乙醇(71mg)和三苯膦(0.31g)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(40%甲苯溶液，0.68mL)，并将混合物室温搅拌1小时。反应混合物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1–1/1)，得到2-氯-4-(2-氟乙氧基)-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-1-硝基苯(0.24g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(5mL)。向溶液中加入甲醇(3mL)和溴化镍(II)(7mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(70mg)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1–1/1)，得到标题化合物(0.2g)。
参考例169
参考例169的化合物以与中所述相似的方法制备参考例168使用相应的起始原料。
参考例170
2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基氧基)苯胺
向5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯酚(1.38g)和碳酸钾(0.83g)在丙酮(10mL)中的悬浮液加入2-溴丙二酸二乙酯(0.89mL)，并将混合物室温搅拌3天。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–3/2)，得到2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯氧基]丙二酸二乙酯(1.35g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(53mL)。在-10℃向溶液中加入二异丁基氢化铝(1.02mol/L正己烷溶液，26.3mL)，并将混合物在冰冷却下搅拌3小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/9)，得到2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(1,3-二羟基-2-丙氧基)-1-硝基苯(0.47g)。向这个物质加入2,2-二甲氧基丙烷(10mL)、对甲苯磺酸单水合物(43mg)和分子筛4A，并将混合物加热回流1小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=7/1–3/2)，得到2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基氧基)-1-硝基苯(0.37g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(4mL)。向溶液中加入甲醇(4mL)和溴化镍(II)(9mg)。向混合物加入硼氢化钠(91mg)在冰冷却下，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–1/1)，得到标题化合物(0.24g)。
参考例171
4-溴-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-1-硝基苯
向2-溴-4-氯-5-硝基苯酚(22.6g)和2,3-二氟-6-甲氧基苄基溴(20.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(85mL)溶液中加入碳酸钾(17.6g)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入水(400mL)，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥。晶体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=20/1)中，并通过过滤收集。收集的晶体减压干燥，得到标题化合物(29.7g)。
参考例172
2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)苯胺
向4-溴-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-1-硝基苯(0.82g)的1,4-二氧杂环己烷(40mL)溶液中加入烯丙基三(正丁基)锡(0.74mL)和四(三苯膦)钯(0)(0.46g)，为反应容器装备回流冷凝器，并将反应混合物在氩气气氛下在120℃搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，并减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1–3/1)，得到4-烯丙基-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-1-硝基苯(0.68g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(20mL)。向溶液中加入水(10mL)、50%N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液(0.96mL)和微囊化的氧化锇(VIII)(约10%,0.23g)，并将混合物室温搅拌4天。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–1/4)，得到2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2,3-二羟基丙基)-1-硝基苯(0.29g)。使用这个物质代替2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(1,3-二羟基-2-丙氧基)-1-硝基苯，以与参考例170中所述相似的方法制备标题化合物。
参考例173
3-[4-氨基-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]丙酸乙基酯
将4-溴-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-1-硝基苯(3.06g)、丙烯酸乙酯(1.64mL)、乙酸钯(II)(84mg)、三(2-甲基苯基)膦(0.23g)和三乙胺(5.2mL)在乙腈(30mL)中的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，并倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–2/1)，得到5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基肉桂酸乙酯(2.46g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(30mL)。向溶液中加入甲醇(30mL)和溴化镍(II)(63mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(0.65g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–1/1)，得到标题化合物(0.69g)。
参考例174
2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙基)苯胺
向4-溴-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-1-硝基苯(3.06g)的甲苯(120mL)溶液中加入乙烯基三(正丁基)锡(2.4mL)和四(三苯膦)钯(0)(0.87g)，并将反应混合物在氩气气氛下加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，并减压浓缩。向残余物加入四氢呋喃(30mL)、水(30mL)和0.5mol/L氟化钾水溶液(30mL)，并将混合物室温搅拌1小时。通过过滤除去不溶性物质，并将不溶性物质用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并，并且分离有机层。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余的晶体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=5/1)中，并通过过滤收集。将收集的晶体减压干燥，得到2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-1-硝基-4-乙烯基苯(2.32g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(65mL)。在冰冷却下向溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.2mol/L四氢呋喃溶液，9mL)滴加，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。在冰冷却下向反应混合物加入1mol/L氢氧化钠水溶液(30mL)和30%过氧化氢水溶液(30mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在90℃搅拌1小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–1/1)，得到标题化合物(0.38g)。
参考例175
4-[4-氨基-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]丁酸乙酯
向4-溴-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-1-硝基苯(2.04g)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液加入4-乙氧基-4-氧代丁基溴化锌(0.5mol/L四氢呋喃溶液，12mL)和四(三苯膦)钯(0)(0.2g)，并将混合物室温在氩气气氛下搅拌过夜。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–3/2)，得到4-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苯基]丁酸乙酯(0.72g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(5mL)。向溶液中加入甲醇(5mL)和溴化镍(II)(11mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(0.12g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–3/2)，得到标题化合物(0.41g)。
参考例176
4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯胺
在冰冷却下向4-氯-2-羟基甲基苯酚(1.01g)和三乙胺(2.67mL)的四氢呋喃(13mL)溶液中加入三光气(0.95g)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。在冰冷却下向残余物加入浓硫酸(9.7mL)，并将混合物在相同的温度搅拌15分钟。在冰冷却下向混合物滴加发烟硝酸(0.44mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。使反应混合物回温到室温，并且倾倒在冰中，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤两次和盐水洗涤两次，并且用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–1/2)，得到4-氯-2-羟基甲基-5-硝基苯酚(0.34g)。将这个物质溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。向溶液中加入碳酸钾(0.51g)和2,3-二氟-6-甲氧基苄基溴(0.44g)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入水和1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余的晶体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=4/1)中，并通过过滤收集。收集的晶体减压干燥，得到5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-硝基苄醇(0.24g)。将这个物质溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。向溶液中加入咪唑(89mg)，随后加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.15g)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=7/1–2/1)，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-1-硝基苯(0.25g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(2.5mL)。向溶液中加入甲醇(2.5mL)和溴化镍(II)(6mg)。在冰冷却下向混合物加入硼氢化钠(60mg)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–2/1)，得到标题化合物(0.19g)。
参考例177
4,6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶
在冰冷却下向发烟硝酸(50mL)缓慢加入4,6-二羟基-2-甲基嘧啶(25g)，并将混合物在相同的温度搅拌15分钟。向反应混合物加入冰水(500mL)，并将得到的混合物在室温搅拌直到冰融化。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(26.6g)。
参考例178
4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶
向4,6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶加入磷酰氯(160mL)和N,N-二乙基苯胺(49.4mL)，为反应容器装备回流冷凝器，并将混合物在110℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，并倾倒在冰中，并将得到的混合物在室温搅拌直到冰融化。向混合物加入二乙醚，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液的有机层分离。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=20/1–9/1)，得到标题化合物(24.7g)。
参考例179
4-氯-6-甲氧基-2-甲基-5-硝基嘧啶
在冰冷却下向4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(6.54g)的甲醇(31.5mL)溶液中滴加甲醇钠(28%甲醇溶液，6.05mL)，并将混合物在相同的温度搅拌1小时，然后在室温搅拌1.5天。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用二乙醚提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=9/1)，得到标题化合物(5.7g)。
参考例180
参考例180的化合物使用相应的起始原料以与参考例179中所述相似的方法制备。
参考例181
4-乙酰基-6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶
4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(3.12g)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5.3mL)和二氯双(三苯膦)钯(II)(0.53g)在四氢呋喃(60mL)中的混合物在装备有回流冷凝器的反应容器中在氩气气氛下在85℃搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温。向混合物加入0.5mol/L氟化钾水溶液(20mL)，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。通过过滤除去不溶性物质，并将不溶性物质用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并，并且分离有机层。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=20/1–4/1)。将产物溶解于乙酸乙酯。向溶液中加入0.5mol/L氟化钾水溶液(20mL)和水(20mL)，并将混合物室温搅拌30分钟。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，且减压除去溶剂，得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基-5-硝基嘧啶(3.65g)。将这个物质溶解于丙酮(30mL)。向溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(2.28g)，并将混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却到室温，并减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=20/1–4/1)，得到标题化合物(2.32g)。
参考例182
2-氟甲基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶
在冰冷却下在搅拌下为氟代乙腈(11g)的乙醇(10.9mL)-二乙醚(186mL)溶液鼓泡氯化氢，直到溶液被氯化氢饱和，将混合物在相同的温度搅拌4小时。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2-氟乙酰胺酸乙酯盐酸盐(24.9g)。将这个物质悬浮于乙醇(50mL)中。向悬浮液中加入包含氨(约5g)的乙醇(130mL)，并将混合物室温搅拌过夜。通过过滤收集晶体。收集的晶体用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2-氟乙酰胺酸盐酸盐(16.3g)。向甲醇钠(28%甲醇溶液，83.6mL)和甲醇(145mL)的混合物加入2-氟乙酰胺酸盐酸盐(16.3g)，随后加入丙二酸二乙酯(22.0mL)，并将混合物加热回流11小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入水(145mL)。通过加入浓盐酸(18mL)将混合物酸化，并将混合物室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2-氟甲基-4,6-二羟基嘧啶(20.1g)。在冰冷却下向发烟硝酸(36mL)和乙酸(18mL)的混合物缓慢加入2-氟甲基-4,6-二羟基嘧啶(20.1g)，并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物在冰中冷却。向混合物加入冷水，并将混合物室温搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(16.8g)。
参考例183
参考例183的化合物使用相应的起始原料以与参考例182中所述相似的方法制备。
参考例184
参考例184的化合物使用O-甲基异脲半硫酸盐代替2-氟乙酰胺酸盐酸盐以与参考例182中所述相似的方法制备。
参考例185
2-二氟甲基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶
将丙二酰胺(5.1g)和乙醇钠(20%乙醇溶液，34.3g)在甲醇(125mL)中的混合物在室温搅拌1小时。向混合物加入2,2-二氟乙酸乙酯(6.31mL)，并将混合物加热回流10小时，然后室温搅拌过夜。向混合物加入1mol/L盐酸，直到pH变为3。将混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取三次。提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=2/1)中，并通过过滤收集。将收集的固体减压干燥，得到2-二氟甲基-4,6-二羟基嘧啶(2.36g)。使用这个物质代替4,6-二羟基-2-甲基嘧啶，以与参考例177中所述相似的方法制备标题化合物。
参考例186
2-乙酰氧基甲基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶
在冰冷却下在搅拌下为52%羟基乙腈水溶液(50g)在乙醇(26.6mL)-二乙醚(460mL)中的混合物鼓泡氯化氢，直到混合物被氯化氢饱和，并将混合物在相同的温度搅拌4小时。通过倾析除去上层清液溶液并将晶体悬浮于2-丙醇中，并通过过滤收集。收集的晶体用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2-羟基乙酰胺酸乙酯盐酸盐(29.2g)。将这个物质悬浮于乙醇(50mL)中。向悬浮液中加入包含氨(约15g)的乙醇(210mL)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余的晶体悬浮于二乙醚中，并通过过滤收集。晶体用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2-羟基乙酰胺酸盐酸盐(22.7g)。向乙醇钠(20%乙醇溶液，209.8g)和乙醇(100mL)的混合物加入2-羟基乙酰胺酸盐酸盐(22.7g)，随后加入丙二酸二乙酯(31.2mL)，并将混合物加热回流7小时。反应混合物减压浓缩。向残余物加入水(150mL)。通过加入浓盐酸(40mL)将混合物酸化，并将混合物室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体依次用水、乙醇和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2-羟基甲基-4,6-二羟基嘧啶(19g)。在10-15℃的内部温度向发烟硝酸(35mL)和乙酸(17.5mL)的混合物缓慢加入2-羟基甲基-4,6-二羟基嘧啶(19g)，并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物在冰中冷却。向混合物加入冷水，并在室温搅拌30分钟，通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体依次用水、乙醇和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2-羟基甲基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶(23.3g)。将得到的2-羟基甲基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶(10.3g)在乙酸(66mL)-乙酸酐(66mL)中的悬浮液在105℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，并减压浓缩。将残余的固体悬浮于水中，并通过过滤收集。收集的固体用水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(7.35g)。
参考例187和188
参考例187和188的化合物使用相应的起始原料以与参考例186中所述相似的方式制备。
参考例189到195
参考例189到195的化合物使用相应的起始原料以与参考例178和参考例179中所述相似的方式制备。在以如参考例179中所述相似的方式操作时，根据需要加入四氢呋喃作为溶剂。
参考例196
4-羟基-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙基酯
将丙二酸二乙酯(4.8mL)、原乙酸三乙酯(17mL)、乙酸酐(0.11mL)和氯化锌(1.2g)的混合物在140℃搅拌。分别在30、90和120分钟向混合物加入乙酸酐(0.11mL)，然后在相同的温度搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，并通过过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–7/3)，得到2-(1-乙氧基乙叉基)丙二酸二乙酯(5.02g)。向2-(1-乙氧基乙叉基)丙二酸二乙酯(4.13g)的乙醇(15mL)溶液中加入甲脒盐酸盐(1.73g)和含氢氧化钾(2.21g)的水(7.5mL)溶液，并将混合物室温搅拌2天。通过加入乙酸中和反应混合物。向混合物加入乙酸乙酯(30mL)，并将混合物室温搅拌30分钟。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=9/1)，得到标题化合物(1.5g)。
参考例197
2,4-二羟基-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲基酯
在冰冷却下向3-氨基丁烯酸甲酯(2.0g)在二乙醚(15mL)中的悬浮液滴加乙氧基羰基异氰酸酯(2g)的二乙醚(5mL)溶液，并将混合物在相同的温度搅拌4小时。通过过滤收集不溶性物质并将收集的物质用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥。向这个物质加入25%三乙胺水溶液(20mL)，并将混合物在50℃搅拌过夜，然后在60℃搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩。将残余的晶体悬浮于二氯甲烷中，并通过过滤收集。收集的晶体用二氯甲烷洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(1.59g)。
参考例198
2,4-二羟基-6-甲氧基-5-硝基嘧啶
在20分钟内向巴比妥酸(51.2g)在甲醇(1L)中的悬浮液滴加浓硫酸(80mL)，并将混合物室温搅拌22小时。通过过滤收集晶体。收集的晶体依次用甲醇、冷水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2,4-二羟基-6-甲氧基嘧啶(52.9g)。在大约15℃向发烟硝酸(20mL)和浓硫酸(10mL)的混合物缓慢加入2,4-二羟基-6-甲氧基嘧啶(14.2g)，并将混合物室温搅拌1小时。向反应混合物加入冰水(150mL)，并将混合物室温搅拌30分钟。通过过滤收集晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(7.4g)。
参考例199到201
参考例199到201的化合物使用相应的起始原料以与参考例178中所述相似的方式制备。
参考例202和203
参考例202和203的化合物使用相应的起始原料以与参考例178和参考例181中所述相似的方式制备。
参考例204到206
参考例204到206的化合物使用相应的起始原料以与参考例158中所述相似的方式制备。
参考例207
参考例207的化合物使用相应的起始原料以与参考例182中所述相似的方法制备。
参考例208
参考例208的化合物使用相应的起始原料以与参考例178和参考例179中所述相似的方法制备。
参考例209
参考例209的化合物使用相应的起始原料以与参考例158中所述相似的方法制备。
参考例210
3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-碘-4-甲基吡啶
在-78℃向5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-碘-4-甲基吡啶-2-甲酸乙基酯(1.94g)的甲苯(48mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(0.99mol/L甲苯溶液，25mL)，并将混合物在冰冷却下搅拌2小时，然后室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1–1/9)，得到3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-羟基甲基-2-碘-4-甲基吡啶(1g)。将这个物质溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。向溶液中加入咪唑(0.24g)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.46g)，并将混合物室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷-正己烷/乙酸乙酯=7/3)，得到标题化合物(1.3g)。
参考例211
参考例211的化合物使用相应的起始原料以与实施例40中所述相似的方法制备。
实施例1
3-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在-78℃向2-氯烟酸(0.47g)和2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.99g)在四氢呋喃(5mL)中的混合物加入六甲基二硅氮化锂(1.05mol/L正己烷溶液，8.57mL)，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟。向反应混合物加入四氢呋喃(4mL)并使混合物缓慢地回温到室温，将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取两次。提取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。向残余物和三乙胺(1.25mL)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.71mL)，并将混合物室温搅拌1小时，然后加热回流2小时。反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/2–1/4)，得到标题化合物(0.94g)。
实施例2
实施例2的化合物使用相应的起始原料以与实施例1中所述相似的方法制备。
实施例3
3-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(2-羟基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向3-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(33mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入氢化钠(55%,10mg)，并将混合物室温搅拌10分钟。向反应混合物加入2-溴乙酸乙酯(0.04mL)和催化量的碘化钠，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将残余物溶解于四氢呋喃(3mL)-甲醇(2mL)。向溶液中加入甲醇钠(28%甲醇溶液，0.02mL)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于二乙醚中，并通过过滤收集。收集的固体用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(21mg)。
实施例4
5-氯-3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向2,6-二氯烟酸(0.58g)和2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺盐酸盐(0.7g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的混合物加入氢化钠(55%,0.35g)并将混合物在120℃搅拌过夜。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=2/1)中，并通过过滤收集。收集的固体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥。向得到的固体加入1,4-二氧杂环己烷(5mL)、三乙胺(0.31mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.24mL)，并将混合物室温搅拌1小时，然后加热回流4小时。反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/3)，得到标题化合物(0.16g)。
实施例5和6
实施例5和6的化合物使用相应的起始原料以与实施例4中所述相似的方式制备。
实施例7
5-(正丁氧基羰基)-3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将5-氯-3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.14g)、乙酸钯(II)(7mg)、1,3-双(二苯膦基)丙烷(12mg)、三乙胺(0.13mL)和正丁醇(2mL)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物在装备有回流冷凝器的反应容器中在一氧化碳气氛下在130℃搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物依次用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/2)，得到标题化合物(0.13g)。
实施例8
5-羧基-3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向5-(正丁氧基羰基)-3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.11g)、四氢呋喃(2mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合物加入氢氧化锂一水合物(43mg)，并将混合物室温搅拌30分钟。通过加入1mol/L盐酸将反应混合物酸化，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用10%氯化钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/2–乙酸乙酯)，得到标题化合物(23mg)。
实施例9
5-氯-3-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将2,6-二氯-3-硝基吡啶(0.97g)、2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(1.81g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.87mL)在乙腈(15mL)中的混合物加热回流12小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥并减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=2/1)中，并通过过滤收集。收集的固体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥，得到6-氯-2-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-3-硝基吡啶(1.24g)。在冰冷却下向得到的6-氯-2-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-3-硝基吡啶(0.6g)和溴化镍(II)(13mg)在四氢呋喃(4mL)-甲醇(4mL)中的悬浮液加入硼氢化钠(0.14g)，并将混合物在冰冷却下搅拌10分钟，然后在室温搅拌20分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=7/3–2/3)，得到3-氨基-6-氯-2-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]吡啶(0.48g)。将得到的3-氨基-6-氯-2-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]吡啶(0.28g)溶解于四氢呋喃(6mL)。在室温向溶液中加入氢化钠(55%,66mg)，并将混合物室温搅拌10分钟。向反应混合物加入三光气(59mg)，并将混合物室温搅拌30分钟。通过加入1mol/L盐酸将反应混合物酸化，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/3)，得到标题化合物(0.18g)。
实施例10和11
实施例10和11的化合物使用相应的起始原料以与实施例9中所述相似的方式制备。
实施例12和13
实施例12和13的化合物使用相应的起始原料以与实施例7和实施例8中所述相似的方式制备。
实施例14
实施例14的化合物使用相应的起始原料以与实施例1、实施例7和实施例8中所述相似的方法制备。
实施例15
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将4-氯-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙基酯(0.22g)、2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺盐酸盐(0.4g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.37mL)在乙腈(3mL)中的混合物加热回流1.5小时。将反应混合物倾倒在水中。向混合物加入乙酸乙酯，并且通过过滤收集不溶性物质。收集的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥，得到4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙基酯(91mg)。向这个物质加入甲醇(2mL)和1mol/L氢氧化钠水溶液(0.9mL)，并将混合物在50℃搅拌1小时。向混合物加入四氢呋喃(1mL)并将混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温。向混合物加入1mol/L盐酸(1.0mL)并将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸(57mg)。向这个物质加入1,4-二氧杂环己烷(1mL)、三乙胺(0.049mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.026mL)，并将混合物室温搅拌1小时，然后加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/5)。将产物悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/1)中，并通过过滤收集。收集的物质用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(20mg)。
实施例16
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氰基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲基酯(0.41g)、2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基氧基)-4-甲氧基苯胺盐酸盐(0.81g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.73mL)在乙腈(9mL)中的混合物在装备有回流冷凝器的反应容器中在120℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温。向混合物加入水(9mL)，并将混合物室温搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到2-氯-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]嘧啶-5-甲酸甲基酯(0.88g)。向得到的2-氯-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]嘧啶-5-甲酸甲基酯(0.35g)在二甲基亚砜(6mL)中的悬浮液加入氰化钾(0.13g)的水(1mL)溶液和1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(25mg)，并将混合物在30℃搅拌10小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物依次用水(两次)和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/1)中，并通过过滤收集。收集的固体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥，得到4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-2-氰基嘧啶-5-甲酸甲基酯(0.22g)。向得到的4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-2-氰基嘧啶-5-甲酸甲基酯(0.12g)加入四氢呋喃(3mL)、水(1.5mL)和氢氧化锂一水合物(30mg)，并将混合物室温搅拌1小时。通过加入1mol/L盐酸将反应混合物酸化，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/1)中，并通过过滤收集。收集的固体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥，得到4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-2-氰基嘧啶-5-甲酸(75mg)。向这个物质加入1,4-二氧杂环己烷(2mL)、三乙胺(0.066mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.034mL)，并将混合物室温搅拌1小时，然后加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/3)，得到标题化合物(46mg)。
实施例17
2-氨基甲酰基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氰基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(43mg)的二甲基亚砜(2mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.14mL)和30%过氧化氢水溶液(0.02mL)，并将混合物室温搅拌1小时。向反应混合物加入10%亚硫酸钠水溶液，并将得到的混合物室温搅拌10分钟，并用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/1)中，并通过过滤收集。收集的固体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(3mg)。
实施例18
2-羧基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氰基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.12g)加入盐酸(20%乙醇溶液，3mL)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入水，并且通过过滤收集沉淀的晶体。晶体用水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥。得到的晶体通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙氧基羰基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(93mg)。向得到的9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙氧基羰基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(50mg)加入四氢呋喃(4mL)、甲醇(2mL)、水(2mL)和氢氧化锂一水合物(40mg)，并将混合物室温搅拌2小时。通过加入1mol/L盐酸将反应混合物酸化，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于二乙醚中，并通过过滤收集。收集的固体用水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(22mg)。
实施例19
2-氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-氯-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]嘧啶-5-甲酸甲基酯(0.58g)、叠氮化钠(0.37g)、水(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温。向混合物加入水，并将得到的混合物搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并将收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到2-叠氮基-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]嘧啶-5-甲酸甲基酯(0.56g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(12mL)。向溶液中加入三苯膦(0.43g)和水(1.5mL)，并将混合物室温搅拌过夜，然后加热回流1小时。减压除去溶剂。向残余物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/2)中，并通过过滤收集。收集的固体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥。将得到的固体溶解于乙酸(5mL)。向溶液中加入水(5mL)，并混合物在100℃搅拌11小时。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并减压除去溶剂。向残余物加入四氢呋喃(4mL)、甲醇(2mL)和2mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)，并将混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温。向混合物加入2mol/L盐酸(2.5mL)和水，并将混合物室温搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并收集的晶体用水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2-氨基-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]嘧啶-5-甲酸盐酸盐(58mg)。向这个物质加入1,4-二氧杂环己烷(1mL)、三乙胺(0.064mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.027mL)，并将混合物室温搅拌1小时，然后加热回流过夜。反应混合物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=10/1)，得到标题化合物(32mg)。
实施例20
3-[2-氯-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向2-氯烟酸(0.13g)和2-氯-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯胺(0.3g)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物加入铜粉(6mg)和碳酸钾(0.13g)，并将混合物加热回流8小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于1,4-二氧杂环己烷(10mL)。向溶液中加入三乙胺(0.42mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.26mL)，并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/2)，得到标题化合物(48mg)。
实施例21
实施例21的化合物使用相应的起始原料以与实施例20中所述相似的方法制备。
实施例22
9-[2-氯-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将4-氯嘧啶-5-甲酸乙基酯(0.4g)、2-氯-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯胺(0.69g)和氢化钠(55%,98mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1–2/1)，得到4-[2-氯-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酸乙基酯(0.42g)。向这个物质加入乙醇(8mL)、四氢呋喃(2mL)和5mol/L氢氧化钠水溶液(1.77mL)，并将混合物室温搅拌3天。通过加入1mol/L盐酸将反应混合物酸化，并通过过滤收集沉淀的晶体。晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到4-[2-氯-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酸(0.37g)。将得到的4-[2-氯-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酸(0.1g)溶解于1,4-二氧杂环己烷(2mL)。向溶液中加入三乙胺(0.094mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.058mL)，并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/2–乙酸乙酯)，得到标题化合物(80mg)。
实施例23
实施例23的化合物使用相应的起始原料以与实施例22中所述相似的方法制备。
实施例24
3-[2-氯-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向3-[2-氯-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(50mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(78mg)，并将混合物室温搅拌1小时。向反应混合物加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余的晶体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/1)中，并通过过滤收集。收集的晶体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(42mg)。
实施例25
实施例25的化合物使用相应的起始原料以与实施例24中所述相似的方法制备。
实施例26
3-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮
将2-氯-3-硝基吡啶(0.12g)、2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.26g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.14mL)在乙腈(3mL)中的混合物在装备有回流冷凝器的反应容器中在130℃搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(4mL)-甲醇(4mL)。在冰冷却下向溶液中加入溴化镍(II)(9mg)和硼氢化钠(89mg)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=67/33–35/65)，得到3-氨基-2-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]吡啶(62mg)。将这个物质溶解于四氢呋喃(2mL)。向溶液中加入氢化钠(55%,20mg)和硫光气(0.012mL)，并将混合物室温搅拌1小时。向反应混合物加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/2)，得到标题化合物(28mg)。
实施例27
1-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
向4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯甲醚(0.2g)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(55%,21mg)，并将混合物室温搅拌10分钟。向反应混合物加入4-氯-3-硝基吡啶(78mg)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(5mL)–甲醇(5mL)。在冰冷却下向溶液中加入溴化镍(II)(5mg)和硼氢化钠(53mg)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤两次，并且用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=9/1)，得到3-氨基-4-{N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]氨基}吡啶(53mg)。将这个物质溶解于二甘醚(1mL)并将溶液在150℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇=10/1)。将得到的产物溶解于乙酸乙酯.向溶液中加入二乙醚和正己烷，并通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(6mg)。
实施例28到30
实施例28到30的化合物使用相应的起始原料以与实施例1中所述相似的方式制备。
实施例31
实施例31的化合物使用相应的起始原料以与实施例15中所述相似的方法制备。
实施例32
实施例32的化合物使用相应的起始原料以与实施例1、实施例7和实施例8中所述相似的方法制备。
实施例33和34
实施例33和34的化合物使用相应的起始原料以与实施例7和实施例8中所述相似的方式制备。
实施例35和36
实施例35和36的化合物使用相应的起始原料以与实施例24中所述相似的方式制备。
实施例37
3-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-5-甲氧基羰基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-碘吡啶-2-甲酸甲基酯(0.14g)、2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.18g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(13mg)和叔丁醇钠(48mg)在四氢呋喃(3mL)中的混合物加热回流22小时。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物加入乙酸(0.02mL)，并将混合物直接通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/2–1/3)，得到标题化合物(81mg)。
实施例38
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-乙氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在-20℃向4,6-二氯-5-硝基嘧啶(1.75g)在乙腈(30mL)中的悬浮液加入2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(1.98g)和N,N-二异丙基乙基胺(1.15mL)，并使反应混合物缓慢地回温到室温，在室温搅拌2.5天。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并将得到的混合物搅拌10分钟。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液的有机层分离。有机层用10%氯化钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=7/3–9/11)。将产物悬浮于混合溶剂(正己烷/二乙醚=3/1)中，并通过过滤收集。收集的晶体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥，得到6-氯-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-5-硝基嘧啶(1.34g)。向得到的6-氯-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-5-硝基嘧啶(0.15g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中加入乙醇钠(20%乙醇溶液，0.21g)，并将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-乙氧基-5-硝基嘧啶(0.12g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(3mL)–甲醇(3mL)。向溶液中加入10%炭载铂粉末(20mg)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌2小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–2/3)，得到5-氨基-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-乙氧基嘧啶(70mg)。将这个物质溶解于四氢呋喃(3mL)。向溶液中加入氢化钠(55%,23mg)，并将混合物室温搅拌10分钟。向混合物加入三光气(18mg)，并将混合物室温搅拌1小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/1)中，并通过过滤收集。收集的固体用相同的溶剂洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(42mg)。
实施例39
实施例39的化合物使用相应的起始原料以与实施例38中所述相似的方法制备。
实施例40
3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯基]-5-乙氧基羰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-碘-4-甲基吡啶-2-甲酸乙基酯(0.2g)、2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯胺(0.15g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(23mg)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(29mg)和叔丁醇钠(66mg)在四氢呋喃(4mL)中的混合物在氩气气氛下加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物加入乙酸乙酯，并通过过滤除去不溶性物质。滤液用1mol/L盐酸和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–1/1)，得到标题化合物(90mg)。
实施例41
实施例41的化合物使用相应的起始原料以与实施例40中所述相似的方法制备。
实施例42
3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-5-乙氧基羰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯基]-5-乙氧基羰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(90mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(76mg)，并将混合物室温搅拌2小时。向反应混合物加入10%亚硫酸钠水溶液，并将得到的混合物在室温搅拌10分钟，并用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/2)，得到标题化合物(71mg)。
实施例43
5-羧基-3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-5-乙氧基羰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(36mg)、四氢呋喃(2mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合物加入氢氧化锂一水合物(56mg)，并将混合物室温搅拌过夜。通过加入1mol/L盐酸将反应混合物酸化，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(33mg)。
实施例44和45
实施例44和45的化合物使用相应的起始原料以与实施例43中所述相似的方式制备。
实施例46到116
实施例46到116的化合物使用相应的起始原料以与实施例40和实施例43中所述相似的方式制备。
实施例117到141
实施例117到141的化合物使用相应的起始原料以与实施例40,实施例42和实施例43中所述相似的方式制备。
实施例142
5-羧基-3-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向5-乙氧基羰基-3-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-2-氟-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基}-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(15mg)(其使用4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-2-氟-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-基磺酰基)苯胺代替2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯胺以与实施例40中所述相似的方法制备)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入四(正丁基)氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，0.031mL)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥并减压除去溶剂，得到5-乙氧基羰基-3-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(12mg)。使用这个物质代替3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-5-乙氧基羰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮以与实施例43中所述相似的方法制备标题化合物。
实施例143到146
实施例的化合物143到146使用相应的起始原料以与实施例142中所述相似的方式制备。
实施例147
3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-5-[1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向5-羧基-3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(49mg)、碳酸钾(17mg)和碘化钾(8mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物加入1-乙氧基羰基氧基乙基氯化物(0.015mL)，并将混合物在60℃搅拌2.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物依次用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/2)，得到标题化合物(29mg)。
实施例148到150
实施例的化合物148到150使用相应的起始原料以与实施例147中所述相似的方式制备。
实施例151
3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-基磺酰基)苯基]-5-(2-羟基-2-丙基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在冰冷却下向3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-5-乙氧基羰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(30mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入甲基碘化镁(3mol/L二乙醚溶液，0.061mL)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=2/3)，得到标题化合物(4mg)。
实施例152
3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-5-羟基甲基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在冰冷却下向3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-5-乙氧基羰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(87mg)的四氢呋喃(1.6mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(0.99mol/L甲苯溶液，0.65mL)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–乙酸乙酯)，得到标题化合物(63mg)。
实施例153
3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-5-甲酰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-5-羟基甲基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(15mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(0.3g)，并将混合物室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷–正己烷/乙酸乙酯=2/3)，得到标题化合物(12mg)。
实施例154
3-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-5-羟基甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向5-羧基-3-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(28mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.2mol/L四氢呋喃溶液，0.21mL)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入水和饱和氯化铵水溶液，并将得到的混合物在室温搅拌5分钟。混合物用乙酸乙酯提取两次，并且提取物用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=10/1)，得到标题化合物(6mg)。
实施例155
实施例155的化合物使用相应的起始原料以与实施例154中所述相似的方法制备。
实施例156
实施例156的化合物使用相应的起始原料以与实施例40和实施例152中所述相似的方法制备。
实施例157
3-{5-[6-(2-乙酰基氨基乙氧基)-2,3-二氟苄基氧基]-2-氯苯基}-5-羟基甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向3-(5-{6-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2,3-二氟苄基氧基}-2-氯苯基)-5-羟基甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)加入盐酸(4mol/L乙酸乙酯溶液，2mL)，并将混合物室温搅拌2小时。向反应混合物加入二乙醚，并通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到3-{5-[6-(2-氨基乙氧基)-2,3-二氟苄基氧基]-2-氯苯基}-5-羟基甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮盐酸盐(12mg)。向这个物质加入二氯甲烷(2mL)、四氢呋喃(1mL)、吡啶(0.1mL)和乙酸酐(0.003mL)，并将混合物室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=10/1)，得到标题化合物(10mg)。
实施例158
实施例158的化合物使用相应的起始原料以与实施例40中所述相似的方法制备。
实施例159
3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-7-甲基-5-(四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-5-氰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(47mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入氯化铵(0.1g)和叠氮化钠(0.12g)，并将混合物在60℃搅拌1小时，然后在120℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。向混合物加入水，并且分离有机层。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=3/1)中，并通过过滤收集。将收集的固体减压干燥，得到标题化合物(33mg)。
实施例160
3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-基磺酰基)苯基]-5-羟基甲脒基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-5-氰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.13g)的乙醇(4mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(91mg)和碳酸钾(0.2g)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=4/1)中，并通过过滤收集。将收集的固体减压干燥，得到标题化合物(0.1g)。
实施例161
3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-7-甲基-5-(4H-[1,2,4]
二唑-5-酮-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在室温向3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-基磺酰基)苯基]-5-羟基甲脒基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(62mg)。在冰冷却下向混合物加入氢化钠(55%,38mg)，并将混合物室温搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物加入水并将混合物搅拌30分钟。通过加入1mol/L盐酸将混合物酸化，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(62mg)。
实施例162
实施例162的化合物使用相应的起始原料以与实施例17中所述相似的方法制备。
实施例163
实施例163的化合物使用相应的起始原料以与实施例9中所述相似的方法制备。
实施例164
5-溴-3-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮
将3,5-二溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)吡嗪(0.26g)、2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.25g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34mg)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(43mg)和叔丁醇钠(0.1g)在四氢呋喃(5mL)中的混合物在氩气气氛下加热回流1小时。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物加入乙酸乙酯，并通过过滤除去不溶性物质。滤液依次用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。向残余物加入二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)，并将混合物室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。在冰冷却下向溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(58mg)和氢化钠(55%,32mg)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到标题化合物(84mg)。
实施例165
实施例165的化合物使用相应的起始原料以与实施例7和实施例8中所述相似的方法制备。
实施例166
实施例166的化合物使用相应的起始原料以与实施例1、实施例7和实施例8中所述相似的方法制备。
实施例167
3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯基]-5-羟基甲基-7-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯基]-7-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(24mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入四(正丁基)氟化铵水合物(31mg)，并将混合物室温搅拌5小时。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/2)，得到标题化合物(10mg)。
实施例168
实施例168的化合物使用相应的起始原料以与实施例42和实施例167中所述相似的方法制备。
实施例169
5-羧基-3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-7-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-5-羟基甲基-7-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(0.4g)，并将混合物室温搅拌8小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过过滤除去不溶性物质。滤液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。向残余物依次加入叔丁醇(1.5mL)、水(0.15mL)、磷酸二氢钠二水合物(10mg)、2-甲基-2-丁烯(18mg)和含次氯酸钠(20mg)的水(0.3mL)溶液，并将混合物室温搅拌3小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸和水，并通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(19mg)。
实施例170
9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将4-氯-6-甲氧基-2-甲基-5-硝基嘧啶(0.14g)、2-[4-氨基-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸乙酯(0.23g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL)在乙腈(3mL)中的混合物在装备有回流冷凝器的反应容器中在105℃搅拌17小时。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物加入乙酸乙酯和水，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。分离有机层并用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1–2/3)，得到2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基氨基)苯氧基]乙酸乙酯(0.16g)。向这个物质加入四氢呋喃(4mL)、甲醇(2mL)和10%炭载铂粉末(30mg)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌3小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物加入乙酸乙酯，并将混合物减压浓缩。将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。在室温向溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(88mg)。在冰冷却下向混合物加入氢化钠(55%,59mg)，并将混合物室温搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/2–3/7)，得到标题化合物(70mg)。
实施例171
9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲氧基甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将4-氯-6-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-硝基嘧啶(0.64g)、乙基2-[4-氨基-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸酯(0.96g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.46mL)在乙腈(10mL)中的混合物在装备有回流冷凝器的反应容器中在100℃搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物加入乙酸乙酯和水，并将得到的混合物室温搅拌30分钟。分离有机层并用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–2/3)，得到2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-硝基嘧啶-4-基氨基)苯氧基]乙酸乙酯(0.47g)。向这个物质加入四氢呋喃(8mL)、甲醇(4mL)和10%炭载铂粉末(0.1g)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌1小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物加入乙酸乙酯，并将混合物减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(8mL)。在室温向溶液中加入三光气(95mg)。在冰冷却下向混合物加入氢化钠(55%,122mg)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/3)，得到标题化合物(0.35g)。
实施例172到218
实施例172到218的化合物使用相应的起始原料以与实施例170或实施例171中所述相似的方式制备。
实施例219到225
实施例219到225的化合物使用相应的起始原料以与实施例170或实施例171和实施例167中所述相似的方式制备。
实施例226到232
实施例226到232的化合物使用相应的起始原料以与实施例42中所述相似的方式制备。
实施例233
实施例233的化合物使用相应的起始原料以与实施例170、实施例42和实施例167中所述相似的方法制备。
实施例234
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-羟基苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基甲基氧基苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(80mg)的四氢呋喃(2mL)–甲醇(1mL)溶液中加入浓盐酸(0.1mL)，并将混合物室温搅拌2小时，然后在60℃搅拌1小时。反应混合物用水稀释，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/3)，得到标题化合物(22mg)。
实施例235
实施例235的化合物使用相应的起始原料以与实施例234中所述相似的方法制备。
实施例236到241
实施例236到241的化合物使用相应的起始原料以与实施例170或实施例171和实施例234中所述相似的方式制备。
实施例242
6-氯-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基羰基甲氧基苯基]-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在冰冷却下向4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(2.7g)和N,N-二异丙基乙基胺(1.19mL)的乙腈(30mL)溶液中滴加2-[4-氨基-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸甲基酯(2.52g)的乙腈(20mL)溶液。使反应混合物缓慢地回温到室温，并且室温搅拌过夜。向反应混合物加入乙酸乙酯和水，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液的有机层分离。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–1/1)，得到2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基氨基)苯氧基]乙酸甲基酯(0.82g)。向这个物质加入四氢呋喃(20mL)、甲醇(20mL)和10%炭载铂粉末(0.1g)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌过夜。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。向溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(0.48g)和氢化钠(55%,0.19g)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并且通过过滤收集沉淀的晶体。晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(0.77g)。
实施例243和244
实施例243和244的化合物使用相应的起始原料以与实施例242中所述相似的方式制备。
实施例245
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基羰基甲氧基苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.58g)在乙醇(15mL)-四氢呋喃(7.5mL)中的混合物加入硼氢化钠(0.2g)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/2–乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.52g)。
实施例246
9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-羟基甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在冰冷却下向2-乙酰氧基甲基-9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.1g)的四氢呋喃(3.3mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(0.99mol/L甲苯溶液，1mL)，并将混合物在相同的温度搅拌2小时，然后在室温搅拌1小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=6/1)，得到标题化合物(30mg)。
实施例247到261
实施例247到261的化合物使用相应的起始原料以与实施例245或实施例246中所述相似的方式制备。
实施例262
实施例262的化合物使用相应的起始原料以与实施例157中所述相似的方法制备。
实施例263
9-[4-(2-氨基乙氧基)-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
在冰冷却下向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(50mg)和三乙胺(0.016mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.008mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。向溶液中加入叠氮化钠(12mg)，并将混合物在110℃搅拌1小时。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–3/7)，得到9-[4-(2-叠氮基乙氧基)-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(45mg)。将这个物质溶解于四氢呋喃(2mL)–甲醇(1mL)。向溶液中加入10%炭载铂粉末(20mg)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌3小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物溶解于甲醇。向溶液中加入盐酸(4mol/L乙酸乙酯溶液，0.05mL)，并将混合物减压浓缩，得到标题化合物(39mg)。
实施例264
实施例264的化合物以与实施例157中所述相似的方法制备，使用9-[4-(2-氨基乙氧基)-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐代替3-{5-[6-(2-氨基乙氧基)-2,3-二氟苄基氧基]-2-氯苯基}-5-羟基甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮盐酸盐。
实施例265
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基-2-甲基-1-丙氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在冰冷却下向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基羰基甲氧基苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(34mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入甲基溴化镁(1mol/L四氢呋喃溶液，0.31mL)，并将混合物室温搅拌2小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/4)，得到标题化合物(4mg)。
实施例266
6-(正丁氧基羰基)-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将6-氯-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.62g)、乙酸钯(II)(26mg)、1,3-双(二苯膦基)丙烷(48mg)和N,N-二异丙基乙基胺(1.0mL)在正丁醇(8mL)–二甲基亚砜(12mL)中的混合物在一氧化碳气氛下在装备有回流冷凝器的反应容器中在110℃搅拌6小时。通过过滤除去不溶性物质。向滤液加入0.5mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余的晶体悬浮于二乙醚中，并通过过滤收集。收集的晶体用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(0.55g)。
实施例267和268
实施例267和268的化合物使用相应的起始原料以与实施例266中所述相似的方式制备。
实施例269
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-羟基甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在冰冷却下向6-(正丁氧基羰基)-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.82g)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(0.93mol/L正己烷溶液，4.03mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.6g)。
实施例270
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲酰基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-羟基-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.1g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(272mg)，并将混合物室温搅拌2小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1–1/3)，得到标题化合物(80mg)。
实施例271
实施例271的化合物使用相应的起始原料以与实施例265中所述相似的方法制备。
实施例272
实施例272的化合物使用相应的起始原料以与实施例270中所述相似的方法制备。
实施例273
9-[4-羧基甲氧基-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-2-羟基甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-乙酰氧基甲基-9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(60mg)和氢氧化锂一水合物(81mg)在四氢呋喃(4mL)–甲醇(2mL)–水(2mL)的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(42mg)。
实施例274到290
实施例的化合物274到290使用相应的起始原料以与实施例273中所述相似的方式制备。
实施例291到298
实施例291到298的化合物使用相应的起始原料以与实施例170或实施例171和实施例273中所述相似的方式制备。
实施例299
2-羧基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向浓硫酸(0.23mL)和水(0.4mL)的混合物加入氧化铬(VI)(0.27g)并且通过加入水调节总体积到1mL。在冰冷却下将这个溶液滴加到9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-羟基甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.14g)的丙酮(5mL)溶液中，并将混合物在相同的温度搅拌10分钟，然后室温搅拌过夜。向反应混合物加入2-丙醇(2mL)，并将混合物室温搅拌20分钟。向混合物加入水和乙酸乙酯，并通过过滤除去不溶性物质。不溶性物质依次用水、乙酸乙酯和二乙醚洗涤。将滤液和洗涤液合并，并且分离有机层。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=1/1)，得到标题化合物(4mg)。
实施例300
9-[4-羧基-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-羟基甲基苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(11mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(苯碘酰)-3(1H)-酮(19mg)，并将混合物室温搅拌1小时。反应混合物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/2–1/3)，得到9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲酰基苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(9mg)。向这个物质依次加入叔丁醇(1mL)、水(0.5mL)、四氢呋喃(1mL)、磷酸二氢钠(4mg)、2-甲基-2-丁烯(0.006mL)和次氯酸钠(6mg)，并将混合物在30℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余的晶体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=3/1)中，并通过过滤收集。收集的晶体减压干燥，得到标题化合物(4mg)。
实施例301
实施例301的化合物使用相应的起始原料以与实施例300中所述相似的方法制备。
实施例302
9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-2-(1-羟基乙基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向2-(1-乙酰氧基乙基)-9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.33g)(，其使用以与实施例171中所述相似的方法制备，分别使用2-(1-乙酰氧基乙基)-4-氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶和2-[4-氨基-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸乙酯代替4-氯-6-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-硝基嘧啶和2-[4-氨基-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸乙酯)在乙醇(2mL)–四氢呋喃(3mL)中的溶液加入乙醇钠(20%乙醇溶液，0.5mL)，并将混合物室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/9)，得到标题化合物(0.17g)
实施例303
实施例303的化合物使用相应的起始原料以与实施例302中所述相似的方法制备。
实施例304
2-乙酰基-9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-2-(1-羟基乙基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.17g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.37g)，并将混合物室温搅拌3小时。反应混合物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/6)，得到标题化合物(0.1g)
实施例305和306
实施例305和306的化合物使用相应的起始原料以与实施例304中所述相似的方式制备。
实施例307
2-乙酰基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-乙酰基-9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.18g)、对甲苯磺酸单水合物(12mg)、原甲酸三甲酯(1mL)和甲醇(1mL)的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–乙酸乙酯)，得到9-[2-氯-4-乙氧基羰基甲氧基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-2-(1,1-二甲氧基乙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(74mg)。将这个物质溶解于乙醇(1mL)-四氢呋喃(1mL)。向溶液中加入硼氢化钠(45mg)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(2mL)。向溶液中加入浓盐酸(0.1mL)和水(0.1mL)，并将混合物室温搅拌2小时。反应混合物用水稀释，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物(25mg)。
实施例308和309
实施例308和309的化合物使用相应的起始原料以与实施例273中所述相似的方式制备。
实施例310
2-羧基甲基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2,4-二氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶(0.24g)、2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.26g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.15mL)在乙腈(4mL)中的混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入乙酸乙酯和水，并将得到的混合物室温搅拌30分钟。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液的有机层分离。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–1/2)，得到2-氯-N-(2-氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.4g)。将2-氯-N-(2-氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.29g)、丙二酸二乙酯(0.1mL)和碳酸铯(1.83g)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的混合物在装备有回流冷凝器的反应容器中在100℃搅拌6小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–1/1)，得到2-{4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-2-基}丙二酸二乙酯(0.27g)。向这个物质加入四氢呋喃(6mL)、甲醇(2mL)和10%炭载铂粉末(50mg)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌4小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物加入乙酸乙酯，并将混合物减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(5mL)。在冰冷却下向溶液中加入三光气(50mg)和氢化钠(55%,64mg)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/2–3/7)，得到9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-双(乙氧基羰基)甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.2g)。将得到的9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-双(乙氧基羰基)甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(80mg)、氢氧化锂一水合物(0.11g)、四氢呋喃(3mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(67mg)。
实施例311和312
实施例311和312的化合物使用相应的起始原料以与实施例310中所述相似的方式制备。
实施例313
2-羧基甲基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基}-2-双(乙氧基羰基)甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.32g)(其以与实施例310中所述相似的方法制备，使用4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯胺代替2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺)的四氢呋喃(4.2mL)溶液中加入四(正丁基)氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，8.4mL)，并将混合物室温搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=9/1)，得到9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-双(乙氧基羰基)甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.24g)。向这个物质加入四氢呋喃(7mL)、甲醇(3.5mL)、水(3.5mL)和氢氧化锂一水合物(0.31g)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=7/3)，得到标题化合物(0.14g)。
实施例314
9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-(2-羟基乙基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在冰冷却下向2-羧基甲基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(20mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.03mol/L四氢呋喃溶液，0.08mL)，并将混合物在相同的温度搅拌30分钟，然后在室温搅拌4小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)，得到标题化合物(11mg)。
实施例315
实施例315的化合物使用相应的起始原料以与实施例314中所述相似的方法制备。
实施例316
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙氧基羰基甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-羧基甲基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(67mg)和对甲苯磺酸单水合物(5mg)在乙醇(4mL)中的混合物加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/9)，得到标题化合物(65mg)。
实施例317
2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺
向9-[4-羧基甲氧基-2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(80mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(48mg)，并将混合物室温搅拌30分钟。向反应混合物加入甲胺(40%甲醇溶液，1mL)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在2mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=6/1)，得到标题化合物(63mg)。
实施例318
2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺
向9-[4-羧基甲氧基-2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-2-羟基-甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.1g)、40%甲胺水溶液(0.06mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(34mg)和三乙胺(0.1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(72mg)，并将混合物在搅拌60℃过夜。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=9/1)，得到标题化合物(54mg)。
实施例319到377
实施例319到377的化合物使用相应的起始原料以与实施例317或实施例318中所述相似的方式制备。
实施例378和379
实施例378和379的化合物使用相应的起始原料以与实施例273中所述相似的方式制备。
实施例380
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙基酯(0.3g)、2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.49g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.26mL)的乙腈(4.5mL)溶液在装备有回流冷凝器的反应容器中在130℃搅拌1天。向反应混合物加入水(3mL)，并将得到的混合物在室温搅拌40分钟。通过过滤收集不溶性物质。收集的物质用水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙基酯(0.71g)。将得到的4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙基酯(0.2g)溶解于四氢呋喃(1.6mL)–甲醇(1.2mL)。向溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.2mL)，并将混合物在60℃搅拌30分钟。向反应混合物加入1mol/L盐酸(3mL)，并通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-甲基嘧啶-5-甲酸(0.1g)。向这个物质加入1,4-二氧杂环己烷(4.5mL)、三乙胺(0.12mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.071mL)，并将混合物室温搅拌1小时，然后加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=9/1)，得到标题化合物(0.1g)。
实施例381
2-氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向2-氯-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲基酯(0.42g)(其以与实施例380中所述相似的方法制备，使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲基酯代替4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙基酯)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的悬浮液加入水(2mL)和叠氮化钠(0.26g)，并将混合物在60℃搅拌2小时。向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥并减压除去溶剂。向残余物加入四氢呋喃(12mL)、甲醇(12mL)和10%炭载铂粉末(0.1g)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌3小时。向混合物加入四氢呋喃(12mL)和2mol/L氢氧化钠水溶液(12mL)，并将得到的混合物在60℃搅拌2小时。通过过滤除去不溶性物质，并通过加入1mol/L盐酸将滤液酸化。通过过滤收集沉淀的晶体。晶体用水洗涤，并且在减压下干燥，得到2-氨基-4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-甲基嘧啶-5-甲酸(0.35g)。向这个物质加入1,4-二氧杂环己烷(30mL)、四氢呋喃(10mL)、三乙胺(3mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.38mL)，为反应容器装备回流冷凝器，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=10/1)，得到标题化合物(0.2g)。
实施例382
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基羰基甲氧基苯基]-2,6-二甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在-20℃向2-[4-氨基-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸甲基酯(0.3g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.14mL)的乙腈(6mL)溶液中加入4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(0.48g)，并使反应混合物缓慢地回温到室温，室温搅拌过夜。向反应混合物加入乙酸乙酯和水，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液的有机层分离。有机层用10%氯化钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–1/1)，得到2-[5-氯-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸甲基酯(0.21g)。向这个物质加入1,2-二甲氧基乙烷(10mL)、丙二酸二乙酯(0.068mL)和碳酸铯(0.37g)，为反应容器装备回流冷凝器，并将混合物在110℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1–1/1)，得到2-{6-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基羰基甲氧基苯基氨基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}丙二酸二乙酯(0.13g)。将这个物质溶解于二甲基亚砜(3mL)。向溶液中加入氯化锂(63mg)和水(13mg)，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。向残余物加入四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和10%炭载铂粉末(40mg)，并将混合物室温在氢气气氛下搅拌2小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/2–1/4–乙酸乙酯/甲醇=9/1–3/2)，得到2-[4-(5-氨基-2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸甲基酯(21mg)。将这个物质悬浮于四氢呋喃(3mL)中。在室温向悬浮液加入三光气(6mg)。在冰冷却下向混合物加入氢化钠(55%,6mg)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=10/1)，得到标题化合物(14mg)。
实施例383
实施例383的化合物使用相应的起始原料以与实施例382中所述相似的方法制备。
实施例384
实施例384的化合物使用相应的起始原料以与实施例273中所述相似的方法制备。
实施例385
实施例385的化合物使用相应的起始原料以与实施例38中所述相似的方法制备。
实施例386到395
实施例386到395的化合物以与实施例170中所述相似的方式制备，使用以与参考例152中所述相似的方法使用相应的起始原料制备的苯胺衍生物代替2-[4-氨基-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]乙酸乙酯。
实施例396
2-羧基甲氧基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在冰冷却下向2-氯-N-(2-氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.13g)和乙醇酸乙酯(38mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中加入氢化钠(55%,21mg)，并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=7/3–2/3)，得到2-{4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-2-基氧基}乙酸乙酯(22mg)。使用这个物质代替2-{4-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基氨基]-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-2-基}丙二酸二乙酯以与实施例310中所述相似的方法制备标题化合物。
实施例397
2-氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向2-氯-N-(2-氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.33g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.26g)，并将混合物在65℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=2/1)中，并通过过滤收集。将收集的固体减压干燥，得到2-氯-N-[6-甲氧基-5-硝基嘧啶-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-4-基]-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.26g)。向这个物质加入四氢呋喃(8mL)、甲醇(3mL)和10%炭载铂粉末(50mg)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌5小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。在室温向残余物在四氢呋喃(6mL)中悬浮液加入三光气(50mg)。在冰冷却下向混合物加入氢化钠(55%,64mg)，并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/9)，得到9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.1g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(3mL)。向溶液中加入一水合肼(0.039mL)，为反应容器装备回流冷凝器，并将混合物在90℃搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过过滤除去不溶性物质。滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–乙酸乙酯)，得到标题化合物(71mg)。
实施例398
2-氨基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向2,4-二氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶(1.79g)的乙腈(21mL)溶液中加入2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(2.18g)和N,N-二异丙基乙基胺(1.28mL)，并将混合物在40℃搅拌3天。向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=3/1)中，并通过过滤收集。将收集的固体减压干燥，得到2-氯-N-(2-氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(3.15g)。使用这个物质代替2-氯-N-(2-氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺以与实施例397中所述相似的方法制备标题化合物。
实施例399
2-氯-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
使用2-氯-N-(2-氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺代替2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-硝基嘧啶-4-基氨基)苯氧基]乙酸乙酯，以与实施例171中所述相似的方法制备标题化合物。
实施例400
2-乙酰基氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(29mg)和乙酸酐(3mL)的混合物在装备有回流冷凝器的反应容器中在110℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物溶解于甲醇(2mL)。向溶液中加入甲醇钠(28%甲醇溶液，2mL)和水(1mL)，并将混合物室温搅拌15分钟。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。向残余物加入混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/1)，并通过过滤收集沉淀的晶体。收集的晶体用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(20mg)。
实施例401
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-2-二甲基氨基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-氯-N-(2-氯-6-甲氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.1g)、二甲胺盐酸盐(41mg)和N,N-二异丙基乙基胺(0.13mL)在乙腈(2mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。反应混合物用水稀释，并通过过滤收集沉淀的晶体。晶体用水和二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-N-(6-甲氧基-2-二甲基氨基-5-硝基嘧啶-4-基)-4-甲氧基苯胺(86mg)。使用这个物质代替2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-硝基嘧啶-4-基氨基)苯氧基]乙酸乙酯，以与实施例171中所述相似的方法制备标题化合物。
实施例402
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-(2-羟基乙酰基氨基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向2-氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(40mg)和N,N-二异丙基乙基胺(0.15mL)在乙酸乙酯(4mL)中的混合物加入乙酰氧基乙酰氯(0.078mL)，并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于甲醇(1mL)–四氢呋喃(2mL)。向溶液中加入甲醇钠(28%甲醇溶液，0.05mL)，并将混合物室温搅拌1小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–乙酸乙酯)，得到标题化合物(4mg)。
实施例403
2-羧基甲基氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.27g)、碳酸钾(0.12g)和碘化钠(13mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加入1-溴-3,3-二甲氧基丙烷(0.087mL)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶解于四氢呋喃(5mL)。向溶液中加入一水合肼(0.1mL)，为反应容器装备回流冷凝器，并将混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–乙酸乙酯)，得到2-氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7-(3,3-二甲氧基丙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.23g)。向得到的2-氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7-(3,3-二甲氧基丙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.15g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(9mg)和二碳酸二(叔丁基)酯(0.1g)，并将混合物加热回流1.5小时。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。向残余物加入甲醇(4mL)和碳酸钾(0.1g)，并将混合物加热回流1.5小时。向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/9)，得到2-(叔丁氧基羰基氨基)-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7-(3,3-二甲氧基丙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.14g)。将这个物质溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。向溶液中加入氢化钠(55%,17mg)和溴代乙酸甲基酯(0.037mL)，并将混合物室温搅拌3小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将混合物倾倒在水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/4)，得到2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氧基羰基甲基氨基]-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7-(3,3-二甲氧基丙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.14g)。将这个物质溶解于四氢呋喃(4mL)。向溶液中加入浓盐酸(0.15mL)和水(0.15mL)，并将混合物室温搅拌2小时。向反应混合物加入氢氧化锂一水合物(0.19g)、甲醇(2mL)和水(2mL)，并将混合物室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=4/1)，得到2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-羧基甲基氨基]-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.11g)。向这个物质加入盐酸(4mol/L乙酸乙酯溶液，3mL)，并将混合物室温搅拌3小时。通过加入1mol/L氢氧化钠水溶液中和反应混合物。将混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=4/1)。将得到的产物悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/3)中，并通过过滤收集。将收集的物质减压干燥，得到标题化合物(30mg)。
实施例404和405
实施例404和405的化合物使用相应的起始原料以与实施例403中所述相似的方式制备。
实施例406
实施例406的化合物使用相应的起始原料以与实施例314中所述相似的方法制备。
实施例407
9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-(2-羟基乙基氨基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-氯-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(50mg)、2-氨基乙醇(19mg)、乙醇(1mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)的混合物在微波照射下在密封管中在150℃搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/3–乙酸乙酯)。将得到的产物悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=2/1)中，并通过过滤收集。将收集的物质减压干燥，得到标题化合物(5mg)。
实施例408和409
实施例408和409的化合物使用相应的起始原料以与实施例407中所述相似的方式制备。
实施例410
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-2-二甲基氨基甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-羟基-甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.34g)和三苯膦(0.43g)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入四氯化碳(1mL)，并将混合物室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒在10%氯化钠水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/20)，得到9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氯甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.34g)。将得到的9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氯甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(50mg)、二甲胺(50%水溶液，0.1mL)和碘化钠(14mg)在2-丙醇(1mL)–乙腈(1mL)中的混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯–乙酸乙酯/甲醇=7/3)。将得到的产物悬浮于二乙醚中，并通过过滤收集。将收集的物质减压干燥，得到标题化合物(12mg)。
实施例411和412
实施例411和412的化合物使用相应的起始原料以与实施例410中所述相似的方式制备。
实施例413
2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氯甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.1g)和叠氮化钠(15mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，并倾倒在0.5mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/4)。将得到的产物悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=1/1)中，并通过过滤收集。将收集的物质减压干燥，得到2-叠氮基甲基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(74mg)。向这个物质加入四氢呋喃(5mL)、乙醇(1mL)和10%炭载铂粉末(20mg)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌过夜。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇=9/1–甲醇)，得到2-氨基甲基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(44mg)。向这个物质加入四氢呋喃(3mL)、三乙胺(0.1mL)和二碳酸二(叔丁基)酯(28mg)，并将混合物室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–1/4)，得到标题化合物(36mg)。
实施例414
2-氨基甲基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
在冰冷却下向2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(36mg)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入盐酸(4mol/L乙酸乙酯溶液，2mL)，并将混合物在相同的温度搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。向反应混合物加入二乙醚，并且通过过滤收集不溶性物质。收集的物质用二乙醚洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(14mg)。
实施例415
实施例415的化合物使用相应的起始原料以与实施例302中所述相似的方法制备。
实施例416
2-氨基甲基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
使用相应的起始原料以与实施例410中所述相似的方法制备9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氯甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。2-叠氮基甲基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮以与实施例413中所述相似的方法制备，使用9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氯甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮代替9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氯甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。向2-叠氮基甲基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.1g)加入四氢呋喃(10mL)和10%炭载铂粉末(50mg)，并将混合物在氢气气氛下室温搅拌4小时。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(94mg)。
实施例417
2-乙酰基氨基甲基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向2-氨基甲基-9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(94mg)和吡啶(0.1mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物加入乙酸酐(0.055mL)，并将混合物室温搅拌5天。将反应混合物倾倒在1mol/L盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1–乙酸乙酯)。将得到的产物悬浮于二乙醚中，并通过过滤收集。将收集的物质减压干燥，得到标题化合物(44mg)。
实施例418
2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(5-羟基甲基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮-3-基)苯氧基]-N,N-二甲基乙酰胺
向2-{4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮-3-基]-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基}-N,N-二甲基乙酰胺(40mg)的四氢呋喃(0.6mL)溶液中加入四(正丁基)氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，1.2mL)，并将混合物室温搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将混合物依次用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余的固体悬浮于混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯=2/1)中，并通过过滤收集。将收集的固体减压干燥，得到标题化合物(16mg)。
实施例419
使用2-[5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(5-羟基甲基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮-3-基)苯氧基]-N,N-二甲基乙酰胺代替3-[2-氯-4-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-5-乙氧基羰基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，以与实施例43中所述相似的方法制备实施例419的化合物。
实施例420到424
实施例420到424的化合物使用相应的起始原料以与实施例170或实施例171中所述相似的方式制备。
实施例425到432
实施例的化合物425到432使用相应的起始原料以与实施例170或实施例171和实施例418中所述相似的方式制备。
实施例433和434
实施例433和434的化合物使用相应的起始原料以与实施例245中所述相似的方式制备。
实施例435到441
实施例435到441的化合物使用相应的起始原料以与实施例273中所述相似的方式制备。
实施例442
实施例442的化合物使用相应的起始原料以与实施例170和实施例273中所述相似的方法制备。
实施例443到460
实施例的化合物443到460使用相应的起始原料以与实施例317或实施例318中所述相似的方式制备。
实施例461和462
实施例461和462的化合物使用相应的起始原料以与实施例170、实施例273和实施例318中所述相似的方式制备。
实施例463
实施例463的化合物使用相应的起始原料以与实施例154中所述相似的方法制备。
在表105中描述的化合物可以容易地以与上述实施例和参考例中所述相似的方法制备。
表1到29和表30到104分别显示上述参考例1到211和实施例1到463的化合物的化学结构和1H-NMR。
在这些表中的缩写：“Ref No.”、“Ex No.”、“Strc”和“Solv”、分别表示参考例编号、实施例编号、化学结构和1H-NMR的测量溶剂。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[试验例1]
1)表达人GnRH受体1(GnRHR1)的载体的克隆和构建
使用衍生自人垂体的cDNA(BECTON DICKINSON)作为模板，通过PCR方法扩增由Kakar等人报告的编码人GnRHR1(Accession No.L03380)的45-1115bp的DNA片段并且插入到pcDNA3.1(+)(Invitrogen)的多克隆位点中。插入的DNA序列与以前报告的序列完美地匹配。
2)稳定地表达人GnRH受体1的细胞系(HEK293细胞)的确定
通过XhoI将人GnRHR1基因的表达载体消解为线状DNA。借助脂转染(Lipofectamine2000:Invitrogen)将该线状DNA转染到HEK293细胞中。通过在包含1mg/mL的G418的培养基(Invitrogen)中进行培养来选择新霉素耐药性细胞系，然后通过如下所述方法测量用GnRH刺激的细胞中的钙水平变化。选择表现出最大变化的细胞系并且指定为hGnRHR1#1。在0.5mg/mL的G418的存在下培养hGnRHR1#1细胞。
3)在用GnRH刺激的细胞中的钙水平变化的抑制效果的试验
通过在用GnRH刺激的细胞中的钙水平的抑制来评价化合物对人GnRHR1的拮抗作用。将hGnRHR1#1以1.5×105个细胞/孔的密度接种在96孔培养平板中并且培养一天。在除去培养基之后，将细胞用200μL/孔的洗涤缓冲液(汉克平衡盐液，20mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸、1.3mM氯化钙、0.5mM氯化镁、0.4mM硫酸镁)洗涤。向孔中加入100μL的Ca2+敏感性染料溶液(FLIPR Calcium Assay Kit,Molecular Devices)并将细胞在37℃在5%CO2恒温箱中培养1小时。然后，使用FLEX STATION(Molecular Devices)在以下条件下测定细胞内的钙水平。在被温热到37℃的设备中，向孔中加入50μL的用测量缓冲液(含0.1%白蛋白牛血清的洗涤缓冲液)稀释的试验化合物。在1分钟之后，向孔中加入50μL的10nM GnRH。使用对数绘图计算抑制用GnRH刺激的细胞内钙通量的50%时的药物浓度(IC50值)(表106)。
[表106]
| 实施例编号 | IC50(nM) |
| 35 | 193 |
| 39 | 27 |
| 81 | 32 |
| 93 | 20 |
| 109 | 36 |
| 128 | 24 |
| 152 | 32 |
| 160 | 99 |
| 199 | 46 |
| 251 | 54 |
| 262 | 62 |
| 274 | 15 |
| 314 | 23 |
| 341 | 32 |
| 345 | 17 |
| 346 | 38 |
| 381 | 36 |
| 452 | 19 |
工业实用性
本发明的含氮稠环衍生物(I)或其前体药物、或其药学可接受的盐具有优异的GnRH拮抗活性，因此可通过控制促性腺激素释放激素的作用和控制促性腺激素和性激素的产生和分泌而被用作性激素依赖性疾病的预防剂或治疗剂。因此，本发明可以提供用于以下疾病的预防剂或治疗剂：良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前期综合征、痛经、多囊卵巢综合症、红斑狼疮、多毛症、身材矮小、睡眠障碍、粉刺、秃顶、阿尔茨海默病、不育症、肠易激综合征、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳癌和垂体肿瘤，或提供生殖调节剂、避孕药、排卵诱导药或性激素依赖性癌症术后复发预防剂等。
Claims (15)
1.通式(I)表示的含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐：
其中环A是吡啶环或嘧啶环；
环B是苯环；
RA和RB独立地表示卤素原子、氰基基团、可具有选自取代基组(i)的取代基的低级烷基、(低级烷基)磺酰基基团、-OW1、-SW1、-COW2、-NW3W4、四唑基、4H-[1,2,4]-噁二唑-5-酮基或羟基甲脒基基团，条件是RB不表示羟基甲脒基基团；
RC表示氢原子；
m表示0-3的整数，条件是在m为2或更大时，这些RA可以彼此相同或不同；
n表示0-2的整数，条件是在n为2时，这些RB可以彼此相同或不同；
E表示氧原子或硫原子；
U表示单键；
X表示由-CO-Y、-SO2-Y、-S-L-Y、-O-L-Y、-SO2-L-Y、-N(Q)-L-Y或-N(Q)-SO2-Y表示的基团；
其中W1表示氢原子或可具有选自取代基组(i)的取代基的低级烷基；
W2表示氢原子、羟基基团、低级烷基、低级烷氧基或-NW5W6；
W3和W4独立地表示氢原子、可具有选自取代基组(i)的取代基的低级烷基、-COW7或-SO2W8；
W5和W6独立地表示氢原子或低级烷基；
W7表示氢原子或可具有选自取代基组(i)的取代基的低级烷基；
W8表示低级烷基；
L表示低级亚烷基；
Y表示由Z或–NW11W12表示的基团，其中W11和W12独立地表示氢原子、可具有选自取代基组(i)的取代基的低级烷基或Z，条件是W11和W12不同时是氢原子，或者W11和W12任选地与相邻的氮原子结合在一起形成各自独立地可具有选自取代基组(iii)的取代基的1,2,3,4-四氢喹啉-1-基，2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基，2,3-二氢4H-苯并噁嗪-4-基，3,4-二氢-1,5-苯并氧杂
-5(2H)-基，5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂
-4-基或3,4,5,6-四氢-1-苯并吖辛因-1(2H)-基；
Z表示可具有选自取代基组(iii)的取代基的6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基或可具有选自取代基组(ii)的取代基的苯基；
Q具有与W3和W4相同的、但是独立于W3和W4的含义，
取代基组(i)：卤素原子、-OW23、-COW24、-NW25W26和苯基；
取代基组(ii)：卤素原子、低级烷基和-OW13；
取代基组(iii)：卤素原子、低级烷基和-OW13；
其中W23表示氢原子或低级烷基；
W24表示氢原子、羟基基团、低级烷基、低级烷氧基或-NW27W28；
W25和W26独立地表示氢原子、低级烷基或-COW29；
W27和W28独立地表示氢原子或可具有选自取代基组C的取代基的低级烷基；
W29表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基；
W13表示氢原子或可具有选自取代基组(i)的取代基的低级烷基；
取代基组C：羟基基团、羧基基团、(低级烷氧基)羰基基团和(二)(低级烷基)氨基基团；
其中低级烷基表示具有1-6个碳原子的任选地支化的烷基，低级亚烷基表示具有1-6个碳原子的任选地支化的亚烷基，以及低级烷氧基表示具有1-6个碳原子的任选地支化的烷氧基。
2.权利要求1的含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐，其中RA为羟基甲脒基基团。
3.权利要求1的含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐，其中RA为可具有选自取代基组(i)的取代基的低级烷基、-OW1、或-COW2，其中W1到W2具有与权利要求1中相同的含义。
4.权利要求1-3中任一项的含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐，其中环B是任何由下式所示的环：
5.权利要求4的含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐，其中n为1或2且环B是任何由下式所示的其中RB结合于环B上所示位置的环：
6.权利要求1-3中任一项的含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐，其中X是由-SO2-Y、-S-L-Y、-O-L-Y、-SO2-L-Y或-N(Q)-L-Y表示的基团，其中L、Y和Q具有与权利要求1中相同的含义。
7.权利要求1-3中任一项的含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐，其中L为C1-3亚烷基基团。
8.权利要求1-3中任一项的含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐，其中Z为可具有选自取代基组(ii)的取代基的苯基。
9.含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐，所述含氮稠环衍生物选自：
5-羧基-3-[2-氯-5-(1-甲基-1-苯基乙基磺酰基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，
3-{5-[N-乙酰基-N-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氨基]-2-氯苯基}-5-羧基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
5-羧基-3-[2-氟-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
5-羧基-3-{5-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基硫]-2-氟-4-甲氧基苯基}-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
5-羧基-3-{2-氯-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基乙基磺酰基]苯基}-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-基磺酰基)苯基]-5-羟基甲基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
3-[2-氯-5-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-1-基磺酰基)苯基]-5-羟基甲脒基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
9-{2-氯-5-[N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基氨磺酰基]苯基}-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，
9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-羟基乙氧基)]-2-氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，
9-{5-[6-(2-乙酰基氨基乙氧基)-2,3-二氟苄基氧基]-2-氯苯基}-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，
9-[4-羧基甲氧基-2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯基]-2-羟基甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，
9-[2-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-(2-羟基乙基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，
2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺，
2-[5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-(2-氟甲基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮-9-基)苯氧基]-N,N-二甲基乙酰胺，
2-[4-(2-乙酰基-6-甲氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，
2-氨基-9-[2-氯-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]-6-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，
2-[4-(6-乙酰基-2-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮-9-基)-5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苄基氧基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺。
10.包括权利要求1-3和9中任一项的含氮稠环衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
11.权利要求10的药物组合物，其为促性腺激素释放激素拮抗剂。
12.权利要求10的药物组合物，其为性激素依赖性疾病预防剂或治疗剂、生殖调节剂、避孕药、排卵诱导药或性激素依赖性癌症术后复发预防剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述性激素依赖性疾病选自良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前期综合征、痛经、多囊卵巢综合症、红斑狼疮、多毛症、身材矮小、睡眠障碍、粉刺、秃顶、阿尔茨海默病、不育症、肠易激综合征、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳癌和垂体肿瘤。
14.权利要求10的药物组合物，其中组合物为口服制剂。
15.权利要求10的药物组合物，其包括与至少一种选自以下的药物的组合：GnRH超级激动剂、化疗剂、肽性GnRH拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体抑制剂、芳香酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂。
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